CN117229295A - 含氮大环类化合物及其制备方法和医药用途 - Google Patents

含氮大环类化合物及其制备方法和医药用途 Download PDF

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CN117229295A
CN117229295A CN202310694206.8A CN202310694206A CN117229295A CN 117229295 A CN117229295 A CN 117229295A CN 202310694206 A CN202310694206 A CN 202310694206A CN 117229295 A CN117229295 A CN 117229295A
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沙汉明
张华洁
齐旬通
张开清
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Shenzhen Research Institute Tsinghua University
National Institutes of Pharmaceutical R&D Co Ltd
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China Resources Shenzhen Bay Development Co ltd Science And Technology Research Branch
Shenzhen Research Institute Tsinghua University
National Institutes of Pharmaceutical R&D Co Ltd
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Abstract

本发明涉及含氮大环类化合物及其制备方法和医药用途。具体地，本发明涉及通式(I)所示的含氮大环类化合物，其制备方法，含有其的药物组合物，以及其作为ALK激酶抑制剂，用于治疗与ALK激酶活性相关的疾病的用途。其中通式(I)中的各基团的定义与说明书中的定义相同。

Description

含氮大环类化合物及其制备方法和医药用途
技术领域
本发明涉及含氮大环类化合物及其制备方法和医药用途。具体地，本发明涉及通式(I)所示的大环类化合物，其制备方法，含有其的药物组合物，以及其作为ALK激酶抑制剂，用于治疗与ALK激酶活性相关的疾病的用途。
背景技术
间变性淋巴瘤激酶(ALK)是胰岛素受体(IR)酪氨酸激酶亚家族的成员。它主要在成年脑组织中表达，在神经系统的发育和功能中起着重要作用(Morris,Oncogene,1997,14,2175-2188)。由于在3-7％的非小细胞肺癌(NSCLC)患者中发现了棘皮动物微管相关蛋白样4与ALK(EML4-ALK)的融合，使得ALK抑制剂作为一种可行的新癌症疗法快速在临床上开发和验证(Kinoshita K,Annu.Rep.Med.Chem,2012,47,281-293)。另外，在神经母细胞瘤、炎症性乳腺癌和卵巢癌患者中也有ALK的扩增和突变(Bergethon K,J.Clin.Oncol,2012,30,863-870)。
目前对于ALK融合突变NSCLC的治疗方式主要是ALK抑制剂的靶向治疗。已上市的ALK抑制剂包括一代的克唑替尼，二代的色瑞替尼、阿来替尼、布加替尼、恩沙替尼，以及三代的劳拉替尼，临床治疗明显改善，较大地延长了患者的生存期。对晚期ALK阳性NSCLC患者的标准治疗最近已经从序贯的克唑替尼，然后是更有效的第二代ALK抑制剂，转变为一线的二代ALK抑制剂治疗(Camidge DR,N.Engl.J.Med,2012,379,2027-2039)。而三代的劳拉替尼也凭借其强大的治疗能力以及优异的脑穿透性获批一线治疗，并且能克服一代和二代ALK抑制剂的耐药(Alice T,J.Clin.Oncol,2019)。虽然大多数患者从第三代ALK抑制剂中获得临床益处，但获得性耐药总是会发展并导致临床复发。
一些研究报道了导致劳拉替尼耐药的复合突变(Recondo,Clin.Cancer.Res,2020,26,242-255)。包括G1202R+L1196M在内的其他复合突变对所有的ALK抑制剂都有很高的抗药性(Hayato Mizuta,Nature communications,2021)。因此，临床上迫切需要开发能够克服这些耐药性复合突变的药物来解决临床上的未满足需求。
发明内容
本发明人经过潜心研究，设计合成了一系列含氮大环类化合物，其显示出ALK激酶的抑制活性，可以被开发为预防或治疗与ALK激酶活性相关的疾病的药物。
因此，本发明的目的是提供一种通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，
其中，
环A选自芳基、杂芳基、或双环稠合环，其中所述双环稠合环优选为芳基或杂芳基与单环环烷基或单环杂环基的稠合环；所述的芳基、杂芳基、或双环稠合环任选进一步被一个或多个R5所取代；
每个L各自独立地选自-C(R6a)(R7a)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、亚环烷基、亚杂环基；
X选自-C(R6b)(R7b)-、-N(R8)-；
Y选自-C(R6c)(R7c)-、-O-、-S-；
Z1、Z2、Z3、Z4、Z5和Z6选自C、CR9、N或NH；
R1、R2各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、硝基、氰基、氧代基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH2)qRa、-(CH2)qORa、-(CH2)qC(O)Ra、-(CH2)qC(O)ORa、-(CH2)qOC(O)Ra、-(CH2)qC(O)NRbRc、-(CH2)qS(O)pRa、-(CH2)qNRbRc、-(CH2)qS(O)pNRbRc、-NRaC(O)NRbRc、-(CH2)qNRbC(O)Ra、-(CH2)qNRbC(O)ORa或-(CH2)qNRbS(O)pRa；所述烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氘、卤素、氨基、氧代基、硫代基、硝基、氰基、羟基、巯基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、氘代烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基的一个或多个取代基所取代；
或者，R1和R2与它们相连的原子一起形成环烷基、杂环基、环外烯基；其中所述环烷基、杂环基任选进一步被选自氘、卤素、氨基、氧代基、硫代基、硝基、氰基、羟基、巯基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、氘代烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R3、R4各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、硝基、氰基、氧代基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH2)qRa、-(CH2)qORa、-(CH2)qC(O)Ra、-(CH2)qC(O)ORa、-(CH2)qOC(O)Ra、-(CH2)qC(O)NRbRc、-(CH2)qS(O)pRa、-(CH2)qNRbRc、-(CH2)qS(O)pNRbRc、-NRaC(O)NRbRc、-(CH2)qNRbC(O)Ra、-(CH2)qNRbC(O)ORa或-(CH2)qNRbS(O)pRa；所述烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氘、卤素、氨基、氧代基、硫代基、硝基、氰基、羟基、巯基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、氘代烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基的一个或多个取代基所取代；
或者，R3、R4与其相连的原子一起形成环烷基或杂环基；其中所述环烷基、杂环基任选进一步被选自氘、卤素、氨基、氧代基、硫代基、硝基、氰基、羟基、巯基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、氘代烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R5选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、硝基、氰基、氧代基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH2)qRa、-(CH2)qORa、-(CH2)qC(O)Ra、-(CH2)qC(O)ORa、-(CH2)qOC(O)Ra、-(CH2)qC(O)NRbRc、-(CH2)qS(O)pRa、-(CH2)qNRbRc、-(CH2)qS(O)pNRbRc、-NRaC(O)NRbRc、-(CH2)qNRbC(O)Ra、-(CH2)qNRbC(O)ORa或-(CH2)qNRbS(O)pRa；所述烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氘、卤素、氨基、氧代基、硫代基、硝基、氰基、羟基、巯基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、氘代烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基的一个或多个取代基所取代；
或者，相邻的两个R5与其相连的原子一起形成环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氘、卤素、氨基、氧代基、硫代基、硝基、氰基、羟基、巯基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、氘代烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R6a和R7a各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、硝基、氰基、氧代基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH2)qRa、-(CH2)qORa、-(CH2)qC(O)Ra、-(CH2)qC(O)ORa、-(CH2)qOC(O)Ra、-(CH2)qC(O)NRbRc、-(CH2)qS(O)pRa、-(CH2)qNRbRc、-(CH2)qS(O)pNRbRc、-NRaC(O)NRbRc、-(CH2)qNRbC(O)Ra、-(CH2)qNRbC(O)ORa或-(CH2)qNRbS(O)pRa；所述烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氘、卤素、氨基、氧代基、硫代基、硝基、氰基、羟基、巯基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、氘代烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基的一个或多个取代基所取代；
或者，R6a和R7a与它们相连的原子一起形成环烷基或杂环基；其中所述环烷基、杂环基任选进一步被选自氘、卤素、氨基、氧代基、硫代基、硝基、氰基、羟基、巯基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、氘代烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R6b和R7b各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、硝基、氰基、氧代基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH2)qRa、-(CH2)qORa、-(CH2)qC(O)Ra、-(CH2)qC(O)ORa、-(CH2)qOC(O)Ra、-(CH2)qC(O)NRbRc、-(CH2)qS(O)pRa、-(CH2)qNRbRc、-(CH2)qS(O)pNRbRc、-NRaC(O)NRbRc、-(CH2)qNRbC(O)Ra、-(CH2)qNRbC(O)ORa或-(CH2)qNRbS(O)pRa；所述烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氘、卤素、氨基、氧代基、硫代基、硝基、氰基、羟基、巯基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、氘代烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基的一个或多个取代基所取代；
或者，R6b和R7b与它们相连的原子一起形成环烷基或杂环基；其中所述环烷基、杂环基任选进一步被选自氘、卤素、氨基、氧代基、硫代基、硝基、氰基、羟基、巯基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、氘代烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R6c和R7c各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、硝基、氰基、氧代基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH2)qRa、-(CH2)qORa、-(CH2)qC(O)Ra、-(CH2)qC(O)ORa、-(CH2)qOC(O)Ra、-(CH2)qC(O)NRbRc、-(CH2)qS(O)pRa、-(CH2)qNRbRc、-(CH2)qS(O)pNRbRc、-NRaC(O)NRbRc、-(CH2)qNRbC(O)Ra、-(CH2)qNRbC(O)ORa或-(CH2)qNRbS(O)pRa；所述烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氘、卤素、氨基、氧代基、硫代基、硝基、氰基、羟基、巯基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、氘代烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基的一个或多个取代基所取代；
或者，R6c和R7c与它们相连的原子一起形成环烷基或杂环基；其中所述环烷基、杂环基任选进一步被选自氘、卤素、氨基、氧代基、硫代基、硝基、氰基、羟基、巯基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、氘代烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R8选自氢、氘、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基；所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氘、卤素、氨基、氧代基、硫代基、硝基、氰基、羟基、巯基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、氘代烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基的一个或多个取代基所取代；
R9选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、硝基、氰基、氧代基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基，所述烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氘、卤素、氨基、氧代基、硫代基、硝基、氰基、羟基、巯基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、氘代烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基的一个或多个取代基所取代；
Ra选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、巯基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氘、卤素、氨基、氧代基、硫代基、硝基、氰基、羟基、巯基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、氘代烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、烯基、炔基、烷基磺酰基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
Rb和Rc各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、巯基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氘、卤素、氨基、氧代基、硫代基、硝基、氰基、羟基、巯基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、氘代烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、烯基、炔基、烷基磺酰基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
或者，Rb或Rc与其相连的氮原子一起形成杂环基，其中所述杂环基任选进一步被选自氘、卤素、氨基、氧代基、硫代基、硝基、氰基、羟基、巯基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、氘代烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、烯基、炔基、烷基磺酰基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
m为0、1、2或3；
n为1至5的整数；
p为0、1或2；
q为0至6的整数。
在一个优选的实施方案中，根据本发明所述的通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其中：Y选自O；m为2。
在另一个优选的实施方案中，根据本发明所述的通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其为通式(II)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，
其中，
环A、X、L、Z1～Z6、R1～R4和n如通式(I)所定义。
在另一个优选的实施方案中，根据本发明所述的通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其为通式(III)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，
其中，环A、L、X、R1～R4和n如通式(I)所定义。
在另一个优选的实施方案中，根据本发明所述的通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其为通式(IV)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，
其中，
R8选自氢、氘、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、4至6元杂环基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基；优选氢和C1-C6烷基；更优选氢；所述C1-C6烷基、C3-C6环烷基、4至6元杂环基、C6-C10芳基和5至10元杂芳基任选进一步被选自氘、卤素、氨基、氧代基、硫代基、硝基、氰基、羟基、巯基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、氘代烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基的一个或多个取代基所取代；
环A、L、R1～R4和n如通式(I)所定义。
在另一个优选的实施方案中，根据本发明所述的通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其为通式(V)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，
其中，
R6b和R7b各自独立地选自氢、氘、卤素、羟基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C 6炔基、C3-C6环烷基、4至6元杂环基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基，优选氢和C1-6烷基；所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、4至6元杂环基、C6-C10芳基和5至10元杂芳基任选进一步被选自氘、卤素、氨基、氧代基、硫代基、硝基、氰基、羟基、巯基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、氘代烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基的一个或多个取代基所取代；
或者，R6b、R7b与其相连的原子一起形成C3-C6环烷基或4至6元杂环基；其中所述C3-C6环烷基、4至6元杂环基任选进一步被选自氘、卤素、氨基、氧代基、硫代基、硝基、氰基、羟基、巯基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、氘代烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
环A、L、R1～R4和n如通式(I)所定义。
在另一个优选的实施方案中，根据本发明所述的通式(I)、通式(II)、通式(III)、通式(IV)、通式(V)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其中，环A选自单环或双环C6-C 10芳基、单环或双环5至10元杂芳基、8至10元双环稠合环；优选苯基、吡啶基、9至10元双环杂芳基或9至10元双环稠合环，其中所述9至10元双环稠合环优选为苯基或5-6元杂芳基与单环C4-C6环烷基或单环4-6元杂环基的稠合环；其中所述所述单环或双环C6-C10芳基、单环或双环5至10元杂芳基、8至10元双环稠合环任选进一步被一个或多个R5所取代；R5如通式(I)所定义。
在另一个优选的实施方案中，根据本发明所述的通式(I)、通式(II)、通式(III)、通式(IV)、通式(V)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其中，环A选自
优选选自
环A任选进一步被一个或多个R5所取代；R5如通式(I)所定义。
在另一个优选的实施方案中，根据本发明所述的通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其为通式(VI)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，
其中：r为0至4的整数，优选0、1、2，更优选1或2：
L、R1～R4、R8和n如通式(I)所定义。
在另一个优选的实施方案中，根据本发明所述的通式(I)、通式(II)、通式(III)、通式(IV)、通式(V)、通式(VI)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其中，每个L各自独立地选自-C(R6a)(R7a)-、-O-、C3-C6亚环烷基；，其中R6a和R7a各自独立地选自氢和C1-C6烷基；n为1或2。
在另一个优选的实施方案中，根据本发明所述的通式(I)、通式(II)、通式(III)、通式(IV)、通式(V)、通式(VI)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其中，-(L)n-选自-O-C(R6a)(R7a)-(CH2)s-、-O-(CH2)s-C(R6a)(R7a)-、-O-CH2-C3-C6亚环烷基-、-(CH2)s-C(R6a)(R7a)-、-O-CH2-C3-C6亚环烷基-CH2-、-O-C3-C6亚环烷基-、-O-CH2-C(R6a)(R7a)-CH2-；
R6a选自氢和C1-C4烷基；
R7a选自C1-C4烷基和C3-C6环烷基；
或者R6a和R7a与它们相连的原子一起形成C3-C6环烷基，所述C3-C6环烷基任选进一步被选自卤素的一个或多个取代基所取代；
s为0至3的整数。
在另一个优选的实施方案中，根据本发明所述的通式(I)、通式(II)、通式(III)、通式(IV)、通式(V)、通式(VI)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其中，R5选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、硝基、氰基、氧代基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-(CH2)qORa；优选氢和卤素；Ra选自C1-C6烷基，q为0至6的整数。
在另一个优选的实施方案中，根据本发明所述的通式(I)、通式(II)、通式(III)、通式(IV)、通式(V)、通式(VI)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其中，R1和R2各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、硝基、氰基、氧代基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基；优选氢、氘、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基；更优选C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基。
在另一个优选的实施方案中，根据本发明所述的通式(I)、通式(II)、通式(III)、通式(IV)、通式(V)、通式(VI)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其中，R3和R4各自独立地选自氢、氘、卤素、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6氘代烷氧基、C1-C6卤代烷氧基；优选氢、氘、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基；更优选氢。
本发明的典型化合物，包括但不限于：
或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用盐。
本发明进一步提供一种通式(IV)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐的制备方法，其包括以下步骤：
在催化剂存在下，式IVi的化合物发生缩合反应得到通式(IV)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐；所述催化剂优选CDI(羰基二咪唑)；
其中，环A、L、R1～R4、R8和n如通式(IV)所定义。
本发明进一步提供一种通式(VI)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐的制备方法，其包括以下步骤：
在催化剂存在下，式VIi的化合物发生缩合反应得到通式(VI)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐；所述催化剂优选CDI(羰基二咪唑)；
其中，环A、L、R1～R4、R8和n如通式(VI)所定义。
本发明进一步提供一种药物组合物，其包含根据本发明所述的通式(I)、通式(II)、通式(III)、通式(IV)、通式(V)、通式(VI)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，以及药学上可接受的载体或赋形剂。
本发明进一步涉及根据本发明所述的通式(I)、通式(II)、通式(III)、通式(IV)、通式(V)、通式(VI)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐或者包含其的药物组合物在制备ALK激酶抑制剂中的用途。
本发明进一步涉及根据本发明所述的通式(I)、通式(II)、通式(III)、通式(IV)、通式(V)、通式(VI)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐或者包含其的药物组合物在制备预防和/或治疗与ALK激酶活性相关的疾病的药物中的用途，所述疾病优选恶性肿瘤疾病，所述恶性肿瘤疾病例如非小细胞肺癌。
本发明进一步涉及一种抑制ALK激酶的方法，其包括向有需要的患者施用有效量的根据本发明所述的通式(I)、通式(II)、通式(III)、通式(IV)、通式(V)、通式(VI)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，或包含其的药物组合物。
本发明进一步涉及一种预防和/或治疗与ALK激酶活性相关的疾病的方法，其包括向有需要的患者施用有效量的根据本发明所述的通式(I)、通式(II)、通式(III)、通式(IV)、通式(V)、通式(VI)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，或包含其的药物组合物，其中所述疾病优选恶性肿瘤疾病，所述恶性肿瘤疾病例如非小细胞肺癌。
本发明进一步涉及根据本发明所述的通式(I)、通式(II)、通式(III)、通式(IV)、通式(V)、通式(VI)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐或者包含其的药物组合物，其用作ALK激酶抑制剂。
本发明进一步涉及根据本发明所述的通式(I)、通式(II)、通式(III)、通式(IV)、通式(V)、通式(VI)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐或者包含其的药物组合物，其用于预防和/或治疗与ALK激酶活性相关的疾病，其中所述疾病优选恶性肿瘤疾病，所述恶性肿瘤疾病例如非小细胞肺癌。
按照本发明所属领域的常规方法，本发明化合物可以与酸生成药学上可接受的酸式加成盐。所述酸包括无机酸和有机酸，特别优选盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、乙酸、丙酸、乳酸、三氟乙酸、马来酸、柠檬酸、富马酸、草酸、酒石酸、苯甲酸等。
含活性成分的药物组合物可以是适用于口服的形式，例如片剂、糖锭剂、锭剂、水或油混悬液、可分散粉末或颗粒、乳液、硬或软胶囊、或糖浆剂或酏剂。可按照本领域任何已知制备药用组合物的方法制备口服组合物，此类组合物可含有一种或多种选自以下的成分：甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂，以提供悦目和可口的药用制剂。片剂含有活性成分和用于混合的适宜制备片剂的无毒的可药用的赋形剂。这些赋形剂可以是惰性赋形剂，如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；造粒剂和崩解剂，例如微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、玉米淀粉或藻酸；粘合剂，例如淀粉、明胶、聚乙烯吡咯烷酮或阿拉伯胶；和润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。这些片剂可以不包衣或可通过掩盖药物的味道或在胃肠道中延迟崩解和吸收，因而在较长时间内提供缓释作用的已知技术将其包衣。例如，可使用水溶性味道掩蔽物质，例如羟丙基甲基纤维素或羟丙基纤维素，或延长时间物质例如乙基纤维素、醋酸丁酸纤维素。
也可用其中活性成分与惰性固体稀释剂例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合的硬明胶胶囊，或其中活性成分与水溶性载体例如聚乙二醇或油溶媒例如花生油、液体石蜡或橄榄油混合的软明胶胶囊提供口服制剂。
水混悬液含有活性物质和用于混合的适宜制备水混悬液的赋形剂。此类赋形剂是悬浮剂，例如羧基甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮和阿拉伯胶；分散剂或湿润剂，可以是天然产生的磷脂例如卵磷脂，或烯化氧与脂肪酸的缩合产物，例如聚氧乙烯硬脂酸酯，或环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物，例如十七碳亚乙基氧基鲸蜡醇(heptadecaethyleneoxy cetanol)，或环氧乙烷与由脂肪酸和己糖醇衍生的部分酯的缩合产物，例如聚环氧乙烷山梨醇单油酸酯，或环氧乙烷与由脂肪酸和己糖醇酐衍生的偏酯的缩合产物，例如聚环氧乙烷脱水山梨醇单油酸酯。水混悬液也可以含有一种或多种防腐剂例如尼泊金乙酯或尼泊金正丙酯，一种或多种着色剂，一种或多种矫味剂和一种或多种甜味剂例如蔗糖、糖精或阿司帕坦。
