DE2125113B2 - Bis- (4-chlorophenoxy-acetic acid- (N-methyl-pyrrolidyl-2) -methyl ester and its acid addition salts, process for its preparation and medicinal products containing themL - Google Patents
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Description
Gegenstand vorliegender Erfindung ist der Bis-(4 - cbJorphenoxy) - essigsäure - (N - methyl - pyrrolidyl-2) aiethylester der Formel IThe subject of the present invention is bis (4 - cbjorphenoxy) - acetic acid - (N - methyl - pyrrolidyl-2) aiethyl ester of the formula I
6060 ClCl
Cl-Cl-
(H)(H)
CH2-CH2 CH 2 -CH 2
Y-O-CH2-CH CH2 (III)YO-CH 2 -CH CH 2 (III)
\ /\ /
CH3 CH 3
umsetzt, wobei entweder Z1 ein Wasserstoffatom, Z2 die Gruppen — COOCH3, — COOC2Hj oder — COCl und Y ein Wasserstoffatom oder ein Alkalimetall bedeutet oder aber Z1 und Z2 jeweils eine Gruppe —COO-niedrig-Alkyl und Y ein Wasserstoffatom darstellt, und gegebenenfalls die so erhaltenen Verbindungen in die Säureanlagerungssalze überführt.reacted, where either Z 1 is a hydrogen atom, Z 2 is the groups - COOCH 3 , - COOC 2 Hj or - COCl and Y is a hydrogen atom or an alkali metal, or Z 1 and Z 2 are each a group --COO-lower-alkyl and Y represents a hydrogen atom, and optionally converting the compounds thus obtained into the acid addition salts.
3. Arzneimittel, bestehend aus einer Verbindung gemäß Anspruch 1 als Wirkstoff und üblichen Trägermaterialien.3. Medicaments consisting of a compound according to claim 1 as an active ingredient and usual Carrier materials.
und dessen Anlagerungssalze mit pharmazeutisch mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IIIand its addition salts with pharmaceutically with a compound of the general formula III
CH2-CH2 CH 2 -CH 2
Y-O-CH2-CH CH2 (III) N CH3 YO-CH 2 -CH CH 2 (III) N CH 3
umsetzt, wobei entweder Z, ein Wasserstoffatom, Z2 die Gruppen -COOCH3, -COOC2H5 oder — COCl und Y ein Wasserstoffatom oder ein Alkalimetall bedeutet oder aber Z1 und Z2 jeweils eine Gruppe —COO-niedrig-Alkyl und Y ein Wasserstoffatom darstellt, und gegebenenfalls die so erhaltenen Verbindungen in die Säureanlagerungssalze überführt.reacted, where either Z, a hydrogen atom, Z 2 denotes the groups -COOCH 3 , -COOC 2 H 5 or -COCl and Y denotes a hydrogen atom or an alkali metal or Z 1 and Z 2 each denotes a group —COO-lower-alkyl and Y represents a hydrogen atom and, if appropriate, the compounds thus obtained are converted into the acid addition salts.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel II, in denen einer der Substituenten Z, und Z2 ein Wasserstoffatom bedeutet und der andere entweder eine -COOCH3, -COOC2H5 oder — COCI-Gruppe darstellt, sind im »Bulletin de la Societe Chimique de France«, 1964, S. 383 bis 387, beschrieben.The compounds of the general formula II in which one of the substituents Z and Z 2 is a hydrogen atom and the other is either a -COOCH 3 , -COOC 2 H 5 or -COCI group, are in the »Bulletin de la Societe Chimique de France ", 1964, pp. 383 to 387.
In der allgemeinen Formel III bedeutet Y, falls es ein Alkalimetall darstellt, vorzugsweise Natrium.In the general formula III, Y, if it represents an alkali metal, is preferably sodium.
Ist in der Verbindung der allgemeinen Formel II Z, ein Wasserstoffatom und Z2 eine der Gruppen ~ COOCH3 oder — COOC2H5 und ist in der Verbindung der allgemeinen Formel III Y ein Wasserstoffatom, so setzt man diese beiden Verbindungen in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie z. B. Benzol, Toluol oder Xylol, in Gegenwart eines Alkoholats mit niedrigem Molekulargewicht eines Alkalimetalls, vorzugsweise Natriummethylat oder Natriumäthylat, um. Die Umsetzung wird bei einer Temperatur zwischen 80 und 150° C durchgeführt.If Z, is a hydrogen atom in the compound of the general formula II and Z 2 is one of the groups ~ COOCH 3 or - COOC 2 H 5 and if the compound of the general formula III Y is a hydrogen atom, then these two compounds are placed in an inert organic compound Solvents such as B. benzene, toluene or xylene, in the presence of a low molecular weight alcoholate of an alkali metal, preferably sodium methylate or sodium ethylate. The reaction is carried out at a temperature between 80 and 150 ° C.
Ist in der Verbindung der allgemeinen Formel II Z1 ein Wasserstoffatom und Z2 eine— COCI-Gruppe. so setzt man die Verbindung mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III, vorzugsweise in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie z. B. Benzol, Toluol, Chloroform oder Äther, bei Temperaturen zwischen -10 und + I0°C um. Es ist vorteilhaft, hierbei in Gegenwart eines ChlorwasserstofTakzeptors zu arbeiten, und zwar entweder durch Verwendung eines Überschusses der Verbindung der allgemeinen Formel III oder durch Arbeiten in Gegenwart von Kaliumcarbonat oder eines tertiären Amins, wie beispielsweise Pyridin.In the compound of the general formula II, Z 1 is a hydrogen atom and Z 2 is a —COCI group. so one sets the compound with a compound of the general formula III, preferably in an inert organic solvent, such as. B. benzene, toluene, chloroform or ether, at temperatures between -10 and + 10 ° C. It is advantageous to work in the presence of a hydrogen chloride acceptor, either by using an excess of the compound of the general formula III or by working in the presence of potassium carbonate or a tertiary amine, such as pyridine.
