JP2003514862A - 抗内毒素薬の吸入による肺の細菌感染又は内毒素に対する肺の症候性曝露の予防及び治療 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、肺の細菌感染又は内毒素に対する肺の症候性曝露及び患者のこれらに関連する状態を、抗内毒素化合物を患者に対し吸入によって投与することにより、予防および治療する方法を提供する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】

本発明は、抗内毒素化合物の吸入による、肺の細菌感染又は内毒素に対する肺
の症候性曝露の予防的及び積極的治療に有用な方法に関する。

【０００２】

【従来の技術】

米国におけるグラム陰性菌血症の発生は、毎年約１０万から３０万件と見積も
られており、死亡率は３０から６０％である。この疾病に対する主たる化学療法
としては、一般に抗生物質が使用されている。しかしながら、抗生物質の殺菌作
用は結果として、細菌の崩壊及びそれに伴う内毒素、即ち細菌の外側の細胞壁の
リポ多糖（ＬＰＳ）成分の放出をもたらしうる。放出されたＬＰＳは哺乳類に対
し、数多くの病態生理学的事象を引き起こす（集合的に、グラム陰性菌内毒素血
症又は敗血症と称する）。これには、発熱、全身の炎症、播種性血管内凝固（Ｄ
ＩＣ）、低血圧、急性腎不全、急性呼吸窮迫症侯群（ＡＲＤＳ）、肝細胞破壊、
及び心不全などがある。

【０００３】 内毒素は敗血症性ショックを生ずるが、組織に対する直接的な毒性作用は殆ど
又は全くない。その代わり、内毒素は免疫生物学的応答を誘発し、腫瘍壊死因子
（ＴＮＦ）、インターロイキン−１、インターロイキン−６、及びインターロイ
キン−８などのサイトカインや、一酸化窒素などの多の生物学的伝達物質、並び
に一連の二次伝達物質（例えばプロスタグランジン、ロイコトリエン、インター
フェロン、血小板活性化因子、エンドルフィン、及びコロニー刺激因子など）の
一連の相互作用的な放出をもたらす。これらのサイトカインや炎症性伝達物質の
病態生理学的濃縮が生ずると、血管運動の調子、微小血管の浸透性、及び白血球
や血小板の凝集に影響を及ぼし、「全身性炎症反応症候群」（又はＳＩＲＳ）と
呼ばれる症候群や敗血症性ショックを引き起こす。

【０００４】 細菌のリポ多糖分子は、主として３つの領域を持っている。長鎖の多糖（Ｏ抗
原）、コア領域、及びリピドＡ領域である。リポ多糖分子の全体と、その個々の
成分の幾つかが、上記したような毒性作用を有している。しかしながらこうした
毒性作用の殆どは、リピドＡ部分に起因すると考えられている。構造的には、リ
ピドＡは、長鎖脂肪酸によってアシル化されたジリン酸化二糖からなっている。

【０００５】 内毒素に関連する疾病の治療はこれまで一般に、炎症反応を制御することに向
けられていた。こうした治療には、内毒素伝達性の細胞壁損傷を改善し、ある種
の生物学的伝達物質の産生を低減させると言われるコルチコステロイド処置、細
菌性ＬＰＳを中和することを意図した抗体の投与、低血圧抑制剤又は敗血症に関
連する低血圧性作用を明らかにブロックするナロキソンでの処置、及び、シクロ
オキシゲナーゼをブロックし、それによってプロスタグランジンやトロンボキサ
ンなどのある種の二次伝達物質の産生を低減させることを意図した非ステロイド
抗炎症剤での処置などがある。

【０００６】

【発明が解決しようとする課題】

しかしながら、これらの治療は今日に至るまで、敗血症及び敗血症性ショック
に由来する罹患率や死亡率の意義ある低減をもたらしてはいない。従って、この
疾患を積極治療するための薬剤に対し、長期にわたり必要性が感じられている。

【０００７】 Ｃｈｒｉｓｔらの米国特許第５５３０１１３号「抗内毒素化合物」は、ここで
参照することによってその内容を本明細書に取り入れるものであるが、内毒素血
症の治療に有用な、以下に示すＢ５３１のようなある種の二糖化合物を開示して
いる。

【０００８】

【化１３】

【０００９】 ある種のリポ二糖を開示する他の文献としては、Ｍａｃｈｅｒらの英国特許第
２１７９９４５号、Ｍｅｙｅｒｓらの英国特許第２２２０２１１号、Ｓｈｉｂａ
らの欧州特許第１７２５８１号、Ａｎｄｅｒｓｏｎらの米国特許第４４９５３４
６号、及びＳｈｉｂａらの米国特許第５０６６７９４号などがある。

【００１０】

【課題を解決するための手段】

本発明は、吸入によって投与されるリポ多糖類似物を用いた、肺の細菌感染又
は内毒素に対する肺の症候性曝露及びこれらに関連する疾患の予防および治療を
対象としている。本発明において用いられる化合物は、向上した薬理学的選択性
、薬効、そして特に作用の持続性の増大といったように、薬学的使用に関して利
点を有している。本発明の代表的な化合物である化合物１（１２８７；ＳＧＥＡ
）を以下に示す。

【００１１】

【化１４】

【００１２】 また本発明は、何らかのＬＰＳ伝達性の疾患の予防的及び積極的治療を対象と
している。こうした疾患には、セプシス、敗血症（内毒素血症を含むがこれに限
定されない）グラム陰性菌血症に起因する内毒素血症（これに付随する発熱、全
身の炎症、播種性血管内凝固、低血圧、急性腎不全、急性呼吸窮迫症侯群、成人
呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、肝細胞破壊、及び／又は心不全などの症状を伴う
）、及び種々の形態の敗血症性ショック（内毒素ショックを含むがこれに限定さ
れない）などがあるが、これらに限定されるものではない。また本発明の化合物
は、グラム陰性菌などの各種の微生物による感染に対する局所性又は全身性炎症
、並びに消化管からのグラム陰性菌又は内毒素の移動に関連した疾病の予防的又
は積極的治療に有用である。これらの疾患はまとめて、全身性炎症反応症候群又
はＳＩＲＳと呼ぶ（これらの用語に関する議論については、ＢｏｎｅらのＣｈｅ
ｓｔ１０１：１６４４−１６５５，１９９２を参照のこと）。定義 本発明によれば、また本明細書で使用するところによれば、特に別様に明言さ
れない限り、以下の用語は以下の意味を持つものとして定義される。

【００１３】 「アルキル」という用語は、分岐又は直鎖の脂肪族有機基を指し、これはアル
キル鎖に沿った任意の位置で１以上のハロゲン原子によって任意に置換されてい
てよい。アルキル基には、例えば−ＣＨ₂−ＣＨ₃のように占有されていない原子
価が１つである基と、例えば−ＣＨ₂−ＣＨ₂−のように占有されていない原子価
が２つのアルキレン基の両者を含む。当業者には明らかなように、これらの１又
は２の占有されていない原子価は、化学的に安定な化合物を記述するために適宜
使用される。

【００１４】 「プロドラッグ」という用語はここでは、対応する「薬剤」よりも小さな固有
活性を有するが、生物学的な系に投与されると、自発的な化学反応又は酵素触媒
された又は代謝反応の結果、その「薬剤」物質を生成する任意の化合物を指す。
アシルエステル、炭酸塩、リン酸塩、及びウレタンなどの種々のプロドラッグが
参照され、またここで例として取り入れられる。例示した群は包括的なものでは
なく、典型的なものに過ぎず、当業者は他の既知の各種プロドラッグを調製する
ことができる。式１の化合物からなるプロドラッグなどは、本発明の範囲内に含
まれる。

【００１５】 「薬学的に受容可能な塩」という用語は、本発明の化合物と有機又は無機の酸
又は塩基との組み合わせから誘導される、式１の化合物の塩を含む。式１の化合
物は、イオン化されていない形、及び塩の形の双方で有用である。実際には、塩
の形の使用は、塩基の形の使用に相当するが、何れの形も本発明の範囲内にある
。

【００１６】 「幾何異性体」という用語は、当業者によって通常理解されているような「ト
ランス」又は「シス」（或いは「逆方向」又は「同方向」）異性体を指す。全て
の幾何異性体は、本発明の範囲内にある。

【００１７】 さらに、本発明の化合物は不斉炭素原子を含むことができ、従って立体異性体
、即ちエナンチオマーとジアステレオマーの両方として存在することができる。
全ての立体異性体とその混合物は、本発明の範囲内にあるとみなされる。本書で
言及する合成例は、最も好ましい異性体をもたらす。糖部分に加えて、式１の化
合物中には、例えば側鎖中に付加的な不斉炭素が存在していてよいことは明らか
である。この場合には、得られる全てのジアステレオマーが、本発明の範囲内に
あるとみなされる。

【００１８】 本発明は、肺の細菌感染、内毒素に対する肺の症候性曝露、及びこれらに関連
する患者の状態を、抗内毒素化合物を患者に対し吸入によって投与することによ
り、予防および治療する方法を提供する。こうした化合物及び方法を以下に詳述
する。

【００１９】

【発明の実施の形態】リポ糖 １つの側面において本発明は、置換リポ糖の使用に関連しているが、これは一
般式１の化合物又はその薬学的に受容可能な塩を含んでいる。

【００２０】

【化１５】

【００２１】 式中、Ｒ¹は

【００２２】

【化１６】

【００２３】 からなる群より選択され、ここでＪ，Ｋ及びＱは各々独立して直鎖又は分岐鎖の
Ｃ１からＣ１５アルキル、ＬはＯ，ＮＨ又はＣＨ₂、ＭはＯ又はＮＨ、ＧはＮＨ
，Ｏ，Ｓ，ＳＯ又はＳＯ₂であり、 Ｒ²は直鎖又は分岐鎖のＣ５からＣ１５アルキルであり、 Ｒ³は直鎖又は分岐鎖のＣ５からＣ１８アルキル、

【００２４】

【化１７】

【００２５】 からなる群より選択され、ここでＥはＮＨ，Ｏ，Ｓ，ＳＯ又はＳＯ₂、Ａ，Ｂ及
びＤは各々独立して直鎖又は分岐鎖のＣ１からＣ１５アルキルであり、 Ｒ⁴は直鎖又は分岐鎖のＣ４からＣ２０アルキル、及び

【００２６】

【化１８】

【００２７】 からなる群より選択され、ここでＵ及びＶは各々独立して直鎖又は分岐鎖のＣ２
からＣ１５アルキル、Ｗは水素又は直鎖又は分岐鎖のＣ１からＣ５アルキルであ
り、 Ｒ_AはＲ⁵又はＲ⁵−Ｏ−ＣＨ₂−であり、Ｒ⁵は水素、Ｊ’，−Ｊ’−ＯＨ，−Ｊ
’−Ｏ−Ｋ’，−Ｊ’−Ｏ−Ｋ’−ＯＨ及び−Ｊ’−Ｏ−ＰＯ（ＯＨ）₂からな
る群より選択され、ここでＪ’及びＫ’は各々独立して直鎖又は分岐鎖のＣ１か
らＣ５アルキルであり、 Ｒ⁶はヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１からＣ５のアルコキシ、及びＣ１からＣ５の
アシロキシからなる群より選択され、 Ａ¹及びＡ²は独立して、

【００２８】

【化１９】

【００２９】 からなる群より選択され、ここでＺは直鎖又は分岐鎖のＣ１からＣ１０アルキル
である。

【００３０】 上記の式の実施態様は、以下のもの、或いは以下のものの組み合わせをも含ん
でいる。 Ｒ²は直鎖又は分岐鎖のＣ８からＣ１５アルキル、 Ｒ²は直鎖又は分岐鎖のＣ９からＣ１２アルキル、 Ｒ²は直鎖又は分岐鎖のＣ１０アルキル、 Ａ¹及びＡ²は独立してＯＨ又は−Ｏ−ＰＯ（ＯＨ）₂であり、 Ｒ⁶はヒドロキシであり、 Ｒ⁵は直鎖又は分岐鎖のＣ１からＣ５アルキルであり、 Ｒ¹は

【００３１】

【化２０】

【００３２】 からなる群より選択され、ここでＪ，Ｋ及びＱは各々独立して直鎖又は分岐鎖の
Ｃ１からＣ１５アルキルであり、 Ｒ³は

【００３３】

【化２１】

【００３４】 からなる群より選択され、ここでＡ，Ｂ及びＤは各々独立して直鎖又は分岐鎖の
Ｃ１からＣ１８アルキルであり、 Ｒ³の二重結合はシス即ち同方向であり、 Ｒ³の二重結合はトランス即ち逆方向であり、 Ｒ⁴は直鎖又は分岐鎖のＣ４からＣ２０アルキル、及び

【００３５】

【化２２】

【００３６】 からなる群より選択され、ここでＵは直鎖又は分岐鎖のＣ２からＣ５アルキル、
Ｖは直鎖又は分岐鎖のＣ５からＣ１２アルキル、Ｗは水素又は直鎖又は分岐鎖の
Ｃ１からＣ５アルキルであり、 Ｒ_AはＲ⁵、及びＲ_AはＲ⁵−Ｏ−ＣＨ₂−である。

【００３７】 別の実施形態では、Ａ¹及びＡ²は各々独立してＯＨ及び−Ｏ−ＰＯ（ＯＨ）₂
からなる群より選択され、 Ｒ¹は

【００３８】

【化２３】

【００３９】 からなる群より選択され、ここでＪ，Ｋ及びＱは各々独立して直鎖又は分岐鎖の
Ｃ１からＣ１５アルキルであり、 Ｒ²は直鎖又は分岐鎖のＣ８からＣ１５アルキルであり、 Ｒ³は