油混悬液可通过使活性成分悬浮于植物油如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油，或矿物油例如液体石蜡中配制而成。油混悬液可含有增稠剂，例如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。可加入甜味剂和矫味剂，以提供可口的制剂。可通过加入抗氧化剂例如丁羟茴醚或α-生育酚保存这些组合物。
本发明的药物组合物也可以是水包油乳剂的形式。油相可以是植物油例如橄榄油或花生油，或矿物油例如液体石蜡或其混合物。适宜的乳化剂可以是天然产生的磷脂，例如大豆卵磷脂，和由脂肪酸和己糖醇酐衍生的酯或偏酯，例如山梨坦单油酸酯，和所述偏酯和环氧乙烷的缩合产物，例如聚环氧乙烷山梨醇单油酸酯。乳剂也可以含有甜味剂、矫味剂、防腐剂和抗氧剂。可用甜味剂例如甘油、丙二醇、山梨醇或蔗糖配制的糖浆和酏剂。此类制剂也可含有缓和剂、防腐剂、着色剂和抗氧剂。
本发明的药物组合物可以是无菌注射水溶液形式。可以使用的可接受的溶媒和溶剂有水、林格氏液和等渗氯化钠溶液。无菌注射制剂可以是其中活性成分溶于油相的无菌注射水包油微乳。例如将活性成分溶于大豆油和卵磷脂的混合物中。然后将油溶液加入水和甘油的混合物中处理形成微乳。可通过局部大量注射，将注射液或微乳注入患者的血流中。或者，最好按可保持本发明化合物恒定循环浓度的方式给予溶液和微乳。为保持这种恒定浓度，可使用连续静脉内递药装置。
本发明的药物组合物可以是用于肌内和皮下给药的无菌注射水或油混悬液的形式。可按已知技术，用上述那些适宜的分散剂或湿润剂和悬浮剂配制该混悬液。无菌注射制剂也可以是在无毒肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中制备的无菌注射溶液或混悬液，例如在1,3-丁二醇中制备的溶液。此外，可方便地用无菌固定油作为溶剂或悬浮介质。为此目的，可使用包括合成甘油单或二酯在内的任何调和固定油。此外，脂肪酸例如油酸也可以制备注射剂。
本领域技术人员熟知，药物的给药剂量依赖于多种因素，包括但并非限定于以下因素：所用具体化合物的活性、病人的年龄、病人的体重、病人的健康状况、病人的行被、病人的饮食、给药时间、给药方式、排泄的速率、药物的组合等。另外，最佳的治疗方式如治疗的模式、通式化合物的日用量或可药用的盐的种类可以根据传统的治疗方案来验证。
本发明可以含有通式化合物，及其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物作为活性成分，与药学上可接受的载体或赋型剂混合制备成组合物，并制备成临床上可接受的剂型。本发明的衍生物可以与其他活性成分组合使用，只要它们不产生其他不利的作用，例如过敏反应等。本发明化合物可作为唯一的活性成分，也可以与其它治疗与ALK激酶活性相关的疾病的药物联合使用。联合治疗通过将各个治疗组分同时、分开或相继给药来实现。
发明的详细说明
除非有相反陈述，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。
术语“烷基”指饱和脂肪族烃基团，其为包含1至20个碳原子的直链或支链基团，优选含有1至12个碳原子的烷基，更优选含有1至6个碳原子的烷基。非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基，及其各种支链异构体等。更优选的是含有1至6个碳原子的低级烷基，非限制性实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基等。烷基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基。
术语“烯基”指由至少由两个碳原子和至少一个碳-碳双键组成的如上定义的烷基，例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-、2-或3-丁烯基等。烯基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基。
术语“炔基”指由至少由两个碳原子和至少一个碳-碳三键组成的如上定义的烷基，例如乙炔基、丙炔基、丁炔基等。炔基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基。
术语“环烷基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，环烷基环包含3至20个碳原子，优选包含3至12个碳原子，更优选包含3至6个碳原子或4至6个碳原子。单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等；多环环烷基包括螺环、稠环和桥环的环烷基。
术语“螺环烷基”指5至20元的单环之间共用一个碳原子(称螺原子)的多环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷基分为单螺环烷基、双螺环烷基或多螺环烷基，优选为单螺环烷基和双螺环烷基。更优选为4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺环烷基。螺环烷基的非限制性实例包括：
术语“稠环烷基”指5至20元，系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对碳原子的全碳多环基团，其中一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠环烷基，优选为双环或三环，更优选为5元/5元或5元/6元双环烷基。稠环烷基的非限制性实例包括：
术语“桥环烷基”指5至20元，任意两个环共用两个不直接连接的碳原子的全碳多环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥环烷基，优选为双环、三环或四环，更有选为双环或三环。桥环烷基的非限制性实例包括：
所述环烷基环可以稠合于芳基、杂芳基或杂环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为环烷基，非限制性实例包括茚满基、四氢萘基、苯并环庚烷基等。环烷基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基。
术语“杂环基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其包含3至20个环原子，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的环部分，其余环原子为碳。可以为包含3至12个环原子，其中1～4个是杂原子；或者包含3至8个环原子，其中1～3个是杂原子；或者包含5至6个环原子，其中1～2或1～3个是杂原子；或者包含4至6个环原子，其中1～2或1～3个是杂原子。单环杂环基的非限制性实例包括吡咯烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢咪唑基、二氢呋喃基、二氢吡唑基、二氢吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基、吡喃基等，优选1、2、5-噁二唑基、吡喃基或吗啉基。多环杂环基包括螺环、稠环和桥环的杂环基。
术语“螺杂环基”指5至20元的单环之间共用一个原子(称螺原子)的多环杂环基团，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺杂环基分为单螺杂环基、双螺杂环基或多螺杂环基，优选为单螺杂环基和双螺杂环基。更优选为4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺杂环基。螺杂环基的非限制性实例包括：
术语“稠杂环基”指5至20元，系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对原子的多环杂环基团，一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠杂环基，优选为双环或三环，更优选为5元/5元或5元/6元双环稠杂环基。稠杂环基的非限制性实例包括：
术语“桥杂环基”指5至14元，任意两个环共用两个不直接连接的原子的多环杂环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥杂环基，优选为双环、三环或四环，更有选为双环或三环。桥杂环基的非限制性实例包括：
所述杂环基环可以稠合于芳基、杂芳基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂环基，其非限制性实例包括：
等。
杂环基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基。
术语“芳基”指具有共轭的π电子体系的6至14元全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，优选为6至10元，例如苯基和萘基。更优选苯基。所述芳基环可以稠合于杂芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为芳基环，其非限制性实例包括：
芳基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
术语“杂芳基”指包含1至4个杂原子、5至14个环原子的单环或稠合多环杂芳族体系，其中杂原子选自氧、硫和氮。杂芳基优选为5至10元，含1至3个杂原子；更优选为5元或6元，含1至2个杂原子；优选例如咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、噁唑基、吡咯基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、噻二唑、吡嗪基等，优选为咪唑基、噻唑基、吡唑基或嘧啶基、噻唑基；更有选吡唑基或噻唑基。所述杂芳基环可以稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环，其非限制性实例包括：
作为稠合多环的杂芳族体系可以为8至10元双环杂芳族系统，其中包含1至4个选自氮、氧和/或硫中的原子。包括但不限于
可以是取代或未取代的。
杂芳基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
术语“稠合环”指两个或两个以上环状结构彼此共用一对原子的多环基团，一个或多个环可以含有一个或多个双键，但至少一个环不具有完全共轭的π电子的芳香系统，同时也至少一个环具有完全共轭的π电子的芳香系统，其中环原子中选自0个、1个或多个选自氮、氧或S(O)n(其中n选自0、1或2)的杂原子，其余环原子为碳。稠合环优选双环稠合环，包括但不限于
术语“烷氧基”指-O-(烷基)和-O-(非取代的环烷基)，其中烷基和环烷基的定义如上所述。烷氧基的非限制性实例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基。烷氧基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
在化学部分的名称上的词头“亚-”是指任何二价、含碳物质，包括但不限于亚烷基、亚烯基、亚炔基、亚环烷基、亚杂环基、亚芳基和亚杂芳基。当化学可行时，二价部分上的两个连接可以发生在相同原子或不同原子上。
术语“亚烷基”则表示烷烃分子中去除2个氢原子后余下的部分，包括1至20个碳原子的直链和支链亚基团。含有。当化学可行时，二价部分上的两个连接可以发生在相同原子2-)、亚乙基(如-CH2CH2-或-CH(CH3)-)、亚丙基(如-CH2CH2CH2-或-CH(CH2CH3)-)、亚丁基(如-CH2CH2CH2CH2-)。亚烷基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，优选一个或多个以下基团，独立地选自卤素、氘、羟基、硝基、氰基或氨基。
术语“亚环烷基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃从形式上消除两个氢原子所形成的基团，其包括3至20个碳原子，优选包括3至12个碳原子，更优选单环亚环烷基亚环烷基至6个碳原子。单环亚环烷基2-亚环丙或4至6个碳原子。单环亚环烷基亚环烷基2-亚环丙基、13-亚环丁基、14-亚环己基等。多环亚环烷基包括亚螺环、亚,2-亚环丙基、1,3-亚环丁基、1,4-亚环己基等。多环亚环烷基包括亚螺环、亚稠环和亚桥环的亚环烷基亚环术语“亚杂环基”是指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃从形式上消除两个氢原子所形成的基团，其包含3至20个环原子，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的环部分，其余环原子为碳。可以为包含3至12个环原子，其中1～4个是杂原子；或者包含3至8个环原子，其中1～3个是杂原子；或者包含5至6个环原子，其中1～2或1～3个是杂原子；或者包含4至6个环原子，其中1～2或1～3个是杂原子。单环亚杂环基的非限制性实例包括亚吡咯烷基、亚咪唑烷基、亚四氢呋喃基、亚四氢噻吩基、亚二氢咪唑基、亚二氢呋喃基、亚二氢吡唑基、亚二氢吡咯基、亚哌啶基、亚哌嗪基、亚吗啉基等。多环亚杂环基包括亚螺环、亚稠环和亚桥环的亚杂环基。
术语“卤代烷基”指被一个或多个卤素取代的烷基，其中烷基如上所定义。
术语“卤代烷氧基”指被一个或多个卤素取代的烷氧基，其中烷氧基如上所定义。
术语“氘代烷基”指被一个或多个氘取代的烷基，其中烷基如上所定义。
术语“氘代烷氧基”指被一个或多个氘取代的烷基，其中烷氧基如上所定义。
术语“羟烷基”指被一个或多个羟基取代的烷基，其中烷基如上所定义。
术语“羟基”指-OH基团。
术语“卤素”指氟、氯、溴或碘。
术语“氨基”指-NH2。
术语“氰基”指-CN。
术语“硝基”指-NO2。
术语“氧代基”指＝O。
术语“环外烯基”指R＝，其中R为如上定义的烷基或环烷基。
术语“硫代基”指＝S。
术语“羧基”指-C(O)OH。
术语“巯基”指-SH。
术语“酯基”指-C(O)O(烷基)或-C(O)O(环烷基)，其中烷基和环烷基如上所定义。
术语“酰基”指含有-C(O)R基团的化合物，其中R为如上所定义的烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基。
术语“磺酰基”指含有-S(O)2R基团的化合物，其中R为如上所定义的烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基。
本发明化合物可以为氘化形式。与碳原子连接的各个可用的氢原子可独立地被氘原子替换。本领域技术人员能够参考相关文献合成氘化形式的化合物。在制备氘代形式的化合物时可使用市售的氘代起始物质，或它们可使用常规技术采用氘代试剂合成。
“任选”或“任选地”意味着随后所描述的事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生的场合。例如，“任选被烷基取代的杂环基团”意味着烷基可以但不必须存在，该说明包括杂环基团被烷基取代的情形和杂环基团不被烷基取代的情形。
“取代的”指基团中的一个或多个氢原子，优选为最多5个，更优选为1～3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。不言而喻，取代基仅处在它们的可能的化学位置，本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和(如烯属)键的碳原子结合时可能是不稳定的。
“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其生理学上/可药用的盐或前体药物与其他化学组分的混合物，以及其他组分例如生理学/可药用的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
“可药用盐”是指本发明化合物的盐，这类盐用于哺乳动物体内时具有安全性和有效性，且具有应有的生物活性。
本发明化合物的合成方法
本发明通式(IV)所示的化合物可以通过以下方案1进行制备。
步骤1：在碱性条件下，化合物5-溴-6-氯-3-硝基吡啶-2-胺与化合物IVg发生取代反应得到化合物IVa，所述碱性条件优选三乙胺；
步骤2：在催化剂存在下，化合物IVa发生偶联反应得到化合物IVb，所述催化剂优选BrettPhos Pd(氯(2-二环己基膦基-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)[2-(2-氨基乙基苯基)]钯(II))；
步骤3：在碱性条件下，化合物IVb与IVc发生取代反应得到化合物IVd，所述碱性条件优选碳酸铯；
步骤4：在还原剂与催化剂存在下，化合物IVd发生还原环化反应得到化合物IVe，所述还原剂优选钯碳，所述催化剂优选原甲酸三甲酯；
步骤5：在酸性条件下，化合物IVe发生脱保护反应得到化合物IVf，所述酸性条件优选三氟乙酸；
步骤6：在催化剂条件下，化合物IVf发生缩合反应得到通式(IV)所示的化合物，所述催化剂优选CDI(羰基二咪唑)；
其中：环A、L、R1～R4、R8和n如通式(IV)所定义。
具体实施方式
进一步通过实施例来理解本发明的化合物及其制备，这些实施例说明了一些制备或使用所述化合物的方法。然而，要理解的是，这些实施例不限制本发明的范围。现在已知的或进一步开发的本发明的变化被认为落入本文中描述的和要求保护的本发明范围之内。
本发明化合物是利用便利的起始原料和通用的制备步骤来完成制备的。本发明给出了典型的或倾向性的反应条件，诸如反应温度、时间、溶剂、压力、反应物的摩尔比。但是除非特殊说明，其他反应条件也能采纳。优化条件可能随着具体的反应物或溶剂的使用而改变，但在通常情况下，反应优化步骤和条件都能得到确定。
另外，本发明中可能用到了一些保护基团来保护某些官能团避免不必要的反应。适宜于各种官能团的保护基以及它们的保护或脱保护条件已经为本领域技术人员广泛熟知。例如T.W.Greene和G.M.Wuts的《有机制备中的保护基团》(第3版,Wiley,New York,1999和书中的引用文献)详细描述了大量的保护基团的保护或脱保护。
化合物和中间体的分离和纯化依据具体的需求采取适当的方法和步骤，例如过滤、萃取、蒸馏、结晶、柱层析色谱法、薄层色谱法、高效液相色谱法或上述方法的混合使用。其具体使用方法可参阅本发明描述的实例。当然，其他类似的分离和纯化手段也是可以采用的。可以使用常规方法(包括物理常数和波谱数据)对其进行表征。
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或/和质谱(MS)来确定的。NMR位移以10-6(ppm)的单位给出。NMR的测定是用Brukerdps 300型核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)、氘代氯仿(CDCl3)、氘代甲醇(CD3OD)，内标为四甲基硅烷(TMS)。
MS的测定用LC(Agilent 1260Infinity)/MS(G6125B)质谱仪(生产商：安捷伦)。
制备高效液相色谱法使用lc6000高效液相色谱仪(生产商：创新通恒)。色谱柱为Daisogel C18 10μm 100A(30mm×250mm)，流动相：乙腈/水。
薄层色谱法(TLC)使用青岛海洋化工GF254硅胶板，反应监测用薄层色谱法使用的硅胶板采用的规格是0.20mm～0.25mm，分离纯化用薄层色谱法使用的硅胶板采用的规格是0.5mm。
硅胶柱层析色谱法使用青岛海洋硅胶100～200目、200～300目和300～400目硅胶为载体。
本发明的已知的起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成，或可购买自网化商城、北京偶合、Sigma、百灵威、易世明、上海书亚、上海伊诺凯、安耐吉化学、上海毕得、南京药石等公司。
实施例中无特殊说明，反应能够均在氮气氛下进行。
氩气氛或氮气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氩气或氮气气球。
反应溶剂、有机溶剂或惰性溶剂各自表述为使用的该溶剂在所描述的反应条件下不参与反应，包括，如苯、甲苯、乙腈、四氢呋喃(THF)、二甲基甲酰胺(DMF)、氯仿、二氯甲烷、乙醚、甲醇、氮-甲基吡咯碄酮(NMP)、吡啶等。实施例中无特殊说明，溶液是指水溶液。
本发明中所描述的化学反应一般在常压下进行。反应时间和条件为，例如，一个大气压下，-78℃至200℃之间，大约1至24小时内完成。如果反应过夜，则反应时间一般为16小时。实施例中无特殊说明，反应的温度为室温，为20℃～30℃。
实施例中的反应进程的监测采用薄层色谱法(TLC)，反应所使用的展开剂的体系有：A：二氯甲烷和甲醇体系，B：石油醚和乙酸乙酯体系，C：丙酮，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节。
纯化化合物采用的柱层析色谱法的洗脱剂的体系和薄层色谱法的展开剂体系包括：A：二氯甲烷和甲醇体系，B：石油醚和乙酸乙酯体系，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节，也可以加入少量的三乙胺和三氟乙酸等碱性或酸性试剂进行调节。
除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。
实施例
实施例1：(16R,5S)-35-氟-16,5-二甲基-13,15,16,17-四氢-4-氧杂-7-氮杂-1(5,3)-咪唑并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪杂-3(1,2)-苯杂环辛烷-8-酮(1)的制备
步骤1：(R)-2-((6-氨基-3-溴-5-硝基吡啶-2-基)氨基)丙-1-醇(1a)的制备
于室温，向5-溴-6-氯-3-硝基吡啶-2-胺(10.00g，39.6mmol，1.00equiv)和(R)-2-氨基丙-1-醇(3.57g，47.5mmol，1.20equiv)的乙醇(150mL)溶液中滴加TEA(6.01g，59.4mmol，1.50equiv)。氮气氛下，于80℃搅拌过夜。反应混合物冷却到室温。过滤，收集滤饼并用乙醇(2×30mL)洗涤得到黄色固体状标题化合物8.1g，收率：70.1％。
LC-MS：m/z 291.05[M+H]+。
步骤2：(R)-3-甲基-7-硝基-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-胺(1b)的制备
于室温，向(R)-2-((6-氨基-3-溴-5-硝基吡啶-2-基)氨基)丙-1-醇(3.00g，10.3mmol，1.00equiv)的1,4-二氧六环(120mL)溶液中，分批加入BrettPhos Pd(甲烷磺酸(2-二环己基膦)-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)(2'-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II))(1.87g，2.06mmol，0.20equiv)、BrettPhos(2-(二环己基膦)-3,6-二甲氧基-2'-4'-6'-三-I-丙基-11'-联苯)(553mg，1.03mmol，0.100equiv)和碳酸铯(6.72g，20.6mmol，2.00equiv)。氮气氛下，于100℃搅拌5h。冷却到室温，用500mL水稀释。反应混合物用乙酸乙酯萃取(2X400mL)。合并有机相，用饱和食盐水洗涤(300mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：DCM/MeOH＝25:1)，得到粗品，粗品通过硅胶柱层析色谱法二次分离纯化(流动相：DCM/THF＝20:1)，得到黄色固体状标题化合物1.1g，收率：50.6％。
步骤3：(S)-2-((1-((叔丁氧羰基)氨基)丙-2-基)氧基)-5-氟苯甲酸甲酯(1c)的制备
于室温，向5-氟-2-羟基苯甲酸甲酯(2g，11.7mmol，1.00equiv)和(R)-(2-羟丙基)氨基甲酸叔丁酯(2.47g，14.1mmol，1.20equiv)的二氯甲烷(7.50mL)溶液中，分批加入三苯基膦(4.62g，17.6mmol，1.50equiv)，搅拌至溶液中固体完全溶解。氮气氛下，于0℃，向上述体系中滴加偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)(3.80g，18.8mmol，1.60equiv)，用时约3分，反应体系于室温搅拌过夜。将反应液倾入水中，用乙酸乙酯萃取(3×100mL)，合并有机相，用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：PE/EA＝50:1)，得到无色透明油状标题化合物3g，收率：78.9％。
LC-MS：m/z 227.10[M+H-100]+。
步骤4：(S)-(2-(4-氟-2-(羟甲基)苯氧基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(1d)的制备
于0℃，氮气氛下，向(S)-2-((1-((叔丁氧羰基)氨基)丙-2-基)氧基)-5-氟苯甲酸甲酯(3g，9.16mmol，1.00equiv)的四氢呋喃(20mL)溶液中滴加入硼氢化锂(22.92mL，45.82mmol，5.00equiv，2M的四氢呋喃溶液)。将反应体系于室温搅拌过夜。于0℃，用饱和氯化铵水溶液淬灭。水相用乙酸乙酯萃取(2×100mL)，合并有机相减压浓缩，残余物用硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：PE/EA＝5:1)，得到无色透明油状标题化合物2g，收率：74.0％。
LC-MS：m/z 300.10[M+H]+。
步骤5：(S)-2-((1-((叔丁氧羰基)氨基)丙-2-基)氧基)-5-氟苄基甲磺酸酯(1e)的制备
氮气氛下，于0℃，向(S)-(2-(4-氟-2-(羟甲基)苯氧基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(250mg，0.836mmol，1.00equiv)的二氯甲烷(5mL)溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(DIEA)(431mg，3.34mmol，4.00equiv)。反应体系于0℃搅拌10分钟，于0℃滴加甲基磺酰氯(124mg，1.09mmol，1.30equiv)。氮气氛下，反应体系于室温搅拌过夜。于0℃，在反应体系中加入2N盐酸水溶液(1mL)淬灭。反应混合物用水(30mL)稀释，二氯甲烷萃取(2×30mL)。合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到灰色固体状标题化合物315mg，粗品未进一步纯化，直接投下一步。
LC-MS：m/z 262.1[M-115]+。
步骤6：((S)-2-(2-(((R)-6-氨基-3-甲基-7-硝基-2,3-二氢-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-4-基)甲基)-4-氟苯氧基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(1f)的制备
于室温，向(R)-3-甲基-7-硝基-3,4-二氢-2-氢-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-胺(1b)(150mg，0.714mmol，1.00equiv)和碳酸铯(698mg，2.14mmol，3.00equiv)的N,N-二甲基甲酰胺(5.00mL)溶液中，分批加入((S)-2-((1-((叔丁氧羰基)氨基)丙-2-基)氧基)-5-氟苄基甲磺酸酯(317mg，0.840mmol，1.17equiv)。氮气氛下，反应体系于室温搅拌2小时。反应混合物用水(20mL)稀释，水相用乙酸乙酯萃取(2×50mL)。合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。所得残余物通过硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：PE/EA＝4:1)，得到黄色固体状标题化合物250mg，两步收率：60.8％。
LC-MS：m/z 492.1[M+H]+。
步骤7：((S)-2-(4-氟-2-(((R)-6-甲基-6,7-二氢咪唑并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-5(3H)-基)甲基)苯氧基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(1g)的制备
于室温，向10mL化合物1f((S)-2-(2-(((R)-6-氨基-3-甲基-7-硝基-2,3-二氢-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-4-基)甲基)-4-氟苯氧基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(200mg，0.407mmol，1.00equiv)的乙酸乙酯溶液中加入钯碳(10％，200mg)、原甲酸三甲酯(4mL)和对甲苯磺酸(40mg)。于氢气氛下，室温搅拌过夜。通过硅藻土过滤，滤液减压浓缩。所得残余物通过硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：DCM/MeOH＝10:1)，得到白色固体状标题化合物170mg，收率：88.6％。
步骤8：(S)-2-(4-氟-2-(((R)-6-甲基-6,7-二氢咪唑并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-5(3H)-基)甲基)苯氧基)丙-1-胺(1h)的制备
于0℃，向((S)-2-(4-氟-2-(((R)-6-甲基-6,7-二氢咪唑并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-5(3H)-基)甲基)苯氧基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(170mg)的二氯甲烷(17mL)溶液中，滴加入三氟乙酸(1.7mL)。反应体系于室温搅拌1小时。将反应液减压浓缩。所得残余物通过反相柱层析(C18色谱柱，流动相：水和乙腈，20％到40％梯度20分钟；UV254纳米检测器检测)色谱法纯化，得到白色固体状标题化合物70mg，收率：51.1％。
LC-MS：m/z 372.2[M+H]+。
步骤9：(16R,5S)-35-氟-16,5-二甲基-13,15,16,17-四氢-4-氧杂-7-氮杂-1(5,3)-咪唑并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪杂-3(1,2)-苯杂环辛烷-8-酮(1)的制备
于室温，向N,N'-羰基二咪唑(CDI)(43.7mg，0.270mmol，2.00equiv)的四氢呋喃(1.7mL)溶液中，滴加入(S)-2-(4-氟-2-(((R)-6-甲基-6,7-二氢咪唑并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-5(3H)-基)甲基)苯氧基)丙-1-胺(50mg，0.135mmol，1.00equiv)的四氢呋喃(1.7mL)溶液。氮气氛下，反应体系于80℃搅拌3小时，将反应液减压浓缩。所得残余物用制备薄层色谱法分离纯化(流动相：DCM/MeOH＝20:1)，得到粗品。粗品通过制备高效液相色谱法(色谱柱型号：XBridge Prep OBD C18 Column，30×150mm，5um；流动相A：水(10mmol/L碳酸氢铵+0.1％氨水)，流动相B：乙腈；流速：60mL/min；梯度：37％B到67％B，9min，监控波长：254nm，保留时间：7min)分离纯化，得到白色固体状标题化合物3mg，收率：5.66％。
LC-MS：m/z 398.4[M+H]+。
1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ10.68(d,J＝7.0Hz,1H),8.23(s,1H),7.33(s,1H),6.94-6.83(m,1H),6.88-6.72(m,2H),5.33(dd,J＝15.1,1.7Hz,1H),4.57-4.46(m,1H),4.28(dd,J＝10.8,2.5Hz,1H),4.15(dd,J＝10.8,2.0Hz,1H),4.07(dd,J＝7.7,5.4Hz,1H),4.05-3.84(m,1H),3.34(ddd,J＝13.5,7.9,3.0Hz,1H),1.50(d,J＝6.2Hz,3H),1.36(d,J＝6.5Hz,3H),1.18(s,1H)。
实施例2：(16R,6R)-35-氟-16,6-二甲基-13,15,16,17-四氢-4-氧杂-7-氮杂-1(5,3)-咪唑并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪杂-3(1,2)-苯杂环辛烷-8-酮(2)的制备
步骤1：(R)-(1-(4-氟-2-甲酰基苯氧基)丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(2a)的制备