Wird die Verbindung der Formel I durch Einwirken eines Dialk yl-bis-{4-cbJorphenoxy)-inalona:s, d. h. einer !5 Verbindung der allgemeinen Formel II, in der Z1 und Z2 jeweils eins Gruppe —COO-niedrig-Alky! darstellen, auf eine Verbindung der allgemeinen Formel III hergestellt, in der Y ein Wasserstoffatom bedeutet, so wird die Umsetzung in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Benzol, Toluol oder Xylol, in Gegenwart eines Alkalimetallalkoholate mit niedrigem Molekulargewicht, vorzugsweise Natriummethylat oder Natriumäthylat, durchgeführt. Die Umsetzung wird bei einer Temperatur zwischen 80 und 150° C durchgeführtIf the compound of the formula I is obtained by the action of a dialkyl-bis- {4-cbJorphenoxy) -inalona: s, ie a! 5 compound of the general formula II in which Z 1 and Z 2 each have a group —COO-lower-alkyl ! represent, prepared on a compound of the general formula III in which Y is a hydrogen atom, the reaction is carried out in an inert organic solvent, such as benzene, toluene or xylene, in the presence of an alkali metal alcoholate of low molecular weight, preferably sodium methylate or sodium ethylate . The reaction is carried out at a temperature between 80 and 150 ° C
Die Bis-{4-chlorpbenoxy)-essigsäure ist bekannt (vgl. Biochemical Journal Bd. 59 [1955], S. 216 bis 221), ebenso wie der Aminoalkohol der allgemeinen Formel III.The bis (4-chloropbenoxy) acetic acid is known (cf. Biochemical Journal Vol. 59 [1955], pp. 216 to 221), as well as the amino alcohol of the general formula III.
Die erfindungsgemäße Verbindung der Formel I besitzt ein asymmetrisches Kohleastoffatom und kann infolgedessen in optisch aktiver Form vorliegen, welche dadurch erhalten werden kann, daß man entweder auf an sich bekannte Weise ihr Racemat in die Enantiomeren aufbrennt oder die erfindungsgemäße Umsetzung unter Verwendung dsr optisch aktiven Form des Aminoalkohole der Formel III durchführt.The compound of the formula I according to the invention has an asymmetric carbon atom and can consequently present in optically active form, which can be obtained by either converting their racemate into the known manner Enantiomers burns up or the reaction according to the invention using the optically active Carries out the form of the amino alcohols of the formula III.
Die anorganischen oder organischen Salze der Base I, wie z. B. das Hydrochloride Hydrobromid, Sulfat, Phosphat, Acetat, Maleat und Tartrat, lassen ■ich nach allen für die Herstellung von Säureanlagerungssalzen bekannten Verfahren herstellen.The inorganic or organic salts of the base I, such as. B. the hydrochloride hydrobromide, Sulphate, phosphate, acetate, maleate and tartrate, leave ■ I manufacture according to all known processes for the manufacture of acid addition salts.
Die neue Verbindung und ihre Säureanlagerungs salze zeigen pharmakologiscbe Eigenschaften, die sü in der Therapie wertvoll machen. Sie haben ein« starke Wirkung auf den Gehalt des Bluts an Lipoiden insbesondere auf seinen Gehalt an Cholesterin, Phos pholipoiden und Triglyceriden. Diese Wirkung triti im Experiment sowohl beim normalen Tier als auch im Experiment sowohl beim normalen Tier als auch bei einem Tier auf, dessen Lipoidspiegel im Blut anormal hoch ist.The new compound and its acid addition salts show pharmacological properties that are sweet make it valuable in therapy. They have a «strong effect on the lipid content of the blood especially on its content of cholesterol, phospholipoiden and triglycerides. This effect triti both in the experiment in the normal animal and in the experiment in both the normal animal and in an animal with abnormally high levels of lipids in the blood.
Die erfindungsgemäße Verbindung in Form des Hydrochloride wurde zunächst mit Clofibrate hinsichtlich ihrer pharmakologischen Wirksamkeit verglichen (Test A):The compound according to the invention in the form of the hydrochloride was first compared with clofibrate with regard to its pharmacological effectiveness (test A):
Die Bestimmung der LD50 erfolgte oral bei der Schweizer Maus;sie betrug bei dererfindungsgemäßen Verbindung 960 (820 bis 1120) mg/kg, bei Clofibrate 1320 (1170 bis 1490) mg/kg; die Werte in Klammern sind die 95%igen Verläßlichkeitsgrenzen.The LD 50 was determined orally in the Swiss mouse; it was 960 (820 to 1120) mg / kg for the compound according to the invention and 1320 (1170 to 1490) mg / kg for clofibrate; the values in brackets are the 95% confidence limits.
