BRPI0716959A2 - Composição de vacina contendo adjuvante sintético - Google Patents
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Description
"COMPOSIÇÃO DE VACINA CONTENDO ADJUVANTE SINTÉTICO" DECLARAÇÃO DE INTERESSE DO GOVERNO
A presente invenção foi feita em parte com o subsídio do governo sob a Subvenção N0. AI-25038 concedida pelos Institutos Nacionais de Saúde. O governo tem certos direitos sobre a presente invenção.
Fundamentos da Invenção
Campo da Invenção
A presente invenção se refere ao campo de composições farmacêuticas e de vaci- nas. Mais especificamente, as modalidades aqui descritas de referem a composições farma- cêuticas e de vacinas, bem como se relacionaram a métodos profiláticos e terapêuticos, em que as composições compreendem um adjuvante de glicopiranosil lipídio (GLA).
Descrição da Técnica Relacionada
O sistema imune de organismos superiores foi caracterizado como distinguindo a - gentes estranhos (ou "não self), de agentes de componentes familiares ou "self, tais agen- tes estranhos provocam respostas imunes enquanto que os componentes "self' são ignora- dos ou tolerados. As respostas imunes foram tradicionalmente caracterizadas como ou res- postas humorais, em que anticorpos específicos para antígenos são produzidos por linfóci- tos B diferenciados conhecidos como células plasmáticas, ou respostas mediadas por célu- las, em que vários tipos de linfócitos T agem para eliminar os antígenos por diversos tipos de mecanismos. Por exemplo, as células T auxiliares CD4+ que são capazes de reconhecer antígenos específicos podem respondem através da liberação de mediadores solúveis, tais como citoquinas para recrutar células adicionais do sistema imune para participar em uma determinada resposta imune. Também, as células T citotóxicas CD8+, que são também ca- pazes do reconhecimento de antígenos específicos podem respondem se ligando ao antí- geno e destruindo ou danificando uma célula ou partícula que carrega o antígeno. É conhe- cido nas técnicas imunológicas fornecer certas vacinas de acordo com várias formulações, normalmente com o objetivo de induzir uma resposta imune desejada em um hospedeiro.
Várias estratégias para provocar respostas imunes específicas pela administração de uma vacina a um hospedeiro incluem: a imunização com agentes patogênicos contagio- sos mortos pelo calor ou vivos atenuados, tais como vírus, bactérias ou certos agentes pa- togênicos eucarióticos; a imunização com um agente infeccioso não virulento capaz de dire- cionar a expressão do material genético codificando o(s) antígeno(s) para o qual uma res- posta imune é desejada; e a imunização com vacinas de subunidades contendo imunógenos isolados (tais como proteínas) de um determinado agente patogênico para induzir a imuni- dade contra o agente patogênico. (Ver, por exemplo, Liu, 1998 Nature Medicine 4 (5 sup- pl.):515). Para certos antígenos pode haver um ou mais tipos de imunidade desejável para a qual nenhuma dessas aproximações seja particularmente eficaz, incluindo o desenvolvimen- to de vacinas que sejam eficazes na proteção de um hospedeiro imunologicamente contra o vírus de imunodeficiência humana ou outros agentes patogênicos contagiosos, o câncer, a doença autoimune, ou outras condições clínicas.
Conhece-se há muito tempo que o lipopolissacarídio enterobacteriano (LPS) é um estimulador potente do sistema imune, embora o seu uso em adjuvantes tenha sido reduzi- do pelos seus efeitos tóxicos. Um derivado não tóxico do LPS1 o monofosforil lipídio A (MPL), produzido pela remoção do grupo de carboidrato principal e do fosfato da extremida- de de redução da glicosamina, foi descrito por Ribi et al (1986, Immunology and Immuno- pharmacology of Bacterial Endotoxins, Plenum Publ. Corp., NY, p407-419).
Uma versão adicional desintoxicada da MPL resulta da remoção da cadeia acila da posição 3 da cadeia principal de dissacarídio, e é chamada monofosforil lipídio A 3-0- deacilada (3D-MPL). Ela pode ser purificada e preparada pelos métodos ensinados na Pa- tente GB 2122204B, cuja referência também descreve a preparação do difosforil lipídio A, e de variantes 3-O-deaciladas do mesmo. Por exemplo, os 3D-MPL tem sido preparados na forma de uma emulsão que tem um pequeno tamanho de partícula de menos que 0,2 μηπ no diâmetro, e o seu método de produção é divulgado na Patente W094/21292. As formula- ções aquosas, compreendendo o monofosforil lipídio A e um tensoativo, foram descritas na Patente W09843670A2.
Os adjuvantes derivados de lipopolissacarídios bacterianos para serem formulados nas combinações de adjuvantes podem ser purificados e processados a aprtir de fontes da bacterianas, ou alternativamente, eles podem ser sintéticos. Por exemplo, o monofosforil lipídio A purificado é descrito por Ribi et al 1986 (supra), e o monofosforil ou difosforil lipídio A 3-O-deacilado derivado da Salmonela sp. são descritos na Patente GB 2220211 e a Pa- tente dos Estados Unidos N0 US 4.912.094. Os dissacarídios da glicosamina 3D-MPL e £(1- 6) bem como outros lipopolissacarídios purificados e sintéticos foram descritos (WO 98/01139; a Patente dos Estados Unidos N0 US 6.005.099 e EP 0 729473 B1, Hilgers et al., 1986 Int. Arch. Allergy Immunol., 79 (4):392-6; Hilgers e em., 1987, Immunology, 60 (1); 141- 6; e EP 0 549074 B1). As combinações dos 3D-MPL e dos adjuvantes da saponina deriva- dos da cortiça da Quillaja Saponaria molina foram descritos na EP 0 761231 Β. A WO 95/17210 descreve um sistema de emulsão de adjuvante baseado em esqualene, a- tocofe- rol, e monooleato de polioxietileno sorbitano (TWEEN™-80), formulado com o imunoestimu- Iante QS21, e opcionalmente incluindo a 3D-MPL. Apesar da aceitabilidade de tais combina- ções, o uso de adjuvantes derivados de produtos naturais são acompanhados por altos pre- ços de produção, inconsistência de lote a lote, dificuldades associadas com produção em grande escala, e incerteza em relação à presença de impurezas na composição de reposi- ção de uma dada preparação.
Claramente há uma necessidade de vacinas melhoradas, e especialmente de vaci- 10
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nas que vantajosamente contenham uma alta pureza, componentes de adjuvante quimica- mente definidos que exibem a coerência de lote a lote e que possa ser produzido eficiente- mente em uma escala industrial sem a introdução de contaminantes não desejados ou es- truturalmente indefinidos. A presente invenção fornece composições e métodos para tais vacinas, e oferece outras vantagens relacionadas.
Breve Sumário da Invenção
A presente invenção em suas várias modalidades está direcionada a composições e métodos que vantajosamente empregam o adjuvante de glicopiranosil lipídio sintético (GLA) como um adjuvante e um componente da vacina. De acordo com uma modalidade da invenção aqui descrita, é fornecida uma composição de vacina compreendendo um antígeno e um adjuvante glicopiranosil lipídio (GLA).
Em modalidades diferentes é fornecida uma composição de vacina compreendendo um antígeno; um adjuvante de glicopiranosil lipídio (GLA); e um receptor agonista toll-like (TLR), na qual em determinadas modalidades adicionais o agonista TLR é selecionado de lipopolissacarídio, peptidoglicano, polihC, CpG1 3M003, flagellina, homólogo de alongamento ribossômico eucariótico da Leishmania e do fator 4a de iniciação (LeIF) e pelo menos um antígeno da hepatite C. Em uma modalidade diferente é fornecida uma composição de vaci- na compreendendo: um antígeno; um adjuvante de glicopiranosil lipídio (GLA); e pelo menos um coadjuvante que é selecionado de saponinas e miméticos da saponina. Em uma modali- dade diferente é fornecida uma composição de vacina compreendendo um antígeno; um adjuvante de glicopiranosil lipídio (GLA); e um veículo compreendendo pelo menos um entre um óleo e o ISCOMATRIX® Em uma modalidade diferente é fornecida uma composição de vacina compreendendo um antígeno; um adjuvante de glicopiranosil lipídio (GLA); e um ou mais dos: (i) pelo menos um coadjuvante, (ii) pelo menos um agonista TLR, (iii) pelo menos um modificador da resposta imune da imidazoquinolina, e (iv) pelo menos um modificador imune de tronco de laço duplo (dSLIM). Em determinadas modalidades adicionais (i) o coad- juvante, quando presente, é selecionado de alumen, um alcalóide de origem vegetal e um detergente, em que o alcalóide de origem vegetal é selecionado da tomatina e o detergente é selecionado da saponina, Polissorbato 80, Span 85 e estearil tirosina, (ii) o agonista TLR, quando presente, é selecionado de lipopolissacarídio, peptidoglicano, polil:C, CpG, 3M003, flagelina, homólogo de alongamento ribossômico eucariótico da Leishmaniae, do fator 4a de iniciação (LeIF) e de pelo menos um antígeno da hepatite C, e (iii) o modificador da resposta imune da imidazoquinolina, quando presente, é selecionado de resiquimod (R848), imiqui- mod e gardiquimod. Em uma modalidade diferente é fornecida uma composição de vacina compreendendo: um antígeno; um adjuvante de glicopiranosil lipídio (GLA); e pelo menos um entre um coadjuvante e um veículo farmaceuticamente aceitável, em que: o coadjuvante é selecionado de uma citoquina, um detergente e um copolímero em bloco ou um polímero biodegradável, e o veículo farmaceuticamente aceitável compreende um veículo que é sele- cionado de fosfato de cálcio, uma emulsão de óleo em água, uma emulsão de água em ó- leo, um lipossoma, um novossoma, um niossoma e uma micropartícula. Em uma modalida- de em particular, onde um lipossoma ou um veículo similar é utilizado, o GLA está na estru- tura laminar do lipossoma ou é encapsulado. Em outra determinada modalidade, onde é usada uma micropartícula, a micropartícula é aquela que está baseada em, ou compreen- dendo os, lipídios graxos poliméricos.
Em determinadas modalidades adicionais a citoquina é selecionada de GM-CSF, IL-2, IL-7, IL-12, TNF-σ e IFN-gama, o copolímero em bloco ou o polímero biodegradável são selecionados de Pluronic L121, CRL1005, PLGA, PLA, PLG, e poli:C, e o detergente é selecionado do grupo consistindo da saponina, Polissorbato 80, Span 85 e estearil tirosina.
Em modalidades diferentes é fornecida uma composição de vacina compreenden- do: pelo menos um construtor de expressão recombinante compreendendo um promotor operacionalmente ligado a uma seqüência de ácidos nucléicos codificando um antígeno; e um adjuvante glicopiranosil lipídio (GLA). Em uma modalidade o construtor de expressão recombinante está presente em um vetor viral, que em determinadas modalidades adicio- nais, está presente em um vírus que é selecionado de um adenovírus, um vírus adenoasso- ciado, um herpesvírus, um lentivírus, um poxvírus e um retrovírus.