【００４０】

【化２４】

【００４１】 からなる群より選択され、ここでＡ，Ｂ及びＤは各々独立して直鎖又は分岐鎖の
Ｃ１からＣ１５アルキルであり、 Ｒ⁴は

【００４２】

【化２５】

【００４３】 であり、ここでＵは直鎖又は分岐鎖のＣ２からＣ５アルキル、Ｖは直鎖又は分岐
鎖のＣ５からＣ１２アルキル、Ｗは水素又は直鎖又は分岐鎖のＣ１からＣ５アル
キルであり、 Ｒ⁵は直鎖又は分岐鎖のＣ１からＣ５アルキルであり、及び Ｒ⁶はヒドロキシである。

【００４４】 別の実施形態ではＡ¹及びＡ²は−Ｏ−ＰＯ（ＯＨ）₂であり、 Ｒ¹は

【００４５】

【化２６】

【００４６】 からなる群より選択され、ここでＪ及びＱは各々独立して直鎖又は分岐鎖のＣ１
からＣ５アルキル、Ｋは直鎖又は分岐鎖のＣ８からＣ１５アルキルであり、 Ｒ²は直鎖又は分岐鎖のＣ８からＣ１５アルキルであり、 Ｒ³は

【００４７】

【化２７】

【００４８】 であり、ここでＡは直鎖又は分岐鎖のＣ５からＣ１２アルキル、Ｂは直鎖又は分
岐鎖のＣ６からＣ１２アルキルであり、 Ｒ⁴は

【００４９】

【化２８】

【００５０】 であり、ここでＵは直鎖又は分岐鎖のＣ２からＣ５アルキル、Ｖは直鎖又は分岐
鎖のＣ５からＣ１２アルキル、Ｗは水素又は直鎖又は分岐鎖のＣ１からＣ５アル
キルであり、 Ｒ⁵は直鎖又は分岐鎖のＣ１からＣ５アルキルであり、及び Ｒ⁶はヒドロキシである。

【００５１】 別の実施形態ではＡ¹及びＡ²は−Ｏ−ＰＯ（ＯＨ）₂であり、 Ｒ¹は

【００５２】

【化２９】

【００５３】 からなる群より選択され、ここでＪ及びＱは各々独立して直鎖又は分岐鎖のＣ１
からＣ３アルキル、Ｋは直鎖又は分岐鎖のＣ１０からＣ１２アルキルであり、 Ｒ²は直鎖又は分岐鎖のＣ９からＣ１２アルキルであり、 Ｒ³は

【００５４】

【化３０】

【００５５】 であり、ここでＡは直鎖又は分岐鎖のＣ８からＣ１２アルキル、Ｂは直鎖又は分
岐鎖のＣ６からＣ１０アルキルであり、 Ｒ⁴は

【００５６】

【化３１】

【００５７】 であり、ここでＵは直鎖又は分岐鎖のＣ２からＣ４アルキル、Ｖは直鎖又は分岐
鎖のＣ５からＣ１０アルキル、Ｗは水素又は直鎖又は分岐鎖のＣ１からＣ３アル
キルであり、 Ｒ⁵は直鎖又は分岐鎖のＣ１からＣ３アルキルであり、及び Ｒ⁶はヒドロキシである。

【００５８】 別の実施形態ではＡ¹及びＡ²は−Ｏ−ＰＯ（ＯＨ）₂であり、 Ｒ¹は

【００５９】

【化３２】

【００６０】 であり、 Ｒ²は（ＣＨ₂）₉ＣＨ₃であり、 Ｒ³は

【００６１】

【化３３】

【００６２】 であり、 Ｒ⁴は

【００６３】

【化３４】

【００６４】 であり、 Ｒ⁵は−ＣＨ₃であり、及び Ｒ⁶はヒドロキシである。

【００６５】 また本発明の範囲内には、Ｒ¹及びＲ³がスルホニルである化合物、即ちこれら
の側鎖のカルボニル基がＳＯ₂で置換されている化合物が含まれる。これらの化
合物は、適宜置換された糖アルコールを適切な塩化アルキルスルホニルで処理す
ることによって調製可能である。従って、Ｒ¹及びＲ³はまた、Ａ，Ｂ，Ｄ，Ｅ，
Ｊ，Ｋ，Ｌ，Ｑ及びＭが上記で定義されたものとして、以下の中から選択するこ
とができる。

【００６６】

【化３５】

【００６７】 また本発明の範囲内には、Ｒ³側鎖の中の不飽和個所が炭素−炭素の二重結合
又は三重結合にではなく、任意に置換された芳香族基にある化合物、即ちＲ³が
以下の構造を有しうる化合物が含まれる。

【００６８】

【化３６】

【００６９】 ここでＥはＮＨ，Ｏ，Ｓ，ＳＯ又はＳＯ₂、Ａはそれぞれ直鎖又は分岐鎖のＣ１
からＣ１５アルキレン、Ｄは直鎖又は分岐鎖のＣ１からＣ１５アルキル、ＦはＨ
，−ＯＴ，ＮＴ¹Ｔ²，−ＣＯ２Ｔ、フェニル又は不存在であり、またＴ，Ｔ¹及
びＴ²の各々は独立して水素又は直鎖又は分岐鎖のＣ１からＣ５アルキルから選
択され、ＢはＦに隣接しＦが不存在の場合にはＢは直鎖又は分岐鎖のＣ１からＣ
１５アルキルである。

【００７０】 一般に好ましいのは次の化合物及びその薬学的に受容可能な塩であり、その場
合 Ｒ¹は

【００７１】

【化３７】

【００７２】 からなる群より選択され、ここでＪ，Ｋ及びＱは各々独立して直鎖又は分岐鎖の
Ｃ１からＣ１５アルキルであり、 Ｒ²は直鎖又は分岐鎖のＣ８からＣ１２アルキルであり、 Ｒ³は

【００７３】

【化３８】

【００７４】 からなる群より選択され、ここでＡ，Ｂ及びＤは各々独立して直鎖又は分岐鎖の
Ｃ１からＣ１５アルキル、 Ｒ⁴は

【００７５】

【化３９】

【００７６】 であり、ここでＵは直鎖又は分岐鎖のＣ２からＣ５アルキル、Ｖは直鎖又は分岐
鎖のＣ４からＣ１０アルキル、Ｗは水素又は直鎖又は分岐鎖のＣ１からＣ５アル
キルであり、 Ｒ⁵は水素、−Ｊ’及び−Ｊ’ＯＨからなる群より選択され、ここでＪ’は直鎖
又は分岐鎖のＣ１からＣ５アルキルであり、 Ｒ⁶はヒドロキシ、ハロゲン、及びＣ１からＣ５のアシロキシからなる群より選
択され、 Ａ¹及びＡ²は各々独立して、

【００７７】

【化４０】

【００７８】 からなる群より選択される。

【００７９】 最も好ましいのは式１の化合物及びその薬学的に受容可能な塩であり、その場
合 Ｒ¹は

【００８０】

【化４１】

【００８１】 からなる群より選択され、ここでＪは直鎖又は分岐鎖のＣ１からＣ５アルキル、
Ｋは直鎖又は分岐鎖のＣ９からＣ１４アルキルであり、 Ｒ²は直鎖又は分岐鎖のＣ８からＣ１２アルキルであり、 Ｒ³は

【００８２】

【化４２】

【００８３】 であり、ここでＡは直鎖又は分岐鎖のＣ６からＣ１２アルキル、Ｂは直鎖又は分
岐鎖のＣ４からＣ８アルキルであり、 Ｒ⁴は

【００８４】

【化４３】

【００８５】 であり、ここでＵは直鎖又は分岐鎖のＣ２からＣ４アルキル、Ｖは直鎖又は分岐
鎖のＣ５からＣ９アルキル、Ｗは水素又は直鎖又は分岐鎖のＣ１からＣ３アルキ
ルであり、 Ｒ⁵は直鎖又は分岐鎖のＣ１からＣ３アルキルであり、 Ｒ⁶はヒドロキシであり、 Ａ¹及びＡ²は

【００８６】

【化４４】

【００８７】 である。一般的な合成法 本発明はまた、式１の化合物を調製するための方法にも向けられている。ここ
に開示したのは、様々に置換された本発明の化合物を調製するための一般的な合
成経路である。本発明の化合物である化合物１（１２８７；ＳＧＥＡ）のための
合成を以下に示す。

【００８８】 試薬及び出発物質の殆どは、当業者に周知である。ここに述べる調製のための
ある種の試薬及び出発物質は、Ｃｈｒｉｓｔらの米国特許第５５３０１１３号に
詳細に記述されているが、この特許の内容はここで参照することによって本明細
書に取り入れる。

【００８９】 本発明の化合物の１つの合成法について以下に概略を述べる。この例は化合物
１（１２８７；ＳＧＥＡ）の調製について述べたものではあるが、代替的な出発
物質を使用すれば、本発明の他の類似物がもたらされる。従ってこの合成法は実
のところ、非常に一般的なものである。

【００９０】 例えば合成ステップ２２において代替的なアルキル化剤を用いると、Ｒ１のと
ころに構造的に異なる置換基を持つ類似物がもたらされる。Ｒ２の置換パターン
は、ステップ１５で適当なアルキル化剤を用いることで制御可能である。また合
成中にステップ２５で適当な代替化合物で置換を行えば、Ｒ３に関して相違する
類似物が生成される。

【００９１】 Ｒ_Aに酸素化された側鎖を有しない類似物は、当業者には周知のように、以下
に示す合成案に僅かな変更を行うことによって調製されうる。例えばＲ_Aがメチ
ルである化合物の場合は、合成ステップ８のトシル化による生成物は、この脱離
基がフィンクレシュタイン反応中にヨウ素により置換されてなるものでありうる
。このヨウ素化合物は金属亜鉛で処理することで脱ハロゲンが可能であり、位置
Ｒ_Aにメチル基が与えられる。

【００９２】 Ｒ４側鎖の代表的な合成例の概要を次に示す。この側鎖の変形例を調製するこ
とは、出発物質を他の適当な出発物質で置き換えることによって達成されうる。
例えばこの側鎖の長さ又は分岐は、適切な出発物質から開始することによって調
製可能である。従って、ステップ６で代替的なトシル化物を用いると、Ｒ４に変
更を生じさせることができる。

【００９３】

【化４５】

【００９４】 従って以下に簡略的に概要を示す合成例は、本発明の化合物に対する融通性の
ある経路をもたらすことになる。（合成に関する詳細については、後述の実験例
を参照のこと。）

【００９５】

【化４６】

【００９６】 出願人の信ずるところでは、上記の経路であるルート１は、本発明の化合物を
調製するための優れた方法である。より安価な出発物質を使用したり、高収率を
得たり、より毒性の弱い試薬を用いるといった様々な要因に応じて、本発明の化
合物の調製のための経路として後述のルート２を用いることができる。

【００９７】 試薬及び出発物質の殆どは、当業者に周知である。ここに述べる調製のための
ある種の試薬及び出発物質は、Ｃｈｒｉｓｔらの米国特許第５５３０１１３号に
詳細に記述されているが、この特許の内容はここで参照することによって本明細
書に取り入れる。この例は化合物１の調製について述べたものではあるが、代替
的な出発物質を使用すれば、本発明の他の類似物がもたらされる。従ってこの合
成法は実のところ、非常に一般的なものである。

【００９８】 例えば中間体Ｕの調製において代替的なアルキル化剤を用いると、Ｒ１のとこ
ろに構造的に異なる置換基を持つ類似物がもたらされる。Ｒ２の置換パターンは
、中間体Ｏの調製に際して適当なアルキル化剤を用いることで制御可能である。
また中間体Ｇの調製に際して中間体Ｅについて適当な代替化合物で置換を行えば
、Ｒ３に関して相違する類似物が生成される。

【００９９】 Ｒ４側鎖の代表的な合成例の概要を次に示す。この側鎖の変形例を調製するこ
とは、出発物質を他の適当な出発物質で置き換えることによって達成されうる。
例えばこの側鎖の長さ又は分岐は、適切な出発物質から開始することによって調
製可能である。（合成に関する詳細については、後述の実験例を参照のこと。）

【０１００】

【化４７】

【０１０１】 「左側」部分の代表的な調製例を以下に概略的に示す。

【０１０２】

【化４８】

【０１０３】 化合物１の「右側」部分の代表的な合成例を以下に示す。

【０１０４】

【化４９】

【０１０５】 これら２つの分子の「半体」は次いで以下に概略を示すようにして結合され、
さらに処理して化合物１が与えられる。

【０１０６】

【化５０】

【０１０７】処方 本明細書に記載のリピドＡ類似物は、肺の細菌感染又は内毒素に対する肺の症
候性曝露を生じている又はその危険のある患者に対し、その呼吸器に投与される
。状況に応じて、投与は長期的又は短期的に行うことができる。長期的投与の場
合には、治療は長期にわたって継続され（幾つかの場合にはその人の寿命期間に
わたり）、気道表面の液体又は血清中の薬剤濃度が、治療の過程全体を通じ、治
療的に又は予防的に有効なレベルに維持されるようにされる。短期的薬剤投与は
、新たに細菌感染が診断されたり感染の危険が切迫しているといった、短期的な
細菌及び／又は内毒素に対する肺の曝露が診断されるような状況において実行さ
れる。長期的処置 リピドＡ類似物の長期的投与は、周期的なボーラス投与、継続的な計量された
吸入、或いはこれら２つの組み合わせによって実行することができる。１回の用
量は薬剤１μｇ−２４ｍｇ、例えば５−１５０μｇ、或いは好ましくは１０−１
００μｇの吸入によって投与される。もちろん、不応性疾患の場合は、例えば５
ｍｇといった比較的多い用量の投与が必要とされるが、その適切な量については
当業者が決定することができる。投与の適切な頻度は当業者が決定することがで
き、例えば毎日１−４回、例えば２−３回でありうる。好ましくは、薬剤の投与
は毎日１回とされる。

