DE2125113C3 - Bis- (4-chlorophenoxy) -acetic acid (Nmethyl-pyrrolidyl-2) -methyl ester and its acid addition salts, process for its preparation and medicinal products containing them - Google Patents
Bis- (4-chlorophenoxy) -acetic acid (Nmethyl-pyrrolidyl-2) -methyl ester and its acid addition salts, process for its preparation and medicinal products containing themInfo
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Description
■ . r ■ .. . N■. r ■ ... N
CH3 '5CH 3 '5
sowie dessen Anlagerungssalze mit pharmazeutisch brauchbaren Säuren.and its addition salts with pharmaceutically acceptable acids.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel II2. Process for the preparation of the compounds according to claim 1, characterized in that a compound of the general formula II is used in a manner known per se
(H)(H)
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IIIwith a compound of the general formula III
CH2-CH2 CH 2 -CH 2
Y-O-CH2-CH CH2 (III)YO-CH 2 -CH CH 2 (III)
\ /\ /
1 ■1 ■
CH3 CH 3
umsetzt, wobei entweder Z1 ein Wasserstoffatom, Z2 die Gruppen — COOCH3, — COOC2H5 oder — COCl und Y ein Wasserstoffatom oder ein Alkalimetall bedeutet oder aber Z1 und Z2 jeweils eine Gruppe —COO-niedrig-Alkyl und Y ein Wasserstoffatom darstellt, und gegebenenfalls die so erhaltene Verbindung in die Säureanlagerungssalze überführt. ,reacted, where either Z 1 is a hydrogen atom, Z 2 is the groups - COOCH 3 , - COOC 2 H 5 or - COCl and Y is a hydrogen atom or an alkali metal or Z 1 and Z 2 are each a group --COO-lower-alkyl and Y represents a hydrogen atom, and the compound thus obtained is optionally converted into the acid addition salts. ,
X Arzneimittel, bestehend ans einer Verbindung gemäß Anspruch 1 als Wirkstoff und üblichen Trägermaterialien. X medicament, consisting of a compound according to claim 1 as active ingredient and customary carrier materials.
Gegenstand vorliegender Erfindung ist der Bis-(4 - chlorphenoxy) - essigsaure - (N - methyl - pyrrolidyl-2)-methylester der Formel IThe subject of the present invention is the bis- (4 - chlorophenoxy) - acetic acid - (N - methyl - pyrrolidyl-2) methyl ester of formula I.
brauchbaren anorganischen und organischen Säuren ein Verfahren zu deren Herste»uug sowie Arznei mittel, welche »us einer dieser vorgenannten Ver bindungen als Wirkstoff und üblichen Trägermate rialien bestehen.acceptable inorganic and organic acids UUG a process for their Herste "as well as pharmaceutical agents that" us one of these aforementioned Ver compounds as active ingredient and usual carrier materials consist rials.
Alis der französischen Patentschrift 1 575 591 sine unter anderem Bis-(4-substit.-phenoxy)-essigsaure (N - alkyl - pyrrolidyl - 2) - alkylester bekanntgeworden die sich von der erfindungsgemäßen Verbindung da durch unterscheiden, daß der Substituent in 4-Stel lung an den Phenoxyresten kein Chlor- oder eir anderes Halogenatom ist, während die aus der fran zösischen Patentschrift 7147 M bekanntgewordener Arzneimittelwirkstoffe Bis-(4-chlorphenoxy)-essig säureester sind, die eine unterschiedliche alkoholisch« Esterkomponente aufweisen. Die neue Verbindunj und ihre Anlagerungssalze mit pharmazeutisch brauch baren Säuren zeichnet sich gegenüber diesen bekann ten Verbindungen durch überraschende, sprunghafi gesteigerte pharmakologische Eigenschaften aus.Alis of French patent 1,575,591 sine including bis (4-substit.-phenoxy) acetic acid (N-alkyl-pyrrolidyl-2) -alkyl esters have become known which differ from the compound according to the invention by differentiating that the substituent in the 4-position on the phenoxy radicals is not chlorine or eir is another halogen atom, while that of the French patent 7147 M has become known Active pharmaceutical ingredients are bis (4-chlorophenoxy) acetic acid esters, which have a different alcoholic « Have ester component. The new compound and its addition salts with pharmaceutical use Barable acids are distinguished from these known compounds by surprising, leaps and bounds increased pharmacological properties.
Das Verfahren zur Herstellung der Verbindung dei Formel I und deren Säureanlagerungssalzen ist dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekanntei Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel IIThe process for the preparation of the compound of formula I and its acid addition salts is thereby characterized in that a compound of the general formula II is used in a manner known per se
ClCl
und dessen Anlagerungssalze mit pharmazeutisch (II)and its addition salts with pharmaceutical (II)
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel 111with a compound of the general formula III
CH2-CH2
Y-O-CH2-CH CH2 (III)CH 2 -CH 2
YO-CH 2 -CH CH 2 (III)
N
I
CH3 N
I.
CH 3
umsetzt, wobei entweder Z, ein Wasserstoffalom Z2 die Gruppen -COOCH3, -COOC2H5 oderconverts, where either Z, a hydrogen atom Z 2, the groups -COOCH 3 , -COOC 2 H 5 or
— COCI und Y ein Wasserstoffatom oder ein Alkalimetall bedeutet oder aber Z, und Z2 jeweils ein« Gruppe —COO-niedrig-Alkyl und Y ein Wasserstoffatom darstellt, und gegebenenfalls die so erhaltene Verbindung in die Säureanlagerungssalze überführt. - COCI and Y denote a hydrogen atom or an alkali metal, or else Z, and Z 2 each denotes a —COO-lower-alkyl group and Y denotes a hydrogen atom, and the compound thus obtained is optionally converted into the acid addition salts.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel II, ir denen einer der Substituenten Z, und Z2 ein Wasserstoffatom bedeutet und der andere entweder ein«The compounds of general formula II in which one of the substituents Z and Z 2 is a hydrogen atom and the other is either a «
— COOCH3, -COOC2H5 oder — COCl-Gruppc darstellt, sind im »Bulletin de la Societe Chimique de France«, 1964, S. 383 bis 387, beschrieben.- COOCH 3 , -COOC 2 H 5 or - COCl-Gruppc are in the "Bulletin de la Societe Chimique de France", 1964, pp. 383 to 387, described.