De acordo com uma determinada modalidade de qualquer uma das modalidades acima descritas, o GLA não é 3'-0-deacilado. De acordo com uma determinada modalidade de qualquer uma das modalidades acima descritas, o GLA compreende: (í) uma cadeia prin- cipal de diglicosamina possuindo uma terminação redutora da glicosamina ligada a uma terminação não redutora da glicosamina por uma ligação éter, entre a hexosamina na posi- ção 1 da terminação não redutora da glicosamina e a hexosamina na posição 6 da termina- ção redutora da glicosamina; (ii) um grupo O-fosforil ligado a hexosamina na posição 4 da terminação não redutora da glicosamina; e (iii) até seis cadeias de acilas graxas; em que uma das cadeias de acilas graxas está ligada ao hidroxi 3 da terminação redutora da glico- samina por uma ligação éster, em que uma das cadeias de acilas graxas está ligada a um amino 2 da terminação não redutora da glicosamina por uma ligação amida e compreende uma cadeia de tetradecanoíla ligada a uma cadeia alcanoíla com mais de 12 átomos de car- bono por uma ligação éster, e em que uma das cadeias de acilas graxas está ligada ao hi- droxi 3 da terminação não redutora da glicosamina por uma ligação éster e compreende uma cadeia de tetradecanoíla ligada a uma cadeia alcanoíla com mais de 12 átomos de car- bono por uma ligação éster. De acordo com uma determinada modalidade de qualquer uma das modalidades
acima descritas que inclui um agonista TLR1 o agonista TLR é capaz de liberar uma sinali- zação biológica pela interação com pelo menos um TLR que é selecionado de TLR-2, TLR- 3, TLR-4, TLR-5, TLR-6, TLR-7, TLR-8 e TLR-9. Em determinadas modalidades adicionais o agonista TLR é selecionado de lipopolissacarídio, peptidoglicano, polil:C, CpG1 3M003, fla- gelina, homólogo do alongamento ribossômico eucariótico do fator 4a de iniciação da Lei- shmaniae (LeIF) e pelo menos um antígeno da hepatite C. Em uma modalidade em particu- lar, onde um agonista TLR-7 e/ou um agonista TLR-8 são usados, o agonista TLR-7 e/ou o agonista TLR-8 é aprisionado dentro de uma vesícula.
De acordo com uma determinada modalidade de qualquer uma das modalidades acima descritas, o GLA tem a fórmula:
acima descritas, a composição de vacina é capaz de provocar uma resposta imune em um hospedeiro. Em determinadas modalidades adicionais a resposta imune é específica para antígeno. De acordo com uma determinada modalidade de qualquer uma das modalidades acima descritas, o antígeno é capaz da obtenção de uma resposta imune, em um hospedei- ro, que é selecionada de uma resposta humoral e uma resposta mediada por célula. De a- cordo com uma determinada modalidade de qualquer uma das modalidades acima descri- tas, a composição de vacina é capaz da obtenção, em um hospedeiro, de pelo menos uma resposta imune que é selecionada de uma resposta do linfócito T do tipo TH1, uma resposta do linfócito T do tipo TH2, uma resposta citotóxica do linfócito T (CTL), uma resposta de anti- corpo, uma resposta de citoquina, uma resposta de linfocina, uma resposta de quimiocina, e uma resposta inflamatória. De acordo com uma determinada modalidade de qualquer uma das modalidades acima descritas, a composição de vacina é capaz da obtenção, em um hospedeiro, de pelo menos uma resposta imune que é selecionada de (a) produção de uma ou mais citoquinas em que a citoquina é selecionada de interferon gama (IFN-γ), do fator alfa de necrose tumoral (TNF-σ), (b) produção de uma ou mais interleucinas em que a inter- Ieucina é selecionada de IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-6, IL-8, IL-10, IL-12, IL-13, IL-16, IL-18 e IL- 23, (c) produção de uma ou mais quimiocinas em que a quimiocina é selecionada de MIP- 1 α, MIP-1/?, RANTES, CCL4 e CCL5, e (d) uma resposta de linfócito que é selecionada da resposta de memória de uma célula T, da resposta de memória de uma célula B, da respos-
10
R6
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onde: R1, R3, R5 e R6 é um alquil-Cn-C20; e R2 e R4 é um alquil Ci2-C20-
De acordo com uma determinada modalidade de qualquer uma das modalidades ta efetora de uma célula T, da resposta citotóxica de uma célula T e da resposta efetora de uma célula B.
De acordo com uma determinada modalidade de qualquer uma das modalidades acima descritas, o antígeno é derivado de pelo menos um agente patogênico infectocontagi- oso que é selecionado de uma bactéria, um vírus e um fungo.
Em determinadas modalidades adicionais a bactéria é um Actinobacterium, e em ainda determinadas modalidades adicionais o Actinobacterium é um mycobacterium. Em determinadas modalidades diferentes relacionadas o Mycobacterium é selecionado de M. tuberculosis e M. Ieprae. Em determinadas modalidades diferentes relacionadas a bactéria é selecionada de Salmonela, Neisseria, Borrelia, Chlamydia e Bordetella.
Em determinadas modalidades diferentes relacionadas o vírus é selecionado de um vírus da herpes simples, um vírus da imunodeficiência humana (HIV), um vírus da imunode- ficiência felina (FIV), citomegalovírus, vírus da Varicella Zoster, vírus de hepatite, vírus de Epstein Barr (EBV), vírus respiratório sincicial, papiloma vírus humano (HPV) e um citome- galovírus. De acordo com uma determinada modalidade de qualquer uma das modalidades acima descritas, o antígeno é derivado da um vírus da imunodeficiência humana, que em determinadas modalidades adicionais é selecionado de HIV-1 e HIV-2.
Em determinadas modalidades diferentes relacionadas o fungo é selecionado de Aspergillus, Blastomyces, Coccidioides e Pneumocistis. Em determinadas modalidades dife- rentes relacionadas o fungo é uma levedura, que em determinadas modalidades adicionais é uma Candida, em que em ainda determinadas modalidades adicionais a Candida é sele- cionada de C. albicans, C. giabrata, C. krusei, C. lusitaniae, C. tropicalis e C. parapsilosis.
De acordo com uma determinada modalidade de qualquer uma das modalidades acima descritas, o antígeno é derivado da um parasita, que em determinadas modalidades adicionais é um protozoário, que em determinadas modalidades adicionais é um Plasmodi- um, que em determinadas modalidades adicionais é selecionado de P. falciparum, P. vivax, P. malariae e P. ovale. Em determinadas modalidades diferentes o parasita é selecionado de Acanthamoeba, Entamoeba histolytica, Angiostrongylus, Schistosoma mansonii, Schisto- soma haematobium, Sehistosoma japonieum, Sehistosoma mekongi, Cryptosporidium, Anci- lostoma, Entamoeba histolytica, Entamoeba coli, Entamoeba díspar, Entamoeba hartmanni, Entamoeba polecki, Wuchereria banerofti, Giardia, Leishmania, Enterobius vermicularis, As- caris lumbricoides, Trichuris triehuria, Necator americanus, Ancilostoma duodenale, Brugia malayi, Onehocerca volvulus, Dracanculus medinensis, Trichinella spiralis, Strongyloides stereoralis, Opisthorchis sinensis, Paragonimus sp, Fasciola hepatica, Faseiola magna, Fas- c/o/a gigantica, Taenia saginata e Taenia solium.
De acordo com uma determinada modalidade de qualquer uma das modalidades acima descritas, o antígeno é derivado de pelo menos uma célula de câncer. Em determina- das modalidades adicionais a célula de câncer se origina em um tumor sólido primário, e em determinadas modalidades diferentes a célula de câncer se origina em um câncer que é um tumor metastásico ou um tumor sólido secundário, e em determinadas modalidades diferen- tes a célula de câncer se origina em um câncer que é um tumor circulante ou um tumor ascí- tico. Em determinadas modalidades relacionadas, a célula de câncer se origina em um cân- cer que é selecionado do câncer cervical, câncer ovariano, câncer de mama, câncer de próstata, fibrossarcoma, mixossarcoma, lipossarcoma, condrossarcoma, sarcoma osteogê- nico, crodoma, angiossarcoma, endoteliossarcoma, linfoangiossarcoma, pseudomixoma petitonei, linfoangioendoteliossarcoma, sinovioma, mesotelioma, tumor de Ewing, Ieiomios- sarcoma, rabdomiossarcoma, carcinoma de cólon, câncer pancreático, carcinoma de célula escamosa, carcinoma de célula basal, adenocarcinoma, carcinoma de glândula sudorípara, carcinoma de glândula sebácea, carcinoma papilar, adenocarcinoma papilar, cistadenocar- cinoma, carcinoma da medula, carcinoma broncogênico, carcinoma de célula renal, hepato- ma, carcinoma do duto biliar, corioncarcinoma, seminoma, carcinoma embrionário e tumor de Wilms. Em determinadas modalidades diferentes relacionadas, a célula de câncer se origina em um câncer que é selecionado de tumor testicular, carcinoma de pulmão, carci- noma da célula pequena do pulmão, carcinoma de bexiga, carcinoma epitelial, glioma, as- trocitoma, meduloblastoma, craniofaringioma, ependimoma, pinealoma, hemangioblastoma, neuroma do aparelho auditivo, oliodendroglioma, meningioma, melanoma, neuroblastoma, retinoblastoma, leucemia, linfoma, mieloma múltiplo, macroglobulinemia de Waldenstrom e doença de cadeias pesadas.
