JPS5936621B2 - 新規なカルボスチリル誘導体 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規なカルボスチリル誘導体に関する。

本発明のカルボスチリル誘導体は、一般式〔式中Ｒ＿１
、Ｒ＿２及びＲ＿３は同一又は相異なつて水素原子又は
低級アルキル基を示す。

Ｙ＿、及びＹ＿２は同一又は相異なつて水素原子、ハロ
ゲン原子、ニトロ基、アミノ基、水酸基、スルホン酸基
、シアノ基、低級アルキル基、トリフロロメチル基又は
カルボキシル基を示す。ただしＹ＿、、Ｙ＿２は共に水
素原子であつて杜なちない。また３・４位の点線は飽和
若しくは二重結合を示す。〕で表わされるカルボスチリ
ル誘導体である。本明細書中“低級アルキル基”なる語
は炭素数１〜４の直鎖若しくは分枝のアルキル基を示し
、その代表的なものとしてメチル基、エチル基、ｎ一プ
ロピル基、ＩＳＯ−プロピル基、ｎ−ブチル基、Ｔｅｒ
ｔ−ブチル基、Ｓｅｃ−ブチル基等を例示できる。

本発明化合物は新規化合物であり、β−アドレナリン作
働神径刺激作用、抗痙れん作用、降圧作用、脱コレステ
ロール作用、消炎作用、冠拡張作用、抗アレルギ一作用
、抗パーキンソン氏病作用、利尿作用、制ガン作用、抗
ビールス作用等を有し、医薬品として有用である。本発
明の化合物として具体的には７ースルホ一８−ヒドロキ
シ−５−（２−イソプロピルアミノー１−ヒドロキシブ
チル）一カルボスチリル、７ークロル一８−ヒドロキシ
−５−（２−イソプロピルアミノ−１−ヒドロキシブチ
ル）一カルボスチリル、７ープロム一８−ヒドロキシ−
５−（２イソプロピルアミノ−１−ヒドロキシブチル）
一３・４−ジヒドロカルボスチリル、７ーフロルー８−
ヒドロキシ−５−（２−イソプロピルアミノ−１−ヒド
ロキシプロピノ（へ）一カルボスチリル、６・７ージク
ロル一８−ヒドロキシ−５−（２一イソプロピルアミノ
一１−ヒドロキシブチノレ）−カルボスチリル、６−ク
ロルーJメ[フロル一８エトキシ一５−（２−Ｔｅｒｔ−
ブチルアミノ−１ヒドロキシブチル）−３・４−ジヒド
ロカルボスチリル、７ーシアノ一８−イソプロポキシ一
５−（２−イソプロピルアミノ−１−ヒドロキシペンチ
ル）一カルボスチリル、７ーニトロ一８−ブトキシ一５
−（２−ブチルアミノ−１−ヒドロキシエチル）−３・
４−ジヒドロカルボスチリル、７ーアミノ一８−ヒドロ
キシ−５−（２−イソプロピルアミノ−１−ヒドロキシ
ブチル）−３・４−ジヒドロカルボスチリル、７・８−
ジヒドロキシ−５−（２−イソプロピルアミノ−１−ヒ
ドロキシブチル）一カルボスチリル、６・７ージアミノ
一８−ヒドロキシ−５−（２−Ｔｅｒｔ−ブチルアミノ
−１−ヒドロキシブチル）一カルポスチリル、６・７ー
ジアミノ一８−ヒドロキシ−５−（２ーイソプロピルア
ミノ−１−ヒドロキシエチル）３・４−ジヒドロカルボ
スチリル、６−アミノJメ[クロル一８−ヒドロキシ−５
−（２−イソプロピルアミノ−１−ヒドロキシブチル）
一カルボスチリル、７ートリフロロメチル一８−ヒドロ
キシ−５−（２−イソプロピルアミノ−１−ヒドロキシ
ブチル）一カルボスチリル、７ーエチル一８−ヒドロキ
シ−５−（２−Ｔｅｒｔ−ブチルアミノ１−ヒドロキシ
ブチル）−３・４−ジヒドロカルボスチリル、７ーカル
ボキシ一８−ヒドロキシ５−（２−イソプロピルアミノ
−１−ヒドロキシブチル）一カルボスチリル、６・７・
８−トリヒドロキシ−５−（２−イソプロピルアミノ−
１一ヒドロキシブチル）一カルボスチリル等を挙げるこ
とができる。