■ In der allgemeinen Formel HI bedeutet Y, falls es ein Alkalimetall darstellt, vorzugsweise Natrium. ■ In the general formula HI, Y, if it is an alkali metal, is preferably sodium.
Ist in der Verbindung der allgemeinen Formel II Z1 ein Wasserstoffatom tltfd Z2 eine der Gruppen -COOCH3 oder'—COOC2H5 und ist in der Verbindung der allgemeinen Formel III Y ein Wasserstoffatom, so setzt man diese beiden Verbindungen in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie ζ. Β Benzol, Toluol oder Xylol, in Gegenwart eines Aikoholats mit niedrigem Molekulargewicht eines Alkalimetalls, vorzugsweise Natriummelhylat oder Nalriumäthylat, um. Die Umsetzung wird bei einer Temperatur zwischen 80 und 15OCC durchgeführt.If in the compound of the general formula II Z 1 is a hydrogen atom tltfd Z 2 is one of the groups -COOCH 3 or'-COOC 2 H 5 and in the compound of the general formula III Y is a hydrogen atom, these two compounds are placed in an inert organic solvents, such as ζ. Β Benzene, toluene or xylene, in the presence of an alcoholate with a low molecular weight of an alkali metal, preferably sodium methylate or sodium ethylate, to. The reaction is carried out at a temperature between 80 and 15O C C.
Ist in der Verbindung der allgemeinen Formel II Z ein Wasserstoffaiom und Z2 eine — COCl-Gruppe, so setzt man die Verbindung mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III, vorzugsweise in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie z. B. Benzol, Toluol, Chloroform oder Äther, bei Temperaturen zwischen -10 und +10° C um. Es ist vorteilhaft, hierbei in Gegenwart eines Chlorwasserstoffakzeptors zu arbeiten, und zwar entweder durch Verwendung eines Überschusses der Verbindung der allgemeinen Formel IH oder durch Arbeiten in Gegenwart von Kaliumcarbonat oder eines tertiären Amins, wie beispielsweise Pyridin.If in the compound of the general formula II Z is a hydrogen atom and Z 2 is a - COCl group, the compound is set with a compound of the general formula III, preferably in an inert organic solvent, such as. B. benzene, toluene, chloroform or ether, at temperatures between -10 and + 10 ° C. It is advantageous in this case to work in the presence of a hydrogen chloride acceptor, either by using an excess of the compound of the general For el m IH or by working in the presence of potassium carbonate or a tertiary amine, such as pyridine.
Wird die Verbindung der Formel I durch Einwirken eines Dialkyl-bis-(4-chlorphenoxy)-malonats, d. h. einer Verbindung der allgemeinen Formel II, in der Z1 und Z2 jeweils eine Gruppe — COO-niedrig-Alkyl darstellen, auf eine Verbindung der allgemeinen Formel 111 hergestellt, in der Y ein Wasserstoffatom bedeutet, so wird die Umsetzung in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Benzol, Toluol öder Xylol, in Gegenwart eines Alkalimetallalkoholats itiit niedrigem Molekulargewicht, vorzugsweise Natriummethylat oder Natriumäthylat, durchgeführt. Die Umsetzung wird bei einer Temperatur zwischen 80 und 150° C durchgeführt.If the compound of the formula I is obtained by the action of a dialkyl bis (4-chlorophenoxy) malonate, ie a compound of the general formula II in which Z 1 and Z 2 each represent a group - COO-lower alkyl, on a compound of the general formula III, in which Y denotes a hydrogen atom, the reaction is carried out in an inert organic solvent, such as benzene, toluene or xylene, in the presence of an alkali metal alcoholate having a low molecular weight, preferably sodium methylate or sodium ethylate. The reaction is carried out at a temperature between 80 and 150 ° C.
DieBis-(4-chlorphenoxy)-essigsäure ist bekannt (vgl. Biochemical Journal, Bd. 59 [1955], S. 216 bis 221), ebenso wie der Aminoalkohol der allgemeinen Formel III.Bis (4-chlorophenoxy) acetic acid is known (cf. Biochemical Journal, Vol. 59 [1955], pp. 216 to 221), as well as the amino alcohol of the general formula III.
Die erfindungsgemäße Verbindung der Formel 1 besitzt ein asymmetrisches Kohlenstoffatom und kann infolgedessen in optisch aktiver Form vorliegen, welche dadurch erhalten werden kann, daß man entweder auf an sich bekannte Weise ihr Racemat in die Enantiomeren auftrennt oder die erfindungsgemäße Umsetzung unter Verwendung der optisch aktiven Form des Aminoalkohole der Formel III durchführt.The compound of formula 1 according to the invention has an asymmetric carbon atom and can consequently exist in optically active form, which can be obtained by either separates their racemate into the enantiomers in a manner known per se or the according to the invention Implementation using the optically active form of the amino alcohols of the formula III.
Die anorganischen oder organischen Salze der Basel, wie z.B. das Hydrochloric Hydrobromid, Sulfat, Phosphat, Acetat, Maleat und Tartrat, lassen sich nach allen für die Herstellung von Säureanlagerungssalzen bekannten Verfahren herstellen.The inorganic or organic salts of Basel, such as the hydrochloric hydrobromide, Sulphate, phosphate, acetate, maleate and tartrate, can all be used for the production of acid salts known processes.