于室温，向5-氟-2-羟基苯甲醛(1.00g，7.14mmol，1.00equiv)和(R)-4-甲基-1,2,3-噁噻唑烷-N-羧酸叔丁酯-2,2-二氧化物(406mg，1.71mmol，1.20equiv)的DMF(30mL)溶液中，分批加入K2CO3(2.48g，17.8mmol，2.50equiv)。于室温搅拌1小时。反应混合物用冰水淬灭。乙酸乙酯萃取(3X10 mL)。合并有机相，用氯化钠饱和溶液洗涤(2X50 mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩。得到白色固体状标题化合物2.30g，粗品直接用于下一步。
LC-MS：m/z 198.10[M-99]+。
步骤2：(R)-(1-(4-氟-2-(羟甲基)苯氧基)丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(2b)的制备
于0℃，向(R)-(1-(4-氟-2-甲酰基苯氧基)丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(2.30g，7.74mmol，1.00equiv)的MeOH(23mL)的溶液中加入NaBH4(439mg，11.6mmol，1.50equiv)。于0℃搅拌1小时。反应混合物于0℃用水淬灭。减压浓缩。残余物用硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯＝4:1)，得到无色透明油状标题化合物1.60g，收率：69.1％。
LC-MS：m/z 300.20[M+1]+。
步骤3：(R)-2-(2-((叔丁氧羰基)氨基)丙氧基)-5-氟苄基甲磺酸酯(2c)的制备氮气氛下，于室温，向(R)-(1-(4-氟-2-(羟甲基)苯氧基)丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(300mg，1.00mmol，1.00equiv)的DCM(5mL)溶液中加入DIEA(518mg，4.00mmol，4.00equiv)。于0℃，滴加甲基磺酰氯(172mg，1.50mmol，1.50equiv)。于室温搅拌2小时。反应混合物加入饱和氯化铵水溶液淬灭。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到浅棕色油状标题化合物431mg。粗产品直接用于下一步。
LC-MS：m/z 300.20[M+1]+。
其他步骤与实施例1的制备方法相同，除了用(R)-2-(2-((叔丁氧羰基)氨基)丙氧基)-5-氟苄基甲磺酸酯(2c)代替步骤6中的(S)-2-((1-((叔丁氧羰基)氨基)丙-2-基)氧基)-5-氟苄基甲磺酸酯(1e)，制得标题化合物2。
LC-MS：m/z 398.4[M+H]+。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.74(d,J＝8.3Hz,1H),8.32(d,J＝0.8Hz,1H),7.44(d,J＝1.0Hz,1H),7.31(dd,J＝9.5,3.0Hz,1H),7.04(dtd,J＝18.5,9.0,3.9Hz,2H),5.29(dd,J＝14.9,1.8Hz,1H),4.47-4.35(m,2H),4.30-4.04(m,5H),1.45(d,J＝6.8Hz,3H),1.31(d,J＝6.4Hz,3H)。
实施例3：(R)-5'-氟-6'-甲基螺[环丙烷-1,6'-4-氧杂-7-氮杂-1(5,3)-咪唑并[4',5':5,6]吡啶[3,2-b][1,4]噁嗪杂-3(1,2)-苯杂环辛烷-8'-酮(3)的制备
步骤1：(1-((叔丁氧羰基)氨基)环丙基)甲基甲磺酸酯(3a)的制备
氮气氛下，于室温向(1-(羟甲基)环丙基)氨基甲酸叔丁酯(2.00g,10.7mmol,1.00equiv)的二氯甲烷(20mL)溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(5.52g,42.7mmol,4.00equiv)。于0℃滴加入甲磺酰氯(1.35g,11.8mmol,1.10equiv)。于室温搅拌1小时。将反应液于0℃用饱和氯化铵水溶液(20mL)淬灭。用二氯甲烷萃取(3×50mL)。合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。得到棕黄色固体状的标题化合物3.1g，直接用于下一步反应。
LC-MS：m/z 266[M+H]+。
步骤2：2-((1-((叔丁氧羰基)氨基)环丙基)甲氧基)-5-氟苯甲酸甲酯(3b)的制备
氮气氛下，于室温向5-氟-2-羟基苯甲酸甲酯(2.00g,11.7mmol,1.00equiv)的N,N-二甲基甲酰胺(30mL)溶液中加入碳酸铯(23.0g,70.5mmol,6.00equiv)和(1-((叔丁氧羰基)氨基)环丙基)甲基甲磺酸酯(3.1g,11.7mmol,1.00equiv)，升温至50℃搅拌2小时。降至室温，反应液用水(30mL)稀释。乙酸乙酯萃取(3×50mL)。合并有机相，用饱和食盐水洗涤(1X100 mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析色谱法分离纯化，(流动相：石油醚/乙酸乙酯＝3:1)，得到无色油状的标题化合物900mg，收率：21.4％
LC-MS：m/z 340[M+H]+。
步骤3：(1-((4-氟-2-(羟甲基)苯氧基)甲基)环丙基)氨基甲酸叔丁酯(3c)的制备
氮气氛下，于0℃向2-((1-((叔丁氧羰基)氨基)环丙基)甲氧基)-5-氟苯甲酸甲酯(850mg,2.51mmol,1.00equiv)的四氢呋喃(10mL)溶液中加入硼氢化锂的四氢呋喃溶液(6.83mL，5.00equiv，2M)，于室温搅拌过夜。将反应液于0℃用甲醇(12mL)淬灭，减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯＝7:3)，得到无色透明油状的标题化合物450mg,收率：54.8％。
LC-MS：m/z 334[M+Na]+。
步骤4：2-(((1-((叔丁氧羰基)氨基)环丙基)甲氧基)-5-氟苄基甲磺酸酯(3d)的制备
氮气氛下，于室温向(1-((4-氟-2-(羟甲基)苯氧基)甲基)环丙基)氨基甲酸叔丁酯(400mg,1.29mmol,1.00equiv)的二氯甲烷(5mL)溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(664mg,5.14mmol,4.00equiv)，于0℃滴加入甲磺酰氯(162mg，1.41mmol，1.10equiv)。于室温搅拌1小时。将反应液于0℃用饱和氯化铵水溶液(8ml)淬灭。二氯甲烷萃取(3X10 mL)。合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，得到棕黄色固体状的标题化合物450mg，粗品。
LC-MS:m/z 390[M+H]+。
其他步骤与实施例1的制备方法相同，除了用2-(((1-((叔丁氧羰基)氨基)环丙基)甲氧基)-5-氟苄基甲磺酸酯(3d)代替步骤6中的(S)-2-((1-((叔丁氧羰基)氨基)丙-2-基)氧基)-5-氟苄基甲磺酸酯(1e)，制得标题化合物3。
LC-MS：m/z 410[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.32(s,1H),8.24(s,1H),7.42(s,1H),7.29(dd,J＝9.4,3.1Hz,1H),7.03(td,J＝8.6,3.2Hz,1H),6.95(dd,J＝9.1,4.7Hz,1H),5.38(dd,J＝14.8,1.8Hz,1H),4.42(d,J＝6.7Hz,1H),4.37(d,J＝10.2Hz,1H),4.27-4.02(m,3H),3.96(d,J＝10.1Hz,1H),2.06-1.94(m,1H),1.31(d,J＝6.4Hz,3H),1.15-1.00(m,2H),0.92(ddd,J＝9.3,7.0,3.7Hz,1H)。
实施例4：(16R,6R)-35-氟-16,6-二甲基-13,15,16,17-四氢-7-氮杂-1(5,3)-咪唑并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪杂-3(1,2)-苯杂环辛烷-8-酮(4)的制备
步骤1：(R)-2-(3-((叔丁氧羰基)氨基)丁-1-炔-1-基)-5-氟苯甲酸甲酯(4a)的制备
于室温，向2-溴-5-氟苯甲酸甲酯(500mg，2.14mmol，1.00equiv)和(R)-丁-3-炔-2-基氨基甲酸叔丁酯(472mg，2.79mmol，1.30equiv)的四氢呋喃(10mL)溶液中，分批加入Pd(PPh3)2Cl2(双三苯基磷二氯化钯)(150mg，0.214mmol，0.10equiv)、碘化亚铜(81.7mg，0.429mmol，0.20equiv)和二异丙胺(651mg，6.43mmol，3.00equiv)。氮气氛下，将反应液升至80℃搅拌2h。冷却到室温，用50mL水稀释。水相用乙酸乙酯萃取(2X50mL)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。所得残余物通过硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：PE/EA＝50:1)得到无色透明油状标题化合物400mg，收率：57.8％。
LC-MS：m/z 322.10[M+H]+。
步骤2：(R)-2-(3-((叔丁氧羰基)氨基)丁基)-5-氟苯甲酸甲酯(4b)的制备
于室温，向25ml单口瓶中加入10mL(R)-2-(3-((叔丁氧羰基)氨基)丁-1-炔-1-基)-5-氟苯甲酸甲酯(400mg，1.24mmol，1.00equiv)的甲醇溶液，再加入钯碳(10％，200mg)。氢气氛下，反应体系于室温搅拌过夜。将反应混合物用硅藻土抽滤，滤液减压浓缩。得到无色透明油状标题化合物400mg，粗品未进一步纯化，直接用于下一步。
LC-MS：m/z 226.1[M-99]+。
步骤3：(R)-(4-(4-氟-2-(羟甲基)苯基)丁-2-基)氨基甲酸叔丁酯(4c)的制备
氮气氛下，于0℃，向(R)-2-(3-((叔丁氧羰基)氨基)丁基)-5-氟苯甲酸甲酯(400mg，1.22mmol，1.00equiv)的四氢呋喃(10mL)溶液中，滴加硼氢化锂(3.07mL，6.14mmol，5.00equiv，2M在THF中)。氮气氛下，反应体系于室温搅拌过夜。于0℃，在反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液(20mL)淬灭。用乙酸乙酯萃取(2X50mL)。合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。所得残余物通过硅胶柱层析色谱法分离纯化，(流动相：PE/EA＝5:1)，得到白色固体状标题化合物250mg，两步总收率：54.1％。
LC-MS：m/z 198.1[M-99]+。
步骤4：(R)-2-(3-((叔丁氧羰基)氨基)丁基)-5-氟苄基甲磺酸酯(4d)的制备
氮气氛下，于0℃，向(R)-(4-(4-氟-2-(羟甲基)苯基)丁-2-基)氨基甲酸叔丁酯(250mg，0.841mmol，1.00equiv)的二氯甲烷(5mL)溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(434mg，3.36mmol，4.00equiv)。反应体系于0℃搅拌10分钟，于0℃滴加甲磺酰氯(96.8mg，1.09mmol，1.30equiv)。氮气氛下，反应体系于室温搅拌过夜。于0℃，在反应体系中加入2N盐酸水溶液(1mL)淬灭。反应混合物用水(30mL)稀释，二氯甲烷萃取(2×30mL)。合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。得到灰色固体状标题化合物250mg，粗品未进一步纯化，直接用于下一步。
LC-MS：m/z 260.1[M-115]+。
其他步骤与实施例1的制备方法相同，除了用(R)-2-(3-((叔丁氧羰基)氨基)丁基)-5-氟苄基甲磺酸酯(4d)代替步骤6中的(S)-2-((1-((叔丁氧羰基)氨基)丙-2-基)氧基)-5-氟苄基甲磺酸酯(1e)，制得标题化合物4。
LC-MS：m/z 396.4[M+H]+。
1H NMR(300MHz,CDCl3-d)δ9.53(d,J＝7.3Hz,1H),8.20(s,1H),7.31(s,1H),7.11(d,J＝7.4Hz,1H),6.80(t,J＝12.0Hz,2H),5.17(d,J＝15.2Hz,1H),4.26(d,J＝11.0Hz,1H),4.13(d,J＝10.8Hz,2H),3.93(d,J＝15.3Hz,2H),3.09-2.83(m,2H),2.11(d,J＝5.0Hz,2H),1.33(dd,J＝10.3,6.6Hz,6H)。
实施例5：(R)-5'-氟-6'-甲基螺[环丙烷-1,6'-4-氧杂-8-氮杂-1(5,3)-咪唑并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪杂-3(1,2)-苯杂环壬烷]-9'-酮(5)的制备
步骤1：2-((1-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)环丙基)甲氧基)-5-氟苯甲酸甲酯(5a)的制备
氮气氛下，于室温，向5-氟-2-羟基苯甲酸甲酯(500mg，2.93mmol，1.00equiv)的二氯甲烷(5.00mL)溶液中加入1-羟基甲基-1-(叔丁氧羰基氨基甲基)环丙烷(591mg，2.94mmol，1.00equiv)。于室温分批加入三苯基膦(1.16g，4.40mmol，1.50equiv)。于0℃向上述体系中滴加偶氮二甲酸二异丙酯(950mg，4.70mmol，1.60equiv)。升至室温搅拌过夜。反应混合物用二氯甲烷萃取(3×50mL)。合并有机相，用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残余物用硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯＝7:3)，得到黄色油状的标题化合物1g，收率：90.9％。
LC-MS：m/z 254.05[M-99]+。
步骤2：((1-((4-氟-2-(羟甲基)苯氧基)甲基)环丙基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(5b)的制备
氮气氛下，于0℃向2-((1-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)环丙基)甲氧基)-5-氟苯甲酸甲酯(900mg)的四氢呋喃(9mL)溶液中滴加硼氢化锂(6.30mL，2M in THF)。升至室温搅拌过夜。反应混合物于0℃用甲醇淬灭。减压浓缩。残余物用硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯＝7:3)，得到无色透明油状的标题化合物800mg，收率：96.6％。
LC-MS:m/z 348.15[M+23]+。
步骤3：2-(((1-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)环丙基)甲氧基)-5-氟苄基甲磺酸酯(5c)的制备
氮气氛下，于室温向((1-((4-氟-2-(羟甲基)苯氧基)甲基)环丙基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(500mg，1.53mmol，1.00equiv)的二氯甲烷(5.00mL)溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(794mg，6.14mmol，4.00equiv)，于0℃滴加甲基磺酰氯(211mg，1.84mmol，1.20equiv)。升至室温搅拌1小时。反应混合物于0℃用饱和氯化铵水溶液淬灭。反应混合物用二氯甲烷萃取(3X50 mL)。合并有机相，用饱和氯化钠水溶液反洗，无水硫酸钠干燥。过滤，将滤液减压浓缩。得到棕色油状的标题化合物700mg。粗产品未进一步纯化，直接用于下一步。
LC-MS：m/z 252.05[M-151]+。
其他步骤与实施例1的制备方法相同，除了用2-(((1-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)环丙基)甲氧基)-5-氟苄基甲磺酸酯(5c)代替步骤6中的(S)-2-((1-((叔丁氧基羰基)氨基)丙-2-基)氧基)-5-氟苄基甲磺酸酯(1e)，制得标题化合物5。
LC-MS：m/z 424.20[M+H]+。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.23(s,1H),8.33(s,1H),7.42(s,1H),7.30-7.20(m,1H),7.06-6.98(m,2H),5.56-5.45(m,1H),4.79(d,J＝10.2Hz,1H),4.39(d,J＝6.8Hz,1H),4.20(d,J＝2.2Hz,2H),4.09(d,J＝15.0Hz,1H),3.86(d,J＝13.6Hz,1H),3.51(d,J＝10.2Hz,1H),3.02(dd,J＝13.6,4.4Hz,1H),1.30(d,J＝6.4Hz,3H),0.76(dq,J＝7.7,3.6Hz,4H)。
实施例6：(R)-35-氟-16,6,6-三甲基-13,15,16,17-四氢-4-氧杂-7-氮杂-1(5,3)-咪唑并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪杂-3(1,2)-苯杂环辛烷-8-酮(6)的制备
步骤1：2-(2-((叔丁氧羰基)氨基)-2-甲基丙氧基)-5-氟苯甲酸甲酯(6a)的制备
于室温，向5-氟-2-羟基苯甲酸甲酯(352mg，2.07mmol，1.30equiv)和碳酸铯(1.56g，4.77mmol，3.00equiv)的N,N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液中，分批加入3-BOC-4,4-二甲基-2,2-二氧代-[1,2,3]氧杂噻唑(400mg，1.59mmol，1.00equiv)。氮气氛下，将反应液升至70℃搅拌2小时。反应混合物用水(30mL)稀释，用乙酸乙酯萃取(2X50mL)，合并有机相，用饱和食盐水洗涤(30mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残余物通过硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：PE/EA＝50:1)，得到黄色糖浆状标题化合物500mg，收率：92.0％。
LC-MS：m/z 342.3[M+H]+。
步骤2：(1-(4-氟-2-(羟甲基)苯氧基)-2-甲基丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(6b)的制备
氮气氛下，于0℃，向2-(2-((叔丁氧羰基)氨基)-2-甲基丙氧基)-5-氟苯甲酸甲酯(450mg，1.31mmol，1.00equiv)的四氢呋喃(15mL)溶液中，滴加入硼氢化锂(3.60mL，6.58mmol，5.00equiv，2M在THF中)。氮气氛下，于室温搅拌过夜。于0℃，向反应混合物加入饱和氯化铵水溶液(10mL)淬灭，用乙酸乙酯萃取(3×50mL)。合并有机相，用饱和食盐水洗涤(40mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残余物通过硅胶柱层析色谱法分离纯化，(流动相：PE/EA＝8:1)，得到无色透明油状标题化合物400mg，收率：96.7％。
LC-MS：m/z 214.1[M-99]+。
步骤3：2-(2-((叔丁氧羰基)氨基)-2-甲基丙氧基)-5-氟苄基甲磺酸酯(6c)的制备
氮气氛下，于0℃，向(1-(4-氟-2-(羟甲基)苯氧基)-2-甲基丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(400mg，1.27mmol，1.00equiv)和N,N-二异丙基乙胺(659mg，5.10mmol，4.00equiv)的二氯甲烷(10mL)溶液中，滴加入甲磺酰氯(191mg，1.66mmol，1.30equiv)。于室温搅拌过夜。于0℃，向反应混合物滴加盐酸水溶液(1mL)淬灭。反应混合物用二氯甲烷(50mL)稀释，用20mL水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，将滤液减压浓缩。粗品500mg，未进一步纯化，直接用于下一步。
LC-MS：m/z 276.0[M-115]+。
其他步骤与实施例1的制备方法相同，除了用2-(2-((叔丁氧羰基)氨基)-2-甲基丙氧基)-5-氟苄基甲磺酸酯(6c)代替步骤6中的(S)-2-((1-((叔丁氧羰基)氨基)丙-2-基)氧基)-5-氟苄基甲磺酸酯(1e)，制得标题化合物6。
LC-MS：m/z 412.1[M+H]+。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.28(s,1H),8.28(s,1H),7.44-7.31(m,2H),7.17-6.97(m,2H),5.38-5.27(m,1H),4.42(d,J＝6.8Hz,1H),4.27-4.03(m,4H),3.88(d,J＝9.5Hz,1H),1.63(s,3H),1.53(s,3H),1.28(d,J＝6.4Hz,3H)。
实施例7：(R)-5'-氟-6'-甲基螺[环丁烷-1,6'-4-氧杂-7-氮杂-1(5,3)-咪唑并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪杂-3(1,2)-苯杂环辛烷]-8'-酮(7)的制备
步骤1：叔丁基-7-氧杂-6-噻吩-5-氮杂螺[3.4]辛烷-5-羧酸酯-6-氧化物(7a)的制备
氮气氛，于-5℃，向咪唑(2.03g，29.8mmol，6.00equiv)的DCM(30.0mL)溶液中加入SOCl2(1.06g，8.94mmol，1.80equiv)的DCM(10mL)溶液。滴加完毕后，于-5℃搅拌1小时。将温度降至-10℃滴加(1-(羟甲基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(1.00g，4.97mmol，1.00equiv)的DCM(10mL)溶液。滴加完毕后，将温度升至10℃反应2小时。于10℃，将反应液用水淬灭。分层，水相采用DCM萃取(3X20 mL)。合并有机相，用10％柠檬酸水溶液(1X20 mL)、饱和食盐水(1X20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。所得混合物过滤后，将滤液减压浓缩得到类白色固体的标题化合物1.20g。粗产品直接用于下一步。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ5.13(d,J＝9.5Hz,1H),4.84(dd,J＝9.5,1.6Hz,1H),3.07(q,J＝10.5Hz,1H),2.61(q,J＝10.3Hz,1H),2.20-1.95(m,2H),1.84-1.60(m,2H),1.50(s,9H)。
步骤2：叔丁基-7-氧杂-6-噻吩-5-氮杂螺[3.4]辛烷-5-羧酸酯-6,6-二氧化物(7b)的制备
氮气氛，于室温，向100mL三口烧瓶内加入叔丁基-7-氧杂-6-噻吩-5-氮杂螺[3.4]辛烷-5-羧酸酯-6-氧化物(1.20g，4.85mmol，1.00equiv)和DCM(22mL)。将反应液温度降至0℃，滴加NaIO4(2.49g，11.6mmol，2.40equiv)的H2O(22mL)溶液。然后加入三水氯化钌(25.4mg，0.097mmol，0.0200equiv)。加入完毕后体系温度升至室温，继续搅拌1小时。过滤，滤饼用二氯甲烷(2X30 mL)洗涤，滤液减压浓缩得到类白色固体标题化合物1.10g。粗产品直接用于下一步。
步骤3：2-((1-((叔丁氧基羰基)氨基)环丁基)甲氧基)-5-氟苯甲酸甲酯(7c)的制备
于室温，向100mL圆底烧瓶内加入5-氟-2-羟基苯甲酸甲酯(0.780g，4.60mmol，1.10equiv)和DMF(20mL)。向上述体系中加入Cs2CO3(4.10g，12.5mmol，3.00equiv)和叔丁基-7-氧杂-6-噻吩-5-氮杂螺[3.4]辛烷-5-羧酸酯-6,6-二氧化物(1.10g，4.18mmol，1.00equiv)的DMF(5mL)溶液。加入完毕后体系升温至70℃，继续搅拌过夜。于室温，反应混合物用水淬灭，用乙酸乙酯萃取(3X20 mL)。合并有机相，用饱和食盐水洗涤(1×50mL)，无水硫酸钠干燥。所得混合物过滤后，将滤液减压浓缩。残余物用硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯＝10:1)，得到类白色固体的标题化合物540mg。三步收率：30.8％。
LC-MS：m/z 354.15[M+H]+。
步骤4：(1-((4-氟-2-(羟甲基)苯氧基)甲基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(7d)的制备
于室温，向100mL三口瓶内加入2-((1-((叔丁氧基羰基)氨基)环丁基)甲氧基)-5-氟苯甲酸甲酯(540mg，1.53mmol，1.00equiv)和THF(5.4mL)。体系降至0℃，滴加加入LiBH4(3.78mL，7.65mmol，5.00equiv，2M的THF溶液)。加入完毕后，升至室温，搅拌过夜。反应混合物于室温加入十个结晶水的硫酸钠淬灭。过滤，滤饼用四氢呋喃(2X10 mL)洗涤，滤液减压浓缩。残余物用硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯＝67:33)，得到类白色固体的标题化合物415mg，收率：83.5％。
LC-MS：m/z 348.00[M+Na]+。
步骤5：(1-((2-(氯甲基)-4-氟苯氧基)甲基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(7e)的制备
氮气氛，于室温向(1-((4-氟-2-(羟甲基)苯氧基)甲基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(160mg，0.492mmol，1.00equiv)的DCM(2mL)溶液中加入DIEA(254mg，1.97mmol，4.00equiv)。温度降至0℃，滴加MsCl(84.5mg，0.738mmol，1.50equiv)。反应体系于室温反应过夜。于室温用饱和氯化铵水溶液淬灭。用二氯甲烷萃取(3X10 mL)。合并有机相，无水硫酸钠干燥。所得混合物过滤后，将滤液减压浓缩得到浅棕色油的标题化合物218mg。粗产品直接用于下一步。
LC-MS：m/z 344.10[M+H]+。
其他步骤与实施例1的制备方法相同，除了用(1-((2-(氯甲基)-4-氟苯氧基)甲基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(7e)代替步骤6中的(S)-2-((1-((叔丁氧羰基)氨基)丙-2-基)氧基)-5-氟苄基甲磺酸酯(1e)，制得标题化合物7。
LC-MS:m/z 424.20[M+H]+。
1H NMR(300MHz,CHCl3-d)δ10.50(s,1H),8.43(s,1H),7.44(s,1H),7.05(dd,J＝8.9,3.0Hz,1H),6.96(td,J＝8.2,7.6,3.1Hz,1H),6.86(dd,J＝9.0,4.5Hz,1H),5.53(d,J＝15.1Hz,1H),4.65-4.47(m,1H),4.42-4.08(m,3H),4.09-3.76(m,3H),2.67(q,J＝10.5,9.8Hz,1H),2.55-2.47(m,1H),2.15-1.81(m,2H),1.44(d,J＝6.5Hz,3H)。
实施例8：(16R,51S,53S)-35-氟-16-甲基-13,15,16,17-四氢-4-氧杂-6-氮杂-1(5,3)-咪唑[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪杂-3(1,2)-苯杂-5(1,3)-环丁烷杂环庚烷-7-酮(8)的制备
步骤1：2-((1s,3s)-3-((叔丁氧羰基)氨基)环丁氧基)-5-氟苯甲酸甲酯(8a)的制备
氮气氛下，于室温向5-氟-2-羟基苯甲酸甲酯(200mg，1.17mmol，1.00equiv)的二氯甲烷(2.00mL)溶液中加入((1r,3r)-3-羟基环丁基)氨基甲酸叔丁酯(264mg，1.41mmol，1.20equiv)、三苯基膦(462mg，1.76mmol，1.50equiv)，于0℃滴加偶氮二甲酸二异丙酯(380mg，1.88mmol，1.60equiv)。升至室温搅拌过夜。将反应液减压浓缩。残余物用硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯＝7:3)，得到类白色固体状的标题化合物170mg，收率：42.6％。
LC-MS：m/z 340.20[M+H]+。
步骤2：((1s,3s)-3-(4-氟-2-(羟甲基)苯氧基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(8b)的制备
氮气氛下，于0℃向2-((1s,3s)-3-((叔丁氧羰基)氨基)环丁氧基)-5-氟苯甲酸甲酯(170mg，0.501mmol，1.00equiv)的四氢呋喃(2.00mL)溶液中滴加硼氢化锂(1.25mL，2M在THF中)。升至室温搅拌过夜。反应混合物于0℃用甲醇淬灭。减压浓缩。残余物用硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯＝7:3)，得到白色固体状的标题化合物150mg。收率：96.1％。
LC-MS：m/z 334.15[M+23]+。
步骤3：2-((1s,3s)-3-((叔丁氧羰基)氨基)环丁氧基)-5-氟苄基甲磺酸酯(8c)的制备
氮气氛下，于室温向((1s,3s)-3-(4-氟-2-(羟甲基)苯氧基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(150mg，0.482mmol，1.00equiv)的二氯甲烷(2.00mL)溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(249mg，1.92mmol，4.00equiv)。于0℃滴加甲磺酰氯(66.2mg，0.578mmol，1.20equiv)。升至室温搅拌过夜。反应混合物于室温用饱和氯化铵水溶液淬灭。反应混合物用二氯甲烷萃取(3×50mL)。合并有机相，用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。得到黄色固体状的标题化合物200mg。粗品未进一步纯化，直接用于。
LC-MS：m/z 390.13[M+23]+。
其他步骤与实施例1的制备方法相同，除了用2-((1s,3s)-3-((叔丁氧羰基)氨基)环丁氧基)-5-氟苄基甲磺酸酯(8c)代替步骤6中的(S)-2-((1-((叔丁氧羰基)氨基)丙-2-基)氧基)-5-氟苄基甲磺酸酯(1e)，制得标题化合物8。
LC-MS：m/z 410.20[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.84(d,J＝10.5Hz,1H),8.32(s,1H),7.45(s,1H),7.26(dd,J＝9.4,3.2Hz,1H),7.03(td,J＝8.7,3.1Hz,1H),6.64(dd,J＝9.0,4.6Hz,1H),5.47(dd,J＝15.4,1.7Hz,1H),4.95(q,J＝4.3Hz,1H),4.65(s,1H),4.38(d,J＝6.6Hz,1H),4.34-4.22(m,1H),4.15(d,J＝15.5Hz,1H),3.12(dt,J＝12.8,6.2Hz,1H),2.90(dt,J＝11.6,5.4Hz,1H),2.21(dd,J＝13.6,7.7Hz,1H),1.79(dd,J＝13.7,7.7Hz,1H),1.31(d,J＝6.4Hz,3H),1.23(s,1H)。
实施例9：化合物9-A和化合物9-B的制备
步骤1：2-(丁-3-烯-2-氧基)-5-氟苯甲酸甲酯(9a)的制备
于0℃，将5-氟-2-羟基苯甲酸甲酯(7.00g，39.1mmol)和3-丁烯-2-醇(5.95g，78.2mmol)溶于四氢呋喃(20mL)中。氮气氛下，加入PPh3(21.6g，78.2mmol)，搅拌反应30min。于0℃滴加DEAD(偶氮二甲酸二乙酯)(14.3g，78.2mmol)。将反应液升温至室温，搅拌2h后，倾入水中，用乙酸乙酯萃取(3X100 mL)，合并有机相，用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：PE/EA＝98:2)，得到无色透明油状标题化合物5.90g，收率：64.1％。
LC-MS：m/z 225.05[M+H]+。
步骤2：(E)-3-(丁-2-烯-1-基)-5-氟-2-羟基苯甲酸甲酯(9b)的制备
于室温，向20mL圆底烧瓶内加入2-(丁-3-烯-2-氧基)-5-氟苯甲酸甲酯(9a)(5.90g，23.7mmol)，反应体系于190℃搅拌过夜。冷却到室温，残余物用硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：PE/EA＝99:1)，得到无色透明油状标题化合物4.70g，收率：80.0％。