更に本発明に於ては之等化合物の薬理的に許容される無
機または有機の塩も包含する。

斯かる塩を形成される無機酸としては例えば塩酸、臭化
水素酸、ヨウ化水素酸等の・・ロゲン化水素酸、硫酸、
硝酸、チオシアン酸、リン酸等を、有機酸としては例え
ば酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン
酸、シユウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマ
ル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸
、マソデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、
ヒドロキシエタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸
、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、２−フエノキシ
安息香酸、２−アセトキシ安息香酸等を例示できる。ま
た無機アルカリ性化合物としては例えば水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化バリウム
、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム等のアルカリ
金属またはアルカリ土類金属の水酸化物のほか該金属の
アルコキシド、炭酸塩、カルボン酸塩を挙げることがで
き、有機のアルカリ性化合物としては一級、二級若しく
は三級のアミン類（例えばエチルアミン、ジエチルアミ
ン、トリエチルアミン等）を例示できる。本発明の化合
物は錠剤、カプセル剤、水溶液、油性液、水性若しくは
油性懸濁液、乳剤、注射用水性若しくは油性の溶液若し
くは懸濁液または分散可能な粉末の形態で投与すること
ができる。

一般式〔１〕で表わされる化合物はいずれも例えば一般
式〔式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及び３・４位の点線は上記に
同じ〕で表わされる公知の５−（２−アルキルアミノ−
１−ヒドロキシアルキル）カルボスチリル誘導体を出発
原料として製造し得る。

即ち式〔１〕で表わされる化合物中６位及び／又は７位
がノ叩ゲン原子である化合物は式〔〕の化合物をハロゲ
ン化することにより製造される。

この・・ロゲン化反応では酢酸、四塩化炭素、メチレン
クロライド、エチレンクロライド、クロロホルム、ピリ
ジン等の溶媒中式〔〕の化合物に塩素、臭素、沃素、Ｎ
−ブロムコハク酸イミド、Ｎクロロコハク酸イミド等の
ハロゲン化剤を反応させればよい。ハロゲン化剤の使用
量は式〔〕の化合物１モルに対して通常等モル〜大過剰
量、好ましくは等モル〜３倍モルであり、反応温度は通
常−５０〜８０℃、好ましくは−１０〜室温であり反応
時間は通常１〜２４時間である。式〔１〕で表わされる
化合物中６什及び／又は７位がニトロ基である化合物は
式〔〕の化合物をニトロ化することにより製造される。

このニト口化反応では式〔〕の化合物に無溶媒若しくは
酢酸、無水酢酸、硫酸等の溶媒中、発煙硝酸、濃硝酸、
混酸（硫酸、発煙硫酸、リン酸又は無水酢酸と硝酸）、
アルカリ金属硫酸塩と硫酸、アセチルニトレート、ベン
ゾイルニトレート等の有機酸と硝酸との無水物、あるい
は四酸化窒素、硝酸と硝酸水銀、アセトンシアノヒドリ
ンのニトレート、アルキルニトレートと硫酸又はポリリ
ン酸等のニトロ化剤を反応させればよい。式〔１〕で表
わされる化合物中６位及び／又は７位がスルホン酸基で
ある化合物は式〔〕の化合物をスルホン化することによ
り製造される。

このスルホン化反応では式〔〕の化合物に無溶媒下無水
硫酸、発煙硫酸、濃硫酸、無水硫酸・アミンコンプレツ
クス、無水硫酸・エーテルコンプレツクス（アミンおよ
びエーテルとしてはピリジン、トリエチルアミン、ジオ
キサン、ビス（２−クロルエチル）エーテルが例示でき
る。）スルフアミン酸、クロロスルホン酸、亜硫酸又は
亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸カリウム等の亜硫酸塩等
のスルホン化剤を反応させればよい。スルホン化剤の使
用量は式〔〕の化合物１モルに対して通常等モル〜大過
剰量、好ましくは大過剰量であり、反応温度は通常−５
０〜２００℃、好ましくは２０〜１００℃であり、反応
時間は通常１〜２４時間である。式〔１〕で表わされる
化合物中６位及び／又は７位がアミノ基である化合物は
上記で得られた６位及び／又は７位がニトロ基である化
合物を還元することにより製造される。

この還元反応は水、酢酸、メタノール、エタノール、エ
ーテル、ジオキサン等の溶媒中パラジウム黒、パラジウ
ム炭素、酸化白金、白金黒、ラネーニツケル等の触媒の
存在下に通常常温常圧下で接触還元するかあるいは通常
の鉄、亜鉛若しくは錫と酸（例えばギ酸、酢酸、塩酸、
リン酸、硫酸等）、鉄、硫酸第一鉄、亜鉛若しくは錫と
アルカリ（アルカリとしては、例えばアルカリ金属水酸
化物、アルカリ金属炭酸塩、アンモニア等）、硫化物、
亜二チオン酸ナトリウム、亜硫酸塩等により容易に行な
われる。接触還元による方法では６位及び／又は７位が
ニトロ基である化合物に対して５〜２０％重量の触媒が
用いられる。式〔１〕で表わされる化合物中６位及び／
又は７位がハロゲン原子、ニトロ基、ヒドロキシ基又は
シアノ基である化合物は、上記で得られた６位及び／又
は７位がアミノ基である化合物につきジアゾ化反応を経
由するサンドーマイヤ一反応を行なうことにより製造さ
れる。