【０１０８】 長期投与を必要とする状態の主たる範疇の１つは、肺の細菌感染に対する先天
性又は後天性の疾病素質である。この範疇に含まれる状態の例には次のものがあ
る。

【０１０９】 嚢胞性線維症 免疫欠損 これに含まれるものとして 抗ガン治療による免疫無防備 臓器移植後の抗拒絶反応治療による免疫無防備 無脾症 低ガンマグロブリン血症 グロブリン異常症 相補的相互作用成分の欠乏 ＨＩＶ感染又は他のウイルス感染 多形核顆粒球欠損 毛様体ジスキネジア（例えばカルタゲナー症候群） 閉塞性肺障害 これに含まれるものとして 肺水腫を伴う鬱血性心不全 慢性閉塞性肺疾患 気管支閉塞をもたらす腫瘍 気管支拡張症（例えば喘息の合併症として）短期的処置 リピドＡ類似物の短期的投与は、長期的投与の場合と同様に、ボーラス投与又
は継続的な投与、或いはこれら２つの組み合わせによって実行することができる
。相違は治療期間にある。長期的処置は週単位、月単位、或いは年単位でも実行
することができるが、短期的処置は典型的には、数時間又は数日といった期間で
実行される。１回の用量は薬剤１μｇ−２４ｍｇ、例えば５−１５０μｇ、或い
は好ましくは１０−１００μｇの吸入によって投与される。もちろん、不応性疾
患の場合は、例えば５ｍｇといった比較的多い用量の投与が必要とされるが、そ
の適切な量については当業者が決定することができる。投与の適切な頻度は当業
者が決定することができ、例えば毎日１−４回、例えば２−３回でありうる。好
ましくは、薬剤の投与は毎日１回とされる。

【０１１０】 ２４時間にわたって短期的に施与される薬剤の用量は、長期的に施与される用
量を越えるものでありうる。しかしながら一般には、離散的なボーラス投与が用
いられる場合、投与は２４時間の間に１回から６回実行される。薬剤の投与は、
患者の肺の細菌感染又は内毒素に対する肺の症候性曝露の症状が満足できる程度
に低減されるまで、或いは好ましくは症状が消滅するまで続けることができる。
幾つかの場合には、投与を数日間、例えば１週間、２週間、３週間又は４週間に
わたって継続することができる。

【０１１１】 短期的投与は一般に予防的に、或いは内毒素に対する曝露の診断や、患者が肺
の細菌感染又は内毒素に対する曝露を受けやすくなる条件の存在の何れかの直後
に行われる。そのような曝露を受けやすい条件の１つは、粒状物の吸入が予想さ
れる作業である。この薬剤はそうした作業に従事する労働者に対して、粒状物に
対する曝露が行われる前に、常套的に投与することができる。こうした条件には
次のようなものがある。

【０１１２】 植物（例えば穀物や綿）製品のダストに対する曝露 細菌担持性エーロゾル（例えば下水からの汚染された水、ゴミ、又はヒトの
排泄物）に対する曝露 肺の一体性を損なうような吸入可能な鉱物粒子（例えばシリカ）に対する曝
露 短期的な薬剤投与を必要とする条件の別の範疇は、感染を受けやすくし、内毒
素に対する敏感性を増大させ、或いは内毒素を排除する能力に影響を及ぼすよう
な急性の肺損傷である。これらには次のようなものが含まれる。

【０１１３】 煙の吸引又は熱に対する曝露（例えば火傷、熱風又は蒸気の吸入） 胃の内容物の吸引 浸漬症候群 有害物質の吸入 肺の細菌感染を受けやすくし、内毒素に対する敏感性を増大させうる条件又は
状況の最後の範疇の例を以下に挙げる。これらは主として短期的な薬剤投与を必
要とするが、そうした条件が長期的に継続する幾つかの場合には、長期的投与が
必要とされる。

【０１１４】 外傷（例えば胸部の外傷） 機械的換気 気管内への挿管 喫煙（気腫、気管支炎傾向） 静脈内物質の乱用 汚染された空気に対する長期の曝露 百日咳菌感染 発作障害（吸引リスクの増大、例えば胃酸による化学的損傷をもたらす） アルコール中毒（吸引リスクの増大、例えば胃酸による化学的損傷をもたら
す） 腸内虚血及び再潅流 腎不全／尿毒症 低血圧症及びショック 肝硬変などの肝臓疾患 膵臓炎 栄養不良 火傷 ミクソウイルスにより生ずるものを含むウイルス性肺炎（例えばインフルエ
ンザ） 脈管内感染（例えば感染性心内膜炎） 長期的及び短期的投与は何れも、標準的な肺薬剤投与処方を用いることができ
る。この経路による投与は、例えば所望とする作用部位に対して、より高い局部
濃度で薬剤を投与することによる迅速な処置の開始といった、幾つかの利点をも
たらす。肺の薬剤処方は一般に、霧状処方及びエーロゾル処方という範疇に分類
されているが、これらについてさらに述べる。

【０１１５】 ネブライザーは薬剤を溶液又は懸濁液の液滴の形態で、薬学的に受容可能な液
体キャリヤと共に用いる。この手法の例、例えばジェット霧化は、例えばＦｌａ
ｍｅｎｔらのＤｒｕｇ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ａｎｄ Ｉｎｄｕｓｔｒｉａ
ｌ Ｐｈａｒｍａｃｙ ２１（２０）：２２６３−２２８５，１９９５に記載さ
れている。簡単に言うと、こうした方法では、ポンプを使用することによって空
気がチューブの細いオリフィスを通って迅速に流され、空気の圧力が降下して真
空が生成され、その結果としてチューブに接続されたリザーバ中に収容された液
体の吸引が行われる。吸引された液体はかくして、吸入可能な細かい噴霧又はミ
ストとなる。

【０１１６】 エーロゾルは、通常は加圧された計量用量吸入器（ｐＭＤＩ）を介して施与さ
れる、乾式粉体処方である。本発明に使用するために適用可能なエーロゾル処方
技術は、例えばＳｃｉａｒｒａの「エーロゾル」、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐ
ｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ１６版（Ａ．Ｏｓｏｌ編）の９
２章１６１４−１６２８頁に記載されている。ｐＭＤＩの使用には、環境破壊的
なクロロフルオロカーボン噴霧体の使用といった幾つかの欠点がある。従って代
替物、例えば乾式粉体吸入器、スペーサ装置、及び保持チャンバなどの使用が可
能である（例えばＭａｌｃｏｌｍｓｏｎらＰＳＴＴ１（９）：３９４−３９８，
１９９８、及びＮｅｗｍａｎら「エーロゾル治療のための新しい吸入器の開発」
Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｓｅｃｏｎｄ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏ
ｎａｌ Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ ｏｎ ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ
Ａｅｒｏｓｏｌ，ｐｐ．１−２０を参照のこと）。

【０１１７】 しかしながら、どのような患者についても、具体的な投与レベルは、用いられ
る特定の化合物の活性、処置を受ける個人の年齢、体重、全般的な健康状態、及
び性別、投与時間及び投与経路、排出率、それまでに投与されている他の薬剤、
及び治療中の特定の疾病の程度などの種々の要因に応じて変わりうることが理解
されよう。

【０１１８】

【実施例】

本発明の方法の使用例には以下のものが含まれる。本発明の化合物及びその調
製は、以下の例からより理解されうるものであるが、それらは本発明の化合物が
調製又は使用される幾つかのプロセスを例示している。これらの例は本発明を特
定的に限定したものと理解すべきではない。本発明の変形例は、まだ知られてお
らず後から開発されるとしても、特許請求の範囲に規定した本発明の範囲内に含
まれると考えられる。

【０１１９】 本発明の化合物は、以下の表に従って化合物番号により参照する。

【０１２０】

【化５１】

【０１２１】

【化５２】

【０１２２】化学的実施例 特に明記しない限り、全ての反応は不活性雰囲気下で行った。中間体及び最終
生成物のスペクトル分析（例えば核磁気共鳴分光法及び／又は質量分光法）は、
それらについて想定される構造と一致していた。反応はシリカゲル薄層クロマト
グラフィでモニターした。特に明記しない限り、シリカゲルについては予備的ク
ロマトグラフィを行った。ルート１による化合物１（１２８７；ＳＧＥＡ）の調製 特に明記しない限り、応答性の高い反応は全て窒素下で乾燥設備を用いて行い
、乾燥剤として無水硫酸ナトリウムを用いた。全ての生成物は、満足できる核磁
気共鳴スペクトルを与えた。

【０１２３】

【化５３】

【０１２４】 材料（５ｋｇ）をシリカ上でクロマトグラフィにかけ、ヘキサンと酢酸エチル
勾配（ヘキサン１００％から３３％）で溶離させた。精製分画を合わせ、蒸留し
た（０．１５ｍｍＨｇで９７−１００℃）。精製された材料の収量は４５１３ｇ
であった。

【０１２５】

【化５４】

【０１２６】 １２．６ＬのＴＨＦ中の氷冷したこのエステル溶液（４５００ｇ，２２．２モ
ル）に対し、１０．８Ｌの水中の水酸化ナトリウム（２７モル）を添加した。こ
の混合物を簡単に撹拌し、２．５Ｌの濃塩酸を添加した。相分離を行い、水性相
を酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）で再度抽出した。有機相を合わせてブラインで洗浄
し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。生成物は徐々に結晶化して、２９８３
ｇの白色粉末を得た。

【０１２７】

【化５５】

【０１２８】 アセトニトリル３３Ｌ中の酸（１５．８モル）溶液に対し、ジシクロヘキシル
アミン（１６．７モル）を添加した。この溶液を６０℃に加温し、一晩放冷した
。結晶を集め、溶媒で２度洗浄し、アセトニトリルから再結晶化させた。予めメ
タノールで洗浄しておいたＡｍｂｅｒｌｉｔｅ ＩＲ−１２０ Ｐｌｕｓ（１２
ｋｇ）の、酢酸エチル（２４Ｌ）及び水（２４Ｌ）中の懸濁液に対し、上記の塩
を添加した。この混合物を数時間撹拌し、有機相を分離した。水性相を酢酸エチ
ル（１２Ｌ）で再度抽出し、有機相を合わせて乾燥し（硫酸ナトリウム）、濃縮
して２９９７ｇの白色固体を得た。

【０１２９】

【化５６】

【０１３０】 ＴＨＦ中の水素化アルミニウムリチウムの加熱した（〜６７℃）１モル溶液（
８Ｌ）に、４ＬのＴＨＦ中の酸（１ｋｇ）溶液を徐々に添加した。この溶液を一
晩放冷した。この溶液を１モルの塩酸水溶液（５Ｌ）に対して徐々に添加した。
この混合物をトルエン（１２Ｌ）で抽出した。有機相は炭酸水素ナトリウム溶液
で洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、真空下に溶媒を除去してシロップ状とし
、これを蒸留（１０３℃）して９１４ｇの薄黄色の油を得た。

【０１３１】

【化５７】

【０１３２】 ピリジン（３Ｌ）中のこのジオール（９１３．８ｇ）の０℃の溶液に対し、３
Ｌのトリエチルアミンを添加し、次いでピリジン（１．５Ｌ）中の塩化トシル（
１ｋｇ）の溶液とトリエチルアミン（１．５Ｌ）を添加した。この混合物を一晩
加温し、６モルの冷たい塩酸水溶液（１６Ｌ）と塩化メチレン（８Ｌ）に注いだ
。有機相を分離し、水性相は塩化メチレンを追加して抽出した。有機相を合わせ
て乾燥し（硫酸ナトリウム）、減圧下に溶媒を除去した。残滓をシリカ上で２回
クロマトグラフィにかけ、ヘキサン：酢酸エチル（９：１から１：６）勾配で溶
離させて、６４２ｇのトシル化物を得た。

【０１３３】

【化５８】

【０１３４】 ＤＭＦ１．１５ＬとＴＨＦ１．１Ｌ中の６０％水素化ナトリウム油分散物（８
．６８モル）の懸濁液に対し、ＤＭＦ１．１５ＬとＴＨＦ１．１Ｌ中のトシル化
物（１．１３９ｋｇ）とヨウ化メチル（７．７ｋｇ）を徐々に添加した。この混
合物を一晩撹拌し、次いでＤＭＦ（３Ｌ）で稀釈して、塩化アンモニウムの飽和
水溶液に対して徐々に添加した。この混合物をヘキサン（８Ｌ）で抽出し、乾燥
し（硫酸ナトリウム）、溶媒を除去してオレンジ／茶色の油を得た。この油をシ
リカ上でクロマトグラフィにかけ、ヘキサン：酢酸エチル（１００：０から６：
１）勾配で溶離させて、９４０ｇの薄黄色の油を得た。

【０１３５】

【化５９】

【０１３６】 ５Ｌのメタノール中のアミノ糖（１０１９ｇ）懸濁液に対し、メタノール（１
０８０ｍＬ、５モル）中２５％のナトリウムメトキシド（ＮａＯＭｅ）溶液を添
加し、次いで６１０ｍＬのトリフルオロ酢酸エチルを添加した。この混合物を一
晩撹拌し、減圧下に溶媒を除去して残滓をイソプロパノールで滴定した。この混
合物を濾過し、残滓をさらにイソプロパノールで洗浄して、１３６９ｇの生成物
を得た。

【０１３７】

【化６０】

【０１３８】 ピリジン（４Ｌ）中のヒドロキシ糖（１３００ｇ）の懸濁液に対し、ジメチル
アミノピリジン（７９ｇ）を添加し、次いで無水酢酸（２７１３ｍＬ）を添加し
た。この混合物を一晩撹拌した。減圧下に溶媒を除去した。トルエン（５×５０
０ｍＬ）を添加し、やはり減圧下に除去して固体を得、これをシリカ上でクロマ
トグラフィにかけた。ヘキサン：酢酸エチル（１：１）で溶離させて、１４７９
ｇの白色固体を得た。