LC-MS：m/z 225.15[M+H]+。
步骤3：5-氟-2-羟基-3-((3-甲基环氧乙烷-2-基)甲基)苯甲酸甲酯(9c)的制备
于室温，将(E)-3-(丁-2-烯-1-基)-5-氟-2-羟基苯甲酸甲酯(9b)(4.70g，20.7mmol)溶于DCM(10mL)中。氮气氛下，加入m-CPBA(5.62g，30.9mmol)，搅拌2h，减压浓缩，加水淬灭，用乙酸乙酯萃取(3×50mL)。合并有机相，用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和硫代硫酸钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，有机相减压浓缩，得浅棕色油状的标题化合物4.90g，粗产品直接用于下一步。
LC-MS：m/z 241.10[M+H]+。
步骤4：5-氟-2-(1-羟乙基)-2,3-二氢苯并呋喃-7-羧酸(9d)的制备
于0℃，向5-氟-2-羟基-3-((3-甲基环氧乙烷-2-基)甲基)苯甲酸甲酯(9c)(4.90g，20.4mmol)的DMSO(40mL)溶液中加入KOH(1.37g，24.5mmol)的水(10mL)溶液。室温搅拌2h。于0℃加入水(50mL)淬灭，用4M盐酸调节至pH＝2～3，用乙酸乙酯萃取(3X100 mL)。合并有机相，用饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到浅棕色油状的标题化合物4.90g，粗产品直接用于下一步。
LC-MS：m/z 227.10[M+H]+。
步骤5：5-氟-2-(1-羟基乙基)-2,3-二氢苯并呋喃-7-羧酸甲酯(9e)的制备
氮气氛下，于0℃，向5-氟-2-(1-羟基乙基)-2,3-二氢苯并呋喃-7-羧酸(9d)(4.90g，21.7mmol)的MeOH(50mL)溶液中，滴加SOCl2(5.15g，43.3mmol)。于70℃搅拌1h。所得残余物减压浓缩，得到浅棕色油状的标题化合物5.00g，粗产品直接用于下一步。
LC-MS：m/z 241.10[M+H]+。
步骤6：2-乙酰基-5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-7-羧酸甲酯(9f)的制备
氮气氛下，于0℃向5-氟-2-(1-羟基乙基)-2,3-二氢苯并呋喃-7-羧酸甲酯(9e)(5.00g，19.2mmol)的DCM(230mL)溶液中加入戴斯-马丁试剂(12.9g，28.9mmol)，室温搅拌1h。于0℃用饱和碳酸氢钠溶液淬灭，乙酸乙酯萃取(3×50mL)。合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。所得残余物通过硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：PE/EA＝7:3)，得到淡黄色固体状的标题化合物2.20g，四步收率：44.1％。
LC-MS：m/z 238.95[M+H]+。
步骤7：2-((R)-1-(((R)-叔丁基亚磺酰基)氨基)乙基)-5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-7-羧酸乙酯(9g)的制备
氮气氛下，于室温向2-乙酰基-5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-7-羧酸甲酯(9f)(1.40g，5.88mmo)的THF(30mL)溶液中加入(R)-(+)-叔丁基亚磺酰胺(1.42g，11.8mmol)，搅拌2分钟。于室温，滴加钛酸四乙酯(5.36g，23.5mmol)。于60℃搅拌1小时。冷却至0℃，分批加入NaBH4(0.330g，8.82mmol)。于室温，搅拌1小时。用冰水淬灭，用乙酸乙酯萃取(3X100 mL)。合并有机相，用饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到淡黄色油状的标题化合物2.50g，粗产品直接用于下一步。
LC-MS：m/z 356.20[M+H]+。
步骤8：2-((R)-1-氨基乙基)-5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-7-羧酸乙酯(9h)的制备
氮气氛下，于0℃向2-((R)-1-(((R)-叔丁基亚磺酰基)氨基)乙基)-5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-7-羧酸乙酯(2.90g)的二氯甲烷(29.0mL)溶液中滴加4M HCl的1,4-二氧六环(14.5mL)溶液。升至室温搅拌1小时。将反应液减压浓缩。得到黄色油状的标题化合物3g。粗品未进一步纯化，直接用于下一步。
LC-MS：m/z 254.05[M+H]+。
步骤9：2-((R)-1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-7-羧酸乙酯(9i)的制备
氮气氛下，于室温向2-((R)-1-氨基乙基)-5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-7-羧酸乙酯(2.90g，11.4mmol，1.00equiv)的二氯甲烷(29.0mL)溶液中加入三乙胺(2.32g，22.9mmol，2.00equiv)，于0℃分批加入二碳酸二叔丁酯(2.50g，11.4mmol，1.00equiv)。升至室温搅拌1小时。将反应液减压浓缩。残余物用硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯＝4:1)，得到黄色油状的标题化合物2g。三步收率：67.5％。
LC-MS：m/z 376.15[M+23]+。
步骤10：((1R)-1-(5-氟-7-(羟甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(9j)的制备
氮气氛下，于0℃向2-((R)-1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-7-羧酸乙酯(9i)(900mg)的四氢呋喃(9.00mL)溶液中滴加硼氢化锂(6.30mL，2M inTHF)。升至室温搅拌过夜。反应混合物于0℃用甲醇淬灭，减压浓缩。残余物用硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯＝4:1)，得到白色固体状的标题化合物450mg，收率＝51.1％。
LC-MS：m/z 334.10[M+23]+。
步骤11：(2-((R)-1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)甲磺酸甲酯(9k)的制备
氮气氛下，于室温向((1R)-1-(5-氟-7-(羟甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(9j)(400mg，1.28mmol，1.00equiv)的二氯甲烷(4.00mL)溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(664mg，5.14mmol，4.00equiv)。于0℃滴加甲基磺酰氯(176mg，1.54mmol，1.20equiv)。升至室温搅拌1小时。反应混合物于0℃用饱和氯化铵水溶液淬灭。用二氯甲烷萃取(3X30mL)。合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。得到棕色油状的标题化合物550mg。粗品未进一步纯化，直接用于下一步。
LC-MS：m/z 238.10[M-151]+。
步骤12：((1R)-1-(7-(((R)-6-氨基-3-甲基-7-硝基-2,3-二氢-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-4-基)甲基)-5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(9l)的制备
氮气氛下，于室温向(R)-3-甲基-7-硝基-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-胺(1b)(210mg，0.999mmol，1.00equiv)的N,N-二甲基甲酰胺(2.50mL)溶液中加入无水碳酸铯(976mg，2.99mmol，3.00equiv)，于室温滴加(2-((R)-1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)甲磺酸甲酯(505mg，1.29mmol，1.30equiv)的N,N-二甲基甲酰胺(2.50mL)溶液。升至室温搅拌2小时。反应混合物用水稀释。乙酸乙酯萃取(3X30ml)。合并有机相，用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残余物用硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯＝3:2)，得到黄色固体状的标题化合物340mg，两步收率＝46.7％。
LC-MS：m/z 504.25[M+H]+。
步骤13：((1R)-1-(5-氟-7-(((R)-6-甲基-6,7-二氢咪唑并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b)][1,4]噁嗪-5(3H)-基)甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁基酯(9m)的制备
氢气氛下，于室温向((1R)-1-(7-(((R)-6-氨基-3-甲基-7-硝基-2,3-二氢-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-4-基)甲基)-5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(300mg)的乙酸乙酯(20.0mL)溶液中加入钯碳(300mg，10％)。于室温分批加入原甲酸三甲酯(5.00mL)。于室温搅拌过夜。过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，滤液减压浓缩。残余物用硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：二氯甲烷/甲醇＝20:1)，得到黄绿色固体状的标题化合物184mg。收率＝56.3％。
LC-MS：m/z 484.25[M+H]+。
步骤14：(1R)-1-(5-氟-7-(((R)-6-甲基-6,7-二氢咪唑并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-5(3H)-基)甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-2-基)乙烷-1-胺(9n)的制备
氮气氛下，于0℃向((1R)-1-(5-氟-7-(((R)-6-甲基-6,7-二氢咪唑并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b)][1,4]噁嗪-5(3H)-基)甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(164mg)的二氯甲烷(16.4mL)溶液中滴加三氟乙酸(1.64mL)。升至室温搅拌1小时。所得残余物减压浓缩。得到黄色固体状的标题化合物230mg。粗品未进一步纯化，直接用于下一步。
LC-MS：m/z 384.10[M+H]+。
步骤15：化合物(9-A)和化合物(9-B)的制备
氮气氛下，于室温向N,N'-羰基二咪唑(126mg，0.783mmol，1.50equiv)的四氢呋喃(2.50mL)溶液中加入(1R)-1-(5-氟-7-(((R)-6-甲基-6,7-二氢咪唑并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-5(3H)-基)甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-2-基)乙烷-1-胺(9n)(200mg，0.522mmol，1.00equiv)溶液。升至80℃搅拌2小时。将反应液减压浓缩，残余物用硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：二氯甲烷/甲醇＝10:1)，得到粗品。粗品通过高效液相色谱法制备分离(色谱柱型号：XBridge Prep OBD C18 Column,30*150mm，5μm；流动相A：水(10mmol/L碳酸氢铵+0.1％氨水)，流动相B：乙腈；流速：60mL/min；梯度：36％ B至63％ B，8分钟内)，得到白色固体状的标题化合物28.5mg(9-A)和21.4mg(9-B)。两步收率：32.2％。
LC-MS：m/z 410.20[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,9-A)δ9.58(d,J＝8.8Hz,1H),8.27(s,1H),7.40(s,1H),6.91(dd,J＝10.0,2.8Hz,1H),6.86(dd,J＝8.1,2.7Hz,1H),5.11(dd,J＝10.4,4.5Hz,1H),4.83(dd,J＝14.7,1.8Hz,1H),4.31-4.23(m,2H),4.22-4.14(m,2H),3.99-3.88(m,1H),3.65(dd,J＝17.0,10.4Hz,1H),2.93(dd,J＝17.1,4.6Hz,1H),1.39(d,J＝6.7Hz,3H),1.30(d,J＝6.5Hz,3H)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6，9-B)δ8.78(s,1H),8.26(s,1H),7.42(s,1H),6.91(dd,J＝8.1,2.6Hz,1H),6.78(dd,J＝10.2,2.8Hz,1H),5.21(dt,J＝10.1,4.9Hz,1H),4.89(dd,J＝14.9,1.8Hz,1H),4.27(d,J＝15.0Hz,1H),4.18(ddd,J＝13.9,8.8,4.1Hz,2H),4.01-3.89(m,2H),3.40(dd,J＝17.1,10.5Hz,1H),3.23(dd,J＝17.1,4.9Hz,1H),1.53(dd,J＝6.6,4.8Hz,6H)。
实施例10：化合物10-A和化合物10-B的制备
步骤1：5-氟-2-((2-甲基烯丙基)氧基)苯甲酸甲酯(10a)的制备
氮气氛下，于室温向5-氟-2-羟基苯甲酸甲酯(1.00g，5.87mmol，1.00equiv)的N,N-二甲基甲酰胺(3.50mL)溶液中加入3-溴-2-甲基丙-1-烯(1.19g，8.81mmol，1.50equiv)、无水碳酸钾(1.22g，8.81mmol，1.50equiv)、碘化钠(1.32g，8.81mmol，1.50equiv)。于室温搅拌过夜。反应混合物用水稀释。用乙酸乙酯萃取(3X100mL)。合并有机相，用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压浓缩。残余物用硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：石油醚/二氯甲烷＝10:1)，得到棕色油状的标题化合物1.3g，收率：98.4％。
LC-MS：m/z 225.05[M+H]+。
步骤2：5-氟-2-羟基-3-(2-甲基烯丙基)苯甲酸甲酯(10b)的制备
于室温，向40ml圆底烧瓶内加入5-氟-2-((2-甲基烯丙基)氧基)苯甲酸甲酯(10a)(1.30g)。升温至190℃搅拌过夜。反应混合物冷却到室温。用硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：石油醚/二氯甲烷＝50:1)，得到无色透明油状的标题化合物700mg，收率：53.8％。
LC-MS：m/z 225.05[M+H]+。
步骤3：5-氟-2-(碘甲基)-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-羧酸甲酯(10c)的制备
氮气氛下，于0℃向5-氟-2-羟基-3-(2-甲基烯丙基)苯甲酸甲酯(600mg，2.67mmol，1.00equiv)的四氢呋喃(6.00mL)溶液中加入N-碘代丁二酰亚胺(1.20g，5.35mmol，2.00equiv)，升温至70℃搅拌过夜。反应混合物冷却到室温。用水稀释。乙酸乙酯萃取(3X30mL)。合并有机相，用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩。残余物用硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯＝10:1)，得到无色透明油状的标题化合物450mg。收率：48.2％。
LC-MS：m/z 350.95[M+H]+。
步骤4：2-(叠氮甲基)-5-氟-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-羧酸甲酯(10d)的制备
氮气氛下，于室温向5-氟-2-(碘甲基)-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-羧酸甲酯(1.80g，5.14mmol，1.00equiv)的N,N-二甲基甲酰胺(18.0mL)溶液中加入叠氮基三甲基硅烷(0.890g，7.71mmol，1.50equiv)，于0℃滴加四丁基氟化铵溶液(7.7mL，1M在THF中)。升温至90℃搅拌过夜。反应混合物冷却到室温。用水稀释，乙酸乙酯萃取(3X100mL)。合并有机相，用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩。得到棕色油状的标题化合物2.5g。粗产品未进一步纯化，直接用于下一步。
LC-MS：m/z 266.05[M+H]+。
步骤5：2-(氨基甲基)-5-氟-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-羧酸甲酯(10e)的制备
氮气氛下，于室温向2-(叠氮甲基)-5-氟-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-羧酸甲酯(2.40g，9.04mmol，1.00equiv)的四氢呋喃(24.0mL)溶液中加入水(2.40mL)，分批加入三苯基膦(4.75g，18.1mmol，2.00equiv)。升温至50℃搅拌过夜。将反应液减压浓缩。残余物用硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：二氯甲烷/甲醇＝10:1)，得到无色透明油状的标题化合物1g。两步收率：83.3％。
LC-MS：m/z 240.05[M+H]+。
步骤6：2-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)-5-氟-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-羧酸甲酯(10f)的制备
氮气氛下，于0℃向2-(氨基甲基)-5-氟-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-羧酸甲酯(900mg，3.76mmol，1.00equiv)的二氯甲烷(9.00mL)溶液中加入三乙胺(571mg，5.64mmol，1.50equiv)和二碳酸二叔丁酯(821mg，3.76mmol，1.00equiv)。升至室温搅拌1小时。将反应液减压浓缩。残余物用硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯＝3:1)，得到无色透明油状的标题化合物1.2g，收率：85.7％。
LC-MS：m/z 240.05[M-99]+。
步骤7：((5-氟-7-(羟甲基)-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(10g)的制备
氮气氛下，于0℃向2-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)-5-氟-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-羧酸甲酯(10f)(1.10g，3.24mmol，1.00equiv)的四氢呋喃(11.0mL)溶液中滴加硼氢化锂(8.14mL，2M在THF中)。升至室温搅拌过夜。反应混合物于0℃用甲醇淬灭。减压浓缩。残余物用硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯＝3:1)，得到无色透明油状的标题化合物950mg，收率：86.3％。
LC-MS：m/z 238.05[M-73]+。
步骤8：(2-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)-5-氟-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)甲基甲磺酸酯(10h)的制备
氮气氛下，于室温向((5-氟-7-(羟甲基)-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(400mg，1.28mmol，1.00equiv)的二氯甲烷(4mL)溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(664mg，5.13mmol，4.00equiv)，于0℃滴加甲磺酰氯(176mg，1.54mmol，1.20equiv)。升至室温搅拌1小时。反应混合物于0℃用饱和氯化铵水溶液淬灭。用二氯甲烷萃取(3X30ml)。合并有机相，用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，将滤液减压浓缩。得到棕色油状的标题化合物500mg。粗产品未进一步纯化，直接用于下一步。
LC-MS：m/z 238.05[M-151]+。
其他步骤与实施例9的制备方法相同，除了用(2-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)-5-氟-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)甲基甲磺酸酯(10h)代替步骤12中的(2-((R)-1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)甲磺酸甲酯(9k)，制得标题化合物10-A和10-B。
LC-MS：m/z 410.25[M+H]+。
1H NMR(300MHz,CH3OH-d4,10-A)δ8.25(s,1H),7.29(s,1H),6.73(d,J＝9.7Hz,2H),5.13-5.02(m,1H),4.27-4.16(m,2H),4.03-3.93(m,2H),3.88(d,J＝13.3Hz,1H),3.48(d,J＝13.3Hz,1H),3.37(d,J＝15.7Hz,2H),3.19(d,J＝16.6Hz,1H),2.24-2.03(m,2H),1.71-1.60(m,3H)。
1H NMR(400MHz,CH3OH-d4,10-B)δ8.28(s,1H),7.29(s,1H),6.80(d,J＝9.4Hz,1H),6.74(d,J＝7.8Hz,1H),5.03-4.95(m,1H),4.21(d,J＝17.4Hz,5H),3.87(d,J＝13.1Hz,1H),3.52(d,J＝13.1Hz,1H),3.21(d,J＝16.9Hz,1H),1.94(s,1H),1.69(s,2H),1.41(d,J＝6.5Hz,3H)。
实施例11：化合物11-A和化合物11-B的制备
步骤1：2-(烯丙氧基)-5-氟苯甲酸甲酯(11a)的制备
氮气氛下，于室温向5-氟-2-羟基苯甲酸甲酯(5.00g，29.3mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(17.5mL)溶液中加入烯丙基溴(5.33g，44.1mmol)、无水碳酸钾(6.09g，44.1mmol)和碘化钠(6.61g，44.1mmol)。于室温搅拌过夜。反应混合物用水稀释。反应混合物用乙酸乙酯萃取(3X150ml)。合并有机相，用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残余物用硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：石油醚/二氯甲烷＝10:1)，得到棕色油状的标题化合物6g，收率：97％。
LC-MS：m/z 211.05[M+H]+。
步骤2：3-烯丙基-5-氟-2-羟基苯甲酸甲酯(11b)的制备
氮气氛下，于190℃，将2-(烯丙氧基)-5-氟苯甲酸甲酯(11a)(6.00g)搅拌反应2小时。冷却至室温，残余物用硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：石油醚/二氯甲烷＝50:1)，得到无色透明油状标题化合物5g，收率：83.3％。
LC-MS：m/z 211.05[M+H]+。
步骤3：5-氟-2-(碘甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-7-羧酸甲酯(11c)的制备
氮气氛下，于0℃向3-烯丙基-5-氟-2-羟基苯甲酸甲酯(11b)(5.00g，23.7mmol)的四氢呋喃(50.00mL)溶液中分批加入N-碘代丁二酰亚胺(10.7g，47.5mmol)。升至70℃搅拌过夜。反应混合物用水稀释。反应混合物用乙酸乙酯萃取(3X150mL)。合并有机相，用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残余物用硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯＝9:1)，得到黄色固体状的标题化合物3.5g，收率：43.8％。
LC-MS：m/z 337.05[M+H]+。
步骤4：2-(叠氮甲基)-5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-7-羧酸甲酯(11d)的制备
氮气氛下，于0℃向5-氟-2-(碘甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-7-羧酸甲酯(11c)(3.50g，10.4mmol)的四氢呋喃(40.0mL)溶液中加入叠氮基三甲基硅烷(1.80g，15.6mmol)，于0℃滴加四丁基氟化铵(15.6mL，1M在THF中)。升至50℃搅拌2小时。反应混合物用水稀释。反应混合物用乙酸乙酯萃取(3X150mL)。合并有机相，用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到黄色油状的标题化合物5g。粗产品直接用于下一步。
LC-MS：m/z 252.05[M+H]+。
步骤5：2-(氨基甲基)-5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-7-羧酸甲酯(11e)的制备
氮气氛下，于室温向2-(叠氮甲基)-5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-7-羧酸甲酯(11d)(5.00g，19.9mmol)的四氢呋喃(50.0mL)和水(5.00mL)的混合溶液中加入三苯基磷(10.4g，39.8mmol)，升至50℃搅拌过夜。残余物用硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：二氯甲烷/甲醇＝10:1)，得到黄色油状的标题化合物2.1g。两步收率：85.2％。
LC-MS：m/z 226.05[M+H]+。
步骤6：2-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)-5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-7-羧酸甲酯(11f)的制备
氮气氛下，于0℃向2-(氨基甲基)-5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-7-羧酸甲酯(11e)(2.10g，9.32mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中加入三乙胺(1.42g，13.9mmol)，于0℃分批加二碳酸二叔丁酯(2.04g，9.32mmol)。升至室温搅拌1小时。将反应液减压浓缩。残余物用硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯＝73:27)，得到无色透明油状的标题化合物2.5g。收率：83.3％。
LC-MS：m/z 226.05[M-99]+。
步骤7：((5-氟-7-(羟甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(11g)的制备
氮气氛下，于0℃向2-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)-5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-7-羧酸甲酯(11f)(2.40g，7.37mmol)的四氢呋喃(24mL)溶液中滴加硼氢化锂(18.4mL，2M在THF中)。升至室温搅拌过夜。反应混合物于0℃用甲醇淬灭，减压浓缩。残余物用硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：二氯甲烷/乙酸乙酯＝83:17)，得到无色透明油状的标题化合物1.92g，收率：87.7％。
LC-MS：m/z 356.20[M-73]+。
步骤8：(2-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)-5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)甲基甲磺酸酯(11h)的制备
氮气氛下，于室温向((5-氟-7-(羟甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(2g)(400mg，1.34mmol)的二氯甲烷(4mL)溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(695mg，5.38mmol)，于0℃滴加甲磺酰氯(0.12mL，1.61mmol)。升至室温搅拌2小时。反应混合物于0℃用饱和氯化铵水溶液淬灭。反应混合物用二氯甲烷萃取(3X100ml)。合并有机相，用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩。得到棕色油状的标题化合物550mg。粗产品直接用于下一步。
LC-MS：m/z 320.10[M-151]+。
其他步骤与实施例9的制备方法相同，除了用(2-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)-5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)甲基甲磺酸酯(11h)代替步骤12中的(2-((R)-1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)甲磺酸甲酯(9k)，制得标题化合物11-A和11-B。
LC-MS:m/z 396.1[M+H]+。
1H NMR(300MHz,CHCl3-d，11-A)δ9.61(s,1H),8.19(s,1H),7.16(s,1H),6.61(dd,J＝8.9,6.2Hz,2H),5.27-5.18(m,1H),5.01(dd,J＝15.0,1.7Hz,1H),4.10-3.85(m,3H),3.85-3.71(m,1H),3.71-3.51(m,3H),2.90(dd,J＝16.5,4.0Hz,1H),1.55(d,J＝6.5Hz,3H)。
1H NMR(300MHz,CHCl3-d6，11-B)δ9.47(d,J＝7.7Hz,1H),8.27(s,1H),7.40(s,1H),6.90(td,J＝9.7,4.3Hz,2H),5.40(dt,J＝9.3,4.1Hz,1H),4.80(dd,J＝14.7,1.6Hz,1H),4.28(d,J＝4.0Hz,1H),4.28-4.17(m,3H),3.77-3.59(m,3H),2.95(dd,J＝16.8,4.2Hz,1H),1.29(d,J＝6.4Hz,3H)。
实施例12：(16R,5S)-35-氟-16,5-二甲基-13,15,16,17-四氢-4-氧杂-8-氮杂-1(5,3)-咪唑并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪杂-3(1,2)-苯杂环壬烷-9-酮(12-A)和(16R,5R)-35-氟-16,5-二甲基-13,15,16,17-四氢-4-氧杂-8-氮杂-1(5,3)-咪唑并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪杂-3(1,2)-苯杂环壬烷-9-酮(12-B)的制备
步骤1：(3-羟丁基)氨基甲酸叔丁酯(12a)的制备