II. Den Blutcholesterinspiegel senkende EigenschaftenII. Lowering blood cholesterol levels properties
a) Bestimmung der 50%igen wirksamen Dosisa) Determination of the 50% effective dose
(ED50), d. h. der Dosis, weiche die mittlere Cholesterinämie der normalen Ratte um 50% senkt(ED 50 ), ie the dose that lowers the mean cholesterolemia of the normal rat by 50%
220 bis 280 g schwere, männliche Shermanratten wurden in 6 Gruppen zu 10 Tieren eingeteilt, die mit Dosen von 4,4, 8,75, 10, 17,5, 33 und 70 mg/kg behandelt wurden. Die Tiere wurden 24 Stunden vor der Verabreichung nüchtern gehalten. Sogleich nach der Blutcholesterinbestimmung begann die Behandlung, die in der Verabreichung der jeweiligen Dosis der erfindungsgemäßen Substanz während sieben aufeinanderfolgenden Tagen täglich bestand. Nach der 7. Verabreichung wurden die Tiere nüchtern gestellt, und am folgenden Tag wurde der Blutcholesteringehalt von neuem bestimmt Die Ergebnisse sind in nachfolgender Tabelle I zusammengestellt:Male Sherman rats weighing 220 to 280 g were divided into 6 groups of 10 animals, which with Doses of 4.4, 8.75, 10, 17.5, 33 and 70 mg / kg were treated. The animals were presented 24 hours ago kept sober after administration. Immediately after the blood cholesterol test, treatment began, which included the administration of the respective dose the substance according to the invention existed daily for seven consecutive days. After 7th administration, the animals were fasted and the blood cholesterol content was determined again the following day. The results are in FIG compiled in Table I below:
*) Signifikante Abweichung mit p-Wert in Klammern.*) Significant deviation with p-value in brackets.
Von diesen Weiten ausgehend, wurde das Schaubild Dosis-Wirkung gezeichnet, wobei die Ordinate die prozentuale Senkung des Biutcholesteringehaltes und die Abszisse den Logarithmus der täglich verabreichten Dosis an der ernndungsgemäßen Substanz darstellte. Aus dieser Kurve ergab sich ein ED50-WeH. von 19 mg/kg.Proceeding from these dimensions, the dose-effect diagram was drawn, the ordinate representing the percentage reduction in the blood cholesterol content and the abscissa representing the logarithm of the daily dose of the substance according to the specification. An ED 50 -WeH resulted from this curve. of 19 mg / kg.
Die fur das Clofibrate als Vergleichssubstanz unter gleichen experimentellen Bedingungen ermittelten Frgebnisse sind in nachfolgender Tabelle II enthalten. Aus dem entsprechend aufgestellten Schaubild Dosis-Wirkung ergab sich ein ED50-WeTt von 325 mg/kg.The results obtained for the clofibrate as a comparison substance under the same experimental conditions are given in Table II below. The corresponding dose-effect diagram resulted in an ED 50 -WeTt of 325 mg / kg.
*) Signifikante Abweichung mit p-Wert in Klammem.*) Significant deviation with p-value in brackets.
b) Cholesterinsenkende Wirkung im Blut einer III. Wirkungen der erfindungsgemäßen Verbindungb) Cholesterol-lowering effect in the blood of a III. Effects of the compound of the invention
wirksamen Dosis, die in 3 Teildosen im Tagesverlauf 15 auf den Gehalt des Plasmas an Tnglycenden aufgeteilt ist und Phospholipideneffective dose, which is divided into 3 divided doses during the day 15 on the content of the plasma at Tnglycenden is divided and phospholipids
20 männliche, 100 bis 120 g wiegende Shermanratten wurden in 2 Gruppen zu 10 Tieren eingeteilt; die Gruppe Nr. 1 erhielt täglich, während sieben aufeinanderfolgenden Tagen, eine in 3 Teildosen von je 12 mg/kg unterteilte Dosis von 36 mg/kg der erfindungsgemäßen Substanz, und zwar um 9.00, 13.00 und 20.00 Uhr.20 male Sherman rats weighing 100 to 120 g were divided into 2 groups of 10 animals; Group No. 1 received one daily for seven consecutive days, in 3 divided doses of each 12 mg / kg subdivided dose of 36 mg / kg of the substance according to the invention at 9:00, 13:00 and 8 p.m.
Die Gruppe Nr. 2 wurde in gleicher Weise behandelt, jedoch wurde die erfindungsgemäße Substanz durch 240 mg/kg Clofibrate, unterteilt in 3 Dosen zu je 80 mg/kg, ersetzt.. >Group No. 2 was treated in the same way, except that the substance of the present invention was used replaced by 240 mg / kg clofibrate, divided into 3 doses of 80 mg / kg each ..>
Die Ergebnisse dieses Vergleichs Versuches sind in nachfolgender Tabelle III aufgeführt.The results of this comparison experiment are in Table III below.
Gruppegroup
Nr.No.
1 21 2
Blutcholcsteringehalt
vor der Behandlung | nach der BehandlungBlood cholcsterol content
before treatment | after treatment
0,90 ± 0,07 0,90 ±0,110.90 ± 0.07 0.90 ± 0.11
0,40 ± 0,02*) 0,50 ± 0,05*)0.40 ± 0.02 *) 0.50 ± 0.05 *)
*) Dieses Ergebnis ist von dem entsprechenden, vor der Behandlung gemessenen Wert signifikant verschieden, überdies zeigt die statistische Berechnung, daß die durch die erfindungsgemäße Substanz hervorgerufene Senkung des Blutcholesterinspiegels signifikant (0,02 < ρ < 0,05) bedeutender ist als diejenige, die durch Clofibrate bewirkt wird *) This result is significantly different from the corresponding value measured before the treatment; moreover, the statistical calculation shows that the lowering of the blood cholesterol level caused by the substance according to the invention is significantly (0.02 <ρ <0.05) more important than that caused by clofibrate
Zu diesem Versuch wurden männliche Wistarratten mit einem Gewicht von 440 bis 700 g herangezogen.Male Wistar rats weighing 440 to 700 g were used for this experiment.