3535
40 Die neue Verbindung und ihre Säureanlagerungssalze zeigen pharmakologische Eigenschaften, die sie in der Therapie wertvoll machen. Sie haben eine starke Wirkung auf den Gehalt des Bluts an Lipoiden, insbesondere auf seinen Gehalt an Cholesterin, Phospholipoiden und Triglyceriden. Diese Wirkung tritt im Experiment sowohl beim normalen Tier als auch bei einem Tier auf, dessen Lipoidspiegel im Blut anormal hoch ist. 40 The new compound and its acid addition salts show pharmacological properties that make them valuable in therapy. They have a powerful effect on the level of lipids in the blood, especially on its levels of cholesterol, phospholipids and triglycerides. In the experiment, this effect occurs both in the normal animal and in an animal whose blood lipoid level is abnormally high.
Die erfindungsgemäße Verbindung in Form des Hydrochlorids wurde zunächst mit Clofibrate hinsichtlich ihrer pharmakologischen Wirksamkeit verglichen (Test A):The compound according to the invention in the form of the hydrochloride was initially with regard to clofibrate their pharmacological effectiveness compared (test A):
1. Akute Toxizität1. Acute toxicity
Die Bestimmung der LD50 erfolgte oral bei der Schweizer Maus; sie betrug bei der erfindungsgemäßen Verbindung 960 (820 bis 1120) mg/kg, bei Clofibrate 1320 (1170 bis 1490) mg/kg; die Werte in Klammern sind di'i 95%igen Verläßlichkeitsgrenzen.The LD 50 was determined orally in the Swiss mouse; it was 960 (820 to 1120) mg / kg for the compound according to the invention and 1320 (1170 to 1490) mg / kg for clofibrate; The values in parentheses are di'i 95% Verläßlichkeitsgrenzen.
II. Den Blutcholesterinspiegel senkende
EigenschaftenII. Lowering blood cholesterol levels
properties
a) Bestimmung der 50%igen wirksamen Dosisa) Determination of the 50% effective dose
(ED50), d. h. der Dosis, weiche die mittlere
Cholesterinämie der normalen Ratte um 50% senkt(ED 50 ), ie the dose, soft the mean
Reduces cholesterolemia in the normal rat by 50%
220 bis 280 g schwere, männliche Shermanratten wurden in 6 Gruppen zu 10 Tieren eingeteilt, die mit Dosen von 4,4, 8,75, 10, 17,5, 35 und 70 mg/kg behandelt wurden. Die Tiere wurden 24 Stunden vor der Verabreichung nüchtern gehalten. Sogleich nach der Blutcholesterinbestimmung begann die Behandlung, die in der Verabreichung der jeweiligen Dosis der erfindungsgemäßen Substanz während sieben aufeinanderfolgenden Tagen täglich bestand. Nach der 7. Verabreichung wurden die Tiere nüchtern gestellt, und am folgenden Tag wurde der Blutcholesteringehalt von neuem bestimmt. Die Ergebnisse sind in nachfolgender Tabelle I zusammengestellt:Male Sherman rats weighing 220 to 280 g were divided into 6 groups of 10 animals, which were treated with doses of 4.4, 8.75, 10, 17.5, 35 and 70 mg / kg became. The animals were fasted for 24 hours prior to administration. Immediately after the blood cholesterol test began the treatment that resulted in the administration of each dose the substance according to the invention existed daily for seven consecutive days. After 7th administration, the animals were fasted and the blood cholesterol level was checked the following day determined anew. The results are compiled in Table I below:
_ .treatment
_.
*) Signifikante Abweichung mil ρ-Wen in Klammern.*) Significant deviation mil ρ-Wen in brackets.
Von diesen Werten ausgehend, wurde das Schaubild Dosis-Wirkung gezeichnet, wobei die Ordinate di( prozentuale Senkung.des Blutcholesteringehaltes und die Abszisse den Logarithmus der täglich verabreichter Dosis an der erfindungsgemäßen Substanz darstellte. Aus dieser Kurve ergab sich ein ED50-Wert von 19 mg/kgProceeding from these values, the dose-effect diagram was drawn, the ordinate di (percentage reduction in blood cholesterol content and the abscissa representing the logarithm of the daily dose of the substance according to the invention. This curve resulted in an ED 50 value of 19 mg / kg
Die, % ,das Qo.fibrate als Vergleichssubstanz unter gleichen experimentellen.Bedingungen ermittelten Ergebnisse sind in nachfolgender Tabellen enthalten. Aus dem entsprechend aufgestellten Schaubild Dosis-Wirk.ung ergab, sich ein ED50-Wert von 325 mg/kg. . , .. ■ :· ■The,%, the Qo.fibrate as a comparison substance obtained under the same experimental conditions are contained in the following tables. The corresponding dose-effect diagram showed an ED 50 value of 325 mg / kg. . , .. ■: · ■
Dosis (mg/kg)dose (mg / kg)
Blutcholesterinspiegel vor der Behandlung nach der BehandlungBlood cholesterol levels before treatment after treatment
Mittlere Abweichung des BlutchoksterinspiegelsMean deviation in blood coke levels
150 240 350 500150 240 350 500
0,80 ± 0,05 0,85 ± 0,10 0,85 ± 0,10 0,80 ± 0,100.80 ± 0.05 0.85 ± 0.10 0.85 ± 0.10 0.80 ± 0.10
0,45 ± 0,05 0,45 ± 0,05 0,35 ± 0,02 0,40 ± 0,050.45 ± 0.05 0.45 ± 0.05 0.35 ± 0.02 0.40 ± 0.05 0,37 ± 0,05*) (p < 0,001) 0,38 ± 0,10*) (p < 0,001) 0,47 ± 0,10*) (p < 0,001) 0,40 ± 0,10*) (p < 0,001)0.37 ± 0.05 *) (p <0.001) 0.38 ± 0.10 *) (p <0.001) 0.47 ± 0.10 *) (p <0.001) 0.40 ± 0.10 *) (p <0.001)
·) Signifikante Abweichung mit p-Wert in Klammern.·) Significant deviation with p-value in brackets.