例えば、６位及び／又は７位がアミノ基である化合物（
アミノカルボスチリル誘導体）を水溶液中亜硫酸ソーダ
と塩酸若しくは硫酸を用いて−３０℃〜室温でジアゾ化
する。アミノカルボスチリル誘導体１モルに対して通常
等モル〜大過剰量、好ましくは等モル〜１．５倍モルの
塩化第一銅、臭化第一銅、ヨウ化カリ、臭素、テトラフ
ルオロボロンヒドリド等を反応させることにより６位及
び／又は７位がハロゲン原子である化合物が得られる。
またこのジアゾニウム塩に過剰量の４０〜５０％硫酸を
用い５０〜１８０℃で反応させることにより６位及び／
又は７位がヒドロキシ基である化合物が得られ、アミノ
カルボスチリル誘導体１モルに対して通常等モル〜大過
剰量、好ましくは等モル〜１．５倍モルのシアン化第一
銅を用いＯ℃〜室温で反応させることにより６位及び／
又は７位がシアノ基である化合物が得られる。式〔１〕
で表わされる化合物中６位及び／又は７位がカルボキシ
ル基である化合物は、上記で得られた６位及び／又は７
位がシアノ基である化合物を通常の方法で加水分解する
ことにより製造される。

本反応に使用される触媒は加水分解反応に慣用の触媒が
用いられ、その具体例としては水酸化ナトリウム、水酸
化カリウム、水酸化バリウムなどの塩基性化合物、硫酸
、硝酸、塩酸、リン酸などの鉱酸、ｐ−トシル酸、エタ
ンスルホン酸などの有機スルホン酸等が挙げられる。本
反応は一般には、溶媒中で行なわね使用される溶媒とし
ては加水分解反応に慣用の溶媒がいずれも使用され、そ
の具体例としては水、メタノール、エタノール、プロパ
ノール、ブタノール、エチレングリコール等のアルコー
ル類、ジオキサン、工・チルエーテル、モノグライムな
どのエーテル類、酢酸、プロピオン酸などの脂肪酸を例
示できる。本反応の反応温度は一般に室温〜２００℃、
好ましくは５０〜１５０℃で行なわれ、反応時間は３〜
３０時間である。式〔１〕で表わされる化合物中６位及
び／又は７位が低級アルキル基又はトリフロロメチル基
である化合物、上記で得られた６位及び／又は７位がハ
ロゲン原子である化合物につきフイテイツヒあるいはグ
リニヤール反応を行なうことにより製造される。

例えばグリニヤール反応では６位及び／又は７位がハロ
ゲン原子である化合物を予めマグネシウムとエーテル、
テトラヒドロフラン、ジオキサン等の不活性溶媒中で常
法により反応させてマグネシウムハライド誘導体とした
後、メチルブロマイド、エチルブロマイド、ブチルヨー
ド、イソプロピルブロマイド等のアルキルハライドおよ
びメチルｐ−トルエンスルホネート、エチルベンゼンス
ルホネート、プロピルｐ−トルエンスルホネート、トリ
フロロメチルｐ−トルエンスルホネート．等のアルキル
スルホネートを反応させる。本反応は００〜１００℃、
好ましくは室温〜５０℃で通常１〜３時間で行なわれる
。マグネシウム、アルキルハライド及びアルキルスルホ
ネートの使用量は６位及び／又は７位がハロゲン原子で
ある化合物１モルに対して通常等モル〜１．５倍モルで
ある。一般式〔１〕で表わされる化合物で上記以外の化
合物は、上記反応の適当な組合せにより製造される。

本発明化合物は反応系より通常公知の方法により容易に
単離できる。

例えば反応終了後、溶剤を留去、あるいは希釈、抽出等
の操作を施し得られた残渣、抽出物を再結晶法、カラム
クロマトグラフイ一、薄層クロマトグラフイ一等により
容易に目的物を単離することができる。本発明において
、光学異性体も当然に包含する。

本発明のカルボスチリル誘導体がβ−アドレナリン作動
神経興奮作用を有すため、以下に掲げるカルボスチリル
誘導体にも同様の作用が期待される。即ち斯かる化合物
としては一般式〔式中Ｒ１は水素原子、低級アルキル基
、アルアルキル基又は低級アルケニル基を示す。