Es wurden fünf Gruppen zu 10 Ratten benutzt. Nach 18 Stunden Nüchternheit wurde jedem der Tiere so viel Blut entnommen, wie zur Bestimmung des Cholesterins, der Triglyceride und der Phospholipide in ihrem Plasma erforderlich war. Sodann wur-Five groups of 10 rats were used. After 18 hours of sobriety, everyone became the As much blood was drawn from animals as was necessary to determine the cholesterol, triglycerides and phospholipids in their plasma. Then was
den folgende Behandlungen auf orflem Weg während sieben aufeinanderfolgenden Tagen vorgenommen:the following treatments are carried out locally for seven consecutive days:
Gruppe 1 (Kontrolle) bekam 0,5 ml dest. Wasser, Gruppe 2 erhielt 50 mg/kg Clofibrate in 1 %igerGroup 1 (control) received 0.5 ml dist. Water, Group 2 received 50 mg / kg clofibrate in 1%
(Gew./Vol.) Suspension**), Gruppe 3 erhielt 250 mg/kg Clofibrate in 5%iger(W / v) suspension **), Group 3 received 250 mg / kg clofibrate in 5%
(Gew/Vol.) Suspension·*), Gruppe 4 erhielt 35 mg/kg erfindungsgemäße(W / v) suspension *), Group 4 received 35 mg / kg of the invention
Lösung, Gruppe 5 bekam 70 mg/kg erfindungsgemäßeSolution, Group 5 received 70 mg / kg according to the invention
Lösung.Solution.
Am 7. Tag der Behandlung wurden die Tiere nüchtern gestellt, und am folgenden Tag schritt man zur Bestimmung des Cholesterins, der Triglyceride und der Phospholipide im Plasma eines jeden Tieres.The animals were fasted on the 7th day of treatment and stepped on the following day Determination of cholesterol, triglycerides and phospholipids in the plasma of each animal.
**) Die Clofibratesuspension wurde mittels einer Flüssigkeit folgender Zusammensetzung hergestellt: **) The clofibrate suspension was prepared using a liquid of the following composition :
Carboxymethylcellulose 0,25 gCarboxymethyl cellulose 0.25 g
Polysorbat 80 0,20 gPolysorbate 80 0.20 g
Destill. Wasser ad 100 mlDistillery. Water to 100 ml
Nr.group
No.
te di dtte di dt
*) Dieser Wert ist sehr signifikant verschieden (p < 0,001) von dem für die Kontrollgruppe Nr. 1 gefundenen sntsprechenden Wert.*) This value is very significantly different (p <0.001) from the corresponding value found for control group no.
!Υ. Lebertoleranz! Υ. Liver tolerance
Manche den Blutcholesteringehalt senkende Mittel vergrößern das Lebervolumen. Infolgedessen wurde die Lebertoleranz der erfindungsgemäßen Verbindung und diejenige des Clofibrates verglichen.Some drugs that lower blood cholesterol increase the volume of the liver. As a result it became compared the liver tolerance of the compound according to the invention and that of clofibrate.
Wenn die erfindungsgemäße Substanz während einer Woche täglich in einer oralen Dosis von 10 mg/ kg — d. h. etwa das Dreifache der Tagesdosis beim Menschen (160 mg/kg für einen Erwachsenen von 60 kg Gewicht, das sind etwa 3 mg/kg) — verabreicht wird, ruft sie keine wesentliche Vergrößerung des Lebergewichts oder des VerhältnissesIf the substance according to the invention is used daily in an oral dose of 10 mg / kg - d. H. about three times the daily human dose (160 mg / kg for an adult of 60 kg weight, which is about 3 mg / kg) - is administered, it does not cause any significant increase in the Liver weight or ratio
Lebergewicht · 100Liver weight 100
Hirngewicht
hervor.Brain weight
emerged.
Im Gegensatz hierzu ruft eine Dosis von 17,5 mg/kg eine wesentliche Erhöhung des Lebergewichts und vorgenannten Verhältnisses hervor.In contrast, a dose of 17.5 mg / kg gets involved a substantial increase in liver weight and the aforementioned ratio.
Demgegenüber ruft das Clofibrate in einer Dosis von 150 mg/kg eine wesentliche Vergrößerung des Lebergewicntes und vorgenannten Verhältnisses hervor. In contrast, the clofibrate in a dose of 150 mg / kg causes a substantial increase in the Liver weight and the aforementioned ratio.
In diesem Zusammenhang sei darauf hingewiesen, daß die Dosis von 10 mg/kg der erfindungsgemäßen Verbindung, welche keine Hepatomegatie hervorruft, etwa der Hälfte ihrer ED50 (19 mg/kg) entspricht, während die Dosis von 150 mg/kg Clofibrate, die Hepatomegalie hervorruft, annähernd der Hälfte von dessen ED50 (325 mg/kg) entspricht.In this connection it should be pointed out that the dose of 10 mg / kg of the compound according to the invention, which does not induce hepatomegaly, corresponds to about half of its ED 50 (19 mg / kg), while the dose of 150 mg / kg clofibrate, which causes hepatomegaly approximately half of its ED 50 (325 mg / kg).