b) Cholesterinsenkende Wirkung im Blut einer wirksamen Dosis, die in 3 Teildosen im Tagesverlauf aufgeteilt istb) Cholesterol-lowering effect in the blood of an effective dose, given in 3 divided doses during the day is divided
2C Jiännliche, 100 bis 120 g wiegende Shermanratten wurden in 2 Gruppen zu 10 Tieren eingeteilt; die Gruppe Nr. 1 erhielt tätlich, während sieben aufeinanderfolgenden Tagen, eine in 3 Teildosen von je 12 mg/kg unterteilte Dosis von 36 mg/kg der erfindungsgemäßen Substanz, und zwar um 9.00, 13.00 und 20.00 Uhr.2C Male Sherman rats weighing 100 to 120 g were divided into 2 groups of 10 animals; Group No. 1 received one in three divided doses of each for seven consecutive days 12 mg / kg subdivided dose of 36 mg / kg of the substance according to the invention at 9:00, 13:00 and 8 p.m.
Die Gruppe Nr. 2 wurde in gleicher Weise behandelt, jedoch wurde die erfindungsgemäße Substanz durch 240 mg/kg Clofibrate, unterteilt in 3 Dosen zu je 80 mg/kg, ersetztGroup No. 2 was treated in the same way, except that the substance of the present invention was used by 240 mg / kg clofibrate, divided into 3 doses 80 mg / kg each
Die Ergebnisse dieses Vergleichsversuches sind in nachfolgender Tabelle III aufgeführtThe results of this comparative experiment are shown in Table III below
Gruppegroup
Nr.No.
1 21 2
vor der Behandlung nach der Behandlungbefore treatment after treatment
0,90 ± 0,07 0,90 ± 0,110.90 ± 0.07 0.90 ± 0.11
0,40 ± 0,02*) 0,50 ± 0,05*)0.40 ± 0.02 *) 0.50 ± 0.05 *)
4040
*) Dieses Ergebnis ist von dem entsprechenden, vor der Behandlung gemessenen Wert signifikant verschieden, überdies zeigt die statistische Berechnung, daß die durch die erfindungsgemäße Substanz hervorgerufene Senkung des Blutcholesterinspiegels signifikant (0,02 < ρ < 0,05) bedeutender ist als diejenige, die durch Clofibrate bewirkt wird.*) This result is significantly different from the corresponding value measured before the treatment, moreover shows the statistical calculation that the lowering of the blood cholesterol level caused by the substance according to the invention is significant (0.02 <ρ <0.05) is more significant than the one going through Clofibrate is effected.
III. Wirkungen der erfindungsgemäßen Verbindung auf den Gehalt des Plasmas an Triglyceriden und PhospholipidenIII. Effects of the compound according to the invention on the triglyceride content of the plasma and phospholipids
Zu diesem Versuch wurden männliche Wistarratten mit einem Gewicht von 440 bis 700 g herangezogen. Es wurden fünf Gruppen zu 10 Ratten benutzt Nach 18 Stunden Nüchternheit wurde jedem der 50 Tiere so viel Blut entnommen, wie zur Bestimmung des Cholesterins, der Triglyceride und der Phospholipide in ihrem Plasma erforderlich war. Sodann wurden folgende Behandlungen auf oralem Weg während sieben aufeinanderfolgenden Tagen vorgenommen:Male Wistar rats weighing 440 to 700 g were used for this experiment. Five groups of 10 rats were used. After 18 hours of sobriety, each of the As much blood was drawn from 50 animals as was necessary to determine the cholesterol, triglycerides and phospholipids in their plasma. The following treatments were then administered orally during made for seven consecutive days:
Gruppe 1 (Kontrolle) bekam 0,5 ml dest Wasser, Gruppe 2 erhielt 50 mg/kg Clofibrate in 1 %igerGroup 1 (control) received 0.5 ml of distilled water, group 2 received 50 mg / kg of clofibrate in 1% strength
(Gew/Vol.) Suspension**), Gruppe 3 erhielt 250 mg/kg Clofibrate in 5%iger(W / V) suspension **), group 3 received 250 mg / kg clofibrate in 5% strength
(GewyVol.) Suspension**), Gruppe 4 erhielt 35 mg/kg erfindungsgemäße(Wt. Vol.) Suspension **), group 4 received 35 mg / kg according to the invention
Lösung, Gruppe 5 bekam 70 mg/kg erfindungsgemäßeSolution, Group 5 received 70 mg / kg according to the invention
Lösung.Solution.
Am 7. Tag der Behandlung wurden die Tiere nüchtern gestellt, und am folgenden Tag schritt man zur Bestimmung des Cholesterins, der Triglyceride und der Phospholipide im Plasma eines jeden Tieres.The animals were fasted on the 7th day of treatment and stepped on the following day Determination of cholesterol, triglycerides and phospholipids in the plasma of each animal.
*') Die Clofibratesuspension wurde mittels einer Flüssigkeit folgender Zusammensetzung hergestellt:* ') The clofibrate suspension was by means of a liquid made of the following composition:
Nr.No.
·) Dieser Wert ist sehr signifikant verschieden (p < 0,001) von dem Tür die Kontrollgruppe Nr. 1 gefundenen enlsprechenden Wert.·) This value is very significantly different (p <0.001) from the corresponding value found for control group No. 1.
IV. LebertoleranzIV. Liver tolerance
Manche den Blutcholesteringehalt senkende Mittel vergrößern das Lebervolumen. Infolgedessen wurde die Lebertoleranz der erfindungsgemäßen Verbindung und diejenige des Clofibrates verglichen.Some drugs that lower blood cholesterol increase the volume of the liver. As a result it became compared the liver tolerance of the compound according to the invention and that of clofibrate.