Ｒ２は水素原子又は低級アルキル基を示す。Ｒ３はアル
キル基、置換基を有し若しくは有しないアルアルキル基
又はフエノキシアルキル基を示す。Ｒ４は水素原子、低
級アルキル基、アルアルキル基又は低級アルカノイル基
を示す。Ｙ１及びＹ２は同一又は相異なつて低級アルキ
ルアミノ基、低級アルカノイルアミド基、アリール若し
くはアルキルスルホンアミド基、低級アルコキシ基、ア
ルアルキルオキシ基、アシルオキシ基、イソニトリル基
、カルバモイル基、Ｎ一低級アルキルカルバモイル基、
アリール若しくはアルキルスルホニルオキシ基、アリー
ル若しくはアルキルスルホニル基又は低級アルコキシカ
ルボニル基を示す。ただしＹ１、Ｙ２は共に水素原子で
あつてはならない。また３・４位の点線は飽和若しくは
二重結合を示す。〕で表わされるカルボスチリル誘導体
を例示でき、更に詳しく具体的化合物を掲げると、７ー
エトキシカルボニル一８−ベンジルオキシ−１−エチル
５−（２−イソプロピルアミノ−１−ヒドロキシブチル
）一カルボスチリル、７ープロピルアミノ一８−ベンゾ
イルオキシ−５−（２−イソプロピルアミノ−１−ヒド
ロキシブチル）一カルボスチリル、７一（ｐ−トルエン
スルホンアミド）−６−フロル−５−（２−イソプロピ
ルアミノ−１−ヒドロキシブチル）−８−ヒドロキシ−
３・４ジヒドロカルボスチリル、６−カルバモイル−８
一ブチリルオキシ一５−（２−イソプロピルアミノ−１
−ヒドロキシブチル）一カルボスチリル、７一（Ｎ−Ｎ
−ジエチルカルバモイル）−５−（２−イソプロピルア
ミノ−１−ヒドロキシブチル）−８−ヒドロキシ−３・
４−ジヒドロカルボスチリル、６−エタンスルホンアミ
ド−５−（２ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−１−ヒドロキシ
ブチル）−８−ヒドロキシ−カルボスチリル ７ーアセ
トアミド一５−（２−イソプロピルアミノ−１−ヒドロ
キシブチル）−３・４−ジヒドロカルボスチリル、７・
８−ジエトキシ−５−（２−イソプロピルアミノ−１−
ヒドロキシブチル）一カルボスチリル、７・８−メチレ
ンジオキシ−１−アリル−５−（２−イソプロピルアミ
ノ−１−ヒドロキシブチル）−３・４−ジヒドロカルボ
スチリル、７一（３・４−ジメトキシフエネチル）オキ
シ一５−（２−イソプロピルアミノ−１−ヒドロキシブ
チル）−８−ヒドロキシ−３−４−ジヒドロカルボスチ
リル、７ーイソニトリル一８−エトキシカルボニルオキ
シ−５−（２−Ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−１−ヒドロキ
シブチル）一カルボスチリル、７ーブチリルオキシ一８
−フエネチルオキシ一５（２−イソプロピルアミノ−１
−ヒドロキシブチル）−３・４−ジヒドロカルボスチリ
ル等を例示できる。次に本発明化合物につき薬埋試験を
行なつた結果を示す。

Ａ摘出モルモツト気管支試験 雄ハートレイ系モルモツト（体重４５０〜６００ｙ）よ
り気管を摘出し、コンスタンチンの方法〔Ｊ．Ｗ，ＣＯ
ｎｓｔａｎｔｉｎｅ−、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｐｈａｒｍａ
ｃＯｌ．、１７、３８４（１９６５）〕に従いスパイラ
ルに切つた。

標本を３６℃、９５％二酸化炭素−５％酸素ガスを通気
したロツク液（食塩１５４ミリモル、塩化カリウム５．
６ミリモル、塩化カルシウム２．２ミリモル、炭酸水素
ナトリウム２．４ミリモル、デキストロース５．６ミリ
モル）３０ｍ１組織浴中に懸垂し、最低負荷張力を２ｙ
に保ち、等長的に圧トランスデユーサ一（三栄側器、４
５０７２型）により測定した。α一受容体をプロツクす
る為、アセチルコリン（１０−５７／ＷＬｌ）によつて
収縮前にフエントールアミン（３×１０−６７／ＭＯｌ
５ｄ溶液を加えた。バン ロスムの方法〔Ｊ．Ｍ．Ｖａ
ｎＲＯｓｓｕｍ．、Ａｒｃｈ．ｎｔ．ＰｈａｒｍａｃＯ
ｄｙｎ．Ｔｌ）Ｅｒ．、Ｖ』良Ｒ２９９（１９６３）〕
に従い累積的に組織液中に試験薬物を投与した。

反応はイソプロテレノールにより生ずる弛緩の最大反応
を１００％としたパーセント変化により表示されている
。試験薬物のＥＤ５Ｏ値を求めイソプロテレノールの値
と比較した。対照化合物としてイソプロテレノール及び
サルブタモールを用いた。Ｂ．摘出モルモツト心房試験 上記試験Ａと同装置により行なう。