【０１３９】

【化６１】

【０１４０】 ８Ｌの塩化メチレン中のアセチル化糖（１４７９ｇ）溶液に対し、アリルアル
コール（７６４ｍＬ）を添加し、次いで四塩化スズ（９７６ｍＬ）を徐々に添加
した。この混合物を一晩撹拌し、氷冷した水（７．５Ｌ）に徐々に注いだ。有機
相を分離し、水性相をさらに塩化メチレンで洗浄した。有機相を合わせて炭酸水
素ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥し、減圧下で濃縮した。残滓をシリカ（７．
５ｋｇ）上でクロマトグラフィにかけ、ヘキサン：酢酸エチル勾配（４：１から
１：１）で溶離させて、１３２７ｇの薄黄色の油を得た。

【０１４１】

【化６２】

【０１４２】 ８．５Ｌのメタノール中の修飾された糖（１３２２ｇ）の氷冷した溶液に対し
、メタノール（４３７ｍＬ）中２５％のナトリウムメトキシド溶液を１時間かけ
て添加した。これに対して、予め洗浄しておいたＡｍｂｅｒｌｉｔｅ ＩＲ−１
２０ Ｐｌｕｓ樹脂（１７４０ｇ）を添加した。この混合物を濾過し、濃縮し、
残滓をシリカ上でクロマトグラフィにかけた。メタノールで溶離させて、９０７
ｇの生成物を得た。

【０１４３】

【化６３】

【０１４４】 このトリオールをアセトン（７．５Ｌ）に懸濁し、ショウノウスルホン酸（８
５ｇ）を添加し、次いで２，２−ジメトキシプロパン（９６５ｍＬ）を徐々に添
加した。この混合物を一晩撹拌し、次いでトリエチルアミン（５１ｍＬ）を添加
した。減圧下に溶媒を除去して茶色の固体を得、これをシリカ上でクロマトグラ
フィにかけた。ヘキサン：酢酸エチル勾配（３：１から２：１）で溶離させて、
８４２ｇの半白色のゴム状物を得た。

【０１４５】

【化６４】

【０１４６】 ＴＨＦ２．２ＬとＤＭＦ５８０ｍＬ中の６０％水素化ナトリウム油分散物（８
２ｇ）の懸濁液に対し、トシル化物（３５１ｇ）とＴＨＦ１３６０ｍＬ及びＤＭ
Ｆ３６０ｍＬの混合物中の遊離アルコール（４００ｇ）を添加した。この混合物
を一晩撹拌した。この混合物を氷令し、メタノールを添加し、次いで水（２Ｌ）
を添加した。この混合物を酢酸エチルで３回抽出した。有機相を合わせて乾燥し
、濃縮した。得られた混合物をシリカ上でクロマトグラフィにかけた。ヘキサン
：酢酸エチル（１９：１から１：１）勾配で溶離させて、７１１ｇを得た。

【０１４７】

【化６５】

【０１４８】 テフロン（登録商標）製容器内のアセトニトリル１５００ｍＬ中の４８％フッ
化水素酸水溶液混合物に、アセトニトリル７５０ｍＬ及び塩化メチレン７５０ｍ
Ｌ中の出発物質（６１３ｇ）の溶液を添加した。この混合物を１時間撹拌し、８
Ｌの水に注いだ。この混合物を塩化メチレン（４×２Ｌ）で抽出した。有機相を
合わせて炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、乾燥し、減圧下で濃縮した
。残滓をシリカ上でクロマトグラフィにかけた。塩化メチレン：メタノール（３
９：１から９：１）で勾配溶離させて、５１９ｇの生成物を得た。

【０１４９】

【化６６】

【０１５０】 ピリジン（５Ｌ）中のジオール（５７７ｇ）の溶液に対し、塩化トシル（３３
９ｇ）とＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（１４．５ｇ）を添加した。この混合
物を室温で２日間撹拌し、１モルの冷たい塩酸水溶液１４Ｌに注いだ。この混合
物を塩化メチレン（２×５Ｌ）で抽出した。有機相を合わせて乾燥し、濃縮した
。残滓をシリカ上でクロマトグラフィにかけた。勾配溶離（ヘキサン：酢酸エチ
ル，６：１から１：１）により、６３２ｇの黄色のシロップが得られ、これは放
置すると徐々に結晶化した。

【０１５１】

【化６７】

【０１５２】 ＤＭＦ（１３６５ｍＬ）中の、メタノール（１８２５ｍＬ）中ナトリウムメト
キシド２５％の８５℃の溶液に、ＤＭＦ（１３６５ｍＬ）中のトシル化物（７１
４ｇ）を１．２５時間かけて添加した。この混合物を３０分撹拌し、４℃に冷却
してから、１モルの塩酸水溶液と４．６ｋｇの氷の氷冷混合物に注いだ。この混
合物を３０分撹拌し、濾過した。濾過液を２Ｌの水で洗浄し、水性相を合わせて
２×４Ｌの酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせて乾燥し、濃縮した。残滓を
シリカ上でクロマトグラフィにかけ精製した。勾配溶離（ヘキサン：酢酸エチル
，３：１から１：１）により、５４９ｇの黄白色から白色の固体が得られた。

【０１５３】

【化６８】

【０１５４】 この反応はアルゴン雰囲気下で行った。４４０ｍＬのＤＭＳＯ中のカリウムｔ
−ブトキシド（１３９ｇ）溶液に対し、４４０ｍＬの無水ＤＭＳＯ中の糖（２４
７ｇ）の溶液を添加した。この混合物を１．５時間にわたり８５℃に加熱し、次
いで２５０ｍＬの水を加え、その混合物を一晩８５℃で加熱してから氷浴で冷却
した。この混合物を３．５Ｌのブラインに注ぎ、塩化メチレン（３×７５０ｍＬ
）で混合物を抽出した。有機相を合わせて乾燥し、濃縮して５６０ｇの茶色の油
を得た。

【０１５５】

【化６９】

【０１５６】 ＴＨＦ７８０ｍＬと炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液３９０ｍＬ中の遊離アミ
ン（１９９ｇ）の混合物に対し、Ｔｒｏｃ−Ｃｌ（クロロギ酸２，２，２−トリ
クロロエチル）（１５７ｇ）を添加した。３０分後、この混合物を４０％メチル
アミン水溶液５００ｍＬと３Ｌの水の溶液中に徐々に注いだ。この混合物を２×
１７５０ｍＬの塩化メチレンで抽出した。有機相を合わせて乾燥し、濃縮した。
残滓をシリカ上でクロマトグラフィにかけた。ヘキサン：酢酸エチル（５：１か
ら１：１）での勾配溶離により、２８７ｇの黄色からオフホワイトの固体が定量
された。

【０１５７】

【化７０】

【０１５８】 ２Ｌの塩化メチレン中のヒドロキシ糖溶液にテトラゾール（１５５．６ｇ）を
添加し、続いてジアリルジイソプロピルホスホラミダイト（１８２ｍＬ）を添加
した。３０分後、混合物をＯｘｏｎｅ（商標）（ペルオキソモノ硫酸カリウム）
（４５５．６ｇ）、水（１．２５Ｌ）、及びＴＨＦ（２．５Ｌ）の氷冷混合物に
注いだ。１５分後、この混合物をチオ硫酸ナトリウムの冷たい１０％水溶液に注
いだ。１５分後に、この混合物を２Ｌの塩化メチレンで抽出した。有機相を分離
し、水性相を塩化メチレンで再度抽出し、有機相を合わせて乾燥し、真空下で溶
媒を除去した。残滓をシリカ上でクロマトグラフィにかけた。ヘキサン：酢酸エ
チル（６：１から２：１）での勾配溶離により、２０５．７ｇの黄白色のシロッ
プが得られた。

【０１５９】

【化７１】

【０１６０】 テフロン製容器内のアセトニトリル１．２Ｌ中の４８％フッ化水素酸水溶液４
００ｍＬの溶液に、塩化メチレン５００ｍＬ中の糖１３８．８ｇの溶液を添加し
た。この混合物を一晩撹拌し、３Ｌの水で稀釈し、２．４Ｌの塩化メチレンで抽
出した。有機相を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、乾燥し、減圧下で
溶媒を除去した。残滓をシリカ上でクロマトグラフィにかけた。勾配溶離（ヘキ
サン：酢酸エチル，２：１から１：１）に続き、塩化メチレン：メタノール（１
９：１から９：１）で勾配溶離させて、１２９．２ｇのワックス様のゴム状物を
得た。

【０１６１】

【化７２】

【０１６２】 トリエチルアミン６８５ｍＬと塩化メチレン１１２５ｍＬ中の氷冷した４５０
ｇの１−デカノール溶液に対し、塩化メシル３３０ｍＬを添加した。１時間半後
に冷却浴を除去し、減圧下に溶媒を除去した。残滓に対し、１モルの塩酸水溶液
２．５Ｌを添加した。この混合物を３×２Ｌの塩化メチレンで抽出した。有機相
を合わせ、乾燥し、減圧下に溶媒を除去した。残滓をシリカ上でクロマトグラフ
ィにかけた。１：１のヘキサン：酢酸エチルでの溶離により、６５１ｇの生成物
を得た。

【０１６３】

【化７３】

【０１６４】 ＴＨＦ１ＬとＤＭＦ４７０ｍＬ中の６０％水素化ナトリウム鉱油分散物の懸濁
液に対し、ＤＭＦ２８０ｍＬとＴＨＦ１Ｌ中のアルコール溶液を１時間かけて添
加した。メシル化物４７０ｇを次いで、１５分間かけて添加した。２日後に４０
０ｍＬのメタノールを添加し、次いで４ｋｇの氷と４Ｌの水を添加した。この混
合物を２×４Ｌの酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせて乾燥し、減圧下に溶
媒を除去してた。残滓をシリカ上でクロマトグラフィにかけた。ヘキサン：酢酸
エチル（３９：１から２：１）で勾配溶離させて、６１８ｇを得た。

【０１６５】

【化７４】

【０１６６】 ５．２Ｌの氷酢酸及び１．３Ｌの水中の糖５２０ｇの溶液を一晩撹拌した。こ
れを７．５Ｌの水に注ぎ、濾過した。濾液を減圧下にトルエン（３×５００ｍＬ
）と共沸蒸留して乾燥し、４５８ｇを得た。

【０１６７】

【化７５】

【０１６８】 この反応はアルゴン雰囲気下で行った。１ＬのＤＭＳＯ中のカリウムｔ−ブト
キシド２９５ｇの懸濁液に対し、１．５ＬのＤＭＳＯ中の糖３４０ｇの溶液を添
加した。この混合物を１．２５時間にわたり８５℃に加熱し、３モルの水酸化カ
リウム水溶液１．４Ｌを加え、その混合物を一晩８５℃で撹拌した。混合物を室
温まで冷却し、３．５Ｌのブラインと３．５Ｌの水の混合物に注いだ。塩化メチ
レンで混合物を３回抽出し、その混合物を乾燥し、減圧下に溶媒を除去した。残
滓をシリカ上でクロマトグラフィにかけた。塩化メチレン：メタノール（１９：
１から４：１）で勾配溶離させて、生成物７４０ｇを得た。

【０１６９】

【化７６】

【０１７０】 ベンゾフェノンイミン３３８ｇ中のアミノ糖７４０ｇの溶液を４５℃で一晩加
熱した。混合物をシリカ上でクロマトグラフィにかけ、ヘキサン／酢酸エチル（
３９：１から１：１）の勾配で溶離させて、黄白色の固体３７１ｇを得た。

【０１７１】

【化７７】

【０１７２】 １．３ＬのＤＭＦ中のジオール糖３６６ｇの溶液に対し、イミダゾール１１８
ｇを添加し、次いで塩化ｔ−ブチルジメチルシリル１１７ｇを添加した。５分後
、この混合物を１．４Ｌの炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液に注いだ。この混合
物を酢酸エチルで３回抽出した。有機相を合わせ、減圧下に溶媒を除去し、残滓
をシリカ上でクロマトグラフィにかけた。ヘキサン／酢酸エチル（４９：１から
４：１）で勾配溶離させて、４４６ｇのシロップを得た。

【０１７３】

【化７８】

【０１７４】 ３Ｌのトルエン中４３７ｇのアルコール溶液に２２５ｍＬのピリジンを添加し
、この溶液を氷浴で冷却した。トルエン中のホスゲン１．９モル溶液５３１ｍＬ
を添加し、その溶液を１０分間撹拌した。４６９ｍＬのアリルアルコールを添加
した。４０分後、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液２．３Ｌを添加し、その混合
物を酢酸エチルで抽出した。有機相を分離し、乾燥し、減圧下に溶媒を除去した
。残滓をシリカ上でクロマトグラフィにかけた。ヘキサン／酢酸エチル（４９：
１から４：１）で勾配溶離させて、４４１ｇの黄色のシロップを得た。

【０１７５】

【化７９】

【０１７６】 ２００ｍＬのＴＨＦ中４３１ｇのこの糖の溶液に対し、氷酢酸３３０ｍＬと水
１１０ｍＬを添加した。この混合物を３時間撹拌し、氷で冷却し、１モルの水酸
化ナトリウム水溶液６．６Ｌを添加した。この混合物を２×２Ｌの塩化メチレン
で抽出した。有機相を合わせて乾燥し、減圧下に溶媒を除去した。残滓をシリカ
上でクロマトグラフィにかけた。塩化メチレン：メタノール（１９：１から４：
１）で勾配溶離させて、３０９ｇのアミンをシロップとして得た。