Wenn die erfindungsgemäße Substanz während einer Woche täglich in einer oralen Dosis von 10 mg/ kg — d.h. etwa das Dreifache der Tagesdosis beim Menschen (160 mg/kg für einen Erwachsenen von 60 kg Gewicht, das sind etwa 3 mg/kg) — verabreicht wird, ruft sie keine wesentliche Vergrößerung des Lebergewichts oder des VerhältnissesIf the substance according to the invention is used daily in an oral dose of 10 mg / kg - i.e. about three times the daily human dose (160 mg / kg for an adult of 60 kg weight, which is about 3 mg / kg) - is administered, it does not cause any significant increase in the Liver weight or ratio
Lebergewicht ■ 100Liver weight ■ 100
IOIO
Hirngewicht
hervor.Brain weight
emerged.
Im Gegensatz hierzu ruft eine Dosis von 17,5 mg/kg eine wesentliche Erhöhung des Lebergewichts und vorgenannten Verhältnisses hervor.In contrast, a dose of 17.5 mg / kg gets involved a substantial increase in liver weight and the aforementioned ratio.
Demgegenüber ruft das Clofibrate in einer Dosis von 150 mg/kg eine wesentliche Vergrößerung des Lebergewichtes und vorgenannten Verhältnisses hervor. In contrast, the clofibrate in a dose of 150 mg / kg causes a substantial increase in the Liver weight and the aforementioned ratio.
In diesem Zusammenhang sei darauf hingewiesen, daß die Dosis von 10 mg/kg der erfindungsgemäßen Verbindung, welche keine Hepatomegatie hervorruft, etwa der Hälfte ihrer ED50 (19 mg/kg) entspricht, während die Dosis von 150 mg/kg Clofibrate, die Hepatomegalie hervorruft, annähernd der Hälfte von dessen ED50 (325 mg/kg) entspricht.In this connection it should be pointed out that the dose of 10 mg / kg of the compound according to the invention, which does not induce hepatomegaly, corresponds to about half of its ED 50 (19 mg / kg), while the dose of 150 mg / kg clofibrate, which causes hepatomegaly approximately half of its ED 50 (325 mg / kg).
Zusammenfassend ergibt sich, daß die erfindungsgemäße Verbindung ein sehr wirksames, den Blutlipidgehalt senkendes Mittel ist, das auf den Chlolesterin-, Triglycerid- und Phospholipidspiegel des Piasmas einwirkt.In summary, it can be seen that the compound according to the invention has a very effective blood lipid content is a lowering agent that acts on the cholesterol, triglyceride and phospholipid levels of the plasma acts.
Seine wirksame Dosis ED50 ist derjenigen des Clofibrates beträchtlich überlegen, wenn auch seine Toxizität etwas ungünstiger ist. Sein therapeutischer Index ist wesentlich besser als derjenige von Clofibrate. Darüber hinaus ist es leberverträglicher als das Clofibrate. Its effective ED 50 dose is considerably superior to that of clofibrate, although its toxicity is somewhat less favorable. Its therapeutic index is much better than that of clofibrate. In addition, it is better tolerated by the liver than the clofibrate.
Des weiteren wurde die erfindungsgemäße Verbindung als Hydrochlorid mit [N-Methyl-piperidino-4]-bis-(4-chlorphenoxy)-acetat gemäß der französischen Patentschrift 7147 M hinsichtlich ihrer phärmakologischen Wirkung verglichen (Test B); diese Vergleichssubstanz wird in der Fachliteratur (vgl. Biochemical Pharmacology 18, S. 1861 bis 1871 [1969]) als »SaH 42—348« bezeichnet.Furthermore, the compound according to the invention was used as the hydrochloride with [N-methyl-piperidino-4] -bis- (4-chlorophenoxy) acetate according to French patent 7147 M with regard to their pharmacological Effect compared (test B); this comparison substance is found in the specialist literature (cf. Biochemical Pharmacology 18, pp. 1861 to 1871 [1969]) is referred to as "SaH 42-348".
I. Akute ToxizitätI. Acute toxicity
Die LD50 der Vergleichssubstanz bei der Schweizer Maus betrug 610 (495 bis 750) mg/kg.The LD 50 of the comparison substance in the Swiss mouse was 610 (495 to 750) mg / kg.
II. Den Blutcholesteringehalt senkende
WirksamkeitII. Lowering blood cholesterol
effectiveness
Diese Wirksamkeit der Vergleichssubstanz wurde nach der zuvor unter A II beschriebenen Methode bestimmt. Die ED50 betrug 31 mg/kg; dieser Wert liegt somit um das l,6fache höher als derjenige der erfindungsgemäßen Verbindung.This effectiveness of the comparison substance was determined according to the method described above under A II. The ED 50 was 31 mg / kg; this value is thus 1.6 times higher than that of the compound according to the invention.
In Anbetracht dessen, daß die Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindung etwa l,6mal geringer als diejenige der Vergleichssubstanz ist, besitzt die erfindungsgemäße Verbindung einen etwa 2,5fach günstigeren therapeutischen Index.In view of the fact that the toxicity of the compound of the invention is about 1.6 times less than is that of the comparison substance, the compound according to the invention is about 2.5 times cheaper therapeutic index.
III. Wirkungen der Vergleichssubstanz auf denIII. Effects of the reference substance on the
Gehalt des Plasmas an Triglyceriden undTriglyceride and plasma content
PhospholipidenPhospholipids
Die Bestimmung erfolgte nach der zuvor unter A 111 beschriebenen Methode.The determination was carried out according to the method described above under A 111.
Es wurden zwei Gruppen zu je 10 männlichen Ratten zum Versuch benutzt. Die Gruppe Nr. 1 war die Kontrollgruppe, während die Gruppe Nr. 2 mit der Vergleichssubstanz in einer Dosis von 35 mg/kg behandelt wurde.Two groups of 10 male rats each were used for the experiment. Group # 1 was the control group, while group No. 2 with the comparison substance at a dose of 35 mg / kg was treated.