De acordo com uma determinada modalidade de qualquer uma das modalidades acima descritas, o antígeno é derivado de, ou imunologicamente possui reação cruzada com, pelo menos um epítopo, biomolécula, célula ou tecido que estejam associados com uma doença autoimune. Em determinadas modalidades adicionais o epítopo, a biomolécula, a célula, ou o tecido, que está associado com uma doença autoimune é selecionado de: snRNP, quando a doença autoimune é o Iupus eritematoso sistêmico; pelo menos um entre tiroglobulina, receptor da tirotropina e uma célula epitelial da tireóide quando a doença auto- imune é a doença de Graves; uma plaqueta quando a doença autoimune é a púrpura trom- bocitopênica; pelo menos um entre o antígeno do pênfigo, desmogleína-3, desmoplaquina, envoplaquina e o antígeno 1 do pênfigo bolhoso quando a doença autoimune é o pênfigo; a proteína básica da mielina quando a doença autoimune é a esclerose múltipla; uma célula beta de ilhota pancreática quando a doença autoimune é a diabete do tipo 1 e um receptor da acetilcolina quando a doença autoimune é a myasthenia gravis. Em uma modalidade diferente é fornecida uma composição farmacêutica para indu-
zir ou melhorar uma resposta imune, compreendendo um adjuvante de glicopiranosil lipídio (GLA); e um veículo ou um excipiente farmaceuticamente aceitáveis. Em uma modalidade diferente é fornecida uma composição farmacêutica para induzir ou melhorar uma resposta imune compreendendo um antígeno; um adjuvante de glicopiranosil lipídio (GLA); e um veí- culo ou um excipiente farmaceuticamente aceitáveis. Em uma modalidade diferente é forne- cida uma composição farmacêutica para induzir ou melhorar uma resposta imune compre- endendo um antígeno; um adjuvante de glicopiranosil lipídio (GLA); um receptor agonista toll-like (TLR); e um veículo ou um excipiente farmaceuticamente aceitáveis. Em uma moda- lidade adicional o agonista TLR é selecionado de lipopolissacarídio, peptidoglicano, polil:C, CpG1 3M003, flagelina, homólogo do alongamento ribossômico eucariótico do fator 4a de iniciação da Leishmaniae (LeIF) e pelo menos um antígeno da hepatite C. Em uma modali- dade diferente é fornecida uma composição farmacêutica para induzir ou melhorar uma res- posta imune compreendendo: um antígeno; um adjuvante de glicopiranosil lipídio (GLA); pelo menos um coadjuvante que é selecionado de saponinas e de miméticos da saponina; e um veículo ou um excipiente farmaceuticamente aceitáveis. Em uma modalidade diferente é fornecida uma composição farmacêutica para induzir ou melhorar uma resposta imune com- preendendo: um antígeno; um adjuvante de glicopiranosil lipídio (GLA); e um veículo farma- ceuticamente aceitável compreendendo pelo menos um entre um óleo e o ISCOMATRIX®. Em uma modalidade diferente é fornecida uma composição farmacêutica para induzir ou melhorar uma resposta imune compreendendo: (a) um antígeno; (b) um adjuvante de glico- piranosil lipídio (GLA); (c) um ou mais de: (i) pelo menos um coadjuvante, (ii) pelo menos um agonista TLR, (iii) pelo menos um modificador da resposta imune da imidazoquinolina, e (iv) pelo menos um modificador imune de tronco de laço duplo (dSLIM); e (d) um veículo ou um excipiente farmaceuticamente aceitáveis. Em determinadas modalidades adicionais (i) o coadjuvante, quando presente, é selecionado de alúmen, um alcalóide de origem vegetal e um detergente, em que o alcalóide de origem vegetal é a tomatina e o detergente é selecio- nado da saponina, Polissorbato 80, Span 85 e estearil tirosina, (ii) o agonista TLR, quando presente, é selecionado de lipopolissacarídio, peptidoglicano, polil:C, CpG, 3M003, flagelina, homólogo do alongamento ribossômico eucariótico do fator 4a de iniciação da Leishmaniae (LeIF) e pelo menos um antígeno da hepatite C, e (iii) o modificador da resposta imune da imidazoquinolina, quando presente, é selecionado de resiquimod (R848), imiquimod e gardi- quimod.
Em uma modalidade diferente é fornecida uma composição farmacêutica para indu- zir ou melhorar uma resposta imune, compreendendo: um antígeno; um adjuvante de glico- piranosil lipídio (GLA); e pelo menos um coadjuvante; e um veículo farmaceuticamente acei- tável, em que: o coadjuvante é selecionado de uma citoquina, um copolímero em bloco ou um polímero biodegradável e um detergente, e o veículo farmaceuticamente aceitável com- preende um veículo que é selecionado de fosfato de cálcio, uma emulsão de óleo em água, uma emulsão de água em óleo, um lipossoma, e uma micropartícula. Em determinadas mo- dalidades adicionais a citoquina é selecionada de GM-CSF1 IL-2, IL-7, IL-12, TNF e IFN- gama, o copolímero em bloco ou o polímero biodegradável é selecionado de Pluronic® L121, CRL1005, PLGA1 PLA, PLG1 e polil:C, e o detergente é selecionado do grupo consis- tindo da saponina, Polissorbato 80, Span 85 e estearil tirosina.
Em uma modalidade diferente é fornecida uma composição farmacêutica compre-
endendo: pelo menos um construtor de expressão recombinante compreendendo um pro- motor operacionalmente ligado a uma seqüência de ácidos nucléicos codificando um antí- geno; um adjuvante de glicopiranosil lipídio (GLA); e um veículo ou um excipiente farmaceu- ticamente aceitáveis. Em determinadas modalidades adicionais o construtor de expressão recombinante está presente em um vetor viral, que em determinadas modalidades adicio- nais está presente em um vírus que é selecionado de um adenovírus, um vírus adenoasso- ciado, um herpesvírus, um lentivírus, um poxvírus e um retrovírus.
De acordo com determinadas modalidades adicionais das composições farmacêuti- cas acima descritas, o antígeno e o GLA estão em contato um com outro, e de acordo com determinadas modalidades adicionais diferentes das composições farmacêuticas acima descritas, o antígeno e o GLA não estão em contato um com outro. Em determinadas moda- lidades adicionais em que o antígeno e o GLA não estão em contato um com outro, eles estão presentes em reservatórios separados. Em modalidades diferentes é fornecida uma composição farmacêutica para induzir ou melhorar uma resposta imune compreendendo uma primeira combinação compreendendo um antígeno e um primeiro veículo ou excipiente farmaceuticamente aceitável; e uma segunda combinação compreendendo um adjuvante de glicopiranosil lipídio (GLA) e um segundo veículo ou excipiente farmaceuticamente aceitável, na qual o antígeno e o GLA não estão em contato um com outro. Em uma modalidade adi- cional o antígeno e o GLA estão presentes em reservatórios separados. Em determinadas modalidades relacionadas o primeiro veículo ou excipiente farmaceuticamente aceitável é diferente do segundo veículo ou excipiente farmaceuticamente aceitável. Em modalidades diferentes relacionadas o primeiro veículo ou excipiente farmaceuticamente aceitável não é diferente do segundo veículo ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
Em uma modalidade diferente é fornecido um método para o tratamento ou a pre- venção de uma doença infectocontagiosa em um paciente que tenha ou esteja com suspeita de estar correndo risco de contrair uma doença infectocontagiosa, o método compreenden- do a administração ao paciente de uma composição de vacina compreendendo (a) um antí- geno; e (b) um adjuvante de glicopiranosil lipídio (GLA), em que o antígeno é derivado de, ou imunologicamente possui reação cruzada com, pelo menos um agente patogênico infec- tocontagioso que esteja associado com a doença infectocontagiosa, e desse modo, tratando ou prevenindo a doença infectocontagiosa. Em uma modalidade diferente é fornecido um método para o tratamento ou a prevenção de uma doença infectocontagiosa em um pacien- te que tenha ou esteja com suspeita de estar correndo risco de contrair uma doença infecto- contagiosa, o método compreendendo a administração ao paciente de uma composição de vacina compreendendo (a) um antígeno; (b) um adjuvante de glicopiranosil lipídio (GLA); e (c) um agonista do receptor toll-like (TLR)1 em que o antígeno é derivado de, ou imunologi- camente possui reação cruzada com, pelo menos um agente patogênico infectocontagioso que esteja associado com a doença infectocontagiosa, e desse modo, tratando ou prevenin- do a doença infectocontagiosa. Em uma modalidade adicional o agonista TLR é selecionado de lipopolissacarídio, peptidoglicano, poli:C, CpG1 3M003, flagelina, homólogo do alonga- mento ribossômico eucariótico do fator 4a de iniciação da Leishmaniae (LeIF) e pelo menos um antígeno da hepatite C. Em uma modalidade diferente é fornecido um método para o tratamento ou a prevenção de uma doença infectocontagiosa em um paciente que tenha ou esteja com suspeita de estar correndo risco de contrair uma doença infectocontagiosa, o método compreendendo a administração ao paciente de uma composição de vacina com- preendendo (a) um antígeno; (b) um adjuvante de glicopiranosil lipídio (GLA); e (c) pelo me- nos um coadjuvante que é selecionado do grupo consistindo de saponinas e miméticos da saponina, em que o antígeno é derivado de, ou imunologicamente possui reação cruzada com, pelo menos um agente patogênico infectocontagioso que esteja associado com a do- ença infectocontagiosa, e desse modo, tratando ou prevenindo a doença infectocontagiosa. Em uma modalidade diferente é fornecido um método para o tratamento ou a prevenção de uma doença infectocontagiosa em um paciente que tenha ou esteja com suspeita de estar correndo risco de contrair uma doença infectocontagiosa, o método compreendendo a ad- ministração ao paciente de uma composição de vacina compreendendo (a) um antígeno; (b) um adjuvante de glicopiranosil lipídio (GLA); e (c) um veículo compreendendo pelo menos um entre um óleo e o ISCOMATRIX®, em que o antígeno é derivado de, ou imunologica- mente possui reação cruzada com, pelo menos um agente patogênico infectocontagioso que esteja associado com a doença infectocontagiosa, e desse modo, tratando ou prevenindo a doença infectocontagiosa. Em uma modalidade diferente é fornecido um método para o tra- tamento ou a prevenção de uma doença infectocontagiosa em um paciente que tenha ou esteja com suspeita de estar correndo risco de contrair uma doença infectocontagiosa, o método compreendendo a administração ao paciente de uma composição de vacina com- preendendo (a) um antígeno; (b) um adjuvante de glicopiranosil lipídio (GLA); e (c) um ou mais de: (i) pelo menos um coadjuvante, (ii) pelo menos um agonista TLR, (iii) pelo menos um modificador da resposta imune da imidazoquinolina, e (iv) pelo menos um modificador imune de tronco de laço duplo (dSLIM), em que o antígeno é derivado de, ou imunologica- mente possui reação cruzada com, pelo menos um agente patogênico infectocontagioso que esteja associado com a doença infectocontagiosa, e desse modo tratando ou prevenindo a doença infectocontagiosa. Em determinadas modalidades adicionais, (i) o coadjuvante, quando presente, é selecionado de alúmen, um alcalóide de origem vegetal e um detergen- te, em que o alcalóide de origem vegetal é a tomatina e o detergente é selecionado da sa- ponina, Polissorbato 80, Span 85 e estearil tirosina, (ii) o agonista TLR, quando presente, é selecionado do grupo consistindo de lipopolissacarídio, peptidoglicano, poli:C, CpG, 3M003, flagelina, homólogo do alongamento ribossômico eucariótico do fator 4a de iniciação da Lei- shmaniae (LeIF) e pelo menos um antígeno da hepatite C, e (iii) o modificador da resposta imune da imidazoquinolina, quando presente, é selecionado do grupo consistindo de resi- quimod (R848), imiquimod e gardiquimod.
Em uma modalidade diferente é fornecido um método para o tratamento ou a pre- venção de uma doença infectocontagiosa em um paciente que tenha ou esteja com suspeita de estar correndo risco de contrair uma doença infectocontagiosa, o método compreenden- do a administração ao paciente de uma composição de vacina compreendendo (a) um antí- geno; (b) um adjuvante de glicopiranosil lipídio (GLA); e (c) pelo menos um entre um coadju- vante e um veículo farmaceuticamente aceitável, em que: o coadjuvante é selecionado de uma citoquina, um copolímero em bloco ou um polímero biodegradável e um detergente, e o veículo farmaceuticamente aceitável compreende um veículo que é selecionado do grupo consistindo de fosfato de cálcio, uma emulsão de óleo em água, uma emulsão de água em óleo, um lipossoma, e uma micropartícula, em que o antígeno é derivado de, ou imunologi- camente possui reação cruzada com, pelo menos um agente patogênico infectocontagioso que esteja associado com a doença infectocontagiosa, e desse modo, tratando ou prevenin- do a doença infectocontagiosa. Em determinadas modalidades adicionais a citoquina é sele- cionada de GM-CSF, IL-2, IL-7, IL-12, TNF-σ e IFN-gama, o copolímero em bloco ou o polí- mero biodegradável é selecionado de Pluronic L121, CRL1005, PLGA, PLA, PLG1 e polil:C, e o detergente é selecionado do grupo consistindo da saponina, Polissorbato 80, Span 85 e estearil tirosina.