【０１７７】

【化８０】

【０１７８】 ３Ｌの塩化メチレン中３０９ｇのアミノ糖の氷冷溶液に対し、４３５ｇの塩酸
１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣ）を
添加し、次いで１０分でカルボン酸２７５ｇを添加した。１０分後、この混合物
を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液で抽出した。有機相を分離し、水性相を塩化
メチレンで再度抽出し、有機相を合わせて乾燥し、減圧下に溶媒を除去した。残
滓をシリカ上でクロマトグラフィにかけた。勾配溶離（ヘキサン：酢酸エチル，
１９：１から３：１）により、３３８ｇの黄白色のシロップを得た。

【０１７９】

【化８１】

【０１８０】 アセトニトリル２９３ｍＬ中の４８％フッ化水素酸水溶液１１ｍＬの溶液に、
４．６ｇのシリカゲルを添加し、続いて塩化メチレン１４７ｍＬ中の糖１４６．
７ｇの溶液を添加した。１時間半後に、この混合物を９７５ｍＬの水で稀釈し、
塩化メチレンで抽出した。有機相を分離し、水性相を塩化メチレンで再度抽出し
た。有機相を合わせて炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、乾燥し、減圧
下で溶媒を除去した。残滓をシリカ上でクロマトグラフィにかけた。勾配溶離（
ヘキサン：酢酸エチル，５：１から０：１）により、オフホワイトのワックス様
固体１１０．４ｇを得た。

【０１８１】

【化８２】

【０１８２】 ５００ｇのトリクロロアセトニトリル中の糖１２９ｇの溶液に対し、炭酸カリ
ウム２４０ｇを添加した。この混合物を１時間半撹拌し、珪藻土を介して濾過し
た。濾過ケークを塩化メチレンで洗浄し、濾液を合わせて減圧下に溶媒を除去し
た。残滓をシリカ上でクロマトグラフィにかけた。勾配溶離（ヘキサン：酢酸エ
チル，１：１から０：１）により、黄色のゴム状物１４５．７ｇを得た。

【０１８３】

【化８３】

【０１８４】 左側の糖１４５．７ｇと右側の糖１０９．２ｇを、トルエン（３×２００ｍＬ
）を用いて共沸蒸留し、乾燥した。塩化メチレン７５０ｍＬ中の、これら２つの
糖の溶液を、１３０ｍＬの塩化メチレン中６２．７ｇの銀トリフレート氷冷溶液
に添加した。この混合物を室温に加温し、一晩撹拌した。炭酸水素ナトリウムの
飽和水溶液とチオ硫酸ナトリウムの混合物に対し、この混合物を注いだ。有機相
を分離し、水性相を塩化メチレンで洗浄した。有機相を合わせて乾燥し、減圧下
で溶媒を除去した。残滓をシリカ上で２回クロマトグラフィにかけた。ヘキサン
：酢酸エチル（５：１から１：１）での勾配溶離により、粘着性の発泡体１８９
．５６ｇを得た。

【０１８５】

【化８４】

【０１８６】 ５９０ｍＬのＴＨＦ中１８８．７ｇのこの二糖溶液に対し、亜鉛末４５７．６
ｇを添加し、次いで氷酢酸３９５ｍＬを添加した。１時間半後、この混合物を珪
藻土を介して濾過し、濾過ケークをＴＨＦで洗浄した。有機相を合わせて減圧下
に溶媒を除去した。ベンゼンと共沸蒸留して残滓を乾燥し、この残滓（４×２５
０ｍＬ）からピンク色のゴム状物２２３．１ｇを得た。

【０１８７】

【化８５】

【０１８８】 １．３ＬのＴＨＦ中にこの糖２２３．１ｇの溶液に対し、２５０ｍＬの水中３
７．５ｇの炭酸水素ナトリウム溶液を添加した。シス−１１−オクタデセノイル
クロリドを６７．４ｇ添加した。１０分後、この混合物を酢酸エチルで２回抽出
した。有機相を合わせて乾燥し、減圧下で溶媒を除去した。残滓をシリカ上でク
ロマトグラフィにかけた。ヘキサン：酢酸エチル（２：１から０：１）での勾配
溶離により、黄白色のワックス状物１６０．２ｇを得た。

【０１８９】

【化８６】

【０１９０】 テフロン製容器内で、アセトニトリル４７４ｍＬ中の４８％フッ化水素酸１５
０ｍＬの溶液に対し、塩化メチレン２１５ｍＬ中の糖１６１．３ｇの溶液を添加
した。４時間後、この混合物を５００ｍＬの水に注いだ。この混合物を塩化メチ
レンで２回抽出した。有機相を合わせて炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液で洗浄
し、乾燥し、減圧下で溶媒を除去した。残滓をシリカ上でクロマトグラフィにか
けた。勾配溶離（塩化メチレン：酢酸エチル：メタノール，５００：５００：２
０から５００：５００：１６０）により、黄色のワックス様ゴム状物を得た。

【０１９１】

【化８７】

【０１９２】 この糖７１９ｍｇを塩化メチレンに溶解し、硫酸ナトリウム（１．４ｇ）を添
加した。ジアリルジイソプロピルホスホラミダイト（１８９μＬ）及びテトラゾ
ール（１６２ｍｇ）を添加し、混合物を１０分間撹拌し、次いで７８℃に冷却し
た。塩化メチレン（４ｍＬ）中のｍ−クロロペルオキシ安息香酸（１９２ｍｇ）
溶液を滴下して添加した。この混合物をチオ硫酸ナトリウム水溶液及び炭酸水素
ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、減圧下に溶媒を除去し
た。残滓をクロマトグラフィにかけ、６６０ｍｇを得た。

【０１９３】

【化８８】

【０１９４】 テトラヒドロフラン：酢酸（１０：１）混合物２ｍＬ中のテトラキス（トリフ
ェニルホスフィン）パラジウム（０）（１６６ｍｇ）溶液に対し、同じ溶媒３ｍ
Ｌ中の中間体Ｚ（６６０ｍｇ）の溶液を添加した。３０分後、さらにテトラキス
（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を添加した。さらに１時間半後、
トルエンを添加し、減圧下に溶媒を除去した。この混合物をジエチルアミノエチ
ルセルロース上でクロマトグラフィによって精製した。精製した混合物は０．１
Ｎの水酸化ナトリウム水溶液に溶解し、０．４５μｍの殺菌したフィルターを介
して濾過し、ＹＭＣ−Ｐａｃｋ ＯＤＳ−ＡＰカラム上で高速液体クロマトグラ
フィにより精製して、化合物１を１３０ｍｇ得た。