最低負荷張力を１７にとり、自発的な収縮の回数を測定
する。試験薬物は徐々に用量を増し、単発投与により反
応を測定する。各投与間で少なくとも５回洗浄し、平衡
にさせたのち次の投与を行なつた。試験薬物のＥＤ２５
値を求めイソプロテレノールの値と比較した。対照化合
物としてイソプロテレノール及びゾルプタモールを用い
た。上記Ａ及びＢの試験を第１表に掲げる化合物につい
て行ない、その結果を第２表に示す。第２表に於いてＩ
ｓＯＥＤ５Ｏ及びＩｓＯＥＤ２５はそれぞれ対照物質イ
ソプロテレノールのＥＤ５ＯｌＥＤ２５である。抗アレ
ルギ一（抗ヒスタミン）作用試験 一般にアレルギ一反応とぱ、生体内に異種蛋白質（抗原
）とり込まれたり、生成すると生体内防御反応にて抗体
としてのイムノグロプリンＥ（ＩｇＥ）が生産され、こ
のＩｇＥが肥絆細胞と結びつき、再度抗原が生体内に取
込まれると、該肥肘細胞上の抗体と反応して肥腓細胞中
のＳＲＳＡｌヒスタミン、セロトニンらのメデイエータ
一が遊離し、生体の各部位にこれらメデイエータ一が作
用し、種々の生体変化を生ずることをいう。

抗ヒスタミン作用のある薬物は遊離されたメデイエータ
一の一つであるヒスタミンの生体内反応に拮抗する作用
を有しており、これによりアレルギ一反応を抑制するこ
とができる。本試験は該抗ヒスタミン作用を指標として
、本発明化合物の抗アレルギ一作用を調べたものであり
、以下の通り行なわれた。

すなわち体重３００〜５００ｆの雄性モルモツトを放血
して殺し、回盲部より口側１５ｃｆｎの回腸を摘出しタ
イロード液（ＮａＣｌ８．Ｏ７、ＫＣｌＯ．２７、Ｃａ
Ｃｌ２Ｏ．２７、グルコース１．０ｙ，．ＮａＨＣ０３
１．０７、ＮａＨ２ＰＯ４・２Ｈ２００．０６５１及び
ＮｇＣｌ２・６Ｈ２００．２１３５ｆ７に水を加え全量
を１０００１！Ｌｌとしたもの）に入れた。次に組織を
２．５〜３．０礪に切りタイロード液３０ｍ１を満たし
た浴に懸垂した。その浴を３６℃に保ち、ＣＯ２５％及
び０２９５％の混合ガスを通じた。１０分後ヒスタミン
１０−６Ｍを投与して組織の感受性を調べたのちにヒス
タミンによる容量一反応曲線（コントロール）を得た。

コントロールの容量一反応が一定した後に供試化合物１
０−６ｙ／ｍｌを投与し、５分後にヒスタミンを投与し
て容量一反応曲線を得た。収縮は等張性トランスジュー
サー〔日本光電ＴＤ−１１２Ｓ〕を介してペタンコーダ
一に記録した。コントロールのヒスタミンの最大収縮を
１００％とし、ヴアンーロツサムの方法〔Ｊ．Ｍ．Ｖａ
ｎＲＯｓｓａｍ，．Ａｒｃｈ．Ｉｎｔ．Ｐｈａｒｍａｃ
Ｏｄｙｎ．、川、２９９（１９６３）参照〕に従い、以
下の通りＰＡ２を算出した。〔式中ｐ及びＢはＢ×１０
−Ｍで表わされる供試化合物濃度を示す。またＸは容量
一反応曲線において（ヒスタミン及び供試化合物を投与
した時の５０％感受性の位置）から（ヒスタミンのみを
投与した時の５０％感受性の位置）までの距離（Ｍｍ）
を示しており、該ｘが大きい程抗ヒスタミン作用が強く
、従つてＰＡ２が大きい程抗ヒスタミン作用力噛くなる
。 〕得られた結果を下記第３表に示す。

尚供試化合物は、前記Ａ及びＢの試験に用いたそれ（第
１表）と同じであり、同一番号で示した。以下に本発明
をより詳細に説明するために実施例を掲げるが、本発明
はこれに限定されるものではない。

実施例 １ ８−ヒドロキシ−５−（２−イソプロピルアミノ−１−
ヒドロキシブチル）カルボスチリル０．５８７を熱時酢
酸８ｍ１に溶解し、該溶液に四塩化炭素２ｍ１を加え氷
一食塩浴にて−５〜Ｏ℃に冷却する。

攪拌下に塩素０．１４７を含む酢酸３．５ｄを徐々に滴
下し滴下終了後１時間攪拌する。反応溶液に四塩化炭素
１０ｗＬ１を加え１時間放置し、析出物を▲取、四塩化
炭素・エーテル洗浄して乾燥した。無色粉状物の７ーク
ロル一８−ヒドロキシ−５−（２−イソプロピルアミノ
一１−ヒドロキシブチル）カルボスチリル塩酸塩０．５
３７を得る。融点１７３〜１７５℃（分解）実施例 ２ 実施例１と同様にして８−ヒドロキシ−５一（２−イソ
プロピルアミノ−１−ヒドロキシブチノリカルボスチリ
ル０．５８７、臭素０．３２ｙ１酢酸１５ａ及び四塩化
炭素３ｍ１を用いて、７ープロム一８−ヒドロキシ−５
−（イソプロピルアミノ１−ヒドロキシブチル）カルボ
スチリル臭化水素酸塩０．５６ｙを得る。