于室温，向4-氨基丁-2-醇(400mg，4.48mmol，1.00equiv)的二氯甲烷(10mL)溶液中，分批加入二碳酸二叔丁酯(1.08g，4.93mmol，1.10equiv)。反应体系于室温搅拌过夜，将所得混合物减压浓缩，用硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：DCM/MeOH＝30:1)，得到无色透明油状标题化合物850mg，收率：100％。
LC-MS：m/z 190.10[M+H]+。
步骤2：2-((4-((叔丁氧羰基)氨基)丁-2-基)氧基)-5-氟苯甲酸甲酯(12b)的制备
于室温，向5-氟-2-羟基苯甲酸甲酯(763mg，4.49mmol，1.00equiv)和(3-羟丁基)氨基甲酸叔丁酯(12a)(850mg，4.49mmol，1.00equiv)的二氯甲烷(6mL)溶液中，分批加入三苯基膦(1.76g,6.74mmol,1.5equiv)，搅拌至溶液中固体完全溶解。于0℃，向上述体系中滴加偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)(1.45g，7.18mmol，1.60equiv)，用时约5分，反应体系于室温搅拌过夜。将反应液倾入水中，用乙酸乙酯萃取(3X100 mL)，合并有机相，用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，残余物通过硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：PE/EA＝50:1)，得到无色透明油状标题化合物1.5g，收率：98.0％。
LC-MS：m/z 342.10[M+H]+。
步骤3：(3-(4-氟-2-(羟甲基)苯氧基)丁基)氨基甲酸叔丁酯(12c)的制备
于0℃，氮气氛下，向2-((4-((叔丁氧基羰基)氨基)丁-2-基)氧基)-5-氟苯甲酸甲酯甲酯(12b)(1.10g，3.22mmol，1.00equiv)的四氢呋喃(10mL)溶液中，滴加入硼氢化锂(8.06mL，16.1mmol，5.00equiv，2M)的四氢呋喃溶液。氮气氛下，反应体系于室温搅拌过夜。反应混合物于0℃，用饱和氯化铵水溶液淬灭。水相用乙酸乙酯萃取(2X100 mL)，合并有机相减压浓缩，残余物通过硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：PE/EA＝5:1)，得到无色透明油状标题化合物950mg，收率：94.0％。
LC-MS：m/z 314.10[M+H]+
步骤4：(3-(2-(氯甲基)-4-氟苯氧基)丁基)氨基甲酸叔丁酯(12d)的制备氮气氛下，于0℃，向(3-(4-氟-2-(羟甲基)苯氧基)丁基)氨基甲酸叔丁酯(12c)(200mg，0.638mmol，1.00equiv)的二氯甲烷(5mL)溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(329mg，2.55mmol，4.00equiv)。反应体系于0℃反应10分后，0℃滴加甲基磺酰氯(109mg，0.957mmol，1.50equiv)。氮气氛下，反应体系于室温搅拌过夜。于0℃，向反应体系中加入2N盐酸水溶液(1mL)淬灭。反应混合物用水(30mL)稀释，二氯甲烷萃取(2X30 mL)。合并有机相，无水硫酸钠干燥。所得残余物减压浓缩。粗品未进一步纯化，直接用于下一步。
LC-MS：m/z 332.05[M+H]+。
其他步骤与实施例9的制备方法相同，除了用(3-(2-(氯甲基)-4-氟苯氧基)丁基)氨基甲酸叔丁酯(12d)代替步骤12中的(2-((R)-1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)甲磺酸甲酯(9k)，制得标题化合物12-A和12-B。LC-MS：m/z 412.25[M+H]+。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6，12-A)δ8.98(s,1H),8.33(s,1H),7.44(s,1H),7.21–7.07(m,2H),7.00(td,J＝8.5,3.1Hz,1H),5.40(d,J＝15.5Hz,1H),4.94(s,1H),4.21(dd,J＝10.8,4.0Hz,1H),4.15–4.00(m,2H),3.97(s,1H),3.70(s,1H),3.53(s,1H),2.20(dd,J＝15.2,7.3Hz,1H),1.96(s,1H),1.47(d,J＝6.4Hz,3H),1.32(d,J＝6.0Hz,3H)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6，12-B)δ9.05(d,J＝5.3Hz,1H),8.35–8.27(m,1H),7.44–7.37(m,1H),7.15(ddd,J＝21.8,9.3,4.1Hz,2H),7.01(d,J＝8.4Hz,1H),5.35(d,J＝14.8Hz,1H),4.90(s,1H),4.35(d,J＝7.2Hz,1H),4.23(d,J＝2.6Hz,2H),4.08(d,J＝15.0Hz,1H),3.71(s,1H),3.48(t,J＝12.3Hz,1H),2.20–2.09(m,1H),2.01(d,J＝11.6Hz,1H),1.28(dq,J＝4.1,2.4Hz,6H)。
实施例13：(16R,5S)-35-氟-16,6-二甲基-13,15,16,17-四氢-4-氧杂-7-氮杂-1(5,3)-咪唑并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪杂-3(1,2)-苯杂环壬烷-9-酮(13)的制备
步骤1：(S)-2-(3-((叔丁氧羰基)氨基)-2-甲基丙氧基)-5-氟苯甲酸甲酯(13a)的制备
于室温，向5-氟-2-羟基苯甲酸甲酯(179mg，1.05mmol，1.00equiv)和(S)-(3-羟基-2-甲基丙基)氨基甲酸叔丁酯(200mg，1.05mmol，1.00equiv)的二氯甲烷(5.00mL)溶液中，分批加入三苯基膦(360mg，1.37mmol，1.30equiv)，搅拌至溶液中固体完全溶解。于0℃，向上述体系中滴加偶氮二甲酸二异丙酯(277mg，1.37mmo，1.30equiv)，用时约3分，反应体系于室温搅拌过夜。将反应液倾入水中，用乙酸乙酯萃取(3X100 mL)，合并有机相，用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。所得混合物过滤后，将滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：PE/EA＝9:1)，得到无色透明油状标题化合物200mg，收率：55.6％。
LC-MS：m/z 342.1[M+H]+。
步骤2：(S)-(3-(4-氟-2-(羟甲基)苯氧基)-2-甲基丙基)氨基甲酸叔丁酯(13b)的制备
于0℃，氮气氛下，向(S)-2-(3-((叔丁氧羰基)氨基)-2-甲基丙氧基)-5-氟苯甲酸甲酯(200mg，0.587mmol，1.00equiv)的四氢呋喃(5mL)溶液中，滴加入硼氢化锂(1.47mL，2.94mmol，5.00equiv，2M)的四氢呋喃溶液。氮气氛下，反应体系于室温搅拌过夜。反应混合物于0℃，用饱和氯化铵水溶液淬灭。水相用乙酸乙酯萃取(2X100 mL)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：PE/EA＝5:1)，得到无色透明油状标题化合物150mg，收率：81.9％。
LC-MS：m/z 314.0[M+H]+。
步骤3：(S)-(3-(2-(氯甲基)-4-氟苯氧基)-2-甲基丙基)氨基甲酸叔丁酯(13c)的制备
氮气氛下，于0℃，向(S)-(3-(4-氟-2-(羟甲基)苯氧基)-2-甲基丙基)氨基甲酸叔丁酯(150mg，0.479mmol，1.00equiv)的二氯甲烷(5mL)溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(247mg，1.91mmol，4.00equiv)。反应体系于0℃反应10分钟后，0℃下滴加甲磺酰氯(82mg，0.718mmol，1.5equiv)。氮气氛下，反应体系于室温反应过夜。于0℃，在反应体系中加入2N盐酸水溶液(1mL)淬灭。反应混合物用水(30mL)稀释，二氯甲烷萃取(2X30 mL)。合并有机相，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压浓缩。粗品未进一步纯化，直接用于下一步。
LC-MS：m/z 332.1[M+1]+。
其他步骤与实施例1的制备方法相同，除了用(S)-(3-(2-(氯甲基)-4-氟苯氧基)-2-甲基丙基)氨基甲酸叔丁酯(13c)代替步骤6中的(S)-2-((1-((叔丁氧羰基)氨基)丙-2-基)氧基)-5-氟苄基甲磺酸酯(1e)，制得标题化合物13。
LC-MS：m/z 412.1[M+H]+。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.05(s,1H),8.31(s,1H),7.41(s,1H),7.18(dd,J＝9.2,2.8Hz,1H),7.02(dd,J＝9.1,3.6Hz,2H),5.34(d,J＝15.0Hz,1H),4.47(d,J＝11.2Hz,1H),4.34(d,J＝6.9Hz,1H),4.23(s,2H),4.16–3.97(m,2H),3.90-3.77(m,1H),3.35(s,1H),2.36(d,J＝7.4Hz,1H),1.30(d,J＝6.4Hz,3H),1.12(d,J＝7.0Hz,3H)。
实施例14：(16R,7R)-35-氟-16,7-二甲基-13,15,16,17-四氢-4-氧杂-8-氮杂-1(5,3)-咪唑并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪杂-3(1,2)-苯杂环壬烷-9-酮(14)的制备
步骤1：(R)-2-(3-((叔丁氧羰基)氨基)丁氧基)-5-氟苯甲酸甲酯(14a)的制备
氮气氛下，于室温，向5-氟-2-羟基苯甲酸甲酯(500mg，2.94mmol，1.00equiv)的DCM(2mL)溶液中加入(R)-(4-羟基丁-2-基)氨基甲酸叔丁酯(667mg，3.53mmol，1.20equiv)。搅拌2分，分批加入PPh3(1.16g，4.41mmol，1.50equiv)。体系温度降至0℃，滴加加入DIAD(891mg，4.41mmol，1.50equiv)。加入完毕，温度升至室温，继续搅拌过夜。反应混合物用水淬灭。用乙酸乙酯萃取(3X10 mL)。合并有机相，用饱和食盐水洗涤(1X10 mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残余物用硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯＝50:1)，得到无色透明油状的标题化合物1g，收率：99.7％。
LC-MS：m/z 342.25[M+H]+。
步骤2：(R)-(4-(4-氟-2-(羟甲基)苯氧基)丁-2-基)氨基甲酸叔丁酯(14b)的制备
于0℃，向(R)-2-(3-((叔丁氧羰基)氨基)丁氧基)-5-氟苯甲酸甲酯(1.00g，2.93mmol，1.00equiv)的THF(14mL)溶液中，加入LiBH4(7.4mL，14.7mmol，5.00equiv)。温度升至室温，继续搅拌过夜。反应混合物于室温，加入十水合硫酸钠淬灭。过滤，滤饼用乙酸乙酯(2X5 mL)洗涤，滤液减压浓缩。残余物用硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯＝7:3)，得到无色透明油状的标题化合物750mg，收率：81.7％。
LC-MS：m/z 314.15[M+H]+。
步骤3：(R)-(4-(2-(氯甲基)-4-氟苯氧基)丁-2-基)氨基甲酸叔丁酯(14c)的制备氮气氛下，于室温，向(R)-(4-(4-氟-2-(羟甲基)苯氧基)丁-2-基)氨基甲酸叔丁酯(200mg，0.638mmol，1.00equiv)的DCM(3mL)溶液中加入DIEA(330mg，2.552mmol，4.00equiv)。搅拌5分。温度降至0℃，滴加MsCl(110mg，0.957mmol，1.50equiv)。氮气氛下，于室温，继续搅拌过夜。反应混合物于室温用饱和氯化铵水溶液淬灭。用二氯甲烷萃取(2X5 mL)。合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到浅棕色油状的标题化合物220mg。粗品未进一步纯化，直接用于下一步。
LC-MS：m/z 314.15[M+H]+。
其他步骤与实施例1的制备方法相同，除了用(R)-(4-(2-(氯甲基)-4-氟苯氧基)丁-2-基)氨基甲酸叔丁酯(14c)代替步骤6中的(S)-2-((1-((叔丁氧羰基)氨基)丙-2-基)氧基)-5-氟苄基甲磺酸酯(1e)，制得标题化合物14。
LC-MS：m/z 412.20[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.97(d,J＝6.7Hz,1H),8.32(s,1H),7.39(s,1H),7.19(dd,J＝9.3,2.8Hz,1H),7.04-6.92(m,2H),5.40(dd,J＝14.9,1.8Hz,1H),4.42-4.33(m,1H),4.33-4.21(m,2H),4.24-4.12(m,3H),4.08(d,J＝15.0Hz,1H),2.28(dd,J＝17.3,5.1Hz,1H),2.10-1.94(m,1H),1.32(dd,J＝15.3,6.4Hz,6H)。
实施例15：(R)-5'-氟-6'-甲基螺[环丁烷-1,6'-4-氧杂-8-氮杂-1(5,3)-咪唑并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪杂-3(1,2)-苯杂环壬烷]-9'-酮(15)的制备
步骤1：2-((1-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)环丁基)甲氧基)-5-氟苯甲酸甲酯(15a)的制备
氮气氛下，于室温向5-氟-2-羟基苯甲酸甲酯(200mg，1.17mmol，1.00equiv)的二氯甲烷(2.00mL)溶液中加入((1-(羟甲基)环丁基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(303mg，1.41mmol，1.20equiv)，三苯基膦(462mg，1.76mmol，1.50equiv)，于0℃滴加偶氮二甲酸二异丙酯(380mg，1.88mmol，1.60equiv)。升至室温搅拌过夜。将反应液减压浓缩。残余物用硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯＝3:1)，得到无色透明油状的标题化合物500mg，收率：92.6％
LC-MS：m/z 268.05[M-99]+。
步骤2：((1-((4-氟-2-(羟甲基)苯氧基)甲基)环丁基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(15b)的制备
氮气氛下，于0℃向2-((1-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)环丁基)甲氧基)-5-氟苯甲酸甲酯(400mg，1.08mmol，1.00equiv)的四氢呋喃(4.00mL)溶液中滴加硼氢化锂(2.72mL，2M在THF中)。升至室温搅拌过夜。反应混合物于0℃用甲醇淬灭。残余物用硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯＝3:1)，得到无色透明油状的标题化合物300mg，收率：81.3％。
LC-MS：m/z 362.15[M+23]+。
步骤3：((1-((2-(氯甲基)-4-氟苯氧基)甲基)环丁基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(15c)的制备
氮气氛下，于室温向((1-((4-氟-2-(羟甲基)苯氧基)甲基)环丁基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(300mg，0.884mmol，1.00equiv)的二氯甲烷(3.00mL)溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(456mg，3.53mmol，4.00equiv)。于0℃滴加甲磺酰氯(111mg，0.972mmol，1.10equiv)。升至室温搅拌3小时。反应混合物用饱和氯化铵水溶液淬灭。反应混合物用二氯甲烷萃取(3×50ml)。合并有机相，用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩。得到棕色油状的标题化合物390mg。粗品未进一步纯化，直接用于下一步。
LC-MS：m/z 380.10[M+23]+。
其他步骤与实施例1的制备方法相同，除了用((1-((2-(氯甲基)-4-氟苯氧基)甲基)环丁基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(15c)代替步骤6中的(S)-2-((1-((叔丁氧羰基)氨基)丙-2-基)氧基)-5-氟苄基甲磺酸酯(1e)，制得标题化合物15。
LC-MS：m/z 438.20[M+H]+。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.10(s,1H),8.34(s,1H),7.40(s,1H),7.30(dd,J＝9.7,3.0Hz,1H),7.08(qd,J＝11.4,10.4,3.7Hz,2H),5.40(d,J＝14.8Hz,1H),4.47(d,J＝9.4Hz,1H),4.40(d,J＝6.8Hz,1H),4.26–4.00(m,4H),3.80(dd,J＝13.0,5.1Hz,1H),3.44(d,J＝13.1Hz,1H),2.22(s,1H),2.04(s,3H),1.91(s,2H),1.29(d,J＝6.3Hz,3H)。
实施例16：(R)-3,3,5'-三氟-6'-甲基螺[环丁烷-1,6'-4-氧杂-7-氮杂-1(5,3)-咪唑并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪杂-3(1,2)-苯杂环辛烷]-8'-酮(16)的制备
步骤1：(1-((叔丁氧羰基)氨基)-3,3-二氟环丁基)甲基磺酸酯(16a)的制备
氮气氛下，于室温向(3,3-二氟-1-(羟甲基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(850mg，3.58mmol，1.00equiv)的二氯甲烷(9.00mL)溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(1.85g，14.3mmol，4.00equiv)，于0℃滴加甲磺酰氯(492mg，4.30mmol，1.20equiv)。于室温搅拌过夜。反应混合物用饱和氯化铵水溶液淬灭。反应混合物用二氯甲烷萃取(3×50ml)。合并有机相，用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。得到棕色油状的标题化合物1.2g。粗品未进一步纯化，直接用于下一步。
LC-MS：m/z 216.05[M-99]+。
步骤2：2-((1-((叔丁氧羰基)氨基)-3,3-二氟环丁基)甲氧基)-5-氟苯甲酸甲酯(16b)的制备
氮气氛下，于室温向5-氟-2-羟基苯甲酸甲酯(0.650g，3.80mmol，1.00equiv)的N,N-二甲基甲酰胺(10.0mL)溶液中加入无水碳酸铯(7.44g，22.8mmol，6.00equiv)，于室温滴加(1-((叔丁氧羰基)氨基)-3,3-二氟环丁基)甲基磺酸酯(1.20g，3.80mmol，1.00equiv)的N,N-二甲基甲酰胺(10.0mL)溶液。升至50℃搅拌过夜。反应混合物用水稀释。反应混合物用乙酸乙酯萃取(3×50ml)。合并有机相，用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩。残余物用硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯＝4:1)，得到黄色油状的标题化合物700mg。两步收率：50.3％。
LC-MS：m/z 290.05[M-99]+。
步骤3：(3,3-二氟-1-((4-氟-2-(羟甲基)苯氧基)甲基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(16c)的制备
氮气氛下，于0℃向2-((1-((叔丁氧羰基)氨基)-3,3-二氟环丁基)甲氧基)-5-氟苯甲酸甲酯(700mg)的四氢呋喃(7.00mL)溶液中滴加硼氢化锂(4.43mL，2M在THF中)。于室温搅拌过夜。反应混合物于0℃用甲醇淬灭。所得残余物减压浓缩。残余物用硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯＝4:1)，得到白色固体状的标题化合物580mg，收率：89.3％。
LC-MS：m/z 384.15[M+23]+。
步骤4：(1-((2-(氯甲基)-4-氟苯氧基)甲基)-3,3-二氟环丁基)氨基甲酸叔丁酯(16d)的制备
氮气氛下，于室温向(3,3-二氟-1-((4-氟-2-(羟甲基)苯氧基)甲基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(250mg，0.692mmol，1.00equiv)的二氯甲烷(2.50mL)溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(357mg，2.76mmol，4.00equiv)。于0℃滴加甲磺酰氯(95.0mg，0.830mmol，1.20equiv)。体系于室温搅拌过夜。反应混合物用饱和氯化铵水溶液淬灭。反应混合物用二氯甲烷萃取(3×50ml)。合并有机相，用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，得到棕色油状的标题化合物300mg。粗品未进一步纯化，直接用于下一步。
LC-MS：m/z 280.05[M-99]+。
其他步骤与实施例1的制备方法相同，除了用(1-((2-(氯甲基)-4-氟苯氧基)甲基)-3,3-二氟环丁基)氨基甲酸叔丁酯(16d)代替步骤6中的(S)-2-((1-((叔丁氧羰基)氨基)丙-2-基)氧基)-5-氟苄基甲磺酸酯(1e)，制得标题化合物16。
LC-MS：m/z 460.25[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.45(s,1H),8.33(s,1H),7.44(s,1H),7.37(dd,J＝9.1,2.5Hz,1H),7.18-7.04(m,2H),5.27(dd,J＝14.8,1.8Hz,1H),4.48(d,J＝10.1Hz,1H),4.46-4.27(m,2H),4.27-4.06(m,4H),3.23(t,J＝14.6Hz,1H),3.12(dt,J＝14.1,8.3Hz,1H),2.80(dq,J＝14.2,8.3,6.9Hz,1H),1.29(d,J＝6.4Hz,3H)。
实施例17：(R)-35-氟-16,6,6-三甲基-13,15,16,17-四氢-4-氧杂-8-氮杂-1(5,3)-咪唑并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪杂-3(1,2)-苯杂环壬烷-9-酮(17)的制备
步骤1：2-(3-((叔丁氧羰基)氨基)-2,2-二甲基丙氧基)-5-氟苯甲酸甲酯(17a)的制备
氮气氛下，于室温向5-氟-2-羟基苯甲酸甲酯(2g,11.8mmol,1.00equiv)的二氯甲烷(40mL)溶液中加入(3-羟基-2,2-二甲基丙基)氨基甲酸叔丁酯(2.39g,11.8mmol,1.00equiv)和三苯基膦(3.08g,11.8mmol,1.00equiv)，降至0℃，滴加入偶氮二甲酸二异丙酯(2.38g,11.8mmol,1.00equiv)。室温反应过夜。反应混合物用水(40mL)稀释。反应混合物用乙酸乙酯萃取(3×50mL)。合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯＝4:1)，得到淡黄色固体状的标题化合物2.1g，收率：47.8％。
LC-MS：m/z 356[M+H]+。
步骤2：(3-(4-氟-2-(羟甲基)苯氧基)-2,2-二甲基丙基)氨基甲酸叔丁酯(17b)的制备
氮气氛下，于0℃向2-(3-((叔丁氧羰基)氨基)-2,2-二甲基丙氧基)-5-氟苯甲酸甲酯(2.00g,5.63mmol,1.00equiv)的四氢呋喃(20mL)溶液中加入硼氢化锂(14.1mL,2M在THF中,77.1equiv)，室温反应过夜。反应混合物于0℃用甲醇(50ml)淬灭，减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯(3:1))，得到无色透明油状的标题化合物1.4g,收率：72.2％。
LC-MS：m/z 350[M+Na]+。
步骤3：(3-(2-(氯甲基)-4-氟苯氧基)-2,2-二甲基丙基)氨基甲酸叔丁酯(17c)的制备
氮气氛下，于0℃向(3-(4-氟-2-(羟甲基)苯氧基)-2,2-二甲基丙基)氨基甲酸叔丁酯(350mg,1.07mmol,1.00equiv)的二氯甲烷(7mL)溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(553mg,4.28mmol,4.00equiv)和甲磺酰氯(135mg,1.18mmol,1.10equiv)。室温反应1小时。反应混合物于0℃用饱和氯化铵水溶液(8mL)淬灭。反应混合物用二氯甲烷萃取(3X10 mL)。合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩。得到棕黄色固体状的标题化合物400mg，粗品。
LC-MS：m/z 346[M+H]+。
其他步骤与实施例1的制备方法相同，除了用(3-(2-(氯甲基)-4-氟苯氧基)-2,2-二甲基丙基)氨基甲酸叔丁酯(17c)代替步骤6中的(S)-2-((1-((叔丁氧羰基)氨基)丙-2-基)氧基)-5-氟苄基甲磺酸酯(1e)，制得标题化合物17。
LC-MS：m/z 426[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.23(d,J＝5.3Hz,1H),8.34(s,1H),7.41(s,1H),7.30(dd,J＝9.3,3.0Hz,1H),7.11(dd,J＝9.3,4.6Hz,1H),7.04(td,J＝8.7,3.1Hz,1H),5.45(d,J＝14.9Hz,1H),4.44 -4.36(m,2H),4.21(d,J＝10.8Hz,1H),4.18(s,1H),4.11(d,J＝14.9Hz,1H),3.66(d,J＝9.4Hz,1H),3.45(dd,J＝13.1,5.4Hz,1H),3.4(s,1H),1.33-1.25(m,6H),1.08(s,3H)。
实施例18：(R)-35,6,6-三氟-16-甲基-13,15,16,17-四氢-4-氧杂-8-氮杂-1(5,3)-咪唑并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪杂-3(1,2)-苯杂环壬烷-9-酮(18)的制备
步骤1：(2,2-二氟-3-羟丙基)氨基甲酸叔丁酯(18a)的制备
氮气氛下，于0℃向3-氨基-2,2-二氟丙-1-醇(1.00g，9.00mmol，1.00equiv)的四氢呋喃(35.0mL)和水(35.0mL)的溶液中分批加入二碳酸二叔丁酯(1.96g，9.00mmol，1.00equiv)。升至室温搅拌过夜。反应混合物用1M盐酸溶液(40.0mL)稀释。反应混合物用乙酸乙酯萃取(3×100mL)。合并有机相，用饱和氯化钠水溶液洗涤(1×50ml)，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：二氯甲烷/甲醇＝4:1)，得到白色固体状的标题化合物1.7g，收率＝89.4％。
LC-MS：m/z 112.05[M-99]+。
步骤2：2-(3-((叔丁氧羰基)氨基)-2,2-二氟丙氧基)-5-氟苯甲酸甲酯(18b)的制备
氮气氛下，于室温向(2,2-二氟-3-羟丙基)氨基甲酸叔丁酯(1.70g，8.04mmol，1.00equiv)的四氢呋喃(20.0mL)溶液中加入5-氟-2-羟基苯甲酸甲酯(1.37g，8.04mmol，1.00equiv)、三苯基膦(2.11g，8.04mmol，1.00equiv)，于0℃滴加偶氮二甲酸二异丙酯(1.63g，8.04mmol，1.00equiv)。升至70℃搅拌过夜。反应液减压浓缩。残余物用硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯＝4:1)，得到白色固体状的标题化合物2.4g，收率＝82.7％
LC-MS：m/z 264.05[M-99]+。
步骤3：(2,2-二氟-3-(4-氟-2-(羟甲基)苯氧基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(18c)的制备
氮气氛下，于0℃向2-(3-((叔丁氧羰基)氨基)-2,2-二氟丙氧基)-5-氟苯甲酸甲酯(18b)(2.40g)的四氢呋喃(24.0mL)溶液中滴加硼氢化锂(16.5mL，2M在THF中)。升至室温搅拌过夜。反应混合物于0℃用甲醇淬灭，减压浓缩。残余物用硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯＝4:1)，得到无色透明油状的标题化合物2g，收率＝90.9％。
LC-MS：m/z 358.10[M+Na]+。
步骤4：(3-(2-(氯甲基)-4-氟苯氧基)-2,2-二氟丙基)氨基甲酸叔丁酯(18d)的制备
氮气氛下，于室温向(2,2-二氟-3-(4-氟-2-(羟甲基)苯氧基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(18c)(200mg，0.596mmol，1.00equiv)的二氯甲烷(2.00mL)溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(308mg，2.38mmol，4.00equiv)。于0℃滴加甲磺酰氯(81.9mg，0.715mmol，1.20equiv)。升至室温搅拌过夜。反应混合物用饱和氯化铵水溶液淬灭。反应混合物用二氯甲烷萃取(3×50ml)。合并有机相，用饱和氯化钠水溶液洗涤(1×50ml)，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩。得到棕色油状的标题化合物320mg。粗品未进一步纯化，直接用于下一步。
LC-MS：m/z 218.05[M-135]+。
其他步骤与实施例1的制备方法相同，除了用(3-(2-(氯甲基)-4-氟苯氧基)-2,2-二氟丙基)氨基甲酸叔丁酯(18d)代替步骤6中的(S)-2-((1-((叔丁氧羰基)氨基)丙-2-基)氧基)-5-氟苄基甲磺酸酯(1e)，制得标题化合物18。
LC-MS：m/z 434.20[M+H]+。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.46–9.37(m,1H),8.35(s,1H),7.45(s,1H),7.23(dt,J＝8.7,4.2Hz,2H),7.06(td,J＝8.6,3.1Hz,1H),5.34(d,J＝15.0Hz,1H),5.03(s,1H),4.62-4.43(m,1H),4.41-4.33(m,1H),4.25-4.10(m,5H),1.30(d,J＝6.4Hz,3H)。
实施例19：(16R,6R)-6-环丙基-35-氟-16-甲基-13,15,16,17-四氢-4-氧杂-7-氮杂-1(5,3)-咪唑并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪杂-3(1,2)-苯杂并环辛烷-8-酮(19)的制备
步骤1：(R)-2-氨基-2-环丙基乙酸甲酯(19a)的制备
氮气氛下，于室温向(R)-2-氨基-2-环丙基乙酸(1.00g)的甲醇(10.0mL)溶液中滴加盐酸(2.00mL，12M)。升至70℃搅拌过夜。将反应液减压浓缩。得到无色透明油状的标题化合物2g。粗品未进一步纯化，直接用于下一步。
LC-MS：m/z 130.05[M+H]+。
步骤2：(R)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-2-环丙基乙酸甲酯(19b)的制备
氮气氛下，于室温向(R)-2-氨基-2-环丙基乙酸甲酯(1.90g，14.7mmol，1.00equiv)的四氢呋喃(70.0mL)溶液中加入碳酸氢钠(35mL，1M在H2O中)。于0℃分批加入二碳酸二叔丁酯(3.53g，16.1mmol，1.10equiv)。升至室温搅拌4小时。反应混合物用水稀释。反应混合物用乙酸乙酯萃取(3×50ml)。合并有机相，用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩。残余物用硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯＝10:1)，得到淡黄色油状的标题化合物1.8g。两步收率＝90.4％
LC-MS：m/z 130.10[M-99]+。
步骤3：(R)-(1-环丙基-2-羟乙基)氨基甲酸叔丁酯(19c)的制备