In nachfolgender Tabelle V sind die Ergebnisse zusammengefaßt und den mit der erfindungsgemäßen Substanz erhaltenen Ergebnissen aus den weiter oben angeführten Tests gegenübergestellt.In Table V below, the results are summarized and those obtained with the method according to the invention Substance results obtained from the tests listed above are compared.
Nr.group
No.
0,35 ± 0,05
0,25 ± 0,050.82 ± 0.10
0.35 ± 0.05
0.25 ± 0.05
1,58 ± 0,16
U9 ± 0,171.87 ± 0.20
1.58 ± 0.16
U9 ± 0.17
0,74 ± 0,12
0,640 ± 0,070.98 ± 0.16
0.74 ± 0.12
0.640 ± 0.07
2
Erfindungsgemäße
Verbindung (35 mg/kg)1
2
According to the invention
Compound (35 mg / kg)
IV. LebertoleranzIV. Liver tolerance
Die während einer Woche täglich oral in Dosen zu 10 und 17,5 mg/kg Ratten verabreichte Vergleichssubstanz fährte zu gleichen Beobachtungen, wie sie weiter oben unter A IV bei der erfindungsgemäßen Substanz gemacht worden waren.The comparison substance administered orally daily for one week in doses of 10 and 17.5 mg / kg to rats led to the same observations as those made above under A IV in the case of the invention Substance had been made.
Zusammenfassend ergibt sich, daß die erfindungsgemäße Substanz gegenüber der Vergleichssubstanz gemäß der französischen Patentschrift 7147 M einen 2,5fach günstigeren therapeutischen Index aufweist, wenn man ihre Toxizität und ihre den Blutcholesteringehalt senkende Wirksamkeit betrachtet, überdies besitzt sie vergleichsweise stärkere Wirkungen S5 bezüglich der Senkung des Bluttriglycerid- und Blutphospholipidspiegels. In summary, it can be seen that the substance according to the invention compared to the comparison substance according to the French patent 7147 M has a therapeutic index that is 2.5 times more favorable, if one considers their toxicity and their blood cholesterol lowering effectiveness, moreover it has comparatively stronger effects S5 in terms of lowering blood triglyceride and blood phospholipid levels.
Die therapeutischen Anwendungsmöglichkeiten der neuen Verbindung umfassen hauptsächlich ihren Gebrauch als Wirkstoff in Arzneimitteln zur Behand-The therapeutic applications of the new compound mainly involve its uses as an active ingredient in medicinal products for
lung pathologischer Zustände, die von einer Hyperlipämie insbesondere Hypercholesterinämie begleitet sind.development of pathological conditions accompanied by hyperlipemia, especially hypercholesterolemia are.
Die Erfindung umfaßt daher alle pharmazeutischen Zusammensetzungen, die die neue Verbindung 1 inThe invention therefore includes all pharmaceutical compositions containing the new compound 1 in
Form der Base oder eines Säureanlagerungssaizes als Wirkstoff in Verbindung mit sämtlichen Arzneimittelträgern enthalten, die zur oralen Verabreichune geeignet sind.Form of the base or an acid addition rate as an active ingredient in connection with all excipients which are suitable for oral administration.
409645Λ62409645Λ62
Zur oralen Verabreichung verwendet man sämtliche pharmazeutische Formen, die für diese Verabreichungsart geeignet sind, z. B. Tabletten, Dragees oder Kapseln.For oral administration all pharmaceutical forms are used which are suitable for this type of administration are suitable, e.g. B. tablets, coated tablets or capsules.
Die nachfolgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung.The following examples serve to illustrate the invention.
Be i s pi e 1 1For example 1 1
Hydrochlorid des (±) Bis-(4-chIorphenoxy)-essigsäure-(N-methyl-pyrrolidyl-2)-methylesters Hydrochloride of (±) bis (4-chlorophenoxy) acetic acid (N-methyl-pyrrolidyl-2) methyl ester
In einen 250 ml fassenden Dreihalskolben, der mit einem mechanischen Rührwerk, einer Vigreux-Kolonne mit absteigendem Kühler, an dessen Ende sich eine Vorlage mit einem Calciumchlorid-Trockenrohr befand, führte man eine Lösung von 34,55 g (0,3 MoI) 2-Hydroxymethyl-N-methylpyrrolidin und 52 g (0,15 Mol) Äthyl-bis-(4-chlorphenoxy)-acetat in 45 ml wasserfreiem Toluol ein. 0,25 g Natriummethylat wurden zugegeben, und das Gemisch wurde unter Rühren im ölbad 30 Stunden bei einer Temperatur zwischen 100 und 155 C erhitzt. In dem Auffangkolben wurde das sich bildende azeotrope Gemisch aus Alkohol und Toluol aufgefangen. Die Lösung wurde auf 50QC abgekühlt, 300 ml Benzol wurden zugegeben, die Lösung wurde auf 20° C abgekühlt und in 300 ml Wasser gegossen. Die organische Phase wurde durch Dekantieren von der wäßrigen Phase getrennt, letztere wurde zweimal mit jeweils 150 ml Benzol gewaschen; dann wurden die vereinigten orpanischen Phasen zweimal mit jeweils 350 ml Wasser gewaschen. Sie wurden über Natriumsulfat getrocknet und filtriert; die organischen Lösungsmittel wurden im Wasserbad unter Vakuum abgedampft. Eine geringe Menge des nicht umgesetzten 2-Hydroxymethyl-N-methylpyrrolidins wurde unter Stickstoff im Vakuum abdestilliert, wobei die Temperatur unter einem Restvakuum von 15 mm bis auf 130 C erhöht wurde. Der Rückstand war ein öliges Produkt, dessen Siedepunkt nicht bestimmt werden konnte, ohne daß es sich zersetzte. Der Rückstand wurde in 250 ml wasserfreiem Äther gelöst, und in letztere Lösung wurde ein gasförmiger Chlorwasserstoffstrom geleitet, bis das Ausfallen beendet war. Das ausgefällte Hydrochlorid wurde bis zur vollständigen Kristallisation verrieben, getrocknet, mit wasserfreiem Äther gewaschen und nochmals getrocknet. Anschließend wurde es aus 155 ml eines Heptan - Äthanol - Gemisrhes (Volumenverhältnis = 3:2) umkristallisiert.A solution of 34.55 g (0.3 mol) 2 was introduced into a 250 ml three-necked flask equipped with a mechanical stirrer, a Vigreux column with a descending condenser, at the end of which was a receiver with a calcium chloride drying tube Hydroxymethyl-N-methylpyrrolidine and 52 g (0.15 mol) of ethyl bis (4-chlorophenoxy) acetate in 45 ml of anhydrous toluene. 