融点１５８〜１６０℃（分解）実施例 ３ ８−ヒドロキシ−５−（２−イソプロピルアミノ−１−
ヒドロキシブチル）−３・４−ジヒドロカルボスチリル
０．５８７を熱時酢酸３０ＴｆＬ１に溶解し、これに四
塩化炭素３ｍ１を加え内温を−５〜０℃に冷却する。

攪拌下に塩素０．１４７の酢酸溶液を加え２時間撹拌し
たが原料は消失しなかつた。そこで更に塩素０．１５７
を加え５時間反応した。ＴＬＣにて原料の消失が認めら
れたので一夜放置し析出物をｆ取、四塩化炭素洗浄、エ
ーテル洗浄したところＴＬＣにて単一スポツト物が０．
４１７得られた。このものはＮＭＲ測定の結果６・７ー
ジクロル一８−ヒドロキシ−５−（２−イソプロピルア
ミノ−１−ヒドロキシブチル）−３・４−ジヒドロカル
ボスチリル塩酸塩であつた。融点２５５〜２５６℃（分
解）実施例 ４ ８−ヒドロキシ−５−（２−イソプロピルアミノ−１−
ヒドロキシブチル）−３・４−ジヒドロカルボスチリル
２．９ｆをクロロホルム６０ｍ１１エタノール１００ｄ
に加え、この中に臭素１．５ｙを滴下し室温にて７時間
反応後、反応液を減圧濃縮し残留物にエーテル１００ｍ
１を加え結晶化する。

析出晶を▲取し酢酸エチル・メタノールに熱時溶解し放
冷して析出結晶を▲取し１．７ｆの黄褐色結晶で、７ー
プロム一８−ヒドロキシ−５−（２イソプロピルアミノ
−１−ヒドロキシブチル）−３・４−ジヒドロカルボス
チリル臭化水素酸塩を得る。融点１９２〜１９３℃（分
解）実施例 ５ （ａ） ８−ヒドロキシ−５−（２−イソプロピルアミ
ノ−１−ヒドロキシブチル）−３−４−ジヒドロカルボ
スチリル塩酸塩１０７を２５ｍ１の濃硫酸に溶解する。

氷冷下濃硝酸５ｍｔと濃硫酸５ａの混合液をゆつくり滴
下（３０分間）する。１時間反応後氷上にあける。

１時間後結晶析出オレンジ色、水及びアセトンに・て洗
浄後乾燥する。

７７、ＮＭＲ，．ＩＲ及びＭＡＳＳより同定し８−ヒド
ロキシーJメ[ニトロ一５−（１−ヒドロキシ−２−イソ
プロピルアミノブチル）−３・４−ジヒドロカルボスチ
リルを得る。

融点２３２〜２３３℃（分解）（ｂ） ８−ヒドロキシ
−５−（２−イソプロピルアミノ−１−ヒドロキシブチ
ル）−３・４−ジヒト狛カルボスチリル塩酸塩１０７中
に無水酢酸２０ｍ１加え、氷冷下発煙硝酸２ｄに４ｄの
酢酸と５ｄの無水酢酸とを加えた溶液を滴下する。

全て滴下すると系内は黄色の結晶となる。氷冷下２時間
反応後口過、酢酸、その後水で洗浄し乾燥。９．８７。

ＮＭＲ及びＩＲより同定し８ヒドロキシーJメ[ニトロ一
５−（２−イソプロピルアミノ−１−ヒドロキシブチル
）−３・４−ジヒドロカルボスチリルを得る。融点２３
０〜２３３℃（分解） 実施例 ６ ８−ヒドロキシーJメ[ニトロ一５−（１−ヒドロキシ−
２−イソプロピルアミノブチル）−３・４−ジヒドロカ
ルボスチリル５７を２００ＴｆＬ１の酢酸に５％Ｐｄ−
ＣＯ．５７を加え、パールの還元装置を使用し、室温、
２気圧で８時間振とうする。

反応液を沢過し、沢液を約１０ＴｆＬ１まで濃縮し、析
出晶を▲取して、赤褐色の無定形晶で７ーアミノ８−ヒ
ドロキシ−５−（１−ヒドロキシ−２−イソプロピルア
ミノブチル）−３・４−ジヒドロカルボスチリル酢酸塩
４．５７を得る。融点９５〜９６℃実施例 ７ 濃硫酸一発煙硫酸（２：１）１５ｍ１を−１０〜一５℃
に冷却し、攪拌下８−メトキシ−５−（１一ヒドロキシ
一２−イソプロピルアミノエチル）カルボスチリル５７
を徐々に加え、更に１０時間攪拌したのち、反応液を氷
水中に注ぎ一夜放置したのち析出物を沢取する。