Zusammenfassend ergibt sich, daß die erfindungsgemäße Verbindung ein sehr wirksames, den Blutlipidgehalt senkendes Mittel ist, das auf den ChIoIesterin-, Triglycerid- und Phospholipidspiegel des Piasmas einwirkt.In summary, it can be seen that the compound according to the invention has a very effective blood lipid content is a lowering agent that affects the cholesterol, triglyceride and phospholipid levels of the plasma acts.
Seine wirksame Dosis ED50 ist derjenigen des Clofibrates beträchtlich überlegen, wenn auch seine Toxizität etwas ungünstiger ist. Sein therapeutischer Index ist wesentlich besser als derjenige von Clofibrate. Darüber hinaus ist es leberverträglicher als das Clofibrate. Its effective ED 50 dose is considerably superior to that of clofibrate, although its toxicity is somewhat less favorable. Its therapeutic index is much better than that of clofibrate. In addition, it is better tolerated by the liver than the clofibrate.
40 Des weiteren wurde die erfindungsgemäße Verbindung als Hydrochlorid mit [N-Methyl-piperidino-4]-bis-(4-chlorphenoxy)-acetat gemäß der französischen Patentschrift 7147 M hinsichtlich ihrer pharmakologischen Wirkung verglichen (Test B); diese Vergleichssubstanz wird in der Fachliteratur (vgl. Biochemical Pharmacology 18, S. 1861 bis 1871 [1969]) als »SaH 42—348« bezeichnet. 40 Furthermore, the compound according to the invention was compared as the hydrochloride with [N-methyl-piperidino-4] -bis- (4-chlorophenoxy) acetate according to French patent 7147 M with regard to its pharmacological action (test B); this comparison substance is referred to in the specialist literature (cf. Biochemical Pharmacology 18, pp. 1861 to 1871 [1969]) as "SaH 42-348".
I. Akute ToxizitätI. Acute toxicity
Die LD50 der Vergleichssubstanz bei der Schweizer Maus betrug 610 (495 bis 750) mg/kg-The LD 50 of the reference substance in the Swiss mouse was 610 (495 to 750) mg / kg
II. Den Blutcholesteringehalt senkende
WirksamkeitII. Lowering blood cholesterol
effectiveness
Diese Wirksamkeit der Vergleichssubstanz wurde nach der zuvor unter A II beschriebenen Methode bestimmt. Die ED50 betrug 31 mg/kg; dieser Wert liegt somit um das I.6fache höher als derjenige der erfindungsgemäßen Verbindung.This effectiveness of the comparison substance was determined according to the method described above under A II. The ED 50 was 31 mg / kg; this value is thus 1.6 times higher than that of the compound according to the invention.
In Anbetracht dessen, daß die Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindung etwa l,6mal geringer als diejenige der Vergleichssubstanz ist, besitzt die erfindungsgemäße Verbindung einen etwa 2,5fach günstigeren therapeutischen Index.In view of the fact that the toxicity of the invention Compound is about 1.6 times less than that of the comparison substance, has the invention Compound has a therapeutic index that is about 2.5 times more favorable.
III. Wirkungen der Vergleichssubstanz auf denIII. Effects of the reference substance on the
Gehalt des Plasmas an Triglyceriden undTriglyceride and plasma content
PhospholipidenPhospholipids
Die Bestimmung erfolgte nach der zuvor unter A III beschriebenen Methode.The determination was carried out according to the method described above under A III.
Es wurden zwei Gruppen zu je 10 männlichen Ratten zum Versuch benutzt. Die Gruppe Nr. 1 war die Kontrollgruppe, während die Gruppe Nr. 2 mit, der Vergleichssubstanz in einer Dosis von 35 mg/kg behandelt wurde.Two groups of 10 male rats each were used for the experiment. Group # 1 was the control group, while group no. 2 with, the comparison substance in a dose of 35 mg / kg was treated.
In nachfolgender Tabelle V sind die Ergebnisse zusammengefaßt und den mit der erfindungsgemäßen Substanz erhaltenen Ergebnissen aus den weiter oben angeführten Tests gegenübergestellt.In Table V below, the results are summarized and those obtained with the method according to the invention Substance results obtained from the tests listed above are compared.
Nr.No.
0,35 ± 0,05
0,25 ± 0,050.82 ± 0.10
0.35 ± 0.05
0.25 ± 0.05
1,58 ± 0,16
1,29 ± 0,171.87 ± 0.20
1.58 ± 0.16
1.29 ± 0.17
0,74 ±0,12
0,640 ± 0,070.98 ± 0.16
0.74 ± 0.12
0.640 ± 0.07
2
Erfindungsgemäße
Verbindung (35 mg/kg)1
2
According to the invention
Compound (35 mg / kg)
FV. LebertoleranzFV. Liver tolerance
Die während einer Woche täglich oral in Dosen zu 10 und 17,5 mg/kg Ratten verabreichte Vergleichssubstanz führte zu gleichen Beobachtungen, wie sie weiter oben unter A IV bei der erfindungsgemäßen Substanz gemacht worden waren.The comparison substance administered orally daily for one week in doses of 10 and 17.5 mg / kg to rats led to the same observations as they did had been made above under A IV for the substance according to the invention.