氮气氛下，于0℃向(R)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-2-环丙基乙酸甲酯(1.70g)的四氢呋喃(17.0mL)溶液中滴加硼氢化锂(18.5mL，2M在THF中)。升至30℃搅拌过夜。反应混合物于0℃用甲醇淬灭，减压浓缩。残余物用硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯＝1:1)，得到黄色油状的标题化合物1.3g，收率＝87.2％。
LC-MS：m/z 146.10[M-55]+。
步骤4：(4R)-4-环丙基-1,2,3-氧杂噻唑烷-3-羧酸叔丁酯2-氧化物(19d)的制备
氮气氛下，于-5℃向咪唑(2.44g，35.7mmol，6.00equiv)的二氯甲烷(15.0mL)溶液中加入二氯亚砜(1.28g，10.7mmol，1.80equiv)的二氯甲烷(15.0mL)溶液，搅拌反应1小时后，于-10℃滴加(R)-(1-环丙基-2-羟乙基)氨基甲酸叔丁酯(1.20g，5.96mmol，1.00equiv)的二氯甲烷(30.0mL)溶液。升至10℃搅拌2小时。反应混合物于10℃用水淬灭。反应混合物用二氯甲烷萃取(3×100ml)。合并有机相，用饱和氯化钠水溶液和10％柠檬酸水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩。得到黄色油状的标题化合物1.6g。粗品未进一步纯化，直接用于下一步。
步骤5：(R)-4-环丙基-1,2,3-氧杂噻唑烷-3-羧酸叔丁酯2,2-二氧化物(19e)的制备
氮气氛下，于0℃向(4R)-4-环丙基-1,2,3-氧杂噻唑烷-3-羧酸叔丁酯2-氧化物(1.50g，6.06mmol，1.00equiv)的二氯甲烷(30.0mL)溶液中加入高碘酸钠(3.11g，14.5mmol，2.40equiv)溶液和三水氯化钌(31.7mg，0.121mmol，0.02equiv)。升至室温搅拌1小时。反应混合物用水淬灭。反应混合物用二氯甲烷萃取(3X100mL)。合并有机相，用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩。得到黄色油状的标题化合物1.4g。粗品未进一步纯化，直接用于下一步。
步骤6：(R)-2-(2-((叔丁氧羰基)氨基)-2-环丙氧基)-5-氟苯甲酸甲酯(19f)的制备
氮气氛下，于室温向(R)-4-环丙基-1,2,3-氧杂噻唑烷-3-羧酸叔丁酯2,2-二氧化物(1.30g，4.93mmol，1.20equiv)的N,N-二甲基甲酰胺(20.0mL)溶液中加入5-氟-2-羟基苯甲酸甲酯(0.70g，4.11mmol，1.00equiv)。于室温分批加入碳酸钾(1.42g，10.2mmol，2.50equiv)。于室温搅拌4小时。反应混合物用水稀释。反应混合物用乙酸乙酯萃取(3X100mL)。合并有机相，用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩。残余物用硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯＝4:1)，得到无色透明油状的标题化合物840mg。三步收率＝31.8％。
LC-MS：m/z 254.05[M-99]+。
步骤7：(R)-(1-环丙基-2-(4-氟-2-(羟甲基)苯氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(19g)的制备
氮气氛下，于0℃向(R)-2-(2-((叔丁氧羰基)氨基)-2-环丙氧基)-5-氟苯甲酸甲酯(790mg)的四氢呋喃(8.00mL)溶液中滴加硼氢化锂(5.60mL，2M在THF中)。升至室温搅拌过夜。反应混合物于0℃用甲醇淬灭，减压浓缩。残余物用硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯＝4:1)，得到白色固体状的标题化合物600mg。收率＝82.5％。
LC-MS：m/z 348.10[M+Na]+。
步骤8：(R)-(2-(氯甲基)-4-氟苯氧基)-1-环丙基乙基)氨基甲酸叔丁酯(19h)的制备
氮气氛下，于室温向(R)-(1-环丙基-2-(4-氟-2-(羟甲基)苯氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(200mg，0.615mmol，1.00equiv)的二氯甲烷(2.00mL)溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(317mg，2.46mmol，4.00equiv)。于0℃滴加甲磺酰氯(84.4mg，0.738mmol，1.20equiv)。升至室温搅拌过夜。反应混合物于室温用饱和氯化铵水溶液淬灭。反应混合物用二氯甲烷萃取(3×50ml)。合并有机相，用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩。得到棕色油状的标题化合物350mg。粗品未进一步纯化，直接用于下一步。
LC-MS：m/z 208.10[M-55]+。
其他步骤与实施例1的制备方法相同，除了用(R)-(2-(氯甲基)-4-氟苯氧基)-1-环丙基乙基)氨基甲酸叔丁酯(19h)代替步骤6中的(S)-2-((1-((叔丁氧羰基)氨基)丙-2-基)氧基)-5-氟苄基甲磺酸酯(1e)，制得标题化合物19。
LC-MS：m/z 424.25[M+H]+。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.93(d,J＝8.7Hz,1H),8.32(s,1H),7.45(s,1H),7.32(dd,J＝9.5,3.1Hz,1H),7.07(td,J＝8.5,3.0Hz,1H),6.99(dd,J＝9.2,4.8Hz,1H),5.31(d,J＝14.9Hz,1H),4.59(d,J＝9.4Hz,1H),4.44(d,J＝6.6Hz,1H),4.20(td,J＝16.2,14.9,10.3Hz,3H),4.06(dd,J＝9.6,3.7Hz,1H),3.62(td,J＝8.7,3.3Hz,1H),1.44-1.32(m,1H),1.31(d,J＝6.4Hz,3H),0.55(d,J＝8.1Hz,3H),0.43(q,J＝8.6,6.4Hz,1H)。
实施例20：(S)-16-(二氟甲基)-35-氟-6,6-二甲基-13,15,16,17-四氢-4-氧杂-7-氮杂-1(5,3)-咪唑并[4',5:5,6]吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪杂-3(1,2)-苯杂环辛烷-8-酮(20)的制备
步骤1：(R)-3-苄基-4-(羟甲基)噁唑烷-2-酮(20a)的制备
于室温，向2升圆底烧瓶内加入(+)-缩水甘油(100g，1.34mol，1.00equiv)和二氯甲烷(1L)。室温下向上述体系中滴加三乙胺(341g，3.37mol，2.50equiv)和异氰酸苄酯(179g，1.34mol，1.00equiv)。氮气氛下，反应体系于40℃搅拌过夜。反应液用饱和碳酸氢钠水溶液(1L)淬灭，用二氯甲烷萃取(3×1L)。合并有机相，用饱和食盐水(2L)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩。所得残余物通过硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：PE/EA＝7:3)，得到白色固体状标题化合物150g，收率：53.7％。
LC-MS：m/z 208.10[M+H]+。
步骤2：(S)-3-苄基-2-氧代噁唑烷-4-甲醛(20b)的制备
于室温，向(R)-3-苄基-4-(羟甲基)噁唑烷-2-酮(20a)(100g，482mmol，1.00equiv)的乙腈(3L)溶液中，分批加入2-碘酰基苯甲酸(IBX)(202g，723mmol，1.50equiv)。氮气氛下，反应体系于50℃反应过夜。过滤，滤饼用乙腈(2X1升)洗涤，滤液减压浓缩。粗品未进一步纯化，直接用于下一步。
LC-MS：m/z 206.10[M+H]+。
步骤3：(S)-3-苄基-4-(二氟甲基)噁唑烷酮(20c)的制备
氮气氛下，于0℃，向(S)-3-苄基-2-氧代噁唑烷-4-甲醛(20b)(109g，531mmol，1.00equiv)的二氯甲烷(3.00L)溶液中，滴加入二乙胺基三氟化硫(DAST)(171g，1062mmol，2.00equiv)，用时约1小时。氮气氛下，反应体系于室温搅拌3小时。于0℃，将反应混合物倒入饱和碳酸氢钠水溶液淬灭。水相用二氯甲烷萃取(2×1L)。合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩。粗品未进一步纯化，直接用于下一步。
LC-MS：m/z 228.10[M+H]+。
步骤4：(S)-2-(苄基氨基)-3,3-二氟丙烷-1-醇(20d)的制备
于室温，向(S)-3-苄基-4-(二氟甲基)噁唑烷酮(20c)(91g，400mmol，1.00equiv)和甲醇(900mL)溶液中，滴加入氢氧化钠的水溶液(300mL，5M)。氮气氛下，反应体系于50℃搅拌过夜。将反应混合物冷却，过滤，滤饼用乙酸乙酯(2×1L)洗涤，滤液减压浓缩。所得残余物通过硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：PE/EA＝5:1)，得到黄色固体状标题化合物22g，三步总收率收率：15.1％。
LC-MS：m/z 202.10[M+H]+。
步骤5：N-(5-溴-6-氯-3-硝基吡啶-2-基)-N-(叔丁氧羰基)氨基甲酸叔丁酯(20e)的制备
于室温，向5-溴-6-氯-3-硝基吡啶-2-胺(5g，19.806mmol，1.00equiv)和二碳酸二叔丁酯(10.8g，49.5mmol，2.50equiv)的乙腈(50.00mL)和二氯甲烷(50.00mL)溶液中，滴加入三乙胺(8.02g，9.22mmol，4.00equiv)和4-二甲氨基吡啶(100mg，0.819mmol，0.04equiv)。氮气氛下，反应体系于室温反应过夜。反应结束，反应混合物减压浓缩。所得残余物通过硅胶柱层析色谱法分离纯化，(流动相：PE/EA＝15:1)，得到黄色固体状标题化合物8g，收率：89.23％。
LC-MS：m/z 452.15[M+H]+。
步骤6：(6-(苄基(1,1-二氟-3-羟基丙烷-2-基)氨基)-5-溴-3-硝基吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(20f)的制备
于室温，向N-(5-溴-6-氯-3-硝基吡啶-2-基)-N-(叔丁氧羰基)氨基甲酸叔丁酯(20e)(4.50g，9.94mmol，1.00equiv)和(S)-2-(苄基氨基)-3,3-二氟丙烷-1-醇(20d)(2.00g，9.94mmol，1.00equiv)的二甲基亚砜(90mL)溶液中，分批加入氟化铯(6.04g，39.7mmo，4.00equiv)。氮气氛下，反应体系于室温搅拌过夜。反应混合物用水(200mL)稀释，用乙酸乙酯萃取(2×150ml)。合并有机相，用食盐水洗涤(1×100ml)，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩。所得残余物通过硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：PE/EA＝4:1)，得到淡黄色油状标题化合物1.5g，收率：29.4％。
LC-MS：m/z 517.15[M+H]+。
步骤7：(S)-(4-苄基-3-(二氟甲基)-7-硝基-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基)氨基甲酸叔丁酯(20g)的制备
于室温，向(6-(苄基(1,1-二氟-3-羟基丙烷-2-基)氨基)-5-溴-3-硝基吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(1.50g，2.90mmol，1.00equiv)的1,4-二氧六环(30mL)溶液中，分批加入BrettPhos Pd(262mg，0.290mmol,0.10equiv)、BrettPhos(77.8mg，0.145mmol，0.05equiv)和碳酸铯(2.83g，8.70mmol，3.00equiv)。氮气氛下，反应体系于100℃反应过夜。冷却到室温，用100mL水稀释。反应混合物用乙酸乙酯萃取(2×100mL)。合并有机相，用盐水洗涤(100mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。所得残余物通过硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：PE/EA＝4:1)，得到黄色油状标题化合物1.1g，收率：86.93％。
LC-MS：m/z 437.05[M+H]+。
步骤8：(S)-3-(二氟甲基)-7-硝基-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-胺(20h)的制备
于室温，向40ml烧瓶中加入(S)-(4-苄基-3-(二氟甲基)-7-硝基-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基)氨基甲酸叔丁酯(1g)和甲磺酸(10mL)。氮气氛下，反应体系于70℃搅拌4小时。将反应混合物滴入碳酸氢钠溶液(100ml)中淬灭，用乙酸乙酯萃取(2X100mL)。合并有机相，用盐水洗涤(50ml)，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩。所得残余物通过硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：DCM/MeOH＝25:1)，得到黄色油状标题化合物190mg，收率：33.7％。
LC-MS：m/z 247.15[M+H]+。
步骤9：(S)-(1-(2-((6-氨基-3-(二氟甲基)-7-硝基-2,3-二氢-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-4-基)甲基)-4-氟苯氧基)-2-甲基丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(20i)的制备于室温，向(S)-3-(二氟甲基)-7-硝基-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-胺(190mg，0.772mmol，1.00equiv)和碳酸铯(755mg，2.32mmol，3.00equiv)的N,N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液中分批加入2-(2-((叔丁氧羰基)氨基)-2-甲基丙氧基)-5-氟苄基甲磺酸酯(332mg，1.00mmol，1.00equiv)。氮气氛下，反应体系于室温搅拌过夜。反应混合物用水(40mL)稀释，用乙酸乙酯萃取(2×60mL)。合并有机相，用盐水洗涤(50mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩。所得残余物通过硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：PE/EA＝5:1)，得到黄色糖浆状标题化合物350mg，收率：83.9％。
LC-MS：m/z 542.2[M+H]+。
步骤10：(S)-(1-(2-((6-(二氟甲基)-6,7-二氢咪唑并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-5(3H)-基)甲基)-4-氟苯氧基)-2-甲基丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(20j)的制备
于室温，向50mL烧瓶中加入15mL(S)-(1-(2-((6-氨基-3-(二氟甲基)-7-硝基-2,3-二氢-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-4-基)甲基)-4-氟苯氧基)-2-甲基丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(350mg)的乙酸乙酯溶液，再加入钯碳(10％，350毫克)、原甲酸三甲酯(5mL)和对甲苯磺酸(120mg)。氢气氛下，反应体系于室温反应过夜。加硅藻土抽滤，滤液减压浓缩。所得残余物通过硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：DCM/MeOH＝25:1)，得到白色固体状标题化合物250mg，收率：75.5％。
LC-MS：m/z 522.15[M+H]+。
步骤11：(S)-1-(2-((6-(二氟甲基)-6,7-二氢咪唑并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-5(3H)-基)甲基)-4-氟苯氧基)-2-甲基丙烷-2-胺(20k)的制备
于0℃，向(S)-(1-(2-((6-(二氟甲基)-6,7-二氢咪唑并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-5(3H)-基)甲基)-4-氟苯氧基)-2-甲基丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(250mg)的二氯甲烷(25mL)溶液中，滴加入三氟乙酸(2.50mL)。反应体系于室温搅拌1小时。反应液减压浓缩。粗品未进一步纯化，直接用于下一步。
LC-MS：m/z 422.15[M+H]+。
步骤12：(S)-16-(二氟甲基)-35-氟-6,6-二甲基-13,15,16,17-四氢-4-氧杂-7-氮杂-1(5,3)-咪唑并[4',5:5,6]吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪杂-3(1,2)-苯杂环辛烷-8-酮(20)的制备
于0℃，向N,N'-羰基二咪唑(117mg，0.719mmol，1.50equiv)的四氢呋喃(8mL)溶液中，滴加(S)-1-(2-((6-(二氟甲基)-6,7-二氢咪唑并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-5(3H)-基)甲基)-4-氟苯氧基)-2-甲基丙烷-2-胺(202mg，0.479mmol，1.00equiv)的四氢呋喃(8mL)溶液。氮气氛下，反应体系于室温搅拌3小时。反应液减压浓缩。所得残余物通过硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：DCM/MeOH＝10:1)，得到粗品。粗品通过高效液相制备色谱法分离纯化(色谱柱型号：XBridge Prep OBD C18 Column，30*150mm，5μm；流动相A：水(10mmol/L碳酸氢铵+0.1％氨水)，流动相B：乙腈；流速：60mL/min；梯度：40％B到70％B，8min，检测波长：254nm，保留时间：7min)，得到白色固体状标题化合物67.1mg，两步总收率：31.4％。
LC-MS：m/z 448.05[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CH3OH-d4)δ8.33(d,J＝1.8Hz,1H),7.38(d,J＝1.8Hz,1H),7.30(d,J＝9.1Hz,1H),6.99(dd,J＝5.0,3.0Hz,2H),6.34-5.82(m,1H),5.71(d,J＝15.3Hz,1H),4.70(d,J＝11.5Hz,2H),4.28(d,J＝14.9Hz,2H),4.19-4.08(m,1H),4.02(d,J＝9.3Hz,1H),1.75(s,3H),1.66(s,3H)。
实施例21：(R)-35-氟-16,6,6-三甲基-13,15,16,17-四氢-4-氧杂-7-氮杂-1(5,3)-咪唑并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪杂-3(3,2)-吡啶杂环辛烷-8-酮(21)的制备
步骤1：(1-((5-氟-3-甲酰基吡啶-2-基)氧基)-2-甲基丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(21a)的制备
于室温，向5-氟-2-羟基烟醛(291mg，2.07mmol，1.30equiv)和4,4-二甲基-1,2,3-氧杂噻唑烷-3-羧酸叔丁酯2,2-二氧化物(400mg，1.59mmol，1.00equiv)的N,N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液中，分批加入碳酸铯(1.56mg，4.78mmol，3.00equiv)。氮气氛下，反应体系于70℃搅拌3小时。于室温，将反应液倾入水中(40mL)稀释。用乙酸乙酯(3×50mL)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：PE/EA＝5:1)，得到无色透明油状标题化合物350mg，收率：70.4％。
LC-MS：m/z 313.10[M+H]+。
步骤2：(1-((5-氟-3-(羟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-甲基丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(21b)的制备
于0℃，向(1-((5-氟-3-甲酰基吡啶-2-基)氧基)-2-甲基丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(21a)(300mg，0.960mmol，1.00equiv)的甲醇(5mL)溶液中，分批加入硼氢化钠(72.6mg，1.92mmol，2.00equiv)。氮气氛下，反应体系于室温搅拌过夜。于0℃，加入十水硫酸钠固体(200mg)淬灭，过滤，滤饼用甲醇(3×50mL)洗涤，将滤液减压浓缩。残余物用硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：PE/EA＝6:1)，得到无色透明油状标题化合物250mg，收率：83.3％。
LC-MS：m/z 315.10[M+H]+。
步骤3：(1-((5-氟-3-(氯甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-甲基丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(21c)的制备
氮气氛下，于0℃，向(1-((5-氟-3-(羟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-甲基丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(21b)(250mg，0.796mmol，1.00equiv)的二氯甲烷(5mL)溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(410mg，3.18mmol，4.00equiv)。反应体系于0℃搅拌10分钟后，于0℃滴加甲磺酰氯(136mg，1.19mmol，1.50equiv)。氮气氛下，反应体系于室温搅拌过夜。于0℃，在反应体系中加入2N盐酸水溶液(1mL)淬灭。反应混合物用水(30mL)稀释，二氯甲烷萃取(2×30mL)。合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。粗品未进一步纯化，直接用于下一步。
LC-MS：m/z 333.15[M+H]+。
其他步骤与实施例1的制备方法相同，除了用(1-((5-氟-3-(氯甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-甲基丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(21c)代替步骤6中的(S)-2-((1-((叔丁氧羰基)氨基)丙-2-基)氧基)-5-氟苄基甲磺酸酯(1e)，制得标题化合物21。
LC-MS：m/z 413.1[M+H]+。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.01(s,1H),8.29(s,1H),8.18-8.06(m,1H),7.97(dd,J＝8.8,3.0Hz,1H),7.43(s,1H),5.15(dd,J＝14.9,1.9Hz,1H),4.65(d,J＝10.8Hz,1H),4.52-4.38(m,1H),4.31–4.18(m,3H),4.05(d,J＝10.7Hz,1H),1.64(s,3H),1.57(s,3H),1.30(d,J＝6.4Hz,3H)。
实施例22：(16R,6R)-35-氟-16,6-二甲基-13,15,16,17-四氢-4-氧杂-7-氮杂-1(5,3)-咪唑并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪杂-3(3,2)-吡啶杂环辛烷-8-酮(22)的制备
与实施例21的制备方法相同，除了用(R)-4-甲基-1,2,3-氧杂噻唑烷-3-羧酸叔丁酯2,2-二氧化物代替步骤1中的4,4-二甲基-1,2,3-氧杂噻唑烷-3-羧酸叔丁酯2,2-二氧化物，制得化合物22。
LC-MS：m/z 399.20[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.47(d,J＝8.2Hz,1H),8.32(s,1H),8.07(d,J＝2.9Hz,1H),7.91(dd,J＝8.7,3.0Hz,1H),7.45(s,1H),5.16-5.08(m,1H),4.82(dd,J＝10.8,4.2Hz,1H),4.43(d,J＝7.0Hz,1H),4.32-4.18(m,5H),1.46(d,J＝6.7Hz,3H),1.31(d,J＝6.5Hz,3H)。
实施例23：(R)-33,35-二氟-16,6,6-三甲基-13,15,16,17-四氢-4-氧杂-7-氮杂-1(5,3)-咪唑并[4',5]:5,6]吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪杂-3(1,2)-苯杂环辛烷-8-酮(23)的制备
与实施例21的制备方法相同，除了用3,5-二氟-2-羟基苯甲醛代替步骤1中的5-氟-2-羟基烟醛，制得化合物23。
LC-MS：m/z 430.25[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.35(s,1H),8.32(s,1H),7.47(s,1H),7.26(ddd,J＝11.9,8.6,2.9Hz,1H),7.20(d,J＝9.0Hz,1H),5.31(d,J＝15.1Hz,1H),4.52(dd,J＝10.0,5.3Hz,1H),4.37(d,J＝7.2Hz,1H),4.25(t,J＝7.8Hz,2H),4.15(d,J＝15.2Hz,1H),4.12-3.99(m,1H),1.61(s,3H),1.52(s,3H),1.28(d,J＝6.3Hz,3H)。
实施例24：(16R,6R)-33,35-二氟-16,6-二甲基-13,15,16,17-四氢-4-氧杂-7-氮杂-1(5,3)-咪唑并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪杂-3(1,2)-苯杂环辛烷-8-酮(24)的制备
与实施例22的制备方法相同，除了用3,5-二氟-2-羟基苯甲醛代替5-氟-2-羟基烟醛，制得化合物24。
LC-MS：m/z 416.10[M+H]+。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.89(d,J＝8.7Hz,1H),8.34(s,1H),7.48(s,1H),7.23(ddd,J＝13.2,8.4,3.1Hz,1H),7.12(dt,J＝9.5,2.3Hz,1H),5.25(dd,J＝15.3,1.8Hz,1H),4.77(dd,J＝10.0,5.7Hz,1H),4.45–4.32(m,1H),4.31(dd,J＝11.1,2.1Hz,1H),4.30-4.08(m,4H),1.42(d,J＝6.7Hz,3H),1.29(d,J＝6.3Hz,3H)。
实施例25：(R)-5'-氟-6'-甲基螺环[1,6'-4-氧杂-1(5,3)-咪唑并[4,5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪杂-3(1,2)-苯杂环辛烷]-8'-酮(25)的制备
步骤1：2-(1-((4-氟-2-甲酰基苯氧基)甲基)环丙基)乙酸甲酯(25a)的制备
于室温，向5-氟-2-羟基苯甲醛(1.00g，7.13mmol，1.00equiv)和2-(1-(溴甲基)环丙基)乙酸甲酯(1.48g，7.14mmol,1.00equiv)的N,N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液中，分批加入碳酸钾(2.96g，21.4mmol，3.00equiv)。氮气氛下，反应体系于70℃搅拌过夜。反应混合物用水(30mL)稀释。水相用乙酸乙酯萃取(2×40ml)。合并有机相，用食盐水洗涤(1×30ml)，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩。粗品未进一步纯化，直接用于下一步。
LC-MS：m/z 267.1[M+H]+。
步骤2：2-(1-((4-氟-2-(羟甲基)苯氧基)甲基)环丙基)乙酸甲酯(25b)的制备于0℃，氮气氛下，向2-(1-((4-氟-2-甲酰基苯氧基)甲基)环丙基)乙酸甲酯(1.30g，4.88mmol，1.00equiv)的甲醇(10mL)溶液中，分批加入硼氢化钠(369.39mg,9.764mmol,2equiv)。氮气氛下，反应体系于室温搅拌2小时。反应混合物于0℃，用十水硫酸钠淬灭。过滤，滤饼用甲醇(3X20mL)洗涤，滤液减压浓缩。残余物用硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：PE/EA＝5:1)，得到无色透明油状标题化合物1g，两步总收率：52.6％。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.15(dd,J＝9.5,3.2Hz,1H),6.96(td,J＝8.7,3.2Hz,1H),6.85(dd,J＝9.1,4.5Hz,1H),5.20(s,1H),4.51(s,2H),3.82(s,2H),3.56(s,3H),2.48(s,2H),0.66–0.52(m,4H)。
步骤3：2-(1-(2-(氯甲基)-4-氟苯氧基)甲基)环丙基)乙酸甲酯(25c)的制备氮气氛下，于0℃，向2-(1-((4-氟-2-(羟甲基)苯氧基)甲基)环丙基)乙酸甲酯(25b)(300mg，1.12mmol，1.00equiv)的二氯甲烷(5mL)溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(577mg，4.48mmol，4.00equiv)。反应体系于0℃搅拌10分钟后，于0℃滴加甲磺酰氯(191mg，1.68mmol，1.50equiv)。氮气氛下，反应体系于室温搅拌过夜。于0℃，在反应体系中加入2N盐酸水溶液(1mL)淬灭。反应混合物用水(30mL)稀释，二氯甲烷萃取(2×30mL)。合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。粗品未进一步纯化，直接用于。
LC-MS：m/z 287.15[M+1]+。
步骤4：(R)-2-(1-((2-((6-氨基-3-甲基-7-硝基-2,3-二氢-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪)-4-基)甲基)-4-氟苯氧基)甲基)环丙基)乙酸甲酯(25d)的制备
于室温，向(R)-3-甲基-7-硝基-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-胺(1b)(200mg，0.952mmol，1.00equiv)和碳酸铯(931mg，2.86mmol，3.00equiv)的N,N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液中，分批加入2-(1-(2-(氯甲基)-4-氟苯氧基)甲基)环丙基)乙酸甲酯(25c)(320mg，1.12mmol，1.17equiv)。氮气氛下，反应体系于室温搅拌过夜。反应混合物用水(20mL)稀释，水相用乙酸乙酯萃取(2×50mL)。合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。所得残余物通过硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：PE/EA＝5:1)，得到黄色固体状标题化合物400mg，两步总收率：82.9％。
LC-MS：m/z 461.15[M+H]+。
步骤5：(R)-2-(1-((4-氟-2-((6-甲基-6,7-二氢咪唑并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-5(3H)-基)甲基)苯氧基)甲基)环丙基)乙酸甲酯(25e)的制备