0.25 g of sodium methylate were added and the mixture was heated in an oil bath for 30 hours at a temperature between 100 and 155 ° C. with stirring. The azeotropic mixture of alcohol and toluene that formed was collected in the receiving flask. The solution was cooled to 50 Q C, 300 ml of benzene were added, the solution was cooled to 20 ° C and poured into 300 ml of water. The organic phase was separated from the aqueous phase by decantation, the latter was washed twice with 150 ml of benzene each time; then the combined orpanic phases were washed twice with 350 ml of water each time. They were dried over sodium sulfate and filtered; the organic solvents were evaporated in a water bath under vacuum. A small amount of the unreacted 2-hydroxymethyl-N-methylpyrrolidine was distilled off under nitrogen in vacuo, the temperature being increased to 130 ° C. under a residual vacuum of 15 mm. The residue was an oily product, the boiling point of which could not be determined without decomposing. The residue was dissolved in 250 ml of anhydrous ether, and a stream of gaseous hydrogen chloride was passed into the latter solution until the precipitation had ceased. The precipitated hydrochloride was triturated until crystallization was complete, dried, washed with anhydrous ether and dried again. It was then recrystallized from 155 ml of a heptane-ethanol mixture (volume ratio = 3: 2).
Auf diese Weise wurden 32 g (Ausbeute = 48%) des Hydrochloride des ( ± ) Bis-(4-chlorphenoxy)-essigsäure - (N - methyl - pyrrolidyl - 2) - methylesters als weiße kristallisierte wasserlösliche Verbindung vom Schmelzpunkt 164" C gewonnen.In this way, 32 g (yield = 48%) of the hydrochloride of ( ± ) bis (4-chlorophenoxy) acetic acid (N-methyl-pyrrolidyl-2) -methyl ester were obtained as a white crystallized water-soluble compound with a melting point of 164 "C. .
Analyse C20H22Cl3NO4 (446.5):Analysis C 20 H 22 Cl 3 NO 4 (446.5):
Berechnet:Calculated:
C 53.76, H 4.96. N 3,13. Cl 23,81%:
gefunden:C 53.76, H 4.96. N 3.13. Cl 23.81%:
found:
C 53.86, H 4,80. N 3.24. Cl 24,11%:
53.71 4,76 3,23 23,94%.C 53.86, H 4.80. N 3.24. Cl 24.11%:
53.71 4.76 3.23 23.94%.
Einen 1 1 fassenden Dreihalskolben, der mit einem mechanischen Rührwerk, einer Vigreux-Kolonne mit absteigendem Kühler, an dessen Ende sich eine Vorlage mit einem Calciumchlorid-Trockenrohr befand, beschickte man mit einer Lösung von 98,5 (0.238 Mol) Bis-(4-chiorphenoxy)-malonsäureäthylester und 55 g (0,476 Mol) 2-Hydroxymethyl-N-methylpyrrolidin in 450 ml wasserfreiem Toluol. Man gab 1,5 g Natriummethylat zu und erhitzte die Lösung während 12 Stunden im ölbad auf eine Temperatur zwischen 100 und 125°C, wobei in dem Auffangkolben das aus dem Alkohol und Toluol gebildete azeotrope Gemisch aufgefangen wurde. Die Lösung wurde auf 500C abgekühlt, 450ml Benzol wurden zugegeben, die Lösung wurde auf 2O0C gekühlt und in 450 ml Wasser gegossen. Die organische Phase wurde durch Dekantieren von der wäßrigen Phase getrennt, letztere wurde zweimal mit jeweils 250 ml Benzol gewaschen, anschließend wurden die vereinigten organischen Phasen zweimal mit jeweils 250 ml Wasser gewaschen. Das Toluol und Benzol wurden im Vakuum im Wasserbad abgedampft, das überschüssige 2-Hydroxymethyl-N-methylpyrrolidin wurde unter Stickstoff und im Vakuum abdestilliert, wobei die Temperatur unter dem Restdruck von 15 mm bis auf 135 C erhöht wurde. Der Rückstand wurde in 450 ml wasserfreiem Äther gelöst und in diese letztere Lösung wurde ein gasförmiger Chlorwasserstoffstrom bis zum Abschluß der Ausfällung geleitet. Das hierbei gebildete Hydrochlorid wurde abgesaugt, mit Äther gewaschen und unter Vakuum getrocknet. Es wurde aus 175 ml eines Heptan-Alkohol-Gemisches (3:2) umkristallisiert. A 1 liter three-necked flask fitted with a mechanical stirrer, a Vigreux column with a descending condenser, at the end of which was a receiver with a calcium chloride drying tube, was charged with a solution of 98.5 (0.238 mol) bis- (4 -chiorphenoxy) malonic acid ethyl ester and 55 g (0.476 mol) of 2-hydroxymethyl-N-methylpyrrolidine in 450 ml of anhydrous toluene. 1.5 g of sodium methylate were added and the solution was heated for 12 hours in an oil bath to a temperature between 100 and 125 ° C., the azeotropic mixture formed from the alcohol and toluene being collected in the collecting flask. The solution was cooled to 50 0 C, 450 ml of benzene were added, the solution was cooled to 2O 0 C and poured into 450 ml of water. The organic phase was separated from the aqueous phase by decanting, the latter was washed twice with 250 ml of benzene each time, and the combined organic phases were then washed twice with 250 ml of water each time. The toluene and benzene were evaporated off in vacuo in a water bath, the excess 2-hydroxymethyl-N-methylpyrrolidine was distilled off under nitrogen and in vacuo, the temperature being increased from 15 mm to 135 ° C. under the residual pressure. The residue was dissolved in 450 ml of anhydrous ether and a stream of gaseous hydrogen chloride was passed into this latter solution until the precipitation was complete. The hydrochloride formed in this way was filtered off with suction, washed with ether and dried under vacuum. It was recrystallized from 175 ml of a heptane-alcohol mixture (3: 2).