Zusammenfassend ergibt sich, daß die erfindungsgemäße Substanz gegenüber der Vergleichssubstanz gemäß der französischen Patentschrift 7147 M einen 2,5fach günstigeren therapeutischen Index aufweist, wenn man ihre Toxizität und ihre den Blutcholesteringehalt senkende Wirksamkeit betrachtet, überdies besitzt sie vergleichsweise stärkere Wirkungen bezüglich der Senkung des Bluttriglycerid- und Blutphospholipidspiegels. In summary, it can be seen that the inventive Substance compared to the comparison substance according to French patent 7147 M one Its therapeutic index is 2.5 times more favorable if one considers its toxicity and its blood cholesterol content considered lowering effectiveness, moreover, it has comparatively stronger effects regarding the lowering of blood triglyceride and blood phospholipid levels.
Die therapeutischen Anwendungsmöglichkeiten der neuen Verbindung umfassen hauptsächlich ihren Gebrauch als Wirkstoff in Arzneimitteln zur Behandlung pathologischer Zustände, die von einer Hyperlipämie insbesondere Hypercholesterinämie begleitet sind.The therapeutic applications of the new compound mainly involve its uses as an active ingredient in drugs for the treatment of pathological conditions caused by hyperlipemia particularly accompanied by hypercholesterolemia.
Die Erfindung umfaßt daher alle pharmazeutischen Zusammensetzungen, die die neue Verbindung I in Form der Base oder eines Säureanlagerungssalzes als Wirkstoff in Verbindung mit sämtlichen Arzneimittelträgern enthalten, die zur oralen Verabreichung geeignet sind.The invention therefore includes all pharmaceutical compositions containing the new compound I in Form of the base or an acid addition salt as an active ingredient in connection with all drug carriers that are suitable for oral administration.
409511/450409511/450
3333
Zur oralen Verabreichung verwendet man sämtliche pharmazeutische Formen, die für diese Verabreichungsart geeignet sind, z. B. Tabletten, Dragees oder Kapseln.For oral administration all pharmaceutical forms are used which are suitable for this type of administration are suitable, e.g. B. tablets, coated tablets or capsules.
Die nachfolgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung.The following examples serve to illustrate the invention.
Hydrochlorid des (±) Bis-(4-chlorphenoxy)-essigsäure-(N-methyl-pyrrolidyl-2)-methylesters Hydrochloride of (±) bis (4-chlorophenoxy) acetic acid (N-methyl-pyrrolidyl-2) methyl ester
In einen 250 ml fassenden Dreihalskolben, der mit einem mechanischen Rührwerk, einer Vigreux-Kolonne mit absteigendem Kühler, an dessen Ende sich eine Vorlage mit einem Calciumchlorid-Trockenrohr befand, führte man eine Lösung von 34,55 g (0,3 Mol) 2-Hydroxymethyl-N-methylpyrroJidin und 52 g (0,15MoI) Äthyl-bis-(4-chlorphenoxy)-acetat m 45 ml wasserfreiem Toluol ein. 0,25 g Natriummethylat wurden zugegeben, und das Gemisch wurde unter Rühren im Ölbad 30 Stunden bei einer Temperatur zwischen 100 und 155°C erhitzt. In dem Auffangkolben wurde das sich bildende azeotrope Gemisch aus Alkohol und Toluol aufgefangen. Die Lösung wurde auf 50° C abgekühlt, 300 ml Benzol wurden zugegeben, die Lösung wurde auf 200C abgekühlt und in 300 ml Wasser gegossen. Die organische Phase wurde durch Dekantieren von der wäßrigen Phase getrennt, letztere wurde zweimal mit jeweils 150 ml Benzol gewaschen; dann wurden die vereinigten organischen Phasen zweimal mit jeweils 350 ml Wasser gewaschen. Sie wurden über Natriumsulfat getrocknet und nitriert; die organischen Lösungsmittel wurden im Wasserbad unter Vakuum abgedampft. Eine geringe Menge des nicht umgesetzten 2-Hydroxymethyl-N-methylpyrrolidJns wurde unter Stickstoff im Vakuum abdestilliert, wobei die Temperatur unter einem Restvakuum von 15 mm bis auf 1300C erhöht wurde. Der Rückstand war ein öliges Produkt, dessen Siedepunkt nicht bestimmt werden konnte, ohne daß es sich zersetzte. Der Rückstand wurde in 250 ml wasserfreiem Äther gelöst, und in letztere Lösung wurde ein gasförmiger Chlorwasserstoffstrom geleitet, bis das Ausfällen beendet war. Das ausgefällte Hydrochlorid wurde bis zur vollständigen Kristallisation verrieben, getrocknet, mit wasserfreiem Äther gewaschen und nochmals getrocknet. Anschließend wurde es aus 155 ml eines Heptan - Äthanol - Gemisches {Volumenverhältnis = 3:2) umkristallisiert.A solution of 34.55 g (0.3 mol) 2 was introduced into a 250 ml three-necked flask equipped with a mechanical stirrer, a Vigreux column with a descending condenser, at the end of which was a receiver with a calcium chloride drying tube Hydroxymethyl-N-methylpyrrolidine and 52 g (0.15 mol) of ethyl bis (4-chlorophenoxy) acetate in 45 ml of anhydrous toluene. 0.25 g of sodium methylate were added and the mixture was heated with stirring in an oil bath for 30 hours at a temperature between 100 and 155 ° C. The azeotropic mixture of alcohol and toluene that formed was collected in the receiving flask. The solution was cooled to 50 ° C, 300 ml of benzene were added, the solution was cooled to 20 0 C and poured into 300 ml of water. The organic phase was separated from the aqueous phase by decantation, the latter was washed twice with 150 ml of benzene each time; then the combined organic phases were washed twice with 350 ml of water each time. They were dried over sodium sulfate and nitrated; the organic solvents were evaporated in a water bath under vacuum. A small amount of the unreacted 2-hydroxymethyl-N-methylpyrrolidJns was distilled under nitrogen in a vacuum, the temperature mm under a residual vacuum of 15 to 130 0 C was to increase. The residue was an oily product, the boiling point of which could not be determined without decomposing. The residue was dissolved in 250 ml of anhydrous ether, and a stream of gaseous hydrogen chloride was passed into the latter solution until the precipitation had ceased. The precipitated hydrochloride was triturated until crystallization was complete, dried, washed with anhydrous ether and dried again. It was then recrystallized from 155 ml of a heptane-ethanol mixture (volume ratio = 3: 2).