析出物にイソプロピルアミン１０ｄを加えて放置し、析
出晶を沢取、エーテル洗浄して５−（１−ヒドロキシ−
２−イソプロピルアミノエチル）−８−メトキシーJメ
[スルホカルボスチリルイソプロピルアミン塩４．６７
を得る。融点２９３〜２９６℃（分解）実施例 ８ ７−アミノ−８−ヒドロキシ−５−（１−ヒドロキシ−
２−イソプロピルアミノブチル）−３・４ジヒドロカル
ボスチリル酢酸塩４Ｖを水１０７ｎ１と濃硫酸２ＴｆＬ
１の溶液に溶解し、その中に水５ｄに溶解した０．８Ｖ
の亜硝酸ナトリウムをＯ℃にて滴下する。

発熱と共に系内は橙色に変化する。３０分反応したのち
、６Ｎ一硫酸５ｍ１の中に滴下し徐徐に昇温して、１２
００〜１５０℃にて５時間加熱後冷却する。

析出晶を▲取し冷水で洗浄したのち、粗結晶をメタノー
ルから再結晶して７・８−ジヒドロキシ−５−（１−ヒ
ドロキシ−２−イソプロピルアミノブチル）−３・４−
ジヒドロカルボスチリル＋硫酸塩１．４７を得る。融点
２３７〜２３９℃（分解）実施例 ９ ７−アミノ−８−ヒドロキシ−５−（１−ヒドロキシ−
２−イソプロピルアミノブチル）−３・４−ジヒドロカ
ルボスチリル酢酸塩４ｙを水１０ｍ１と濃硫酸２ｍ１の
溶液に溶かし、その中に水５Ｔｎ１に亜硝酸ナトリウム
０．８ｙを溶解した液をＯ℃にて滴下する。

３０分間同温度で反応させたのち、水１０ｍ１１シアノ
化第一銅０．９１及びシアン化カリウム０．７Ｖを加え
て、４０〜５０℃で８時間攪拌下反応させた後冷却し、
析出晶をｒ取する。

粗結晶を水に溶解し、重そう水で中和し、析出晶を沢取
、水洗する。粗結晶をメタノールから再結晶して、無色
粉末晶状で７ーシアノ一８−ヒドロキシ−５−（１−ヒ
ドロキシ−２−イソプロピルアミノブチル）−３・４−
ジヒドロ−カルボスチリル１．０ｙを得る。融点１６８
〜１７０℃（分解）実施例 １０無水エーテル５０ＷＬ
Ｉに７ーフロム一８−ヒドロキシ−５−（イソプロピル
アミノ−１−ヒドロキシブチル）カルボスチリル４．０
７を加え、アルゴン気流中攪拌、還流下、マグネシウム
３００ηを少しずつ加える。

同条件で、３０分間反応させたのち、無水エーテル２０
ＴｆＬ１にエチルｐ−トルエンスルホネート２５０ｍ１
を加えた溶液を同条件下、３０分間で滴下後さらに３０
分間反応させる。反応液を氷一水浴で冷却したのち、２
Ｎ塩酸５０ｍ１で加水分解したのち、塩酸層を分取する
。塩酸層を２Ｎカセイソーダ水溶液で中性としたのち、
溶媒を減圧下留去する。得られた残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフイ一（溶出液クロロホルムリメタノー
ルＶ／Ｖ２Ｏ：１）で単離後常法（ＨＢｒ／ＥｔＯＨ）
に従い、臭化水素酸塩としたのちメタノールから再結晶
して、無色粉末状晶で７ーエチル一８−ヒドロキシ−５
−（イソプロピルアミノ−１−ヒドロキシブチル）カル
ボスチリル臭化水素酸塩５００ηを得る。

融点１９６〜１９９℃（分解）実施例 １１ 無水エーテル５０ｍ１１７−プロム一８−ヒト狛キシ一
５−（イソプロピルアミノ−１−ヒドロキシブチル）カ
ルボスチリル４．０ｙ１マグネシウム３００〜及びトリ
フロルメチルｐ−トルエンスルホネート２８０ｍｆを実
施例１０と同様に処理したのち、メタノールから再結晶
して、無色粉末状晶で７ートリフロルメチル一８−ヒド
ロキシ−５−（イソプロピルアミノ−１−ヒドロキシブ
チノリカルボスチリル臭化水素酸塩７００Ｗ９を得る。

融点２２４〜２２６℃（分解）実施例 １２ ５−（２−エチルアミノ−１−ヒドロキシブチル）−８
−ヒドロキシカルボスチリル１水和物５．９ｆを氷酢酸
１００ｄに溶解し、水冷攪拌下７％塩素一氷酢酸溶液４
０ｆを加える。

しばらく放置したのち析出晶を沢取、洗浄（氷酢酸、ジ
エチルエーテル）し、メタノール−ジエチルエーテルよ
り再結晶して７ークロロ一５−（２−エチルアミノ−１
−ヒドロキシブチル）−８−ヒドロキシカルボスチリル
塩酸塩２水和物３．３７を得る。融点１７９〜１８１℃
（分解）実施例 １３ 実施例１２と同様にして７ークロロ一５−（１−ヒドロ
キシ−２−イソプロピルアミノエチル）８−メトキシカ
ルボスチリル塩酸塩を得る。