Em uma modalidade diferente é fornecido um método para o tratamento ou a pre- venção de uma doença infectocontagiosa em um paciente que tenha ou esteja com suspeita de estar correndo risco de contrair uma doença infectocontagiosa, o método compreenden- do a administração ao paciente de uma composição de vacina compreendendo (a) pelo me- nos um construtor de expressão recombinante compreendendo um promotor operacional- mente ligado a uma seqüência de ácidos nucléicos codificando um antígeno; e (b) um adju- vante de glicopiranosil lipídio (GLA), em que o antígeno é derivado de, ou imunologicamente possui reação cruzada com, pelo menos um agente patogênico infectocontagioso que esteja associado com a doença infectocontagiosa, e desse modo, tratando ou prevenindo a doença infectocontagiosa. Em uma modalidade adicional o construtor de expressão recombinante está presente em um vetor viral, que em determinadas modalidades adicionais está presen- te em um vírus que é selecionado de um adenovírus, um vírus adenoassociado, um herpes- vírus, um lentivírus, um poxvírus e um retrovírus. De acordo com determinadas modalidades realtivas aos métodos acima descritos, o aritígeno é derivado de pelo menos um agente pa- togênico infectocontagioso que é selecionado de uma bactéria, um vírus e um fungo.
Em uma modalidade diferente é fornecido um método para o tratamento ou a pre- venção de uma doença autoimune em um paciente que tenha, ou esteja com suspeita de estar em risco de contrair, uma doença autoimune, o método compreendendo a administra- ção ao paciente de uma composição de vacina compreendendo (a) um antígeno; e (b) um adjuvante de glicopiranosil lipídio (GLA), em que o antígeno é derivado de, ou imunologica- mente possui reação cruzada com, pelo menos um epítopo, biomolécula, célula ou tecido que estejam associados com a doença autoimune, e desse modo, tratando ou prevenindo a doença autoimune. Em uma modalidade diferente é fornecido um método para o tratamento ou a prevenção de uma doença autoimune em um paciente que tenha, ou esteja com sus- peita de estar em risco de contrair, uma doença autoimune, o método compreendendo a administração ao paciente de uma composição de vacina compreendendo (a) um antígeno; (b) um adjuvante de glicopiranosil lipídio (GLA); e (c) um agonista do receptor toll-like (TLR), em que o antígeno é derivado de, ou imunologicamente possui reação cruzada com, pelo menos um epítopo, biomolécula, célula ou tecido que estejam associados com a doença autoimune, e desse modo, tratando ou prevenindo a doença autoimune. Em determinadas modalidades adicionais o agonista TLR é selecionado de lipopolissacarídio, peptidoglicano, polil:C, CpG1 3M003, flagelina, homólogo do alongamento ribossômico eucariótico do fator 4a de iniciação da Leishmaniae (LeIF) e pelo menos um antígeno da hepatite C. Em uma modalidade diferente é fornecido um método para o tratamento ou a prevenção uma doença autoimune em um paciente que tenha, ou esteja com suspeita de estar em risco de contrair, uma doença autoimune, o método compreendendo a administração ao paciente de uma composição de vacina compreendendo (a) um antígeno; (b) um adjuvante de glicopiranosil lipídio (GLA); e (c) pelo menos um coadjuvante que é selecionado do grupo consistindo de saponinas e miméticos da saponina, em que o antígeno é derivado de, ou imunologicamente possui reação cruzada com, pelo menos um epítopo, biomolécula, célula ou tecido que este- jam associados com a doença autoimune, e desse modo, tratando ou prevenindo a doença autoimune. Em uma modalidade diferente é fornecido um método para o tratamento ou a prevenção de uma doença autoimune em um paciente que tenha, ou esteja com suspeita de estar em risco de contrair, uma doença autoimune, o método compreendendo a administra- ção ao paciente de uma composição de vacina compreendendo (a) um antígeno; (b) um adjuvante de glicopiranosil lipídio (GLA); e (c) um veículo compreendendo pelo menos um entre um óleo e o ISCOMATRIX®, em que o antígeno é derivado de, ou imunologicamente possui reação cruzada com, pelo menos um epítopo, biomolécula, célula ou tecido que este- jam associados com a doença autoimune, e desse modo, tratando ou prevenindo a doença autoimune. Em uma modalidade diferente é fornecido um método para o tratamento ou a prevenção de uma doença autoimune em um paciente que tenha, ou esteja com suspeita de estar em risco de contrair, uma doença autoimune, o método compreendendo a administra- ção ao paciente de uma composição de vacina compreendendo (a) um antígeno; (b) um adjuvante de glicopiranosil lipídio (GLA); e (c) um ou mais de: (i) pelo menos um coadjuvan- te, (ii) pelo menos um agonista TLR, (iii) pelo menos um modificador da resposta imune da imidazoquinolina, e (iv) pelo menos um modificador imune de tronco de laço duplo (dSLIM), em que o antígeno é derivado de, ou imunologicamente possui reação cruzada com, pelo menos um epítopo, biomolécula, célula ou tecido que estejam associados com a doença autoimune, e desse modo, tratando ou prevenindo a doença autoimune. Em determinadas modalidades adicionais (i) o coadjuvante, quando presente, é selecionado de alúmen, um alcalóide de origem vegetal e um detergente, em que o alcalóide de origem vegetal é a to- matina e o detergente é selecionado da saponina, Polissorbato 80, Span 85 e estearil tirosi- na, (ii) o agonista TLR, quando presente, é selecionado do grupo consistindo de Iipopolissa- carídio, peptidoglicano, polil:C, CpG, 3M003, flagelina, homólogo do alongamento ribossô- mico eucariótico do fator 4a de iniciação da Leishmaniae (LeIF) e pelo menos um antígeno da hepatite C, e (iii) o modificador da resposta imune da imidazoquinolina, quando presente, é selecionado do grupo consistindo de resiquimod (R848), imiquimod e gardiquimod.
Em uma modalidade diferente é fornecido um método para o tratamento ou a pre- venção de uma doença autoimune em um paciente que tenha, ou esteja com suspeita de estar em risco de contrair, uma doença autoimune, o método compreendendo a administra- ção ao paciente de uma composição de vacina compreendendo (a) um antígeno; (b) um adjuvante de glicopiranosil lipídio (GLA); e (c) pelo menos um entre um coadjuvante e um veículo farmaceuticamente aceitável, em que: o coadjuvante é selecionado de uma citoqui- na, um copolímero em bloco ou um polímero biodegradável e um detergente, e o veículo farmaceuticamente aceitável compreende um veículo que é selecionado do grupo consistin- do de fosfato de cálcio, uma emulsão de óleo em água, uma emulsão de água em óleo, um lipossoma, e uma micropartícula, em que o antígeno é derivado de, ou imunologicamente possui reação cruzada com, pelo menos um epítopo, biomolécula, célula ou tecido que este- jam associados com a doença autoimune, e desse modo, tratando ou prevenindo a doença autoimune. Em uma modalidade adicional a citoquina é selecionada de GM-CSF, IL-2, IL-7, IL-12, TNF-σ e IFN-gama, o copolímero em bloco ou o polímero biodegradável é seleciona- do de Pluronic L121, CRL1005, PLGA, PLA, PLG, e poli:C, e o detergente é selecionado do grupo consistindo da saponina, Polissorbato 80, Span 85 e estearil tirosina.
Em uma modalidade diferente é fornecido um método para o tratamento ou a pre- venção de uma doença autoimune em um paciente que tenha, ou esteja com suspeita de estar em risco de contrair, uma doença autoimune, o método compreendendo a administra- ção ao paciente de uma composição de vacina compreendendo (a) pelo menos um constru- tor de expressão recombinante compreendendo um promotor operacionalmente ligado a uma seqüência de ácidos nucléicos codificando um antígeno; e (b) um adjuvante de glicopi- ranosil lipídio (GLA)1 em que o antígeno é derivado de, ou imunologicamente possui reação cruzada com, pelo menos um epítopo, biomolécula, célula ou tecido que estejam associados com a doença autoimune, e desse modo, tratando ou prevenindo a doença autoimune. Em uma modalidade adicional o construtor de expressão recombinante está presente em um vetor viral, que em determinadas modalidades adicionais está presente em um vírus que é selecionado de um adenovírus, um vírus adenoassociado, um herpesvírus, um lentivírus, um poxvírus e um retrovírus.
Em algumas das modalidades acima descritas quando se referem a um método pa- ra o tratamento ou a prevenção de uma doença autoimune, a doença autoimune é selecio- nada de diabete do tipo 1, artrite reumatóide, esclerose múltipla, Iupus eritematoso sistêmi- co, myasthenia gravis, doença de Crohn, doença de Graves, púrpura trombocitopênica e pênfigo. Em determinadas outras modalidades das acima descritas quando se referem a um método para o tratamento ou a prevenção de uma doença autoimune, o epítopo, a biomolé- cula, a célula ou o tecido que esteja associado com uma doença autoimune é selecionado do snRNP quando a doença autoimune é o Iupus eritematoso sistêmico; pelo menos um entre tiroglobulina, receptor da tirotropina e uma célula epitelial da tireóide, quando a doença autoimune é a doença de Graves; uma plaqueta quando a doença autoimune é a púrpura trombocitopênica; pelo menos um entre antígeno do pênfigo, desmogleina-3, desmoplaqui- na, envoplaquina e antígeno 1 do pênfigo bolhoso, quando a doença autoimune é o pênfigo; a proteína básica da mielina quando a doença autoimune é a esclerose múltipla; uma célula beta de ilhota pancreática quando a doença autoimune é a diabete do tipo 1; e um receptor da acetilcolina quando a doença autoimune é a myasthenia gravis.
De acordo com outras modalidades é fornecido um método para o tratamento ou a prevenção do câncer em um paciente que tenha, ou esteja com suspeita de estar em risco de contrair um câncer, o método compreendendo a administração ao paciente de uma com- posição de vacina compreendendo (a) um antígeno; e (b) um adjuvante de glicopiranosil lipídio (GLA), em que o antígeno é derivado de, ou imunologicamente possui reação cruzada com, pelo menos um epítopo, biomolécula, célula ou tecido que estejam associados com o câncer, e desse modo tratando ou prevenindo o câncer. De acordo com outras modalidades é fornecido um método para o tratamento ou a prevenção do câncer em um paciente que tenha, ou esteja com suspeita de estar em riso de contrair o câncer, o método compreen- dendo a administração ao paciente de uma composição de vacina compreendendo (a) um antígeno; (b) um adjuvante de glicopiranosil lipídio (GLA); e (c) um agonista do receptor toll- Iike (TLR), em que o antígeno é derivado de, ou imunologicamente possui reação cruzada com, pelo menos um epítopo, biomolécula, célula ou tecido que estejam associados com o câncer, e desse modo tratando ou prevenindo o câncer. Em determinadas modalidades adi- cionais o agonista TLR é selecionado de lipopolissacarídio, peptidoglicano, polil:C, CpG, 3M003, flagelina, homólogo do alongamento ribossômico eucariótico do fator 4a de iniciação da Leishmaniae (LeIF) e pelo menos um antígeno da hepatite C. De acordo com outras mo- dalidades é fornecido um método para o tratamento ou a prevenção do câncer em um paci- ente que tenha, ou esteja com suspeita de estar em risco de contrair o câncer, o método compreendendo a administração ao paciente de uma composição de vacina compreenden- do (a) um antígeno; (b) um adjuvante de glicopiranosil lipídio (GLA); e (c) pelo menos um coadjuvante que é selecionado do grupo consistindo de saponinas e miméticos da saponina, em que o antígeno é derivado de, ou imunologicamente possui reação cruzada com, pelo menos um epítopo, biomolécula, célula ou tecido que estejam associados com o câncer, e desse modo tratando ou prevenindo o câncer.