Auf diese Weise wurden 32 g (Ausbeute = 48%) des Hydrochloride des ( ± ) Bis-(4-chlorphenoxy)-essigsäure - (N - methyl - pyrrolidyl - 2) - methylesters ais. weiße kristallisierte wasserlösliche Verbindung vom Schmelzpunkt 164° C gewonnen.In this way, 32 g (yield = 48%) of the hydrochloride of (±) bis (4-chlorophenoxy) acetic acid were obtained - (N - methyl - pyrrolidyl - 2) - methyl ester ais. white crystallized water-soluble compound from Gained melting point 164 ° C.
Analyse C20H22Cl3NO4 (446,5):Analysis C 20 H 22 Cl 3 NO 4 (446.5):
Berechnet:Calculated:
C 53,76, H 4,96, N 3,13; Cl 23,81%;
gefunden:C 53.76, H 4.96, N 3.13; Cl 23.81%;
found:
C 53,86, H 4.80, N 3,24, Q 24,11 %; 53,71 4,76 3,23 23,94%.C 53.86, H 4.80, N 3.24, Q 24.11%; 53.71 4.76 3.23 23.94%.
Einen 1 1 fassenden Dreihalskolben, der mit einem mechanischen Rührwerk, einer Vigreux-Kolonne mit absteigendem Kühler, an dessen Ende sich eine Vorlage mit einem Calciumchlorid-Trockenrohr befand.A 1 1 three-necked flask with a mechanical stirrer, a Vigreux column with descending cooler, at the end of which there was a template with a calcium chloride drying tube.
beschickte man mit einer Lösung von 98,5 (0,238 Mol) Bis-(4-chlorphenoxy)-malonsäureäthylester und 55 g (0,476 Mol) 2-Hydroxymethyl-N-methylpyrrolidin in 450 ml wasserfreiem Toluol. Man gab 1,5 g Natriummethylat zu und erhitzte die Lösung während 12 Stunden im Ölbad auf eine Temperatur zwischen 100 und 125° C, wobei in dem Auffangkolben das aus dem Alkohol und Toluol gebildete azeotrope Gemisch aufgefangen wurde. Die Lösung wurde auf 50° C abgekühlt, 450 ml Benzol wurden zugegeben, die Lösung wurde auf 20°C gekühlt und in 450 ml Wasser gegossen. Di 3 organische Phase wurde durch Dekantieren von der wäßrigen Phase getrennt, letztere wurde zweimal mit jeweils 250 ml Benzol gewaschen, anschließend wurden die vereinigten organischen Phasen zweimal mit jeweils 250 ml Wasser gewaschen. Das Toluol und Benzol wurden im Vakuum im Wasserbad abgedampft, das überschüssige 2-Hydroxymethyl-N-methylpyrrolidin wurde unter Stickstoff und im Vakuum abdestilliert, wobei die Temperatur unter dem Restdruck von 15 mm bis auf 135 C erhöht wurde. Der Rückstand wurde in 450 ml wasserfreiem Äther gelöst und in diese letztere Lösung wurde ein gasförmiger Chlorwasserstoffstrom bis zum Abschluß der Ausfällung geleitet. Das hierbei gebildete Hydrochlorid wurde abgesaugt, mit Äther gewaschen und unter Vakuum getrocknet. Es wurde aus 175 ml eines Heptan-Alkohol-Gemisches (3:2) umkristallisiert. charged with a solution of 98.5 (0.238 mol) of bis (4-chlorophenoxy) malonic acid ethyl ester and 55 g (0.476 mol) 2-hydroxymethyl-N-methylpyrrolidine in 450 ml of anhydrous toluene. 1.5 g of sodium methylate were added and the solution was heated for 12 hours in the oil bath to a temperature between 100 and 125 ° C, in the receiving flask that from the Alcohol and toluene formed azeotropic mixture was collected. The solution was cooled to 50 ° C, 450 ml of benzene were added, the solution was cooled to 20 ° C. and poured into 450 ml of water. The 3 organic phase was separated from the aqueous phase by decantation, the latter being Washed twice with 250 ml of benzene each time, then the combined organic phases were washed twice with 250 ml of water each time. The toluene and benzene were vacuumed on a water bath evaporated, the excess 2-hydroxymethyl-N-methylpyrrolidine was distilled off under nitrogen and in vacuo, the temperature increasing from 15 mm to 135 ° C. under the residual pressure became. The residue was dissolved in 450 ml of anhydrous ether and this latter solution became a gaseous hydrogen chloride stream passed until the completion of the precipitation. The hydrochloride formed in this way was filtered off with suction, washed with ether and dried under vacuum. It was made from 175 ml a heptane-alcohol mixture (3: 2) recrystallized.