【０１９５】 上述した方法により生成された化合物１についての分析データを以下に示す。
化合物１：¹Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤ₃ＯＤ）δ：５．３（１Ｈ，ｍ），４．６（１，
ｍ），４．０（ｍ，ｍ），３．９（１Ｈ，ｄ），３．７（１Ｈ，ｔ），３．６（
１Ｈ，ｔ），３．４（３Ｈ，ｓ），３．３（３Ｈ，ｔ），２．６（２Ｈ，ｔ），
２．３（２Ｈ，ｍ），２．０（２Ｈ，ｍ），１．７−１．２（ｍ，ｍ），０．９
（６Ｈ，ｔ） ³¹Ｐ−ＮＭＲ （ＣＤ₃ＯＤ）δ：４．７１，３．９８ルート２による化合物１の調製 化合物１の調製 例１：中間体Ｂ ＣＨ₂Ｃｌ₂（１５０ｍＬ）及び４８％ＨＢＦ₄（２９．２ｇ）中のＣｈｒｉｓ
ｔらの欧州特許出願９２３０９０５７．５の方法により調製された中間体Ａ（１
５ｇ）の、氷浴で冷却された懸濁液に、ＴＭＳＣＨＮ２（ヘキサン中２モルの溶
液として１６５ｍＬ）を添加した。ＴＬＣによって反応がほぼ完了するまで、こ
の混合物を撹拌し、次いでメタノール（２０ｍＬ）を添加し、その後酢酸（１０
ｍＬ）を添加した。炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、混合物を塩化メチレン
で抽出した。この混合物を乾燥（硫酸ナトリウム）し、減圧下に溶媒を除去した
。残滓のクロマトグラフィにより、Ｂを１４．９ｇ得た。例２：中間体Ｃ 塩化メチレン（１００ｍＬ）中のＢ（１４．９ｇ）の冷却（０℃）溶液に対し
て水素化ジイソブチルアルミニウム（ヘキサン中１モルの溶液として１４０ｍＬ
）を、ＴＬＣによって反応が完了したことが判明するまで徐々に添加した。１Ｎ
の塩酸水溶液（１００ｍＬ）、次いで濃塩酸（５０ｍＬ）を添加することによっ
て反応を急冷した。相を分離させ、水性相をＣＨ₂Ｃｌ₂で再度抽出した。有機相
を合わせてブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下に濃縮した。
シリカクロマトグラフィによって精製した後、１２．０６ｇの中間体Ｃを得た。
例３：中間体Ｄ 塩化メチレン（４０ｍＬ）中のＣ（１０．６４ｇ）の溶液に対して、トリエチ
ルアミン（１５．７５ｍＬ）、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（１１．８６ｇ
）、及びジメチルアミノピリジン（６９０ｍｇ）を添加した。得られた懸濁液を
、ＴＬＣによって反応が完了したことが判明するまで撹拌し、次いで水で急冷し
、塩化メチレン抽出まで作業した。シリカクロマトグラフィによって精製した後
、１８．７ｇの中間体Ｄを得た。例４：中間体Ｅ ２００ｍＬのアセトン中のＤ（１８．７ｇ）の溶液に対し、ヨウ化ナトリウム
（２４．６ｇ）を添加した。この混合物を還流しながら１時間半加熱し、減圧下
に溶媒を除去し、残滓を水とヘキサンの間で分配した。有機相を分離し、乾燥（
硫酸ナトリウム）し、溶媒を除去した。クロマトグラフィ（シリカ）により、Ｅ
を無色の液体として１５．４ｇ得た。例５：中間体Ｆ この化合物は、Ｃｈｒｉｓｔらの欧州特許出願９２３０９０５７．５の方法に
より調製した。例６：中間体Ｇ ヘキサン中の１８．６ｇの中間体Ｆと１５．４ｇの中間体Ｅの溶液に対し、２
３．９ｇの酸化銀を添加し、この混合物を一晩還流させた。この混合物を冷却し
、珪藻土を介して濾過し、溶媒を除去し、残滓をクロマトグラフィ（シリカ）に
かけて、中間体Ｇ（２１ｇ）を無色のシロップとして得た。例７：中間体Ｈ 塩化メチレン中の中間体Ｇ（２１ｇ）の冷却（０℃）溶液に対し、４８％のテ
トラフルオロホウ酸３．５ｍＬを滴下して添加した。５分後に、この混合物を炭
酸水素ナトリウム水溶液とブラインで洗浄した。この混合物を減圧下に濃縮し、
クロマトグラフィ（シリカ）にかけて、１８．７ｇの中間体Ｈを無色のシロップ
として得た。例８：中間体Ｉ ニートヨウ化メチル（１０５ｍＬ）中の中間体Ｈ（１７．６ｇ）の溶液に対し
、酸化銀（８３ｇ）を添加した。この混合物を一晩撹拌し、次いでヘキサンで稀
釈し、珪藻土を通して濾過した。この混合物を減圧下で濃縮し、残滓を塩化メチ
レン（４０ｍＬ）に溶解した。この混合物を０℃に冷却し、これに対してイミダ
ゾール（２．４４ｇ）と塩化ｔ−ブチルジメチルシリル（４．７ｍＬ）を添加し
た。これを一晩撹拌し、１５０ｍＬの炭酸水素ナトリウム水溶液を添加した。有
機相を乾燥（硫酸ナトリウム）し、クロマトグラフィ（シリカ）にかけて、１０
．５ｇの中間体Ｉを無色のシロップとして得た。例９：中間体Ｊ 中間体Ｉを塩化メチレン１００ｍＬに溶解し、これに対してジアリルジイソプ
ロピルホスホラミダイト（７．４ｍＬ）、続いてテトラゾール（６．３７ｇ）を
添加した。この混合物を冷却し、２０分間撹拌した。５０ｍＬの塩化メチレン中
のｍ−クロロペルオキシ安息香酸（２４．２ｍｍｏｌ）の懸濁液を１５分間かけ
て添加し、その間の反応温度は−６０℃未満に保持した。炭酸水素ナトリウム水
溶液を添加し、有機相を分離し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、減圧下に溶媒を除
去した。クロマトグラフィ（シリカ）にかけて、１４ｇの中間体Ｊを無色のシロ
ップとして得た。例１０：中間体Ｋ ２３５ｍＬの塩化メチレン中の３９．５ｇのジ（チオフェニル）スズ（Ｃｈｒ
ｉｓｔらの欧州特許出願９２３０９０５７．５の方法により調製）の懸濁液に対
し、チオフェノール（１２ｍＬ）を添加した。この混合物に対してトリエチルア
ミンを１５分間かけて滴下して添加した。この「スズ試薬」混合物の一部（１５
０ｍＬ）を、２５ｍＬの塩化メチレン中の中間体Ｊ（１２．９ｇ）の溶液に対し
て、１５分間かけて滴下して添加した。この「スズ試薬」の残りの部分は３０分
間かけて添加して、反応を完了まで進行させた。この混合物を酢酸エチルで稀釈
し、１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液及びブラインで洗浄した。有機相を乾燥（硫
酸ナトリウム）し、溶媒を除去し、残滓をクロマトグラフィにかけて、１１．１
ｇの黄色のシロップである中間体Ｋを得た。例１１：中間体Ｌ ８０ｍＬの塩化メチレン中の中間体Ｋ（１１．１ｇ）とピリジン（７．１ｍＬ
）の冷却溶液に対して、クロロギ酸トリクロロエチル（２．９ｍＬ）を添加し、
混合物を一晩撹拌した。炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、有機相を分離し、
乾燥（硫酸ナトリウム）し、減圧下に溶媒を除去した。クロマトグラフィにより
、１２．９６ｇの中間体Ｌが薄黄色の固体として得られた。例１２：中間体Ｍ １２．９６ｇの中間体Ｌを塩化メチレン中に溶解した。この混合物に対し、ア
セトニトリル中のフッ化水素酸の６モル溶液を添加し、混合物を４時間撹拌した
。炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、有機相を分離し、乾燥（硫酸ナトリウム
）し、減圧下に溶媒を除去した。クロマトグラフィにより、１０．９ｇの琥珀色
のシロップである中間体Ｍが得られた。例１３：中間体Ｎ ５０ｍＬのトリクロロアセトニトリル中の中間体Ｍ（９．５ｇ）の溶液に対し
て、炭酸カリウム（１５ｇ）を添加し、混合物を１０分間撹拌した。この混合物
を珪藻土を介して濾過し、減圧下に溶媒を除去した。クロマトグラフィにより、
例１９で同時に使用する中間体Ｎが１４．５ｇ得られた。例１４：中間体Ｏ ヘキサン（４７５ｍＬ）及びヨードデカン（４７４ｍＬ）中の中間体Ｆ（１６
０ｇ）の溶液に対して、酸化銀（７２３ｇ）を添加した。この混合物を暗所で２
時間にわたって７０℃に加熱し、珪藻土を介して濾過した。この溶液を減圧下で
濃縮し、残滓をクロマトグラフィにかけて、２２１ｇの中間体Ｏを無色の油とし
て得た。例１５：中間体Ｐ 塩化メチレン（９０ｍＬ）とアセトニトリル（９０ｍＬ）中の中間体Ｏ（３０
ｇ）の溶液に対し、アセトニトリル（８１ｍＬ）中の４８％フッ化水素水溶液（
９ｍＬ）を添加した。この混合物を３０分間撹拌し、３５０ｍＬの炭酸水素ナト
リウム水溶液を添加した。この混合物を塩化メチレンで抽出した。有機相を乾燥
（硫酸ナトリウム）し、減圧下に溶媒を除去し、残滓をクロマトグラフィにかけ
て、３０ｇの中間体Ｐを黄色の油として得た。例１６：中間体Ｑ 塩化メチレン（５００ｍＬ）中の中間体Ｐ（３０ｇ）とイミダゾール（１０．
２ｇ）の冷却（０℃）溶液に対して、塩化ｔ−ブチルジメチルシリル（１０．８
５ｇ）を添加した。この混合物を１時間半撹拌し、４００ｍＬの塩化アンモニウ
ムの飽和水溶液に注いだ。有機相を分離し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、減圧下
に溶媒を除去し、残滓をクロマトグラフィにかけて、３４．５ｇの中間体Ｑを無
色のシロップとして得た。例１７：中間体Ｒ トルエン（２１３ｍＬ）中の中間体Ｑ（３２．２ｇ）とピリジン（１８４ｍＬ
）の冷却（０℃）溶液に対し、トルエン中のホスゲンの１．９４モル溶液を添加
した。２０分後、アリルアルコール（３１ｍＬ）を添加し、混合物を３０分間撹
拌した。炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、有機相を分離し、乾燥（硫酸ナト
リウム）し、減圧下に溶媒を除去した。クロマトグラフィにより、３６．９ｇの
中間体Ｒが無色のシロップとして得られた。例１８：中間体Ｓ ４８ｍＬのアセトニトリル中の４８％フッ化水素水溶液２．４ｍＬの溶液に対
し、塩化メチレン（２４ｍＬ）中の中間体Ｒ（２０ｇ）の溶液を添加し、この混
合物を一晩撹拌した。炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、有機相を分離し、乾
燥（硫酸ナトリウム）し、減圧下に溶媒を除去した。クロマトグラフィにより、
１１ｇの中間体Ｓが無色のシロップとして得られた。例１９：中間体Ｔ 中間体Ｓ（８．９７ｇ）と中間体Ｎ（１４．５ｇ）をトルエン（２０ｍＬ）中
に溶解し、溶媒を共沸によって除去してこの混合物を乾燥した。この手順を３回
繰り返した。乾燥した混合物を５０ｍＬの塩化メチレン中に溶解し、これを５０
ｍＬの塩化メチレン中の銀トリフレート（５．８ｇ）の溶液に対して徐々に添加
した。この混合物を１０分間撹拌し、２５０ｍＬの炭酸水素ナトリウム水溶液と
２５０ｍＬの１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液を添加した。有機相を分離し、乾
燥（硫酸ナトリウム）し、減圧下に溶媒を除去した。クロマトグラフィにより、
１３ｇの中間体Ｔが黄白色のシロップとして得られた。例２０：中間体Ｕ 塩化メチレン（１０ｍＬ）中の中間体Ｔの溶液に対して、スズ（ＩＩ）トリス
−ベンゼンチオレートトリエチルアミン錯体（塩化メチレン中０．５モル溶液の
１２ｍＬ）を徐々に添加した。１０分後、さらに等量のスズ試薬を添加した。さ
らに１５分後、さらに等量を添加した。その１５分後に酢酸エチル（２５０ｍＬ
）を添加して、この混合物を１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（２５０ｍＬ）で抽
出した。この混合物を乾燥（硫酸ナトリウム）し、減圧下に濃縮した。トルエン
を添加し、減圧下に溶媒を除去して油としたが、これはさらに精製することなく
、次の変形において使用した。例２１：中間体Ｖ 塩化メチレン（５ｍＬ）中の中間体Ｕ（２ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）溶液に対
し、Ｃｈｒｉｓｔらの欧州特許出願９２３０９０５７．５の方法により調製した
３−ケトテトラデカン酸（９９７ｍｇ）を添加し、次いで１−（３−ジメチルア
ミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドハイドロクロライド（１．５ｇ）を
添加し、この混合物を約３０分間撹拌した。この混合物を塩化メチレン（１５０
ｍＬ）で稀釈し、１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウ
ム）し、減圧下に溶媒を除去した。シリカ上でクロマトグラフィにかけ、次いで
塩基性アルミナ上でクロマトグラフィにかけることにより、中間体Ｖが１．６４
ｇ得られた。例２２：中間体Ｗ 氷酢酸（５ｍＬ）中の中間体Ｖ（１．４５ｇ）の溶液を、酢酸（１０ｍＬ）中
の十分に撹拌された亜鉛と銅の対（１４ｇ）の懸濁液に添加した。この混合物を
１５分間撹拌し、追加の亜鉛／銅の対（１０ｇ）を添加した。さらに１５分後、
この混合物を珪藻土を介して濾過し、次いでこれを酢酸エチルで洗浄した。洗浄
液を合わせてトルエンで稀釈し、減圧下に溶媒を除去した。残滓は塩基性アルミ
ナとシリカの二層混合物上でクロマトグラフィにかけて中間体Ｗを得たが、これ
はさらに精製することなく用いられた。例２３：中間体Ｘ 中間体Ｗ（１．０２ｍｍｏｌ）とシス−バクセン酸（５７５ｍｇ）の溶液をト
ルエン（５ｍＬ）中に３回溶解し、減圧下に溶媒を除去した。乾燥した残滓を塩
化メチレン（３ｍＬ）に溶解し、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エ
チルカルボジイミドハイドロクロライド（７８０ｍｇ）を添加し、この混合物を
３時間撹拌した。この混合物を塩化メチレンで稀釈し、直接クロマトグラフィに
かけて、７３４ｍｇの中間体Ｘを得た。さらに不純物分画をクロマトグラフィに
かけ、さらにこの物質を５８ｍｇ得た。例２４：中間体Ｙ 塩化メチレン（１０ｍＬ）中の中間体Ｘ（７８５ｍｇ）の溶液に対して、アセ
トニトリル（１５ｍＬ）中の４８％フッ化水素水溶液の溶液を添加した。この混
合物を９０分間撹拌し、塩化メチレン（５０ｍＬ）で稀釈し、水及び炭酸水素ナ
トリウム水溶液で洗浄した。この混合物を乾燥（硫酸ナトリウム）し、クロマト
グラフィにかけて中間体Ｙを７１９ｍｇ得た。例２５：中間体Ｚ 中間体Ｙ（７１９ｍｇ）を塩化メチレンに溶解し、硫酸ナトリウム（１．４ｇ
）を添加した。ジアリルジイソプロピルホスホラミダイト（１８９μＬ）及びテ
トラゾール（１６２ｍｇ）を添加し、この混合物を１０分間撹拌し、次いで−７
８℃に冷却した。塩化メチレン（４ｍＬ）中のｍ−クロロペルオキシ安息香酸（
１９２ｍｇ）の溶液を滴下して添加した。この混合物をチオ硫酸ナトリウム水溶
液と炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、減圧下に
溶媒を除去した。残滓をクロマトグラフィにかけて、中間体Ｚを６６０ｍｇ得た
。例２６：化合物１ テトラヒドロフラン：酢酸（１０：１）混合物２ｍＬ中のテトラキス（トリフ
ェニルホスフィン）パラジウム（０）（１６６ｍｇ）溶液に対し、同じ溶媒３ｍ
Ｌ中の中間体Ｚ（６６０ｍｇ）の溶液を添加した。３０分後、さらにテトラキス
（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を添加した。さらに１時間半後、
トルエンを添加し、減圧下に溶媒を除去した。この混合物をジエチルアミノエチ
ルセルロース上でクロマトグラフィによって精製した。精製した混合物は０．１
Ｎの水酸化ナトリウム水溶液に溶解し、０．４５μｍの殺菌したフィルターを介
して濾過し、ＹＭＣ−Ｐａｃｋ ＯＤＳ−ＡＰカラム上で高速液体クロマトグラ
フィにより精製して、化合物１を１３０ｍｇ得た。