De acordo com outras modalidades é fornecido um método para o tratamento ou a prevenção do câncer em um paciente que tenha, ou esteja com suspeita de estar em risco de contrair o câncer, o método compreendendo a administração ao paciente de uma com- posição de vacina compreendendo (a) um antígeno; (b) um adjuvante de glicopiranosil lipí- dio (GLA); e (c) um veículo compreendendo pelo menos um entre um óleo e o ISCOMATRIX®, em que o antígeno é derivado de, ou imunologicamente possui reação cru- zada com, pelo menos um epítopo, biomolécula, célula ou tecido que estejam associados com o câncer, e desse modo tratando ou prevenindo o câncer. De acordo com outras moda- lidades é fornecido um método para o tratamento ou a prevenção do câncer em um paciente que tenha, ou esteja com suspeita de estar em risco de contrair o câncer, o método compre- endendo a administração ao paciente de uma composição de vacina compreendendo (a) um antígeno; (b) um adjuvante de glicopiranosil lipídio (GLA); e (c) um ou mais de: (i) pelo me- nos um coadjuvante, (ii) pelo menos um agonista TLR, (iii) pelo menos um modificador da resposta imune da imidazoquinolina, e (iv) pelo menos um modificador imune de tronco de laço duplo (dSLIM), em que o antígeno é derivado de, ou imunologicamente possui reação cruzada com, pelo menos um epítopo, biomolécula, célula ou tecido que estejam associados com o câncer, e desse modo tratando ou prevenindo o câncer. Em determinadas modalida- des adicionais (i) coadjuvante, quando presente, é selecionado do grupo consistindo de a - lúmen, um alcalóide de origem vegetal e um detergente, em que o alcalóide de origem vege- tal é a tomatina e o detergente é selecionado da saponina, Polissorbato 80, Span 85 e este- aril tirosina, (ii) o agonista TLR, quando presente, é selecionado do grupo consistindo de lipopolissacarídio, peptidoglicano, polil:C, CpG, 3M003, flagelina, homólogo do alongamento ribossômico eucariótico do fator 4a de iniciação da Leishmaniae (LeIF) e pelo menos um antígeno da hepatite C, e (iii) o modificador da resposta imune da imidazoquinolina, quando presente, é selecionado do grupo consistindo de resiquimod (R848), imiquimod e gardiqui- mod. De acordo com outras modalidades é fornecido um método para o tratamento ou a prevenção do câncer em um paciente que tenha, ou esteja com suspeita de estar em risco de contrair o câncer, o método compreendendo a administração ao paciente de uma com- posição de vacina compreendendo (a) um antígeno; (b) um adjuvante de glicopiranosil lipí- dio (GLA); e (c) pelo menos um entre um coadjuvante e um veículo farmaceuticamente acei- tável, em que coadjuvante é selecionado do grupo consistindo de uma citoquina, um copo- límero em bloco ou um polímero biodegradável e um detergente, e o veículo farmaceutica- mente aceitável compreende um veículo que é selecionado do grupo consistindo de fosfato de cálcio, uma emulsão de óleo em água, uma emulsão de água em óleo, um lipossoma, e uma micropartícula, em que o antígeno é derivado de, ou imunologicamente possui reação cruzada com, pelo menos um epítopo, biomolécula, célula ou tecido que estejam associados com o câncer, e desse modo tratando ou prevenindo o câncer. Em uma modalidade adicio- nal a citoquina é selecionada de GM-CSF, IL-2, IL-7, IL-12, TNF-σ e IFN-gama, o copolímero em bloco ou o polímero biodegradável é selecionado de Pluronic L121, CRL1005, PLGA, PLA1 PLG, e polil:C, e o detergente é selecionado da saponina, Polissorbato 80, Span 85 e estearil tirosina. De acordo com outras modalidades é fornecido um método para o trata- mento ou a prevenção do câncer em um paciente que tenha, ou esteja com suspeita de es- tar em risco de contrair o câncer, o método compreendendo a administração ao paciente de uma composição de vacina compreendendo (a) pelo menos um construtor de expressão recombinante compreendendo um promotor operacionalmente ligado a uma seqüência de ácidos nucléicos codificando um antígeno; e (b) um adjuvante de glicopiranosil lipídio (GLA), em que o antígeno é derivado de, ou imunologicamente possui reação cruzada com, pelo menos um epítopo, biomolécula, célula ou tecido que estejam associados com o câncer, e desse modo tratando ou prevenindo o câncer. Em uma modalidade adicional o construtor de expressão recombinante está presente em um vetor viral, que em determinadas modalida- des adicionais está presente em um vírus que é selecionado de um adenovírus, um vírus adenoassociado, um herpesvírus, um lentivírus, um poxvírus e um retrovírus.
Em determinadas modalidades adicionais dos métodos acima descritos para o tra- tamento ou a prevenção do câncer, o antígeno é derivado de pelo menos uma célula de câncer, que em determinadas modalidades adicionais se origina em um tumor sólido primá- rio, e em determinadas modalidades adicionais diferentes se origina em um câncer que é um tumor metastásico ou um tumor sólido secundário, e em determinadas modalidades adi- cionais diferentes se origina em um câncer que é um tumor circulante ou um tumor ascítico. Em determinadas modalidades a célula de câncer se origina em um câncer que é selecio- nado de câncer cervical, câncer ovariano, câncer de mama, câncer de próstata, fibrossar- coma, mixossarcoma, lipossarcoma, condrossarcoma, sarcoma osteogênico, crodoma, an- giossarcoma, endoteliossarcoma, linfoangiossarcoma, pseudomixoma petitonei, Iinfoangio- endoteliossarcoma, sinovioma, mesotelioma, tumor de Ewing, leiomiossarcoma, rabdomios- sarcoma, carcinoma de cólon, câncer pancreático, carcinoma de célula escamosa, carcino- ma de célula basal, adenocarcinoma, carcinoma de glândula sudorípara, carcinoma de glân- dula sebácea, carcinoma papilar, adenocarcinoma papilar, cistadenocarcinoma, carcinoma da medula, carcinoma broncogênico, carcinoma de célula renal, hepatoma, carcinoma do duto biliar, corioncarcinoma, seminoma, carcinoma embrionário e tumor de Wilms. Em de- terminadas modalidades diferentes a célula de câncer se origina em um câncer que é sele- cionado de tumor testicular, carcinoma de pulmão, carcinoma da célula pequena do pulmão, carcinoma de bexiga, carcinoma epitelial, glioma, astrocitoma, meduloblastoma, craniofarin- gioma, ependimoma, pinealoma, hemangioblastoma, neuroma do aparelho auditivo, olio- dendroglioma, meningioma, melanoma, neuroblastoma, retinoblastoma, leucemia, linfoma, mieloma múltiplo, macroglobulinemia de Waldenstrom e a doença de cadeias pesadas.
De acordo com determinadas modalidades adicionais de qualquer um dos métodos acima descritos para o tratamento ou a prevenção de uma doença infectocontagiosa ou do- ença autoimune ou câncer, a etapa da administração é realizada uma vez, enquanto que em determinadas modalidades adicionais diferentes de tais métodos, a etapa da administração é realizada pelo menos duas vezes, e em determinadas modalidades adicionais diferentes, a etapa da administração é realizada pelo menos três vezes, e em determinadas modalida- des adicionais diferentes, a etapa da administração é realizada quatro ou mais vezes. De acordo com determinadas modalidades adicionais de qualquer um dos métodos acima des- critos para o tratamento ou a prevenção de uma doença infectocontagiosa, ou doença auto- imune, ou câncer, antes da etapa de administração, o paciente é sensibilizado com um a- gente de iniciação que é selecionado de um extrato bacteriano, uma vacina de vírus vivo, pelo menos um construtor de expressão recombinante compreendendo um promotor opera- cionalmente ligado a uma seqüência de ácidos nucléicos codificando o antígeno e um vetor viral compreendendo um promotor operacionalmente ligado a uma seqüência de ácidos nu- cléicos codificando o antígeno. Em uma modalidade adicional o extrato bacteriano é deriva- do do Bacillus Calmet-Guerin (BCG).
Em uma modalidade diferente é fornecido um método para a obtenção, ou o au- mento, de uma resposta imune, específica para antígeno, desejada em um paciente, com- preendendo administração ao paciente de uma composição de vacina compreendendo (a) um antígeno, e (b) um adjuvante de glicopiranosil lipídio (GLA). Em uma modalidade diferen- te é fornecido um método para a obtenção, ou o aumento, de uma resposta imune, específi- ca para antígeno, desejada em um paciente, compreendendo a administração ao paciente de uma composição de vacina compreendendo (a) um antígeno, (b) um adjuvante de glico- piranosil lipídio (GLA), e (c) um receptor agonista toll-like (TLR). Em determinadas modali- dades adicionais o agonista TLR é selecionado de lipopolíssacarídio, peptidoglicano, poli:C, CpG1 3M003, flagelina, homólogo do alongamento ribossômico eucariótico do fator 4a de iniciação da Leishmaniae (LeIF) e pelo menos um antígeno da hepatite C. Em uma modali- dade diferente é fornecido um método para a obtenção, ou o aumento, de uma resposta imune, específica para antígeno, desejada em um paciente, compreendendo administração ao paciente de uma composição de vacina compreendendo (a) um antígeno, (b) um adju- vante de glicopiranosil lipídio (GLA), e (c) pelo menos um coadjuvante que é selecionado do grupo consistindo de saponinas e miméticos da saponina. Em uma modalidade diferente é fornecido um método para a obtenção, ou o aumento, de uma resposta imune, específica para antígeno, desejada em um paciente, compreendendo administração ao paciente de uma composição de vacina compreendendo (a) um antígeno, (b) um adjuvante de glicopira- nosil lipídio (GLA), e (c) um veículo compreendendo pelo menos um entre um óleo e o ISCOMATRIX®. Em uma modalidade diferente é fornecido um método para a obtenção, ou o aumento, de uma resposta imune, específica para antígeno, desejada em um paciente, compreendendo a administração ao paciente de uma composição de vacina compreenden- do (a) um antígeno; (b) um adjuvante de glicopiranosil lipídio (GLA); e (c) um ou mais de: (i) pelo menos um coadjuvante, (ii) pelo menos um agonista TLR, (iii) pelo menos um modifica- dor da resposta imune da imidazoquinolina, e (iv) pelo menos um modificador imune de tronco de laço duplo (dSLIM). Em determinadas modalidades adicionais, o coadjuvante, quando presente, é selecionado de alúmen, um alcalóide de origem vegetal e um detergen- te, em que o alcalóide de origem vegetal é selecionado da tomatina e o detergente é sele- cionado da saponina, Polissorbato 80, Span 85 e estearil tirosina, (ii) o agonista TLR, quan- do presente, é selecionado do grupo consistindo de lipopolíssacarídio, peptidoglicano, po- li:C, CpG, 3M003, flagelina, homólogo do alongamento ribossômico eucariótico do fator 4a de iniciação da Leishmaniae (LeIF) e pelo menos um antígeno da hepatite C, e (iii) o modifi- cador da resposta imune da imidazoquinolina, quando presente, é selecionado do grupo consistindo de resiquimod (R848), imiquimod e gardiquimod.