Auf diese Weise erhielt man 29 g (Ausbeute = 27,5%) des Hydrochloride des (±) Bis-(4-chlorphenoxy)-essigsäure-(N-methyl-pyrrolidyl-2)-methylesters vom Schmelzpunkt 164 C.In this way, 29 g (yield = 27.5%) of the hydrochloride of (±) bis (4-chlorophenoxy) acetic acid (N-methyl-pyrrolidyl-2) methyl ester were obtained with a melting point of 164 C.
Hydrochlorid des ( + ) Bis-(4-chlorphenox>)
essigsäure-(N-methyl-pyrrolidyl-2)-methylestcrs(+) Bis (4-chlorophenox>) hydrochloride
acetic acid (N-methyl-pyrrolidyl-2) -methyl ester
Nach dem Verfahren der Beispiele I und 2, wöbe jedoch das (-) 2-Hydroxymethyl-N-methylpyrroiidir verwendet wurde, erhielt man das Hydrochlorid des (+) Bis - (4 - chlorphenoxy) - essigsäure -(N- mti hylpyrrolidyl - 2) - methyiesters. Schmelzpunkt: 165 'C a'r = +24° 3 ± 2°C (c = 1,03 in Alkohol).Following the procedure of Examples I and 2, but if the (-) 2-hydroxymethyl-N-methylpyrrolidir was used, the hydrochloride of (+) bis - (4 - chlorophenoxy) - acetic acid - (N-methylpyrrolidyl - 2) was obtained ) - methyiesters. Melting point: 165 ° C a'r = + 24 ° 3 ± 2 ° C (c = 1.03 in alcohol).
Hydrochlorid des (±) Bis-(4-chlorphenoxyh
essigsäure-iN-methyl-pyrrolidyl-2)-methylestersHydrochloride of (±) bis (4-chlorophenoxyh
acetic acid iN-methyl-pyrrolidyl-2) -methyl ester
In einen 250 ml fassenden Dreihalskolben, der mi einem mechanischen Rührwerk, einem Kühler mi darauf angebrachtem Calciumchlorid-Trockenrohr einem Thermometer sowie einem Tropftrichter aus gestattet war, wurde eine Lösung von 23 g (0.2 Mol 2-Hydruxymethyl-N-methylpyrroüdin in 150 m Methyläthylketon gegeben. Die Kühlung auf 00C erfolgte durch ein äußeres Eisbad, und durch dei Tropftrichter wurde innerhalb von 15 Minuten unte Aufrechterhaltung einer Temperatur des Gemische von 0 bis 5°C eine Lösung von 33 g (0,1 Mol) Bis (4-chlorphenoxy)-essigsäure in 200 ml Methyläthyl keton zugegeben. Das Gemisch wurde unter Rührei 3 Stunden im Eisbad und dann eine Nacht lang be Umgebungstemperatur stehengelassen. Das ausge fällte 2-Hydroxymethyl-N-methylpyrrolidinhydro chlorid wurde abgesaugt, das Lösungsmittel wurdA solution of 23 g (0.2 mol of 2-hydruxymethyl-N-methylpyrroüdin in 150 M methyl ethyl ketone was placed in a 250 ml three-necked flask equipped with a mechanical stirrer, a cooler with a calcium chloride drying tube attached to it, a thermometer and a dropping funnel added. the cooling to 0 0 C was carried out by an external ice bath and by dei dropping funnel over unte 15 minutes maintaining a temperature of the mixture of 0 to 5 ° C was added a solution of 33 g (0.1 mol) of bis (4- chlorophenoxy) acetic acid in 200 ml of methyl ethyl ketone was added, the mixture was left to stand with stirring eggs for 3 hours in an ice bath and then overnight at ambient temperature
11 1211 12
aus dem Filtrat abgetrieben, und der Rückstand Luft getrocknet und aus einem Gemisch von Athstripped from the filtrate, and the residue air dried and from a mixture of Ath
wurde in 200 ml wasserfreiem Äther gelöst. Nach und Heptan (Volumenverhältnis = 2:3) umkrisiwas dissolved in 200 ml of anhydrous ether. After and heptane (volume ratio = 2: 3) umkrisi
dem Filtrieren wurde ein Chlorwassersloffstrom so siert.A stream of hydrogen chloride was then filtered before the filtration.
lange in das Filtrat geleitet, bis die Ausiallung abge- Auf diese Weise erhielt man 22,5 g (Ausbeute: 5long passed into the filtrate until the precipitate. In this way, 22.5 g (yield: 5%) were obtained
schlossen war. Das so gebildete Hydrochloric! wurde s des Hydrochlorids des Racemats obengenannterwas closed. The Hydrochloric So Formed! became s of the hydrochloride of the racemate above
abgesaugt, mit wasserfreiem Äther gewaschen, an der bindung vom Schmelzpunkt 166° C.sucked off, washed with anhydrous ether, at the bond from the melting point 166 ° C.
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Legal Events
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|---|---|---|---|
| C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) | ||
| E77 | Valid patent as to the heymanns-index 1977 | ||
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