【０１９６】 上述した方法により生成された化合物及び中間体の幾つかについての分析デー
タを以下に示す。 化合物１：¹Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤ₃ＯＤ）δ：５．３（１Ｈ，ｍ），４．６（１，
ｍ），４．０（ｍ，ｍ），３．９（１Ｈ，ｄ），３．７（１Ｈ，ｔ），３．６（
１Ｈ，ｔ），３．４（３Ｈ，ｓ），３．３（３Ｈ，ｔ），２．６（２Ｈ，ｔ），
２．３（２Ｈ，ｍ），２．０（２Ｈ，ｍ），１．７−１．２（ｍ，ｍ），０．９
（６Ｈ，ｔ） ³¹Ｐ−ＮＭＲ （ＣＤ₃ＯＤ）δ：４．７１，３．９８ 化合物１：（Ｍ＋Ｎａ）⁺ ＝ １３３３ 化合物２：（Ｍ＋３Ｎａ）⁺ ＝ １３６３ 化合物３：（Ｍ＋３Ｎａ）⁺ ＝ １３６５ 化合物５：（Ｍ＋Ｎａ）⁺ ＝ １３０３ 化合物６：（Ｍ＋Ｎａ）⁺ ＝ １３５９ 化合物７：（Ｍ＋Ｎａ）⁺ ＝ １３０５ 化合物８：（Ｍ＋３Ｎａ）⁺ ＝ １３９３ 化合物１０：（Ｍ＋Ｎａ）⁺ ＝ １４２５ 中間体Ｇ：¹Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ₃）δ：ｄ，（１Ｈ），３．９−３．７（ｍ
，多重），３．６５（ｔ，１Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ），３．２（ｍ，２Ｈ）
，１．７５（ｑ，２Ｈ），１．５２（ｓ，３Ｈ），１．４（ｓ，３Ｈ），１．３
（ブロード ｍ，多重），０．９５（ｓ，９Ｈ），０．９（ｔ，３Ｈ），及び０
．２（ｄ，６Ｈ） 中間体Ｈ：¹Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ₃）δ：４．５８（ｄ，１Ｈ），４．０９（
ｍ，２Ｈ），３．９（ｄｄ，１Ｈ），３．７５（ｄｄ，１Ｈ），３．７（ｍ，１
Ｈ），３．５（ｔ，１Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ），３．２３（ｔ，１Ｈ），３
．０５（ｔ，１Ｈ），１．８（ｍ，２Ｈ），１．６８（ｍ，１Ｈ），１．５（ｍ
，１Ｈ），１．３（ブロード ｍ，多重），０．９５（ｓ，９Ｈ），０．９（ｔ
，３Ｈ），０．２（ｄ，６Ｈ） 中間体Ｉ：¹Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ₃）δ：４．５２（ｄ，１Ｈ），４．０５（
ｍ，２Ｈ），３．７５（ｍ，１Ｈ），３．６７（ｔ，１Ｈ），３．５（ｔ，１Ｈ
），３．４５（ｓ，３Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ），３．２５（ｔ，１Ｈ），３
．０５（ｔ，１Ｈ），１．８（ｍ，２Ｈ），１．６５（ｍ，１Ｈ），１．５（ｍ
，１Ｈ），１．３（ブロード ｓ，ｍ），０．９５（ｓ，９Ｈ），０．９（ｔ，
３Ｈ），０．２（ｓ，６Ｈ） 中間体Ｊ：¹Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ₃）δ：５．９５（ｍ，２Ｈ），５．３５（
ｄ，１Ｈ），５．２２（ｄ，１Ｈ），４．６（ｑ，２Ｈ），４．５（ｄ，１Ｈ）
，４．３２（ｑ，１Ｈ），３．９−３．７５（ｍ，３Ｈ），３．７（ｄｄ，１Ｈ
），３．６５（ｄｄ，１Ｈ），３．４５（ｍ，１Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ），
３．３３（ｓ，３Ｈ），３．２７（ｔ，１Ｈ），３．２（ｔ，１Ｈ），１．９−
１．７５（ｍ，３Ｈ），１．５（ｍ，１Ｈ），１．３（ブロード ｍ，多重），
０．９５（ｓ，９Ｈ），０．９（ｔ，３Ｈ），０．２（ｓ，６Ｈ） 中間体Ｌ：¹Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ₃）δ：５．９５（ｄ，１Ｈ），５．４（ｄ
，２Ｈ），５．２５Ｚ（ｄ，２Ｈ），４．９５（ｄ，１Ｈ），４．７（ｑ，２Ｈ
），４．５５（ｑ，２Ｈ），４．３２（ｑ，１Ｈ），３．９−３．７５（ｍ，３
Ｈ），３．７（ｄｄ，１Ｈ），３．６５（ｄｄ，１Ｈ），３．５５（ｍ，１Ｈ）
，３．４（ｍ，１Ｈ），３．４（ｓ，３Ｈ），３．３（ｓ，３Ｈ），３．２５（
ｍ，１Ｈ），１．７５（ｍ，多重），１．５−１．４（ｍ，２Ｈ），１．３（ブ
ロード ｓ，多重），０．９５−０．９（ブロード ｓ，１２Ｈ），０．２（ｄ
，６Ｈ） 中間体Ｍ：¹Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ₃）δ：５．９５（ｍ，２Ｈ），５．７５（
ｄ，１Ｈ），５．４（ｄ，１Ｈ），５．２５（ｄ，２Ｈ），４．７５−４．６５
（ｄｄ，２Ｈ），４．６（ｑ，１Ｈ），４．３（ｑ，１Ｈ），４．１（ｍ，２Ｈ
），３．９（ｍ，２Ｈ），３．６５（ｍ，１Ｈ），３．４（ｓ，３Ｈ），３．２
５（ｓ，３Ｈ），１．７５（ブロード ｍ，２Ｈ），１．５５−１．４（ｍ，２
Ｈ），１．３（ブロード ｓ，多重），０．９（ｔ，３Ｈ） 中間体Ｏ：¹Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ₃）δ：４．５（ｄ，１Ｈ），３．８（ｄｄ
，１Ｈ），３．７８（ｍ，２Ｈ），３．６（ｍ，多重），３．２（ｍ，２Ｈ），
１．５（ｓ，３Ｈ），１．４（ｓ，３Ｈ），１．３（ブロード ｓ，多重），０
．９５（ｓ，９Ｈ），０．９（ｔ，３Ｈ），０．１８（ｄ，６Ｈ） 中間体Ｐ：¹Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ₃）δ：４．５（ｄ，１Ｈ），３．７５（ｄ
ｄ，２Ｈ），３．６（ｑ，２Ｈ），３．５（ｔ，１Ｈ），３．３（ｍ，１Ｈ），
３．２（ｔ，１Ｈ），３．０（ｔ，１Ｈ），１．６（ｍ，２Ｈ），１．２５（ブ
ロード ｓ，多重），０．９５（ｓ，９Ｈ），０．９（ｔ，３Ｈ），０．１８（
ｄ，６Ｈ） 中間体Ｑ：¹Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ₃）δ：４．５（ｄ，１Ｈ），３．８２（ｔ
，２Ｈ），３．７（ｍ，２Ｈ），３．６（ｔ，１Ｈ），３．３（ｍ，１Ｈ），３
．２（ｔ，１Ｈ），３．０５（ｑ，２Ｈ），１．６（ｍ，２Ｈ），１．３（ブロ
ード ｓ，多重），０．９５（ｓ，９Ｈ），０．８８（ｓ，９Ｈ），０．８５（
ｔ，３Ｈ），０．２（ｄ，６Ｈ），０．１（ｄ，６Ｈ） 中間体Ｒ：¹Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ₃）δ：５．９（ｍ，１Ｈ），５．４−５．
２５（ｄｄ，２Ｈ），４．７５（ｔ，１Ｈ），４．６（ｄ，２Ｈ），４．４５（
ｄ，１Ｈ），３．７５（ｑ，１Ｈ），３．７（ｄ，２Ｈ），３．５３（ｑ，１Ｈ
），３．３８（ｍ，１Ｈ），３．２５（ｔ，１Ｈ），３．１５（ｔ，１Ｈ），１
．５（ｔ，２Ｈ），１．２５（ｓ，多重），０．９５（ｓ，９Ｈ），０．８５（
ｍ，１２Ｈ），０．２（ｓ，６Ｈ），０．０７（ｓ，６Ｈ） 中間体Ｓ：¹Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ₃）δ：５．９（ｍ，１Ｈ），５．４−５．
２５（ｄｄ，２Ｈ），４．７５（ｔ，１Ｈ），４．６（ｄ，２Ｈ），４．５２（
ｄ，１Ｈ），３．７（ｍ，多重），３．６５−３．６（ｄｄ，２Ｈ），３．５５
（ｑ，１Ｈ），３．４（ｍ，１Ｈ），３．２８（ｔ，１Ｈ），３．２（ｔ，１Ｈ
），１．５（ｔ，２Ｈ），１．３（ｓ，多重），０．９（ｓ，９Ｈ），０．８５
（ｔ，３Ｈ），０．２（ｓ，６Ｈ） 中間体Ｔ：¹Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ₃）δ：５．９（ｍ，３Ｈ），５．６（ｄ，
１Ｈ），５．４−５．２（ｍ，６Ｈ），４．８（ｄ，１Ｈ），４．７−４．６（
ｍ，２Ｈ），４．５５（ｑ，１Ｈ），４．５（ｄ，１Ｈ），４．３（ｑ，１Ｈ）
，３．８−３．７（ｍ，多重），３．６（ｄｄ，１Ｈ），３．５（ｍ，多重），
３．３５（ｓ，３Ｈ），３．２（ｓ，３Ｈ），３．１５（ｔ，１Ｈ），１．７（
ｍ，２Ｈ），１．５（ｍ，２Ｈ），１．３（ｓ，多重），０．９５（ｔ，６Ｈ）
，０．２（ｔ，６Ｈ） 中間体Ｖ：¹Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ₃）δ：７．３（ｄ，１Ｈ），５．９５（ｍ
，３Ｈ），５．６（ｄ，１Ｈ），５．４−５．２（ｍ，６Ｈ），４．９５（ｄ，
１Ｈ），４．８（ｄ，１Ｈ），４．７−４．５（ｍ，多重），４．３（ｑ，１Ｈ
），３．９−３．６５（ｍ，多重），３．６（ｍ，多重），３．４５（ｔ，１Ｈ
），３．４（ｔ，３Ｈ），３．３５（ｓ，２Ｈ），３．２８（３Ｈ），２．５（
ｔ，２Ｈ），１．８（ｍ，２Ｈ），１．６（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｍ，２Ｈ）
，１．３（ブロード ｓ，多重），０．９５−０．８（ｍ，１８Ｈ），０．１５
（ｄ，６Ｈ） 中間体Ｘ：¹Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ₃）δ：７．３（ｄ，１Ｈ），５．９５（ｍ
，４Ｈ），５．４−５．２（ｍ，８Ｈ），４．９５（ｄ，１Ｈ），４．８（ｄ，
１Ｈ），４．７（ｔ，１Ｈ），４．６（ｄ，１Ｈ），４．５５（ｑ．１Ｈ），４
．３（ｑ，１Ｈ），４．１（ｔ，１Ｈ），３．９（ｑ，１Ｈ），３．８（ｔ，１
Ｈ），３．７−３．５（ｍ，多重），３．４５（ｔ，１Ｈ），３．３５（ｓ，３
Ｈ），３．３（ｓ，２Ｈ），３．２８（ｓ，３Ｈ），２．５（ｔ，２Ｈ），２．
２（ｔ，１Ｈ），２（ｄ，１Ｈ），１．７（ｑ，２Ｈ），１．６（ｍ，２Ｈ），
１．３（ｓ，多重），０．９５−０．８（ｍ，２１Ｈ），０．１５（ｄ，６Ｈ） 中間体Ｙ：¹Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ₃）δ：６．６５（ｄ，１Ｈ），６．５５（
ｄ，１Ｈ），５．９０５（ｍ，５Ｈ），５．７（ｍ，１Ｈ），５．４−５．２（
ｍ，１２Ｈ），４．８（ｍ，２Ｈ），４．６（ｄ，１Ｈ），４．５（ｍ，１０Ｈ
），４．３（ｑ，１Ｈ），４．１（ｍ，１Ｈ），３．８５−３．４５（ｍ，多重
），３．４（ｓ，３Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ），３．２５（ｓ，３Ｈ），３．
２（ｔ，１Ｈ），２．５（ｄｄ，２Ｈ），２．２（ｔ，２Ｈ），２（ｍ，多重）
，１．７−１．２（ｍ，多重），０．９（ｔ，１２Ｈ）生物学的実施例 細菌ＬＰＳ及び細菌リピドＡは何れも、ヒトの全血及びヒトのマクロファージ
細胞系における腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）、１Ｌ−１β、ＩＬ−６及びＩＬ−８、
並びに他のサイトカイン及び細胞性伝達物質の産生を誘発する。これらのサイト
カインの病態生理学的な量での発生は、全身性炎症反応症候群や敗血症性ショッ
クの開始に重要な役割を果たすことが判明している。本明細書に記載したリポ糖
類似物は、以下の実験により例証されるように、こうしたＬＰＳ及び／又はリピ
ドＡを媒介とするサイトカインの誘発を阻害する。例Ａ：ＬＰＳ誘発サイトカイン産生のｉｎ ｖｉｔｒｏ阻害 ヒトの全血を準備し、記載に従って試験した（Ｒｏｓｅら、「感染と免疫」６
３：８３３−８３９，１９９５）。１０％のウシ胎児血清と抗生物質を添加した
ＲＰＭＩ培地でＨＬ−６０細胞を培養し、０．１μＭの１，２５−ジヒドロキシ
コレカルシフェロール（ビタミンＤ３、ペンシルベニア州プリマス・ミーティン
グのＢｉｏｍｏｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓから入手）で
処理することによってマクロファージへの分化を誘発し、ＬＰＳ媒介性のＩＬ−
８産生に関して試験した。簡単に言うと、１０ｎｇ／ｍＬの細菌ＬＰＳ（例えば
ミズーリ州セントルイスのＳｉｇｍａ ＣｈｅｍｉｃａｌｓのＥ．ｃｏｌｉ ０
１１１：Ｂ４からの）又はリピドＡ（東京の第一化学から入手）を、Ｃａ⁺⁺，Ｍ
ｇ⁺⁺を含まないハンクス液（ＧｉｂｃｏのＣＭＦ−ＨＢＳＳ）に１０倍濃縮液と
して添加した。本発明の類似物が関与する例においては、ＣＭＦ−ＨＢＳＳにＬ
ＰＳ又はリピドＡを添加する直前にその類似物を添加した（例えば１０×濃縮ア
リコートとして０から１００μＭ）。３時間培養した後、全血から血漿を準備し
、即ち培養上清を取り出して、Ｇｅｎｚｙｍｅ社（マサチューセッツ州ケンブリ
ッジ）のＥＬＩＳＡアッセイキットを用い、説明書の指示に従って、示唆される
サイトカインが存在するかを分析した。しかしながら、他のどのような標準的な
ＥＬＩＳＡアッセイキットを用いても構わない。実験は３重に、少なくとも２回
行った。

【０１９７】 リピドＡ類似物はヒトの全血におけるＬＰＳ誘発性のＴＮＦ産生を、濃度に応
じた仕方でもって阻害した。試験した類似物のうちで、化合物１は最も有効な化
合物の一つであった。この試験の結果を図１に示す。化合物１はＬＰＳ誘発ＴＮ
Ｆ産生を阻害し、約１．５ｎＭのＩＣ₅₀を示した。ＬＰＳ誘発ＴＮＦ産生を阻害
することが見出された他の類似物は、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５
、化合物６、化合物７、化合物８、化合物９、及び化合物１０であった。これら
の化合物は、１．５ｎＭと１５９ｎＭの間のＩＣ₅₀を示した。

【０１９８】 化合物１はまた、ＬＰＳにより媒介されるＨＬ−６０（ヒトのマクロファージ
様）細胞におけるＩＬ−８の誘発をも阻害した。ＩＬ−８産生の阻害は、ＬＰＳ
又はリピドＡがアゴニストとして用いられた場合、化合物１の濃度が１ｎＭ以上
で十分であった。

【０１９９】 本発明の化合物は、ヒトの全血における他のＬＰＳ誘発サイトカイン産生をも
同様に阻害したが、これらのサイトカインの幾つかは、ＬＰＳの添加から数時間
後に産生されたものであった。例えば１Ｌ−１β及びＩＬ−６は、最大レベルに
達するまでに４時間以上を要したが、ＩＬ−８はＬＰＳの添加から１０時間以上
も後になって最大レベルに到達した。上述した方法を用いて、本発明の化合物を
０から１０μＭの濃度で添加し、ＬＰＳを１０ｎｇ／ｍＬの濃度で添加した。Ｔ
ＮＦ、１Ｌ−１β、ＩＬ−６及びＩＬ−８の産生阻害を、ＬＰＳ添加後の時間の
関数として測定した。このサイトカイン産生阻害はまた、濃度依存性であること
も判明したが、全ての場合について、化合物１の濃度が１０ｎＭ以上において、
ＬＰＳの添加後２４時間に至るまで、全てのサイトカイン合成に対する抑制率は
＞９０％であった。例Ｂ：ヒトの全血中における化合物の持続性 本発明の化合物の幾つかは、循環系から迅速に取り除かれてしまうことはない
ものの、その活性は１−３時間の半減期でもって減少する。拮抗作用効果を維持
するためには、この迅速な失活の故に、連続的な投与が必要となろう。この失活
の研究により、ヒトの全血中における薬剤のｉｎ ｖｉｔｒｏ失活を測定するア
ッセイの開発がもたらされた。これは、リピドＡアンタゴニストを血液で種々の
期間にわたって事前培養し、次いでＬＰＳ「チャレンジ（抗原投与）」を上述し
たようにして添加し、３時間培養し、放出されるサイトカインを分析することに
よって行われる。このアッセイの概略を図２に示す。