Em uma modalidade diferente é fornecido um método para a obtenção, ou o au- mento, de uma resposta imune, específica para antígeno, desejada em um paciente, com- preendendo a administração ao paciente de uma composição de vacina compreendendo (a) um antígeno; (b) um adjuvante de glicopiranosil lipídio (GLA); e (c) pelo menos um entre coadjuvante e um veículo farmaceuticamente aceitável, em que: o coadjuvante é seleciona- do de uma citoquina, um copolímero em bloco, um polímero biodegradável, e o detergente, e o veículo farmaceuticamente aceitável compreende um veículo que é selecionado de fos- fato de cálcio, uma emulsão de óleo em água, uma emulsão de água em óleo, um Iiposso- ma, e uma micropartícula. Em determinadas modalidades adicionais a citoquina é selecio- nada de GM-CSF, IL-2, IL-7, IL-12, TNF-σ e IFN-gama, o copolímero em bloco ou o políme- ro biodegradável é selecionado de Pluronic L121, CRL1005, PLGA, PLA1 PLG1 e polil:C, e o detergente é selecionado do grupo consistindo da saponina, Polissorbato 80, Span 85 e es- tearil tirosina.
Em uma modalidade diferente é fornecido um método para a obtenção, ou o au- mento, de uma resposta imune, específica para antígeno, desejada em um paciente, com- preendendo a administração ao paciente de uma composição de vacina compreendendo (a) pelo menos um construtor de expressão recombinante compreendendo um promotor opera- cionalmente ligado a uma seqüência de ácidos nucléicos codificando um antígeno, e (b) um adjuvante de glicopiranosil lipídio (GLA). Em determinadas modalidades adicionais o cons- trutor de expressão recombinante está presente em um vetor viral, que em determinadas modalidades adicionais está presente em um vírus que é selecionado de um adenovírus, um vírus adenoassociado, um herpesvírus, um lentivírus, um poxvírus e um retrovírus.
Em determinadas modalidades adicionais dos métodos acima descritos para a ob- tenção, ou o aumento, de uma resposta, específica para antígeno, desejada em um pacien- te, o GLA não é 3'-0-deacilado. Em determinadas modalidades adicionais diferentes dos métodos acima descritos para a obtenção, ou o aumento, de uma resposta específica para antígeno, desejada em um paciente, o GLA compreende: (i) uma cadeia principal de diglico- samina possuindo uma terminação redutora da glicosamina ligada a uma terminação não redutora da glicosamina por uma ligação éter entre a hexosamina na posição 1 da termina- ção não redutora da glicosamina e a hexosamina na posição 6 da terminação redutora da glicosamina; (ii) um grupo O-fosforil ligado a hexosamina na posição 4 da terminação não redutora da glicosamina; e (iii) até seis cadeias de acilas graxas; em que uma das cadeias de acilas graxas está ligada ao hidroxi 3 da terminação redutora da glicosamina por uma ligação éster, em que uma das cadeias de acilas graxas está ligada a um amino 2 da termi- nação não redutora da glicosamina por uma ligação amida e compreende uma cadeia de tetradecanoíla ligada a uma cadeia de alcanoíla maior do que 12 átomos de carbono por uma ligação éster, e em que uma das cadeias de acilas graxas está ligada ao hidroxi 3 da terminação não redutora da glicosamina por uma ligação éster e compreende uma cadeia de tetradecanoíla ligada a uma cadeia alcanoíla com mais de 12 átomos de carbono por uma ligação éster. Em determinadas modalidades adicionais relacionadas o agonista TLR, quando presente, é capaz de liberar uma sinalização biológica pela interação com pelo me- nos um TLR que é selecionado de TLR-2, TLR-3, TLR-4, TLR-5, TLR-6, TLR-7, TLR-8 e TLR-9. Em determinadas modalidades adicionais o agonista TLR é selecionado de Iipopolis- sacarídio, peptidoglicano, poli:C, CpG, 3M003, flagelina, homólogo do alongamento ribos- sômico eucariótico do fator 4a de iniciação da Leishmaniae (LeIF) e pelo menos um antíge- no da hepatite C.
Em determinadas modalidades adicionais dos métodos acima descritos para a ob- tenção, ou o aumento, de uma resposta, específica para antígeno, desejada em um pacien- te, o GLA tem a fórmula:
tenção, ou o aumento de uma resposta específica para antígeno, desejada em um paciente, a composição de vacina é capaz de provocar uma resposta imune em um hospedeiro. Em determinadas modalidades adicionais a resposta imune é específica para antígeno. Em de- terminadas modalidades adicionais dos métodos acima descritos de obtenção ou aumento de uma resposta específica para antígeno, desejada em um paciente, o antígeno é capaz da obtenção de uma resposta imune, em um hospedeiro, que é selecionada de uma resposta humoral e uma resposta mediada por célula. Em determinadas modalidades adicionais dos métodos acima descritos para a obtenção, ou o aumento, de uma resposta específica para antígeno, desejada em um paciente, a composição de vacina é capaz da obtenção, em um hospedeiro, de pelo menos uma resposta imune que é selecionada do grupo consistindo de: uma resposta do linfócito T do tipo TH1, uma resposta do linfócito T do tipo TH2, uma respos- ta citotóxica do linfócito T (CTL), uma resposta de anticorpo, uma resposta de citoquina, uma resposta de linfocina, uma resposta de quimiocina, e uma resposta inflamatória. Em determinadas modalidades adicionais dos métodos acima descritos para a obtenção, ou o aumento, de uma resposta específica para antígeno, desejada em um paciente, a composi- ção de vacina é capaz da obtenção, em um hospedeiro, de pelo menos uma resposta imune que é selecionada do grupo consistindo de: (a) a produção de uma ou mais citoquinas em que a citoquina é selecionada do grupo consistindo do interferon gama (IFN-γ) e do fator alfa de necrose tumoral (TNF-σ), (b) produção de uma ou mais interleucinas em que a interleuci- na é selecionada de IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-6, IL-8, IL-10, IL-12, IL-13, IL-16, IL-18 e IL-23, (c) produção de uma ou mais quimiocinas em que a quimiocina é selecionada de ΜΙΡ-1σ, MIP-1/?, RANTES, CCL4 e CCL5, e (d) uma resposta de linfócito que é selecionada da res- posta de memória de uma célula T, resposta de memória de uma célula B, resposta efetora
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R11 R3, R5 e R6 são alquil-Cn-Cao! e R2 e R4 são alquil-Ci2-C2o·
Em determinadas modalidades adicionais dos métodos acima descritos para a ob- de uma célula T1 resposta citotóxica de uma célula T e resposta efetora de uma célula B.
De acordo com determinadas modalidades diferentes, é fornecido um método para preparar uma composição de vacina, compreendendo a mistura de (a) um antígeno e (b) um adjuvante de glicopiranosil lipídio (GLA). De acordo com determinadas modalidades diferen- tes, é fornecido um método para preparar uma composição de vacina, compreendendo a mistura de (a) um antígeno, (b) um adjuvante de glicopiranosil lipídio (GLA) e (c) um recep- tor agonista toll-like (TLR). Em determinadas modalidades adicionais o agonista TLR é sele- cionado de lipopolissacarídio, peptidoglicano, polil:C, CpG, 3M003, flagelina, homólogo do alongamento ribossômico eucariótico do fator 4a de iniciação da Leishmaniae (LeIF) e de pelo menos um antígeno da hepatite C. De acordo com determinadas modalidades diferen- tes, é fornecido um método para preparar uma composição de vacina, compreendendo a mistura de (a) um antígeno, (b) um adjuvante de glicopiranosil lipídio (GLA), e (c) pelo me- nos um coadjuvante que é selecionado do grupo consistindo de saponinas e miméticos da saponina. De acordo com determinadas modalidades diferentes, é fornecido um método para preparar uma composição de vacina, compreendendo a mistura de (a) um antígeno, (b) um adjuvante de glicopiranosil lipídio (GLA), e (c) um veículo compreendendo pelo menos um entre um óleo e o ISCOMATRIX®. De acordo com determinadas modalidades diferen- tes, é fornecido um método para preparar uma composição de vacina, compreendendo a mistura de (a) um antígeno; (b) um adjuvante de glicopiranosil lipídio (GLA); e (c) um ou mais de: (i) pelo menos um coadjuvante, (ii) pelo menos um agonista TLR, (iii) pelo menos um modificador da resposta imune da imidazoquinolina, e (iv) pelo menos um modificador imune de tronco de laço duplo (dSLIM). Em determinadas modalidades adicionais, (i) o co- adjuvante, quando presente, é selecionado do grupo consistindo de alúmen, um alcalóide de origem vegetal e um detergente, em que o alcalóide de origem vegetal é selecionado da tomatina e o detergente é selecionado da saponina, Polissorbato 80, Span 85 e estearil tiro- sina, (ii) o agonista TLR, quando presente, é selecionado do grupo consistindo de lipopolis- sacarídio, peptidoglicano, polil:C, CpG, 3M003, flagelina, homólogo do alongamento ribos- sômico eucariótico do fator 4a de iniciação da Leishmaniae (LeIF) e pelo menos um antíge- no da hepatite C, e (iii) o modificador da resposta imune da imidazoquinolina, quando pre- sente, é selecionado do grupo consistindo de resiquimod (R848), imiquimod e gardiquimod. De acordo com determinadas modalidades diferentes, é fornecido um método para preparar uma composição de vacina, compreendendo a mistura de (a) um antígeno; (b) um adjuvante de glicopiranosil lipídio (GLA); e (c) pelo menos um entre um coadjuvante e um veículo far- maceuticamente aceitável, em que: o coadjuvante é selecionado do grupo consistindo de uma citoquina, um copolímero em bloco ou um polímero biodegradável e um detergente, e o veículo farmaceuticamente aceitável compreende um veículo que é selecionado do grupo consistindo de fosfato de cálcio, uma emulsão de óleo em água, uma emulsão de água em óleo, um lipossoma, e uma micropartícula. Em determinadas modalidades adicionais a cito- quina é selecionada de GM-CSF1 IL-2, IL-7, IL-12, TNF-σ e IFN-gama, o copolímero em blo- co ou o polímero biodegradável é selecionado de Pluronic L121, CRL1005, PLGA, PLA1 PLG1 e polil:C, e o detergente é selecionado da saponina, Polissorbato 80, Span 85 e estea- ril tirosina.