于室温，向50ml烧瓶中加入15ml(R)-2-(1-((2-((6-氨基-3-甲基-7-硝基-2,3-二氢-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪)-4-基)甲基)-4-氟苯氧基)甲基)环丙基)乙酸甲酯(25d)(400mg，0.869mmol，1.00equiv)的乙酸乙酯溶液，再加入钯碳(10％，40mg)、原甲酸三甲酯(5mL)和对甲苯磺酸(80mg)。氢气氛下，室温反应过夜。然后加硅藻土过滤，用甲醇(3×30mL)洗涤，滤液减压浓缩。所得残余物通过硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：DCM/MeOH＝30:1)，得到白色固体状标题化合物350mg，收率：91.6％。
LC-MS：m/z 441.15[M+H]+。
步骤6：(R)-2-(1-((4-氟-2-((6-甲基-6,7-二氢咪唑并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-5(3H)-甲基)苯氧基)甲基)环丙基)乙酸(25f)的制备
于室温，向(R)-2-(1-((4-氟-2-((6-甲基-6,7-二氢咪唑并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-5(3H)-基)甲基)苯氧基)甲基)环丙基)乙酸甲基酯(25e)(350mg，0.795mmol，1.00equiv)的水(3mL)和四氢呋喃(3mL)溶液中，分批加入氢氧化锂(81.56mg，4.77mmol，6.00equiv)。反应体系于室温搅拌2小时。反应液减压浓缩。所得残余物经反相柱层析色谱法分离纯化(C18硅胶柱，流动相：水(0.05％TFA)和乙腈，40％到50％梯度，10分钟，UV254纳米检测器)，得到棕色液体状标题化合物的200mg，收率：59.2％。
LC-MS：m/z 427.10[M+H]+。
步骤7：(R)-5'-氟-6'-甲基螺环[1,6'-4-氧杂-1(5,3)-咪唑并[4,5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪杂-3(1,2)-苯杂环辛烷]-8'-酮(25)的制备
氮气氛下，于0℃，向(R)-2-(1-((4-氟-2-((6-甲基-6,7-二氢咪唑并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-5(3H)-甲基)苯氧基)甲基)环丙基)乙酸(25f)(150mg，0.352mmo，1.00equiv)和N,N-二甲基甲酰胺(1mL)的二氯甲烷(10mL)溶液中，滴加入氯化亚砜(83.8mg,0.704mmol，2.00equiv)。氮气氛下，反应体系于室温搅拌0.5小时。氮气氛下，于室温，向上述体系中滴加入三乙胺(107mg，1.056mmol，3.00equiv)，继续搅拌2小时。将反应混合物于室温加入冰水(20ml)淬灭，水相用二氯甲烷萃取(2×30ml)。合并有机相，用食盐水洗涤(20ml)，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩。残余物通过高效液相制备色谱法分离纯化(色谱柱型号：XBridge Prep OBD C18 Column，30*150mm，5um；流动相A：水(10mmol/L碳酸氢铵+0.1％氨水)，流动相B：乙腈；流速：60mL/min；梯度：37％B到67％B，9min，检测波长：254nm，保留时间：7min)，得到白色固体状标题化合物22.5mg，收率：15.6％。
LC-MS：m/z 409.20[M+H]+。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.34(s,1H),7.34(s,1H),7.24(dd,J＝9.5,3.0Hz,1H),6.98(dtd,J＝11.9,9.0,3.9Hz,2H),5.68–5.52(m,1H),4.97(d,J＝13.4Hz,1H),4.35(s,1H),4.22-3.97(m,4H),3.71(d,J＝10.6Hz,1H),2.54(s,1H),1.32(d,J＝6.4Hz,3H),0.85(q,J＝8.6,7.2Hz,1H),0.68(dt,J＝9.2,5.0Hz,1H),0.67-0.56(m,2H)。
实施例26：(16R,51S,53S)-35-氟-16,53-二甲基-13,15,16,17-四氢-4-氧杂-6-氮杂-1(5,3)-咪唑并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪杂-3(1,2)-苯杂-5(1,3)-环丁烷杂环庚烷-7-酮(26)的制备
步骤1：((1R,3R)-3-羟基-1-甲基环丁基)氨基甲酸叔丁酯(26a)的制备
氮气氛下，于室温，向反式-3-氨基-3-甲基环丁醇盐酸盐(900mg，8.90mmol，1.00equiv)的四氢呋喃(25mL)溶液中加入碳酸氢钠(2.90g，35.6mmol，4.00equiv)水溶液(15mL)、二碳酸二叔丁酯(Boc2O)(2.14g，9.79mmol，1.10equiv)。于室温搅拌过夜。反应混合物用水(50mL)稀释。水相用乙酸乙酯萃取(3×50mL)。合并有机相，用饱和食盐水洗涤(1×100mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩。得粗品(1.1g)未进一步纯化，直接用于下一步。
LC-MS：m/z 187[M–CH2]+。
步骤2：2-((1s,3s)-3-((叔丁氧羰基)氨基)-3-甲基环丁氧基)-5-氟苯甲酸甲酯(26b)的制备
氮气氛下，于室温，向((1R,3R)-3-羟基-1-甲基环丁基)氨基甲酸叔丁酯(26a)(1.1g，5.47mmol，1.00equiv)的四氢呋喃(11mL)溶液中加入5-氟-2-羟基苯甲酸甲酯(0.93g，5.47mmol，1.00equiv)和三苯基膦(1.43g，5.47mmol，1.00equiv)。于0℃滴加偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)(1.11g，5.47mmol，1.00equiv)，于室温搅拌过夜。反应混合物用水(25mL)稀释，乙酸乙酯萃取(3×20mL)，合并有机相，用饱和食盐水洗涤(1×50mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯＝5:1)，得到淡黄色油状的标题化合物1.2g，收率：59.0％。
LC-MS：m/z 354[M+H]+。
步骤3：((1s,3s)-3-(4-氟-2-(羟甲基)苯氧基)-1-甲基环丁基)氨基甲酸叔丁酯(26c)的制备
氮气氛下，于0℃，向2-((1s,3s)-3-((叔丁氧羰基)氨基)-3-甲基环丁氧基)-5-氟苯甲酸甲酯(26b)(1.20g，3.40mmol，1.00equiv)的四氢呋喃(10mL)溶液中加入硼氢化锂(12mL，2M在THF中，3.50equiv)，于35℃反应过夜。反应混合物于0℃用甲醇(20ml)淬灭。所得残余物减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯＝7:3)，得到无色透明油状标题化合物850mg，收率73.1％。
LC-MS：m/z 348[M+Na]+。
步骤4：((1s,3s)-3-(2-(氯甲基)-4-氟苯氧基)-1-甲基环丁基)氨基甲酸叔丁酯(26d)的制备
氮气氛下，于室温，向((1s,3s)-3-(4-氟-2-(羟甲基)苯氧基)-1-甲基环丁基)氨基甲酸叔丁酯(200mg，0.615mmol，1.00equiv)的二氯甲烷(4mL)溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(317.8mg，2.46mmol，4.00equiv)。降至0℃滴加甲基磺酰氯(77.4mg，0.676mmol，1.10equiv)。于室温搅拌过夜。反应混合物于0℃用饱和氯化铵水溶液(6mL)淬灭，用二氯甲烷萃取(3×8mL)。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩。得到棕黄色固体状的标题化合物240mg，粗品，直接用于下一步。
LC-MS：m/z 244[M-Boc]+。
其他步骤与实施例1的制备方法相同，除了用((1s,3s)-3-(2-(氯甲基)-4-氟苯氧基)-1-甲基环丁基)氨基甲酸叔丁酯(26d)代替步骤6中的(S)-2-((1-((叔丁氧羰基)氨基)丙-2-基)氧基)-5-氟苄基甲磺酸酯(1e)，制得标题化合物26。
LC-MS：m/z 424[M+H]+。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.83(s,1H),8.21(s,1H),7.38(s,1H),7.21(dd,J＝9.4,3.2Hz,1H),6.98(td,J＝8.7,3.2Hz,1H),6.54(dd,J＝9.0,4.6Hz,1H),5.51(d,J＝15.0Hz,1H),4.84(t,J＝5.2Hz,1H),4.34(d,J＝6.8Hz,1H),4.23(s,2H),4.04(d,J＝15.2Hz,1H),2.72(dd,J＝13.6,5.6Hz,1H),2.60(p,J＝7.0,6.5Hz,2H),2.14(dd,J＝13.8,6.1Hz,1H),1.76(s,3H),1.31(d,J＝6.3Hz,3H)。
实施例27：(S)-6'-(二氟甲基)-5'-氟螺[环丙烷-1,6'-4-氧杂-7-氮杂-1(5,3)-咪唑并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪杂-3(1,2)-苯杂环辛烷]-8'-酮(27)的制备
步骤1：(S)-(1-((2-((6-氨基-3-(二氟甲基)-7-硝基-2,3-二氢-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-4-基)甲基)-4-氟苯氧基甲基)环丙基)氨基甲酸叔丁酯(27a)的制备
氮气氛下，于室温向(S)-3-(二氟甲基)-7-硝基-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-胺(20h)(200mg，0.813mmol，1.00equiv)的N,N-二甲基甲酰胺(5.00mL)溶液中加入无水碳酸铯(795mg，2.43mmol，3.00equiv)，于室温滴加2-(((1-((叔丁氧羰基)氨基)环丙基)甲氧基)-5-氟苄基甲磺酸酯(3d)(445mg，1.14mmol，1.20equiv)的N,N-二甲基甲酰胺(2.00mL)溶液。于室温搅拌1小时。将反应液用水稀释。乙酸乙酯萃取(3×50mL)。合并有机相，用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残余物用硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯＝7:3)，得到黄色固体状的标题化合物280mg。两步收率63.89％。
LC-MS：m/z 540.30[M+H]+。
步骤2：(S)-(1-((2-((6-(二氟甲基)-6,7-二氢咪唑并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-5(3H)-基)甲基)-4-氟苯氧基)甲基]环丙基)氨基甲酸叔丁酯(27b)的制备
氢气氛下，于室温向(S)-(1-((2-((6-氨基-3-(二氟甲基)-7-硝基-2,3-二氢-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-4-基)甲基)-4-氟苯氧基甲基)环丙基)氨基甲酸叔丁酯(27a)(280mg，0.519mmol，1.00equiv)的乙酸乙酯(20ml)溶液中加入含水钯碳(250mg，10％)，于室温分批加入原甲酸三甲酯(3.0mL)和无水对甲苯磺酸(100mg)。于室温搅拌过夜。过滤，滤饼用甲醇洗涤，滤液减压浓缩。残余物用硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：二氯甲烷/甲醇＝10:1)，得到黄色固体状的标题化合物110mg。收率40.8％。
LC-MS：m/z 520.25[M+H]+。
步骤3：(S)-1-((2-(((6-(二氟甲基)-6,7-二氢咪唑并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-5(3H)-基)甲基)-4-氟苯氧基)甲基]环丙烷-1-胺(27c)的制备
氮气氛下，于0℃向(S)-(1-((2-((6-(二氟甲基)-6,7-二氢咪唑并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-5(3H)-基)甲基)-4-氟苯氧基)甲基]环丙基)氨基甲酸叔丁酯(27b)(150mg)的二氯甲烷(5.00mL)溶液中滴加三氟乙酸(0.50mL)。于室温搅拌1小时。将反应液减压浓缩。得到黄色油状的标题化合物120mg。粗品未进一步纯化，直接投下一步。
LC-MS：m/z 420.15[M+H]+。
步骤4：(S)-6'-(二氟甲基)-5'-氟螺[环丙烷-1,6'-4-氧杂-7-氮杂-1(5,3)-咪唑并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪杂-3(1,2)-苯杂环辛烷]-8'-酮(27)的制备
于室温，向(S)-1-((2-(((6-(二氟甲基)-6,7-二氢咪唑并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-5(3H)-基)甲基)-4-氟苯氧基)甲基]环丙烷-1-胺(27c)(88.0mg，0.210mmol，1.00equiv)的四氢呋喃(4.0mL)溶液中加入N,N'-羰基二咪唑(CDI)(51.0mg，0.310mmol，1.50equiv)和N,N'-二琥珀酰亚胺基碳酸酯(DSC)(80.0mg，0.310mmol，1.50equiv)。升至70℃搅拌过夜。将反应液减压浓缩。残余物用硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：二氯甲烷/甲醇＝20:1)，得到粗品。粗品通过高效液相色谱法纯化(色谱柱型号：XBridge Prep OBD C18 Column，30*150mm，5μm；流动相A：水(10mmol/L碳酸氢铵+0.1％氨水)，流动相B：乙腈；流速：60mL/min；梯度：47％ B至74％ B，在8min内)，得到白色固体状的标题化合物19.0mg。两步收率20.3％。
LC-MS：m/z 446.10[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.15(s,1H),8.31(s,1H),7.50(s,1H),7.37(dd,J＝9.5,3.1Hz,1H),7.11-6.90(m,2H),6.49(d,J＝4.4Hz,0H),6.35(d,J＝4.5Hz,1H),6.21(d,J＝4.5Hz,0H),5.57(dd,J＝15.0,1.8Hz,1H),4.89(s,1H),4.63(d,J＝12.0Hz,1H),4.39(d,J＝10.1Hz,1H),4.26-4.16(m,2H),3.95(d,J＝10.1Hz,1H),1.96-1.86(m,1H),1.18-1.03(m,2H),1.00-0.87(m,1H)。
实施例28：(16S,6R)-16-(二氟甲基)-35-氟-6-甲基-13,15,16,17-四氢-4-氧杂-7-氮杂-1(5,3)-咪唑并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪杂-3(1,2)-苯杂环辛烷-8-酮(28)的制备
步骤1：((R)-1-(2-(((S)-6-氨基-3-(二氟甲基)-7-硝基-2,3-二氢-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-4-基)甲基)-4-氟苯氧基)丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(28a)的制备
氮气氛下，于室温向(S)-3-(二氟甲基)-7-硝基-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-胺(20h)(200mg，0.813mmol，1.00equiv)的N,N-二甲基甲酰胺(5.00mL)溶液中加入无水碳酸铯(795mg，2.43mmol，3.00equiv)，于室温滴加(R)-2-(2-((叔丁氧羰基)氨基)丙氧基)-5-氟苄基甲磺酸酯(2c)(337mg，0.894mmol，1.10equiv)的N,N-二甲基甲酰胺(4.00mL)溶液。于室温搅拌1小时。反应混合物用水稀释。用乙酸乙酯萃取(3X50mL)。合并有机相，用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，将滤液减压浓缩。残余物用硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯＝7:3)，得到黄色固体状的标题化合物150mg。两步收率35.04％
LC-MS：m/z 528.30[M+H]+。
步骤2：((R)-1-(2-(((S)-6-(二氟甲基)-6,7-二氢咪唑并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-5(3H)-基)甲基)-4-氟苯氧基)丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(28b)的制备
氢气氛下，于室温向((R)-1-(2-(((S)-6-氨基-3-(二氟甲基)-7-硝基-2,3-二氢-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-4-基)甲基)-4-氟苯氧基)丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(140mg)的乙酸乙酯(7.0mL)溶液中加入含水钯碳(10％)(200mg)，于室温分批加入原甲酸三甲酯(3.0mL)和无水对甲苯磺酸(40.0mg)。于室温搅拌过夜。过滤，滤饼用甲醇洗涤，滤液减压浓缩。残余物用硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：二氯甲烷/甲醇＝10:1)，得到黄色固体状的标题化合物80mg。收率59.70％。
LC-MS：m/z 508.25[M+H]+。
步骤3：(R)-1-(2-(((S)-6-(二氟甲基)-6,7-二氢咪唑并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-5(3H)-基)甲基)-4-氟苯氧基)丙-2-胺(28c)的制备
氮气氛下，于0℃向((R)-1-(2-(((S)-6-(二氟甲基)-6,7-二氢咪唑并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-5(3H)-基)甲基)-4-氟苯氧基)丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(80mg)的二氯甲烷(5.00mL)溶液中滴加三氟乙酸(0.50mL)。于室温搅拌1小时。将反应液减压浓缩。得到黄色油状的标题化合物60mg。粗品未进一步纯化，直接用于下一步。
LC-MS：m/z 408.15[M+H]+。
步骤4：(16S,6R)-16-(二氟甲基)-35-氟-6-甲基-13,15,16,17-四氢-4-氧杂-7-氮杂-1(5,3)-咪唑并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪杂-3(1,2)-苯杂环辛烷-8-酮(28)的制备
于室温，向(R)-1-(2-(((S)-6-(二氟甲基)-6,7-二氢咪唑并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-5(3H)-基)甲基)-4-氟苯氧基)丙-2-胺(60mg，0.14mmol，1.0equiv)的四氢呋喃(4.0mL)溶液中加入N,N'-羰基二咪唑(34.3mg，0.21mmol，1.5equiv)和N,N'-二琥珀酰亚胺基碳酸酯(54.0mg，0.21mmol，1.5equiv)。于70℃搅拌过夜。将反应液减压浓缩。残余物用硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：二氯甲烷/甲醇＝20:1)，得到粗品。粗品通过高效液相色谱法纯化(色谱柱型号：XBridge Prep OBD C18 Column，30*150mm，5μm；流动相A：水(10mmol/L碳酸氢铵+0.1％氨水)，流动相B：乙腈；流速：60mL/min；梯度：47％ B to74％ B in 8min)，得到白色固体状的标题化合物3.5mg。两步收率5.55％。
LC-MS：m/z 434.05[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.48(d,J＝8.4Hz,1H),8.31(s,1H),7.45(s,1H),7.32(dd,J＝9.5,3.1Hz,1H),7.03–6.88(m,2H),6.29(td,J＝54.9,4.4Hz,1H),5.41(dd,J＝15.1,1.8Hz,1H),4.83(s,1H),4.57(d,J＝12.0Hz,1H),4.31(dd,J＝9.9,1.8Hz,1H),4.27-4.12(m,3H),4.06(dd,J＝9.9,3.8Hz,1H),1.39(d,J＝6.8Hz,3H)。
实施例29：(S)-16-(二氟甲基)-33,35-二氟-6,6-二甲基-13,15,16,17-四氢-4-氧杂-7-氮杂-1(5,3)-咪唑并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪杂-3(1,2)-苯杂环辛烷-8-酮(29)的制备
与实施例28的制备方法相同，除了用(1-(2-(氯甲基)-4,6-二氟苯氧基)-2-甲基丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(23c)代替(R)-2-(2-((叔丁氧羰基)氨基)丙氧基)-5-氟苄基甲磺酸酯(2c)，制得标题化合物29。
LC-MS：m/z 466.05[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.15(s,1H),8.37(s,1H),7.54(s,1H),7.31-7.19(m,2H),6.36(td,J＝54.8,4.4Hz,1H),5.54-5.45(m,1H),4.85(s,1H),4.64(d,J＝12.1Hz,1H),4.53(dd,J＝10.2,5.2Hz,1H),4.38-4.24(m,2H),4.07(dd,J＝10.3,5.9Hz,1H),1.62(s,3H),1.53(s,3H)。
实施例30：(16S,5S)-16-(二氟甲基)-33,35-二氟-5-甲基-13,15,16,17-四氢-4-氧杂-7-氮杂-1(5,3)-咪唑并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪杂-3(1,2)-苯杂环辛烷-8-酮(30)的制备
步骤1：(S)-(2-(2,4-二氟-6-甲酰基苯氧基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(30a)的制备
氮气氛下，于室温向3,5-二氟-2-羟基苯甲醛(1.00g，6.32mmol，1.00equiv)的N,N-二甲基甲酰胺(10.0mL)溶液中加入(R)-5-甲基-1,2,3-氧杂噻唑烷-3-羧酸叔丁酯2,2-二氧化物(1.79g，7.59mmol，1.20equiv)，于室温分批加入碳酸钾(2.18g，15.8mmol，2.50equiv)。升至50℃搅拌1小时。将反应液用水稀释。用乙酸乙酯萃取(3×50mL)。合并有机相，用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，将滤液减压浓缩。残余物用硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯＝9:1)，得到白色固体状的标题化合物1.1g。收率＝55.3％
LC-MS：m/z 216.05[M-99]+。
步骤2：(S)-(2-(2,4-二氟-6-(羟甲基)苯氧基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(30b)的制备
氮气氛下，于0℃向(S)-(2-(2,4-二氟-6-甲酰基苯氧基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(30a)(1.10g，3.49mmol，1.00equiv)的甲醇(10.0mL)溶液中分批加入硼氢化钠(197mg，5.23mmol，1.50equiv)。于0℃搅拌1小时。将反应液用十水合硫酸钠淬灭。过滤，滤饼用甲醇洗涤，滤液减压浓缩。残余物用硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯＝4:1)，得到白色固体状的标题化合物840mg。收率＝76.3％。
LC-MS：m/z 217.05[M-99]+。
步骤3：(S)-(2-(2-(氯甲基)-4,6-二氟苯氧基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(30c)的制备
氮气氛下，于室温向(S)-(2-(2,4-二氟-6-(羟甲基)苯氧基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(840mg，2.64mmol，1.00equiv)的二氯甲烷(10.00mL)溶液中加入三乙胺(535mg，5.29mmol，2.00equiv)，于0℃滴加甲基磺酰氯(453mg，3.97mmol，1.50equiv)。升至室温搅拌过夜。将反应液用饱和氯化铵水溶液淬灭。用二氯甲烷萃取(3X50mL)。合并有机相，用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，将滤液减压浓缩。得到棕色油状的标题化合物800mg。粗品未进一步纯化，直接用于下一步。
LC-MS：m/z 236.10[M-99]+。
其他步骤与实施例20的制备方法相同，除了用(S)-(2-(2-(氯甲基)-4,6-二氟苯氧基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(30c)代替步骤9中的2-(2-((叔丁氧羰基)氨基)-2-甲基丙氧基)-5-氟苄基甲磺酸酯(6c)，制得标题化合物30。
LC-MS：m/z 466.05[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.15(s,1H),8.37(s,1H),7.54(s,1H),7.31-7.19(m,2H),6.36(td,J＝54.8,4.4Hz,1H),5.54-5.45(m,1H),4.85(s,1H),4.64(d,J＝12.1Hz,1H),4.53(dd,J＝10.2,5.2Hz,1H),4.38-4.24(m,2H),4.07(dd,J＝10.3,5.9Hz,1H),1.62(s,3H),1.53(s,3H)。
实施例31：(S)-16-(二氟甲基)-35-氟-6,6-二甲基-13,15,16,17-四氢-4-氧杂-7-氮杂-1(5,3)-咪唑并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪杂-3(3,2)-吡啶杂环辛烷-8-酮(31)的制备
与实施例28的制备方法相同，除了用(1-((5-氟-3-(氯甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-甲基丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(21c)代替(R)-2-(2-((叔丁氧羰基)氨基)丙氧基)-5-氟苄基甲磺酸酯(2c)，制得标题化合物31。
LC-MS：m/z 449.10[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.82(s,1H),8.35(s,1H),8.11-8.00(m,2H),7.52(s,1H),6.36(td,J＝54.9,4.6Hz,1H),5.33(dd,J＝15.2,1.9Hz,1H),4.96-4.85(m,1H),4.80(d,J＝10.8Hz,1H),4.61(d,J＝12.0Hz,1H),4.39(d,J＝15.3Hz,1H),4.29(dd,J＝12.1,3.2Hz,1H),4.03(d,J＝10.8Hz,1H),1.65(s,3H),1.58(s,3H)。
实施例32：(16S,5S)-16-(二氟甲基)-35-氟-5-甲基-13,15,16,17-四氢-4-氧杂-7-氮杂-1(5,3)-咪唑并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪杂-3(1,2)-苯杂环辛烷-8-酮(32)的制备
与实施例28的制备方法相同，除了用(S)-2-((1-((叔丁氧羰基)氨基)丙-2-基)氧基)-5-氟苄基甲磺酸酯(1e)代替(R)-2-(2-((叔丁氧羰基)氨基)丙氧基)-5-氟苄基甲磺酸酯(2c)，制得标题化合物32。
LC-MS：m/z 434.10[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.38(s,1H),8.37(s,1H),7.52(s,1H),7.31(dd,J＝9.5,3.1Hz,1H),7.08(dd,J＝9.2,4.6Hz,1H),7.01(td,J＝9.0,8.5,3.1Hz,1H),6.35(td,J＝54.9,4.4Hz,1H),5.38(dd,J＝15.0,1.7Hz,1H),4.84(t,J＝11.4Hz,1H),4.76-4.60(m,2H),4.34-4.18(m,2H),3.91(ddd,J＝13.5,7.2,4.1Hz,1H),3.39-3.34(m,1H),1.49(d,J＝6.1Hz,3H)。
实施例33：(16S,6R)-16-(二氟甲基)-33,35-二氟-6-甲基-13,15,16,17-四氢-4-氧杂-7-氮杂-1(5,3)-咪唑并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪杂-3(1,2)-苯杂环辛烷-8-酮(33)的制备
与实施例28的制备方法相同，除了用(R)-(1-(2-(氯甲基)-4,6-二氟苯氧基)丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(24c)代替(R)-2-(2-((叔丁氧羰基)氨基)丙氧基)-5-氟苄基甲磺酸酯(2c)，制得标题化合物33。
LC-MS：m/z 452.10[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.73(d,J＝9.0Hz,1H),8.40(s,1H),7.56(s,1H),7.28-7.15(m,2H),6.36(d,J＝4.4Hz,1H),5.44(dd,J＝15.3,1.7Hz,1H),4.85(s,1H),4.83-4.71(m,1H),4.66(d,J＝12.1Hz,1H),4.40-4.13(m,4H),1.44(d,J＝6.8Hz,3H)。
实施例34：(16S,6R)-16-(二氟甲基)-35-氟-6-甲基-13,15,16,17-四氢-4-氧杂-7-氮杂-1(5,3)-咪唑并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪杂-3(3,2)-吡啶杂环辛烷-8-酮(34)的制备
与实施例28的制备方法相同，除了用(R)-(1-((3-(氯甲基)-5-氟吡啶-2-基)氧基)丙烷-2-基)氨甲酸叔丁酯(22c)代替(R)-2-(2-((叔丁氧羰基)氨基)丙氧基)-5-氟苄基甲磺酸酯(2c)，制得标题化合物34。
LC-MS：m/z 435.10[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.28(d,J＝8.3Hz,1H),8.37(s,1H),8.06(d,J＝2.9Hz,1H),7.98(dd,J＝8.8,3.0Hz,1H),7.53(s,1H),6.37(d,J＝4.5Hz,1H),5.30(dd,J＝15.2,1.9Hz,1H),4.90(dd,J＝11.0,4.3Hz,2H),4.62(d,J＝12.0Hz,1H),4.39(d,J＝15.2Hz,1H),4.35-4.25(m,2H),4.19(dd,J＝11.0,1.8Hz,1H),3.31(s,1H),1.47(d,J＝6.7Hz,3H)。
实施例35：(16S,51R,53R)-16-(二氟甲基)-35-氟-53-甲基-13,15,16,17-四氢-4-氧杂-6-氮杂-1(5,3)-咪唑并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪杂-3(1,2)-苯杂-5(1,3)-环丁烷杂环庚烷-7-酮(35)的制备
步骤1：((1R,3R)-3-羟基-1-甲基环丁基)氨基甲酸叔丁酯(35a)的制备
氮气氛下，于室温向反式-3-氨基-3-甲基环丁醇盐酸盐(500mg，4.94mmol，1.00equiv)的四氢呋喃(15mL)溶液中加入碳酸氢钠(1.66g，19.8mmol，4.00equiv)、二碳酸二叔丁酯(1.19g，5.44mmol，1.10equiv)。于室温搅拌过夜。将反应液用水(50mL)稀释。水相用乙酸乙酯萃取(3×50mL)。合并有机相，用饱和食盐水洗涤(1×100mL)，无水硫酸钠干燥。过滤，将滤液减压浓缩。得粗品(700mg)未进一步纯化，直接用于下一步。