【０２００】 このアッセイを用いると、Ｃｈｒｉｓｔらの米国特許第５５３０１１３号に記
載されたＢ５３１が「失活する」（即ち事前培養の時間の増大と共に活性を喪失
する）ことが例証できる。図３に示されているように、化合物１も失活するが、
その活性の高さと失活速度の遅さの故に、それは６時間後でも、添加されたばか
りのＢ５３１と同程度に活性であった。これらのデータは、別々に行った７つの
実験の平均であり、実験のそれぞれは３重に行っている。例Ｃ：ｉｎ ｖｉｔｒｏ動物モデルシステムにおけるＴＮＦ又はＩＬ−６産生阻 害 モルモット、ラット、及びマウスから単離した全血又はマクロファージにおい
て、ＬＰＳ誘発ＴＮＦ又はＩＬ−６産生は、本発明の化合物により阻害された。
Ｈａｒｔｌｅｙ−Ｗｈｉｔｅモルモット（マサチューセッツ州チェルムスフォー
ドのＥｌｍ Ｈｉｌｌ Ｂｒｅｅｄｅｒｓから入手）及びＣ５７ＢＬ／６マウス
（メーン州バーハーバーのＪａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｓから入手）のマクロファー
ジを、感作させた動物の腹腔から単離した。感作は、マウスに対して２ｍｇのＢ
ａｃｉｌｌｕｓ ｃａｌｍｅｔｔｅ ｇｕｅｒｉｎ（ＢＣＧ、モンタナ州ハミル
トンのＲＩＢＩ Ｉｍｍｕｎｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｉｎｃ．
から入手）を生理食塩水中１０ｍｇ／ｍＬの濃度で、またモルモットに対して２
ｍｇのＢＣＧを鉱油中２ｍｇ／７ｍＬの濃度で、腹腔内注射することによって達
成された。注射から３日後に、これらの動物の腹部から標準的な技法を用いて、
腹腔マクロファージを単離した。細胞は２から３時間にわたって培養プレートに
付着させ、次いで１０％のウシ胎児血清を含むＲＰＭＩ１６４０培地で培養し、
上述したようにしてＬＰＳ（最終濃度１０ｎｇ／ｍＬ）を添加した。阻害を試験
するために、本発明の化合物（０から１００μＭの濃度）を培地に対し、ＬＰＳ
を添加する直前に添加した。３時間の培養期間後、モルモット、マウス、及びラ
ットのＴＮＦレベル及び／又はＩＬ−６レベルをＥＬＩＳＡ法により、或いはモ
ルモットのマクロファージから放出されたＴＮＦについてＬｙｍｐｈｏｋｉｎｅ
ｓ ２：２３５，１９８１に記載された細胞溶解バイオアッセイによって分析し
た。マウスの腹腔マクロファージでは、化合物１は有効な阻害をもたらし（ＩＣ ₅₀ はそれぞれＩＬ−６について１６ｎＭ、ＴＮＦについて２０ｎＭ）、モルモッ
トのマクロファージではＴＮＦ放出についてのＩＣ₅₀は０．３ｎＭ、ラットの腹
腔マクロファージではＴＮＦ放出についてのＩＣ₅₀は１１ｎＭであった。例Ｄ：ｉｎ ｖｉｖｏアッセイ （１）ＬＰＳ誘発ＴＮＦ産生、及び（２）ＬＰＳ誘発致死に対するリピドＡ類
似物の阻害効果をモニターするために、ｉｎ ｖｉｖｏ系としてＢＣＧ感作マウ
ス（Ｖｏｇｅｌら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ １２４：２００４−２００９，
１９８０）を次のように用いた。

【０２０１】 ５週齢のオスのＣ５７ＢＬ／６マウス（上記参照）を尾静脈への静脈注射によ
って２ｍｇのＢＣＧで感作した。注射から１０日後に、発熱性物質を含まない５
％のグルコース溶液（東京の大塚薬品から入手）中のＥ．ｃｏｌｉのＬＰＳ（上
記参照）を、ＢＣＧで感作したマウスの尾静脈から静脈内投与した。ＴＮＦ産生
及び死亡率の研究のため、マウス当たり１−３μｇのＬＰＳを投与した。試験化
合物は、マウス当たり３から３００μｇの濃度において、注入されるＬＰＳ溶液
の一成分として投与した。ＬＰＳ注入から１時間後に血漿を取得し、上述したＥ
ＬＩＳＡアッセイによってＴＮＦを分析した。敗血症性ショックに起因する死亡
率を、ＬＰＳ注入から３６時間にわたって記録した。

【０２０２】 本発明の化合物は、ＬＰＳの投与に続いてのＴＮＦ産生を有効に抑制した。化
合物１０と化合物１は、マウスについてｉｎ ｖｉｖｏＴＮＦ産生を有効に阻止
した（ＥＤ₅₀はそれぞれマウス当たり５μｇと１０．６μｇ）。化合物２、化合
物３、化合物４、化合物５、化合物６、化合物７、化合物８、及び化合物９もま
たＴＮＦ産生を阻止し、ＥＤ₅₀はマウス当たり１０から２００μｇであったが、
化合物５、６、及び７は＞１００のＥＤ₅₀をもたらした。

【０２０３】 モルモットについて行った平行実験において、これらの類似物はまた、ＬＰＳ
誘発ｉｎ ｖｉｖｏＴＮＦ産生に対する有効な阻害剤であった（化合物１、化合
物７、及び化合物１０について、最適なＥＤ₅₀はモルモット当たり２．３から６
．１μｇ）。

【０２０４】 上記した全ての特許及びその他の文献の内容は、ここでの参照によって本明細
書に取り入れるものとする。

【図面の簡単な説明】

【図１】 本発明の化合物による、ＬＰＳにより媒介されたヒトの全血中の腫瘍壊死因子
（ＴＮＦ）の誘発阻害を表す、化合物１によるＴＮＦ−αの放出阻害を示してい
る。

【図２】 全血中で種々の時間にわたり培養した後の、薬剤の拮抗性薬効の分析に用いら
れる一般的な方式を示す。

【図３】 ＴＮＦ−αを阻害する試験化合物の能力を時間軸に対して取った関係を示し、
化合物１がＢ５３１よりもＬＰＳ拮抗剤として長期的に作用することを例証して
いる。これらのデータは、別々に行った７つの実験の平均であり、実験のそれぞ
れは３重に行っている。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ， ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，Ｊ Ｐ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ， ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，Ｒ Ｏ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ， ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ Ｆターム(参考） 4C076 AA24 BB27 CC31 FF33 FF68 4C084 AA17 MA13 MA55 NA10 NA14 ZA591 ZA592 ZB311 ZB312 4C086 AA01 AA02 DA37 MA01 MA04 MA13 NA10 NA14 ZA59 ZB31

Claims (18)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 対象者の肺の細菌感染又は内毒素に対する肺の症候性曝露の予
   防方法であって、前記対象者に対して抗内毒素化合物を吸入によって投与するこ
   とからなる方法。
2. 【請求項２】 前記抗内毒素化合物がリピドＡ類似物である、請求項１の方法
   。
3. 【請求項３】 前記リピドＡ類似物が次式、 【化１】 式中、Ｒ¹は 【化２】 からなる群より選択され、ここでＪ，Ｋ及びＱは各々独立して直鎖又は分岐鎖の
   Ｃ１からＣ１５アルキル、ＬはＯ，ＮＨ又はＣＨ₂、ＭはＯ又はＮＨ、ＧはＮＨ
   ，Ｏ，Ｓ，ＳＯ又はＳＯ₂であり、 Ｒ²は直鎖又は分岐鎖のＣ５からＣ１５アルキルであり、 Ｒ³は直鎖又は分岐鎖のＣ５からＣ１８アルキル、 【化３】 からなる群より選択され、ここでＥはＮＨ，Ｏ，Ｓ，ＳＯ又はＳＯ₂、Ａ，Ｂ及
   びＤは各々独立して直鎖又は分岐鎖のＣ１からＣ１５アルキルであり、 Ｒ⁴は直鎖又は分岐鎖のＣ４からＣ２０アルキル、及び 【化４】 からなる群より選択され、ここでＵ及びＶは各々独立して直鎖又は分岐鎖のＣ２
   からＣ１５アルキル、Ｗは水素又は直鎖又は分岐鎖のＣ１からＣ５アルキルであ
   り、 Ｒ_AはＲ⁵又はＲ⁵−Ｏ−ＣＨ₂−であり、Ｒ⁵は水素、Ｊ’，−Ｊ’−ＯＨ，−Ｊ
   ’−Ｏ−Ｋ’，−Ｊ’−Ｏ−Ｋ’−ＯＨ及び−Ｊ’−Ｏ−ＰＯ（ＯＨ）₂からな
   る群より選択され、ここでＪ’及びＫ’は各々独立して直鎖又は分岐鎖のＣ１か
   らＣ５アルキルであり、 Ｒ⁶はヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１からＣ５のアルコキシ、及びＣ１からＣ５の
   アシロキシからなる群より選択され、 Ａ¹及びＡ²は独立して、 【化５】 からなる群より選択され、ここでＺは直鎖又は分岐鎖のＣ１からＣ１０アルキル
   である 又はその薬学的に受容可能な塩からなる、請求項２の方法。
4. 【請求項４】 前記リピドＡ類似物が次の構造 【化６】 を有する、請求項３の方法。
5. 【請求項５】 前記抗内毒素化合物が霧化された処方で投与される、請求項１
   の方法。
6. 【請求項６】 前記抗内毒素化合物がエーロゾル処方で投与される、請求項１
   の方法。
7. 【請求項７】 前記抗内毒素化合物の１μｇ−２４ｍｇが１回の投与で対象者
   に投与される、請求項１の方法。
8. 【請求項８】 前記抗内毒素化合物の５−１５０μｇが１回の投与で対象者に
   投与される、請求項７の方法。
9. 【請求項９】 前記抗内毒素化合物の１０−１００μｇが１回の投与で対象者
   に投与される、請求項８の方法。
10. 【請求項１０】 対象者の肺の細菌感染又は内毒素に対する肺の症候性曝露の
    治療方法であって、前記対象者に対して抗内毒素化合物を吸入によって投与する
    ことからなる方法。
11. 【請求項１１】 前記抗内毒素化合物がリピドＡ類似物である、請求項１０の
    方法。
12. 【請求項１２】 前記リピドＡ類似物が次式、 【化７】 式中、Ｒ¹は 【化８】 からなる群より選択され、ここでＪ，Ｋ及びＱは各々独立して直鎖又は分岐鎖の
    Ｃ１からＣ１５アルキル、ＬはＯ，ＮＨ又はＣＨ₂、ＭはＯ又はＮＨ、ＧはＮＨ
    ，Ｏ，Ｓ，ＳＯ又はＳＯ₂であり、 Ｒ²は直鎖又は分岐鎖のＣ５からＣ１５アルキルであり、 Ｒ³は直鎖又は分岐鎖のＣ５からＣ１８アルキル、 【化９】 からなる群より選択され、ここでＥはＮＨ，Ｏ，Ｓ，ＳＯ又はＳＯ₂、Ａ，Ｂ及
    びＤは各々独立して直鎖又は分岐鎖のＣ１からＣ１５アルキルであり、 Ｒ⁴は直鎖又は分岐鎖のＣ４からＣ２０アルキル、及び 【化１０】 からなる群より選択され、ここでＵ及びＶは各々独立して直鎖又は分岐鎖のＣ２
    からＣ１５アルキル、Ｗは水素又は直鎖又は分岐鎖のＣ１からＣ５アルキルであ
    り、 Ｒ_AはＲ⁵又はＲ⁵−Ｏ−ＣＨ₂−であり、Ｒ⁵は水素、Ｊ’，−Ｊ’−ＯＨ，−Ｊ
    ’−Ｏ−Ｋ’，−Ｊ’−Ｏ−Ｋ’−ＯＨ及び−Ｊ’−Ｏ−ＰＯ（ＯＨ）₂からな
    る群より選択され、ここでＪ’及びＫ’は各々独立して直鎖又は分岐鎖のＣ１か
    らＣ５アルキルであり、 Ｒ⁶はヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１からＣ５のアルコキシ、及びＣ１からＣ５の
    アシロキシからなる群より選択され、 Ａ¹及びＡ²は独立して、 【化１１】 からなる群より選択され、ここでＺは直鎖又は分岐鎖のＣ１からＣ１０アルキル
    である 又はその薬学的に受容可能な塩からなる、請求項１１の方法。
13. 【請求項１３】 前記リピドＡ類似物が次の構造 【化１２】 を有する、請求項１２の方法。
14. 【請求項１４】 前記抗内毒素化合物が霧化された処方で投与される、請求項
    １０の方法。
15. 【請求項１５】 前記抗内毒素化合物がエーロゾル処方で投与される、請求項
    １０の方法。
16. 【請求項１６】 前記抗内毒素化合物の１μｇ−２４ｍｇが１回の投与で対象
    者に投与される、請求項１０の方法。
17. 【請求項１７】 前記抗内毒素化合物の５−１５０μｇが１回の投与で対象者
    に投与される、請求項１６の方法。
18. 【請求項１８】 前記抗内毒素化合物の１０−１００μｇが１回の投与で対象
    者に投与される、請求項１７の方法。