De acordo com determinadas modalidades diferentes, é fornecido um método para preparar uma composição de vacina, compreendendo a mistura de (a) pelo menos um cons- trutor de expressão recombinante compreendendo um promotor operacionalmente ligado a uma seqüência de ácidos nucléicos codificando um antígeno, e (b) um adjuvante de glicopi- ranosil lipídio (GLA). Em determinadas modalidades adicionais o construtor de expressão recombinante está presente em um vetor viral, que em determinadas modalidades adicio- nais está presente em um vírus que é selecionado de um adenovírus, um vírus adenoasso- ciado, um herpesvírus, um lentivírus, um poxvírus e um retrovírus. Em determinadas moda- lidades o GLA não é 3'-0-deacílado. Em determinadas modalidades o GLA compreende: (i) uma cadeia principal de diglicosamina possuindo uma terminação redutora da glicosamina ligada a uma terminação não redutora da glicosamina por uma ligação éter entre a hexosa- mina na posição 1 da terminação não redutora da glicosamina e a hexosamina na posição 6 da terminação redutora da glicosamina; (ii) um grupo O-fosforil ligado a hexosamina na po- sição 4 da terminação não redutora da glicosamina; e (iii) até seis cadeias de acilas graxas; em que uma das cadeias de acilas graxas está ligada ao hidroxi 3 da terminação redutora da glicosamina por uma ligação éster, em que uma das cadeias de acilas graxas está ligada a um amino 2 da terminação não redutora da glicosamina por uma ligação amida e compre- ende uma cadeia de tetradecanoíla ligada a uma cadeia alcanoíla com mais de 12 átomos de carbono por uma ligação éster, e em que uma das cadeias de acilas graxas está ligada ao hidroxi 3 da terminação não redutora da glicosamina por uma ligação éster e compreen- de uma cadeia de tetradecanoíla ligada a uma cadeia alcanoíla com mais de 12 átomos de carbono por uma ligação éster. Em determinadas modalidades o agonista TLR é capaz de liberar uma sinalização biológica pela interação com pelo menos um TLR que é selecionado de TLR-2, TLR-3, TLR-4, TLR-5, TLR-6, TLR-7, TLR-8 e TLR-9. Em determinadas modali- dades adicionais o agonista TLR é selecionado de lipopolissacarídio, peptidoglicano, políl:C, CpG1 3M003, flagelina, homólogo do alongamento ribossômico eucariótico do fator 4a de iniciação da Leishmaniae (LeIF) e pelo menos um antígeno da hepatite C.
De acordo com determinadas modalidades dos métodos acima descritos para pre- parar uma composição de vacina, o GLA tem a fórmula: onde:
R11 R3, R5 e R6 são alquil-CirC2o; e
R2 e R4 são alquil-C12-C2o·
Em determinadas modalidades adicionais a etapa de mistura compreende a emulsi- ficação, e em determinadas modalidades adicionais diferentes a etapa de mistura compre- ende a formação de partículas, que em determinadas modalidades adicionais compreende micropartículas. Em determinadas modalidades adicionais diferentes a etapa de mistura compreende a formação de um precipitado compreendendo todo, ou uma parte, do antígeno e todo, ou uma parte, do GLA. Em determinadas modalidades diferentes é fornecida uma composição farmacêuti-
ca de adjuvante imunológico compreendendo: um adjuvante de glicopiranosil lipídio (GLA); e um veículo ou um excipiente farmaceuticamente aceitáveis. Em determinadas modalidades diferentes é fornecida uma composição de adjuvante imunológico compreendendo um adju- vante de glicopiranosil lipídio (GLA); e um receptor agonista toll-like (TLR). Em determinadas modalidades adicionais o agonista TLR é selecionado de lipopolissacarídio, peptidoglicano, polil:C, CpG1 3M003, flagelina, homólogo do alongamento ribossômico eucariótico do fator 4a de iniciação da Leishmaniae (LeIF) e pelo menos um antígeno da hepatite C. Em deter- minadas modalidades diferentes, é fornecida uma composição de adjuvante imunológico compreendendo: um adjuvante de glicopiranosil lipídio (GLA); e pelo menos um coadjuvante que é selecionado de saponinas e de miméticos da saponina. Em determinadas modalida- des diferentes é fornecida uma composição farmacêutica compreendendo de adjuvante i- munológico: um adjuvante de glicopiranosil lipídio (GLA); e um veículo farmaceuticamente aceitável compreendendo pelo menos um entre um óleo e o ISCOMATRIX®. Em determina- das modalidades diferentes é fornecida uma composição de adjuvante imunológico compre- endendo: (a) um adjuvante de glicopiranosil lipídio (GLA); e (b) um ou mais de: (i) pelo me- nos um coadjuvante, (ii) pelo menos um agonista TLR, (iii) pelo menos um modificador da resposta imune da imidazoquinolina, e (iv) pelo menos um modificador imune de tronco de laço duplo (dSLIM).
Em determinadas modalidades adicionais, (i) o coadjuvante, quando presente, é se- lecionado do grupo consistindo de alúmen, um alcalóide de origem vegetal e um detergente, em que o alcalóide de origem vegetal é a tomatina e o detergente é selecionado da saponi- na, Polissorbato 80, Span 85 e estearil tirosina, (ii) o agonista TLR1 quando presente, é sele- cionado do grupo consistindo de lipopolissacarídio, peptidoglicano, polil:C, CpG1 3M003, flagelina, homólogo do alongamento ribossômico eucariótico do fator 4a de iniciação da Lei- shmaniae (LeIF) e pelo menos um antígeno da hepatite C, e (iii) o modificador da resposta imune da imidazoquinolina, quando presente, é selecionado do grupo consistindo de resi- quimod (R848), imiquimod e gardiquimod.
Em determinadas modalidades diferentes é fornecida uma composição de adjuvan- te imunológico compreendendo: um adjuvante de glicopiranosil lipídio (GLA); e pelo menos um entre um coadjuvante e um veículo farmaceuticamente aceitável, em que: o coadjuvante é selecionado do grupo consistindo de uma citoquina, um copolímero em bloco ou um polí- mero biodegradável e um detergente, e o veículo farmaceuticamente aceitável compreende um veículo que é selecionado de fosfato de cálcio, uma emulsão de óleo em água, uma e- mulsão de água em óleo, um lipossoma, e uma micropartícula. Em determinadas modalida- des adicionais a citoquina é selecionada de GM-CSF, IL-2, IL-7, IL-12, TNF e IFN-Yama, o copolímero em bloco ou o polímero biodegradável é selecionado de Pluronic L121, CRL1005, PLGA, PLA, PLG, e poli:C, e o detergente é selecionado do grupo consistindo da saponína, Polissorbato 80, Span 85 e estearil tirosina. Em determinadas modalidades diferentes é fornecido um método para alterar a
sensibilidade imunológica em um hospedeiro, compreendendo: a administração ao hospe- deiro uma composição de farmacêuticos de adjuvante imunológico compreendendo um ad- juvante de glicopiranosil lipídio (GLA) e um veículo ou um excipiente farmaceuticamente aceitáveis, e desse modo alterando a sensibilidade imunológica do hospedeiro. Em determi- nadas modalidades diferentes é fornecido um método para alterar a sensibilidade imunológi- ca em um hospedeiro, compreendendo: a administração ao hospedeiro uma composição de adjuvante imunológico compreendendo um adjuvante de glicopiranosil lipídio (GLA), e (b) um receptor agonista toll-like (TLR), e desse modo alterando a sensibilidade imunológica do hospedeiro. Em determinadas modalidades adicionais o agonista TLR é selecionado de Ii- popolissacarídio, peptidoglicano, poli:C, CpG, 3M003, flagelina, homólogo do alongamento ribossômico eucariótico do fator 4a de iniciação da Leishmaniae (LeIF) e pelo menos um antígeno da hepatite C. Em determinadas modalidades diferentes é fornecido um método para alterar a sensibilidade imunológica em um hospedeiro, compreendendo: a administra- ção ao hospedeiro uma composição de adjuvante imunológico compreendendo um adjuvan- te de glicopiranosil lipídio (GLA), e pelo menos um coadjuvante que é selecionado do grupo consistindo de saponinas e miméticos da saponina, e desse modo alterando a sensibilidade imunológica do hospedeiro. Em determinadas modalidades diferentes é fornecido um méto- do para alterar a sensibilidade imunológica em um hospedeiro, compreendendo: a adminis- tração ao hospedeiro uma composição de adjuvante imunológico compreendendo um adju- vante de glicopiranosil lipídio (GLA) e um veículo farmaceuticamente aceitável compreen- dendo pelo menos um entre um óleo e o ISCOMATRIX®, e desse modo alterando a sensibi- Iidade imunológica do hospedeiro. Em determinadas modalidades diferentes é fornecido um método para alterar a sensibilidade imunológica em um hospedeiro, compreendendo: admi- nistrar ao hospedeiro uma composição de adjuvante imunológico compreendendo um adju- vante de glicopiranosil lipídio (GLA) e um ou mais de: (i) pelo menos um coadjuvante, (ii) pelo menos um agonista de TLR1 (iii) pelo menos um modificador da resposta imune da imi- dazoquinolina, e (iv) pelo menos um modificador imune de tronco de laço duplo (dSLIM), e desse modo alterando a sensibilidade imunológica do hospedeiro.
Em determinadas modalidades adicionais, o coadjuvante, quando presente, é sele- cionado de alúmen, um alcalóide de origem vegetal e um detergente, em que o alcalóide de origem vegetal é a tomatina e o detergente é selecionado da saponina, Polissorbato 80, Span 85 e estearil tirosina, agonista TLR, quando presente, é selecionado de Iipopolissaca- rídio, peptidoglicano, polil.C, CpG, 3M003, flagelina, homólogo do alongamento ribossômico eucariótico do fator 4a de iniciação da Leishmaniae (LeIF) e pelo menos um antígeno da hepatite C, e o modificador da resposta imune da imidazoquinolina, quando presente, é se- lecionado do grupo consistindo de resiquimod (R848), imiquimod e gardiquimod. Em determinadas modalidades diferentes é fornecido um método para alterar a
sensibilidade imunológica em um hospedeiro, compreendendo: a administração ao hospe- deiro uma composição de adjuvante imunológico compreendendo um adjuvante de glicopi- ranosil lipídio (GLA); e pelo menos um entre um coadjuvante e um veículo farmaceuticamen- te aceitável, em que: o coadjuvante é selecionado do grupo consistindo de uma citoquina, um copolímero em bloco ou um polímero biodegradável e um detergente, e o veículo farma- ceuticamente aceitável compreende um veículo que é selecionado do grupo consistindo de fosfato de cálcio, uma emulsão de óleo em água, uma emulsão de água em óleo, um Iipos- soma, e uma micropartícula, e desse modo alterando a sensibilidade imunológica do hospe- deiro. Em determinadas modalidades adicionais a citoquina é selecionada de GM-CSF, IL-2, IL-7, IL-12, TNF-σ e IFN-Yama, o copolímero em bloco ou o polímero biodegradável é sele- cionado de Pluronic L121, CRL1005, PLGA, PLA, PLG, e polil:C, e o detergente é selecio- nado do grupo consistindo da saponina, Polissorbato 80, Span 85 e estearil tirosina.