Auf diese Weise erhielt man 29 g (Ausbeute = 27,5%) des Hydrochlorids des (±) Bis-(4-chlorphenoxy)-essigsäure-(N-methyl-pyrrolidyl-2)-methylesters vom Schmelzpunkt 164 C.In this way, 29 g (yield = 27.5%) of the hydrochloride of (±) bis (4-chlorophenoxy) acetic acid (N-methyl-pyrrolidyl-2) methyl ester were obtained with a melting point of 164 C.
B e i s ρ i e 1 3B e i s ρ i e 1 3
Hydrochlorid des (+) Bis-(4-chlorphenoxy)-essigsäure-(N-methyl-pyrrolidyl-2)-methy]esters Hydrochloride of (+) bis (4-chlorophenoxy) acetic acid (N-methyl-pyrrolidyl-2) -methy] ester
Nach dem Verfahren der Beispiele 1 und 2, wobei jedoch das (-) 2-Hydroxymethyl-N-methylpyrrolidin verwendet wurde, erhielt man das Hydrochlorid des (+) Bis - (4 - chlorphenoxy) - essigsäure - (N - methylpyrrolid\l-2)-methylesters. Schmelzpunkt: 165 C.Following the procedure of Examples 1 and 2, but using the (-) 2-hydroxymethyl-N-methylpyrrolidine was used, the hydrochloride of (+) bis (4 - chlorophenoxy) - acetic acid - (N - methylpyrrolid \ l-2) methyl ester was obtained. Melting point: 165 C.
ajs = +24D 3 ± 2 C (r = 1.03 in Alkohol).aj s = +24 D 3 ± 2 C (r = 1.03 in alcohol).
Hydrochlorid des ( ± ) Bis-(4-chlorphenoxy)-essigsäure-(N-methyl-pyrrolidyl -2)-methy !estersHydrochloride of (±) bis (4-chlorophenoxy) acetic acid (N-methyl-pyrrolidyl) -2) -methy! Esters
In einen 25G ml fassenden Dreihalskolben, der mit einem mechanischen Rührwerk, einem Kühler mit darauf angebrachtem Calciumchlorid-Trockenrohr.In a 25G ml three-necked flask fitted with a mechanical stirrer, a cooler with calcium chloride drying tube attached to it.
einem Thermometer sowie einem Tropftrichter ausgestattet war, wurde eine Lösung von 23 g (0,2 Mol) 2- Hydroxymethyl - N -methylpyrrolidin in 150 ml Methylethylketon gegeben. Die Kühlung auf OC erfolgte durch ein äußeres Eisbad, und durch dena thermometer and a dropping funnel, a solution of 23 g (0.2 mol) 2-hydroxymethyl - N -methylpyrrolidine in 150 ml Given methyl ethyl ketone. The cooling to OC was carried out by an external ice bath and by the
Tropftrichter wurde innerhalb von 15 Minuten unter Aufrechterhaltung einer Temperatur des Gemisches von 0 bis 5 C eine Lösung von 33 g (0,1 Mol) Bis-(4-chlorphenoxy)-essigsäure in 200 ml Methyläthylketon zugegeben. Das Gemisch wurde unter Rühren 3 Stunden im Eisbad und dann eine Nacht lang bei Umgebungstemperatur stehengelassen. Das ausgefällte 2 - Hydroxymethyl - N - methylpyrrolidinhydrochlorid wurde abgesaugt, das Lösungsmittel wurdeThe dropping funnel was under within 15 minutes Maintaining a temperature of the mixture from 0 to 5 C a solution of 33 g (0.1 mol) of bis (4-chlorophenoxy) acetic acid added in 200 ml of methyl ethyl ketone. The mixture was stirred for 3 hours in an ice bath and then for one night Allowed to stand at ambient temperature. The precipitated 2-hydroxymethyl-N-methylpyrrolidine hydrochloride was sucked off, the solvent became
aus dem Filtrat abgetrieben, und der Rückstand wurde in 200 ml wasserfreiem Äther gelöst. Nach dem Filtrieren wurde ein Chlorwasserstoffstrom so lange in das Filtrat geleitet, bis die Ausfällung abgeschlossen war. Das so gebildete Hydrochlorid wurde abgesaugt, mit wasserfreiem Äther gewaschen, an derdriven from the filtrate, and the residue was dissolved in 200 ml of anhydrous ether. To After filtering, a stream of hydrogen chloride was passed into the filtrate until the precipitation was complete was. The hydrochloride thus formed was filtered off with suction, washed with anhydrous ether, on the
Luft getrocknet und aus einem Gemisch von Äthanol und Heptan (Volumenverhältnis = 2:3) umkristallisiert. Air dried and recrystallized from a mixture of ethanol and heptane (volume ratio = 2: 3).
Auf diese Weise erhielt man 22,5 g (Ausbeute: 50%) des Hydrochlorids des Racemats obengenannter Verbindung vom Schmelzpunkt 166° C.In this way, 22.5 g (yield: 50%) of the hydrochloride of the racemate of the above-mentioned compound were obtained with a melting point of 166 ° C.
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