LC-MS：m/z 187[M–CH2]+。
步骤2：2-((1S,3S)-3-((叔丁氧羰基)氨基)-3-甲基环丁氧基)-5-氟苯甲酸甲酯(35b)的制备
氮气氛下，于室温向5-氟-2-羟基苯甲酸甲酯(200mg，1.17mmol，1.00equiv)的二氯甲烷(2.00mL)溶液中加入((1R,3R)-3-羟基-1-甲基环丁基)氨基甲酸叔丁酯(264mg，1.41mmol，1.20equiv)、三苯基膦(462mg，1.76mmol，1.50equiv)，于0℃滴加偶氮二甲酸二异丙酯(380mg，1.88mmol，1.60equiv)。升至室温搅拌过夜。将反应液减压浓缩。残余物用硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯＝7:3)，得到类白色固体状的标题化合物170mg，收率：42.6％。
LC-MS：m/z 354.16[M+H]+。
步骤3：((1S,3S)-3-(4-氟-2-(羟甲基)苯氧基)-1-甲基环丁基)氨基甲酸叔丁酯(35c)的制备
氮气氛下，于0℃向2-((1S,3S)-3-((叔丁氧羰基)氨基)-3-甲基环丁氧基)-5-氟苯甲酸甲酯(170mg，0.501mmol，1.00equiv)的四氢呋喃(2.00mL)溶液中滴加硼氢化锂(1.25mL，2M在THF中)。升至室温搅拌过夜。将反应液于0℃用甲醇淬灭，减压浓缩。残余物用硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯＝7:3)，得到白色固体状的标题化合物150mg。收率：96.1％。
LC-MS：m/z 326.17[M+H]+。
步骤4：((1S,3S)-3-(2-(氯甲基)-4-氟苯氧基)-1-甲基环丁基)氨基甲酸叔丁酯(35d)的制备
氮气氛下，于室温向((1S,3S)-3-(4-氟-2-(羟甲基)苯氧基)-1-甲基环丁基)氨基甲酸叔丁酯(150mg，0.482mmol，1.00equiv)的二氯甲烷(2.00mL)溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(249mg，1.92mmol，4.00equiv)。于0℃滴加甲磺酰氯(66.2mg，0.578mmol，1.20equiv)。升至室温搅拌过夜。将反应液于室温用饱和氯化铵水溶液淬灭。用二氯甲烷萃取(3×50mL)。合并有机相，用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。得到黄色固体状的标题化合物200mg。粗品未进一步纯化，直接用于下一步。
LC-MS：m/z 344.14[M+H]+。
其他步骤与实施例20的制备方法相同，除了用((1S,3S)-3-(2-(氯甲基)-4-氟苯氧基)-1-甲基环丁基)氨基甲酸叔丁酯(35d)代替步骤9中的2-(2-((叔丁氧羰基)氨基)-2-甲基丙氧基)-5-氟苄基甲磺酸酯(6c)，制得标题化合物35。
LC-MS：m/z 460.10[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.83(s,1H),8.27(s,1H),7.46(s,1H),7.29(dd,J＝9.4,3.1Hz,1H),6.96(td,J＝8.6,3.1Hz,1H),6.52(dd,J＝9.0,4.5Hz,1H),5.76-5.66(m,1H),4.88-4.77(m,2H),4.61(d,J＝12.0Hz,1H),4.27(dd,J＝11.9,3.0Hz,1H),4.14(d,J＝15.2Hz,1H),2.71(dd,J＝13.6,5.6Hz,1H),2.67-2.56(m,2H),2.17(dd,J＝13.7,6.3Hz,1H),1.75(s,3H)。
生物学评价
试验例1：本发明化合物体外ALK激酶活性抑制的测定
实验材料：HTRF KinEASE-TK试剂盒(Cisbio，62TK0PEC)，ALK野生型(ALK WT，Invitrogen，PV3082)，ATP(sigma，A7699)，Echo(Labcyte，550)。
样品配制：待测化合物在DMSO中从10uM起，3倍稀释，10个梯度。阳性化合物Brigatinib(MedChemExpress)在DMSO中从1uM起，3倍稀释，10个梯度。
制备1x激酶反应缓冲液：1倍体积的5X激酶反应缓冲液和4倍体积的水，5mMMgCl2，1mM二硫苏糖醇，1mM氯化锰和12.5mM癸二酸单甲酯。
实验方法：用Echo 655向反应板(784075，Greiner)中每孔转移100nL稀释好的化合物储液，用封板膜封住反应板，1000g离心1分钟。用1X的酶反应缓冲液配制准备2X ALKWT激酶溶液，向反应板中每孔加入5μL激酶(0.08ng/μL)，用封板膜封住板子，1000g离心30秒，室温孵育10分钟。用1X的酶反应缓冲液配制2x ALK激酶底物(2μM TK-substrate-biotin)和8μM ATP混合液，向反应板中加入5μl 2x TK-substrate-biotin/ATP混合液，用封板膜封住板子，1000g离心30秒，室温反应50分钟。用HTRF检测缓冲液(Cisbio，62TK0PEC)配制2X Sa-XL 665(125nM)和TK-antibody-Cryptate混合液，每孔加入10μl Sa-XL 665和TK-antibody-Cryptate混合液，1000g离心30秒，室温反应1小时。用Envision 2104读615nm(Cryptate)和665nm(XL665)的荧光信号。
利用以下非线性拟合公式得到化合物的IC50(半数抑制浓度)：
Y＝Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^((LogIC50-X)*HillSlope))；
X：化合物浓度log值；
Y：化合物抑制百分率；
Bottom：最低值，Top：最高值，HillSlope：斜率；
本发明化合物对ALK WT(ALK野生型)激酶的抑制活性如下表1所示。
在表1中，A是指化合物对ALK WT激酶的抑制活性IC50<10nM；B是指10nM<IC50<50nM；C是指50nM<IC50<500nM；D是指IC50>500nM。
表1本发明化合物对ALK WT激酶的抑制活性IC50值
结论：本发明化合物对ALK WT激酶具有显著抑制作用。
试验例2：本发明化合物对肿瘤细胞增殖的抑制活性测试
检测本发明化合物对BaF3-EML4-ALK-WT、BaF3-EML4-ALK-G1202R、BaF3-EML4-ALK-G1202R/L1196M和BaF3-EML4-ALK-G1202R/L1198F稳转细胞株的抑制水平，根据检测指标IC50，筛选候选化合物。
稳转细胞株构建方法：小鼠原B细胞BaF3(国家实验细胞资源共享服务平台，1101MOU-PUMC000095)。委托苏州金唯智生物科技有限公司合成EML4-ALK WT基因以及突变序列(G1202R、G1202R/L1196M、G1202R/L1198F)，并克隆至pMSCV-puromycin载体。采用电转方法(Lonza电转仪，AAF-1002B)，生成表达ALK融合突变基因的细胞BaF3-EML4-ALK-G1202R、BaF3-EML4-ALK-G1202R/L1196M和BaF3-EML4-ALK-G1202R/L1198F。具体地，先用含IL3的RPMI完全培养基(RPMI+10％ FBS+8μg/mL嘌呤霉素)培养2周，得到稳定培养的细胞，继续用筛选培养基(不含IL3的RPMI完全培养基)培养4周，挑选出稳定生长的阳性单克隆细胞株，即为稳转细胞系。
具体测试步骤如下：亲本BaF3和稳转细胞株培养于RPMI1640(Invitrogen，A10491-01)，加入10％的FBS(Gbico，10099141)、双抗(1％的青霉素和链霉素，Gibco公司，15140122)和吉欧霉素(Zeocin)(1000μg/mL，Invitrogen，R25001)。收集对数期的细胞，采用台盼蓝方法检测细胞活力，确保细胞活力大于90％。将细胞接种在白色透明底384孔板中(Corning，3570)，450个细胞/孔，加入实验待测的化合物。
化合物用DMSO溶解，稀释；起始浓度从10mM开始，3倍稀释，设置10个浓度梯度，每个梯度3个复孔。37℃，5％ CO2共培养72h。使用CELL Titer-GLO发光法，检测总的ATP含量来测定细胞增殖水平。
将384孔板细胞取出，室温平衡30min。每孔加入20μL CellTiter Glo(Promega，货号G7572)，振荡混匀，室温孵育10min。多功能酶标仪(Biotek，型号Cytation3)读取Luminescence值。实验数据以化合物浓度的Log值为X轴；百分比抑制水平为Y轴，采用GraphPad prism 8.0软件进行非线性拟合，得出剂量与效应关系，利用以下公式计算化合物对细胞增殖抑制的IC50值：
Y＝Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^((LogIC50-X)*HillSlope))
X为化合物浓度log值；Y为对激酶的抑制水平；Top和Bottom为曲线最高及最低平台期的Y值；Hillslope为希尔常数。
本发明化合物对细胞增殖水平的抑制活性如下表2所示。
在表2中，A是指化合物对细胞增殖水平的抑制活性IC50<50nM；B是指50nM<IC50<500nM；C是指500nM<IC50<1000nM；D是指IC50>1000nM。
表2本发明化合物对BaF3-EML4-ALK-WT、BaF3-EML4-ALK-G1202R、BaF3-EML4-ALK-G1202R/L1196M和BaF3-EML4-ALK-G1202R/L1198F细胞抑制的IC50值
结论：本发明化合物对BaF3-EML4-ALK-WT、BaF3-EML4-ALK-G1202R、BaF3-EML4-ALK-G1202R/L1196M和BaF3-EML4-ALK-G1202R/L1198F细胞株的增殖具有显著抑制作用。
试验例3：本发明化合物ICR小鼠体内药代动力学评价
雄性7-8周龄ICR小鼠(北京市维通利华实验动物技术有限公司)饲养于SPF环境，温度20～26℃，每日温差不超过4℃，相对湿度40～70％RH，每日12h/12h交替照明。实验动物经过3-5天的适应期，其中口服给药动物于实验前1天禁食过夜(>12h)，不禁水，口服给予本发明化合物(称量2.5mg，加100％混合溶媒(10％ NMP+49％ PEG400+1％吐温80+40％水)定容至5mL，再用超声仪超声至均一溶液)。分别于给药前和给药后15min、30min、1h、2h、4h、6h、8h进行眼眶采血。血液经乙二胺四乙酸二钾抗凝，于4℃，3500rpm离心10分钟，获取血浆，并在-20℃保存直至测试。
取血浆样品50μL于1.5mL EP管中，加入400μL含内标的乙腈溶液，涡旋1分钟充分混匀，10000rpm离心10分钟。移取上清液0.2mL，用0.22μM有机膜过滤后加入进样小瓶中，使用LC-MS/MS的分析方法检测样品中化合物浓度。采用MAS Studio(V1.3.1stable)软件计算并得到化合物在小鼠体内的血药浓度-时间曲线，以及主要的PK参数：AUC0-t、Cmax、Tmax、T1/2和F％，F％＝(AUCpo×Doseiv)/(AUCiv×Dosepo)×100％。
本发明化合物口服给药后药代实验数据见表3。
在表3中，A是指化合物的AUC0-t(μg/L*h)<5000；B是指5000<AUC0-t(μg/L*h)<10000；C是指10000<AUC0-t(μg/L*h)<20000；D是指20000<AUC0-t(μg/L*h)。
表3单次口服给予雄性ICR小鼠本发明化合物的药动学参数
结论：本发明化合物口服给予小鼠有较好的体内药代动力学性质。

Claims (17)

1.一种通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，
其中，
环A选自芳基、杂芳基或双环稠合环，其中所述双环稠合环优选为芳基或杂芳基与环烷基或杂环基的稠合环；所述芳基、杂芳基或双环稠合环任选进一步被一个或多个R5所取代；
每个L各自独立地选自-C(R6a)(R7a)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、亚环烷基、亚杂环基；
X选自-C(R6b)(R7b)-、-N(R8)-；
Y选自-C(R6c)(R7c)-、-O-、-S-；
Z1、Z2、Z3、Z4、Z5和Z6选自C、CR9、N或NH；
R1、R2各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、硝基、氰基、氧代基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH2)qRa、-(CH2)qORa、-(CH2)qC(O)Ra、-(CH2)qC(O)ORa、-(CH2)qOC(O)Ra、-(CH2)qC(O)NRbRc、-(CH2)qS(O)pRa、-(CH2)qNRbRc、-(CH2)qS(O)pNRbRc、-NRaC(O)NRbRc、-(CH2)qNRbC(O)Ra、-(CH2)qNRbC(O)ORa或-(CH2)qNRbS(O)pRa；所述烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氘、卤素、氨基、氧代基、硫代基、硝基、氰基、羟基、巯基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、氘代烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基的一个或多个取代基所取代；
或者，R1和R2与它们相连的原子一起形成环烷基、杂环基、环外烯基；其中所述环烷基、杂环基任选进一步被选自氘、卤素、氨基、氧代基、硫代基、硝基、氰基、羟基、巯基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、氘代烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R3、R4各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、硝基、氰基、氧代基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH2)qRa、-(CH2)qORa、-(CH2)qC(O)Ra、-(CH2)qC(O)ORa、-(CH2)qOC(O)Ra、-(CH2)qC(O)NRbRc、-(CH2)qS(O)pRa、-(CH2)qNRbRc、-(CH2)qS(O)pNRbRc、-NRaC(O)NRbRc、-(CH2)qNRbC(O)Ra、-(CH2)qNRbC(O)ORa或-(CH2)qNRbS(O)pRa；所述烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氘、卤素、氨基、氧代基、硫代基、硝基、氰基、羟基、巯基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、氘代烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基的一个或多个取代基所取代；
或者，R3、R4与其相连的原子一起形成环烷基或杂环基；其中所述环烷基或杂环基任选进一步被选自氘、卤素、氨基、氧代基、硫代基、硝基、氰基、羟基、巯基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、氘代烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R5选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、硝基、氰基、氧代基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH2)qRa、-(CH2)qORa、-(CH2)qC(O)Ra、-(CH2)qC(O)ORa、-(CH2)qOC(O)Ra、-(CH2)qC(O)NRbRc、-(CH2)qS(O)pRa、-(CH2)qNRbRc、-(CH2)qS(O)pNRbRc、-NRaC(O)NRbRc、-(CH2)qNRbC(O)Ra、-(CH2)qNRbC(O)ORa或-(CH2)qNRbS(O)pRa；所述烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氘、卤素、氨基、氧代基、硫代基、硝基、氰基、羟基、巯基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、氘代烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基的一个或多个取代基所取代；
或者，相邻的两个R5与其相连的原子一起形成环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氘、卤素、氨基、氧代基、硫代基、硝基、氰基、羟基、巯基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、氘代烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R6a和R7a各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、硝基、氰基、氧代基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH2)qRa、-(CH2)qORa、-(CH2)qC(O)Ra、-(CH2)qC(O)ORa、-(CH2)qOC(O)Ra、-(CH2)qC(O)NRbRc、-(CH2)qS(O)pRa、-(CH2)qNRbRc、-(CH2)qS(O)pNRbRc、-NRaC(O)NRbRc、-(CH2)qNRbC(O)Ra、-(CH2)qNRbC(O)ORa或-(CH2)qNRbS(O)pRa；所述烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氘、卤素、氨基、氧代基、硫代基、硝基、氰基、羟基、巯基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、氘代烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基的一个或多个取代基所取代；
或者，R6a和R7a与它们相连的原子一起形成环烷基或杂环基；其中所述环烷基或杂环基任选进一步被选自氘、卤素、氨基、氧代基、硫代基、硝基、氰基、羟基、巯基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、氘代烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R6b和R7b各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、硝基、氰基、氧代基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH2)qRa、-(CH2)qORa、-(CH2)qC(O)Ra、-(CH2)qC(O)ORa、-(CH2)qOC(O)Ra、-(CH2)qC(O)NRbRc、-(CH2)qS(O)pRa、-(CH2)qNRbRc、-(CH2)qS(O)pNRbRc、-NRaC(O)NRbRc、-(CH2)qNRbC(O)Ra、-(CH2)qNRbC(O)ORa或-(CH2)qNRbS(O)pRa；所述烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氘、卤素、氨基、氧代基、硫代基、硝基、氰基、羟基、巯基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、氘代烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基的一个或多个取代基所取代；
或者，R6b和R7b与它们相连的原子一起形成环烷基或杂环基；其中所述环烷基、杂环基任选进一步被选自氘、卤素、氨基、氧代基、硫代基、硝基、氰基、羟基、巯基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、氘代烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R6c和R7c各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、硝基、氰基、氧代基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH2)qRa、-(CH2)qORa、-(CH2)qC(O)Ra、-(CH2)qC(O)ORa、-(CH2)qOC(O)Ra、-(CH2)qC(O)NRbRc、-(CH2)qS(O)pRa、-(CH2)qNRbRc、-(CH2)qS(O)pNRbRc、-NRaC(O)NRbRc、-(CH2)qNRbC(O)Ra、-(CH2)qNRbC(O)ORa或-(CH2)qNRbS(O)pRa；所述烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氘、卤素、氨基、氧代基、硫代基、硝基、氰基、羟基、巯基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、氘代烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基的一个或多个取代基所取代；
或者，R6c和R7c与它们相连的原子一起形成环烷基或杂环基；其中所述环烷基、杂环基任选进一步被选自氘、卤素、氨基、氧代基、硫代基、硝基、氰基、羟基、巯基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、氘代烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R8选自氢、氘、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基；所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氘、卤素、氨基、氧代基、硫代基、硝基、氰基、羟基、巯基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、氘代烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基的一个或多个取代基所取代；
R9选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、硝基、氰基、氧代基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基，所述烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氘、卤素、氨基、氧代基、硫代基、硝基、氰基、羟基、巯基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、氘代烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基的一个或多个取代基所取代；
Ra选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、巯基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氘、卤素、氨基、氧代基、硫代基、硝基、氰基、羟基、巯基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、氘代烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、烯基、炔基、烷基磺酰基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
Rb和Rc各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、巯基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氘、卤素、氨基、氧代基、硫代基、硝基、氰基、羟基、巯基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、氘代烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、烯基、炔基、烷基磺酰基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
或者，Rb或Rc与其相连的氮原子一起形成杂环基，其中所述杂环基任选进一步被选自氘、卤素、氨基、氧代基、硫代基、硝基、氰基、羟基、巯基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、氘代烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、烯基、炔基、烷基磺酰基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
m为0、1、2或3；
n为1至5的整数；
p为0、1或2；
q为0至6的整数。
2.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其中：
Y选自O；m为2。
3.根据权利要求1或2所述的通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其为通式(II)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，
其中，
环A、X、L、Z1～Z6、R1～R4和n如权利要求1所定义。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其为通式(III)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，
其中，环A、L、X、R1～R4和n如权利要求1所定义。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其为通式(IV)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，
其中，
R8选自氢、氘、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、4至6元杂环基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基；优选氢和C1-C6烷基；更优选氢；所述C1-C6烷基、C3-C6环烷基、4至6元杂环基、C6-C10芳基和5至10元杂芳基任选进一步被选自氘、卤素、氨基、氧代基、硫代基、硝基、氰基、羟基、巯基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、氘代烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基的一个或多个取代基所取代；
环A、L、R1～R4和n如权利要求1所定义。
6.根据权利要求1至4中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其为通式(V)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，
其中，
R6b和R7b各自独立地选自氢、氘、卤素、羟基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C 6炔基、C3-C6环烷基、4至6元杂环基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基，优选氢和C1-6烷基；所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、4至6元杂环基、C6-C10芳基和5至10元杂芳基任选进一步被选自氘、卤素、氨基、氧代基、硫代基、硝基、氰基、羟基、巯基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、氘代烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基的一个或多个取代基所取代；
或者，R6b、R7b与其相连的原子一起形成C3-C6环烷基或4至6元杂环基；其中所述C3-C6环烷基、4至6元杂环基任选进一步被选自氘、卤素、氨基、氧代基、硫代基、硝基、氰基、羟基、巯基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、氘代烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
环A、L、R1～R4和n如权利要求1所定义。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其中，环A选自单环或双环C6-C10芳基、单环或双环5至10元杂芳基、8至10元双环稠合环；优选苯基、吡啶基、9至10元双环杂芳基或9至10元双环稠合环，其中所述9至10元双环稠合环优选为苯基或5-6元杂芳基与单环C4-C6环烷基或单环4至6元杂环基的稠合环；其中所述单环或双环C6-C10芳基、单环或双环5至10元杂芳基、8至10元双环稠合环任选进一步被一个或多个R5所取代；R5如权利要求1所定义。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其中，环A选自
优选选自
环A任选进一步被一个或多个R5所取代；R5如权利要求1所定义。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其中，每个L各自独立地选自-C(R6a)(R7a)-、-O-、C3-C6亚环烷基；其中R6a和R7a各自独立地选自氢和C1-C6烷基；n为1或2。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其中，R5选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、硝基、氰基、氧代基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-(CH2)qORa；优选氢、C1-C6烷基和卤素；Ra选自C1-C6烷基，q为0至6的整数。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其中，R1和R2各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、硝基、氰基、氧代基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基；优选氢、氘、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基；更优选C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其中，R3和R4各自独立地选自氢、氘、卤素、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6氘代烷氧基、C1-C6卤代烷氧基；优选氢、氘、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基；更优选氢。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其选自：
14.一种制备通式(IV)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐的方法，其包括以下步骤：
在催化剂存在下，式IVf的化合物发生缩合反应得到通式(IV)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐；所述催化剂优选CDI；
其中，环A、L、R1～R4、R8和n如权利要求1或5所定义。
15.一种药物组合物，其包含根据权利要求1至13中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，以及药学上可接受的载体或赋形剂。
16.根据权利要求1至13中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐或者根据权利要求15所述的药物组合物在制备ALK激酶抑制剂中的用途。
17.根据权利要求1至13中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐或者根据权利要求15所述的药物组合物在制备预防或/和治疗与ALK激酶活性相关的疾病的药物中的用途，所述疾病优选恶性肿瘤疾病，所述恶性肿瘤疾病例如非小细胞肺癌。
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