融点２２６〜２２８℃（分解）実施例 １４ ５−（１−ヒドロキシ−２−イソプロピルアミノブチル
）−８−ヒドロキシカルボスチリル１水和物２０７を氷
酢酸１６０ａに溶解し、濃硝酸（比重１．３８）１０１
１１一氷酢酸１００１１１の溶液を加え、５分後ジエチ
ルエーテル５００ｄを加えて放置する。

析出物をデカンテーシヨンで分離し、メタノールを加え
て結晶化し、▲取、洗浄（メタノール、ジエチルエーテ
ル）する。得られた結晶に水５０ＴｆＬ１を加えて十分
混合し、析出晶をｆ取、洗浄（水、アセトン、ジエチル
エーテル）して、５−（１−ヒドロキシ−２−イソプロ
ピルアミノブチル）−８−ヒドロキシーJメ[ニトロカル
ボスチリル硝酸塩１８．８Ｖを得る。融点１５７〜１５
９℃（分解）得られた化合物を水５０ｍ１に懸濁し、濃
苛性ソーダ水溶液を加えて溶解し、次に濃塩酸を加えて
強酸性とする。

析出物を沢取、洗浄（水、アセトン、ジエチルエーテノ
リした後メタノール−アセトンより再結晶して、５−（
１−ヒドロキシ−２一イソプロピルアミノブチル）−８
−ヒドロキシーJメ[ニトロカルボスチリル塩酸塩１水和
物６．７ｖを得る。融点１６９〜１７１℃（分解）実施
例 １５ ５−（１−ヒドロキシ−２−イソプロピルアミノブチル
）−８−ヒドロキシーJメ[ニトロカルボスチリル塩酸塩
１水和物２．９７を水３０ｍｔに懸濁し、パラジウム黒
０．１７を加えて室温で水素圧３気圧下接触還元する。

反応終了後加温した水を加えて生成物を溶解し、触媒を
沢去した後活性炭処理し、水層を減圧下濃縮乾固する。
析出寥水一アセトンを加えて▲取し、水−メタノールよ
り再結晶して、７ーアミノ一５−（１−ヒドロキシ−２
−イソプロピルアミノブチル）−８−ヒドロキシカルボ
スチリル塩酸塩０．８７を得る。融点２５７〜２５８℃
（分解）実施例 １６ ７−シアノ−８−ヒドロキシ−５−（１−ヒドロキシ−
２−イソプロピルアミノブチル）−３・４−ジヒドロカ
ルボスチリル１．０７を濃塩酸１０７！Ｌｌに加え、３
時間還流したのち、溶媒を減圧下に留去する。

残渣を水１０ＷＬＩに溶解し、不溶物を沢去する。▲液
を重そう水で中和したのち、一夜冷蔵庫に放置する。析
出晶を▲取して無色粉末状晶で７ーカルボキシ一８−ヒ
ドロキシ−５−（１一ヒドロキシ一２−イソプロピルア
ミノブチル）３・４−ジヒドロカルボスチリル０．４７
を得る。この化合物は融点は２９０℃以上でＮＭＲ，．
ＩＲｌ元素分析値等から確認された。実施例 １７ ５−（２−アミノ−１−ヒドロキシブチル）８−ヒドロ
キシカルボスチリル１，５ｔを氷酢酸７５ｄに溶解し、
室温で臭素１Ｖと氷酢酸５１Ｌ１！の溶液を滴下する。

冷却後析出結晶をＰ取し、氷酢酸、ジエチルエーテルの
順に洗浄した後メタノール−ジエチルエーテルより再結
晶して、５−（２一アミノ一１−ヒドロキシブチル）−
Jメ[プロモ一８−ヒドロキシカルボスチリル臭化水素酸
塩寺水和物１．１７を得る。融点２１４〜２１６℃（分
解）実施例 １８ ５−（２−アミノ−１−ヒドロキシブチル）８−ヒドロ
キシカルボスチリル１水和物１．５７を氷酢酸５０ＴＩ
１１に溶解し、水冷攪拌下７％塩素一氷酢酸溶液１２．
４７を加える。

３０分間放置した後析出晶を沢取、洗浄（氷酢酸、ジエ
チルエーテル）し、メタノール−ジエチルエーテルより
再結晶して、５−（２−アミノ−１−ヒドロキシブチル
）一Jメ[クロロ一８−ヒドロキシカルボスチリル塩酸塩
＋水和物０．８５ｆを得る。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ＿１、Ｒ＿２及びＲ＿３は同一又は相異なつて
   水素原子又は低級アルキル基を示す。 Ｙ＿１及びＹ＿２は同一又は相異なつて水素原子、ハロ
   ゲン原子、ニトロ基、アミノ基、水酸基、スルホン酸基
   、シアノ基、低級アルキル基、トリフロロメチル基又は
   カルボキシル基を示す。ただしＹ＿１、Ｙ＿２は共に水
   素原子であつてはならない。また３・４位の点線は飽和
   若しくは二重結合を示す。〕で表わされるカルボスチリ
   ル誘導体。