Em determinadas modalidades adicionais dos métodos acima descritos para alterar a sensibilidade imunológica em um hospedeiro, a etapa da administração é realizada em uma, duas, três, quatro ou mais vezes. Em determinadas modalidades adicionais diferentes dos métodos acima descritos para alterar a sensibilidade imunológica em um hospedeiro, alterando sensibilidade imunológica no hospedeiro compreendendo a indução ou o aumento de uma resposta imune. Em determinadas modalidades adicionais diferentes dos métodos acima descritos para alterar a sensibilidade imunológica em um hospedeiro, a alteração da sensibilidade imunológica no hospedeiro compreende sub-regular uma resposta imune. Em determinadas modalidades adicionais dos métodos acima descritos para alterar a sensibili- dade imunológica em um hospedeiro, o método compreende também a administração simul- taneamente, ou seqüencialmente e em qualquer ordem de um antígeno que é derivado de, ou imunologicamente possui reação cruzada com, pelo menos um agente patogênico infec- tocontagioso que esteja associado com uma doença infectocontagiosa contra a qual é dese- jada a sensibilidade imunológica, induzida ou melhorada. Em determinadas modalidades adicionais a etapa de administrar o antígeno é executada uma, duas, três, quatro ou mais vezes. Em determinadas modalidades adicionais diferentes dos métodos acima descritos para alterar a sensibilidade imunológica em um hospedeiro, o método compreende a admi- nistração simultaneamente ou seqüencialmente e em qualquer ordem de um antígeno que é derivado de, ou imunologicamente possui reação cruzada com, pelo menos um epítopo, uma biomolécula, uma célula ou um tecido que estejam associados com uma doença autoi- mune e contra a qual é desejada a sub-regulação da resposta imune. Em determinadas mo- dalidades adicionais a etapa de administrar o antígeno é executada uma, duas, três, quatro ou mais vezes. Em determinadas modalidades adicionais diferentes dos métodos acima descritos para alterar a sensibilidade imunológica em um hospedeiro, o método compreende a administração simultaneamente ou seqüencialmente e em qualquer ordem de um antígeno que é derivado de, ou imunologicamente possuí reação cruzada com, pelo menos um epíto- po, uma biomolécula, uma célula ou um tecido que estejam associados com um câncer con- tra o qual é desejada a sensibilidade imunológica, induzida ou melhorada. Em determinadas modalidades adicionais a etapa de administrar o antígeno é executada uma, duas, três, quatro ou mais vezes.
Em uma outra modalidade é fornecido um kit, compreendendo: uma composição de adjuvante imunológico tal como descrito acima em um primeiro reservatório; e um antígeno em um segundo reservatório, no qual a composição de adjuvante imunológico não está em contato com o antígeno. Em uma outra modalidade é fornecido um kit, compreendendo: uma composição de adjuvante imunológico tal como descrito acima em um primeiro reservatório; e pelo menos um construtor de expressão recombinante compreendendo um promotor ope- racionalmente ligado a uma seqüência de ácidos nucléicos codificando um antígeno, em um segundo reservatório, no qual a composição de adjuvante imunológico não está em contato com o construtor de expressão recombinante. Em determinadas modalidades adicionais do kit descrito, o antígeno é derivado de pelo menos um agente patogênico infectocontagioso que é selecionado de uma bactéria, um vírus, uma levedura e um protozoário. Em determi- nadas modalidades adicionais diferentes do kit descrito, o antígeno é derivado de pelo me- nos uma célula de câncer. Em determinadas modalidades adicionais diferentes do kit descri- to, o antígeno é derivado de, ou imunologicamente possui reação cruzada com, pelo menos um epítopo, biomolécula, célula ou tecido que estejam associados com uma doença autoi- mune.
Estes e outros aspectos da presente invenção ficarão evidentes pela referência à
seguinte descrição detalhada e às figuras anexadas. Além disso, as várias referências são apresentadas aqui para descrevem mais detalhadamente determinados aspectos da presen- te invenção, e por isso são incorporadas pela referência em suas integridades.
Descrição Resumida das Figuras. A figura 1 mostra os dados da HPLC que demonstram o número e quantidades de
materiais contaminantes na MPL-AF e GLA-AF. Estes cromatogramas foram coletados u- sando um sistema Agilent 1100 e um detector ESA Corona CAD. O método foi corrido usan- do um gradiente de metanol para clorofórmio em uma coluna Waters Atlantis C18. As inje- ções incluíram 2,5 pg de GLA e MPL respectivamente e 0,27 μg de fosfocolina sintética (POPC) que é usado como um agente solubilizante.
A figura 2 mostra os dados do ELISA demonstrando os níveis de citoquinas e qui- miocinas expresso por macrófagos humano da linhagem celular Mono Mac 6 (painéis a - e), e o DC derivado do PBMC (painéis f - h) em resposta à estimulação com GLA. As células foram cultivadas a 1x 105 células/poço com uma formulação aquosa de GSK Biologicals MPL ® (MPL-AF), GLA (GLA-AF), ou o veículo AF sozinho, por 24 horas.
Os níveis de MIP-I b, IP-10, IL-6, IL-23 e IL-I b nos sobrenadantes foram medidos por reação ELISA do tipo sanduíche.
A figura 3 mostra os dados do ELISA demonstrando os níveis de produção do anti- corpo anti-fluzona induzidos em ratos uma semana depois de cada imunização (isto é, no dia 7, o painal A; e no dia 28, o painal B) utilizando duas doses diferentes da vacina fluzona formulada com GLA-AF1 ou GLA-SE, em comparação com a fluzona sozinha. Os Painéis A & B mostram títulos de ELISA Ab de ratos imunizados duas vezes em intervalos de 3 sema- nas com 20 ml (1,8 pg) ou 2 ml (0,18 mg) de vacina fluzona (InfIuenza) em uma formulação contendo GLA-AF, GLA-SE ou nenhum adjuvante, uma semana depois da primeira (A) ou da segunda (B) injeção. O painal C mostra as titulações de neutralização do anticorpo (HAI) nos soros de ratos depois da segunda imunização.
A figura 4 mostra os dados do ELISA demonstrando os níveis da produção de anti- corpo anti-SMT induzida em ratos uma semana depois da terceira imunização usando antí- geno de SMT sozinho, ou formulado com o GLA-SE. Os ratos C57BL/6 foram imunizados três vezes em intervalos de três semanas com o antígeno SMT (10 pg por animal por cada imunização) formulado em uma emulsão estável contendo GLA (GLA-SE; 20 pg por animal em cada imunização), ou injetado com proteína SMT sozinha. Os soros foram coletados por sangramento uma semana depois de cada imunização, e os níveis séricos dos anticorpos IgG1, e lgG2c específicos para SMT foram examinados por ELISA. São mostrados a média e as medidas de erro padrão dos pontos finais recíprocos das titulações.
A figura 5 mostra os dados do ELISA demonstrando os níveis de produção de anti- corpo anti-Leish-110f induzida em ratos uma semana depois da primeira imunização usando antígeno para Leish-HOf formulado com quantidades diferentes de GLA (40, 20, 5, ou 1 Mg), em comparação com controles salinos. Os ratos Balb/c foram imunizados três vezes em intervalos de duas semanas com o antígeno Leish-110f (10 pg por animal em cada imuniza- ção) formulado em uma emulsão estável contendo 40, 20, 5, ou 1 mg de GLA (GLA-SE), ou injetado com a salina. Os soros foram coletados por sangramento uma semana depois de cada imunização, e os níveis séricos dos anticorpos IgG1, e IgG2c específicos para Leish- 11 Of foram examinados por ELISA. As médias e as medidas de erro padrão dos pontos fi- nais recíprocos das titulações são mostrados para os soros coletados 7 dias depois de uma imunização padrão.
A figura 6 mostra os dados do ELISA demonstrando os níveis de produção de cito-
quina IFN-γ anti-Leish-110f induzida em ratos uma semana depois da terceira imunização usando antígeno de Leish-110f formulado com quantidades diferentes de GLA, em compa- ração com controles salinos. Os esplenócitos, dos ratos Balb/c imunizados três vezes em intervalos de duas semanas com o antígeno Leish-110f (10 yg) formulado em uma emulsão estável contendo 40, 5, ou 1 Mg de MPL (MPL-SE) ou GLA (GLA-SE;), ou de ratos injetados com uma solução salina, foram cultivados durante 3 dias in vitro somente em meio, ou em meio contendo 10 mg/ml de Leish-110f, ou 3 mg/ml de Concanavalin A (ConA). Os níveis de IFN- γ nos sobrenadantes foram medidos por ELISA. As médias e as medidas de erro pa- drão são mostradas.
A figura 7 mostra dados de ICS que demonstram as freqüências de IFN-γ específi-
cos para iD83, IL-2, e citoquina TNF produzindo as células T CD4+ e CD8+ induzidas em ratos uma semana depois da terceira imunização usando ID83 sozinho ou adjuvado com formulações contendo GLA (GLA-SE), GLA+CpG (GLA/CpG-SE), ou GLA+GDQ (GLA/GDQ- SE). Os esplenócitos de ratos C57BL/6, imunizados três vezes em intervalos de três sema- nas com a proteína de fusão ID83 do M. tuberculosis (8 pg) formulado com GLA-SE, GLA/CpG-SE, GLA/Gardiquimod (GDQ)-SE, ou injetado com a salina, foram cultivados in vitro por 12 horas em um meio contendo 10 mg/ml de ID83. Os níveis de celulares de IL-2, TNF1 e IFN-γ em células T acopladas CD3+CD4+ ou CD3+CD8+ foram detectados por colo- ração intracelular e medidos por citometria de fluxo em um BD LSRII FACS. Na figura 8, o painal A mostra dados de ICS que demonstram as freqüências da
produção da citoquina IFN-γ específica para ML0276 pelas células T CD4+ induzidas em ratos uma semana depois da terceira imunização usando antígeno ML0276 formulado com formulações aquosas contendo CpG1 ou Imiquimod (IMQ), ou uma emulsão estável em óleo contendo GLA (GLA-SE), ou três misturados em conjunto, em comparação com valores de controle puros e de salina. Os esplenócitos de ratos C57BL/6, imunizados três vezes em intervalos de três semanas com antígeno ML0276 do M. Ieprae (10 pg) formulado com CpG1 Imiquimod (IMQ), GLA-SE, uma combinação dos três, ou injetado com salina, foram cultiva- dos por 12 horas in vitro em um meio contendo 10 mg/ml de ML0276. O painal A mostra níveis celulares de IFN-γ em células T CD3+CD4+ as células foram detectadas por colora- ção intracelular e medidas por citometria de fluxo em um BD LSRII FACS. O painal B mostra a drenagem de um Iinfonodo celular como um correlato de proteção. Descrição Detalhada da Invenção
A presente invenção em suas diversas modalidades fornece composições de vaci- na, composições de adjuvante, e métodos relacionados que incluem o uso de um adjuvante glicopiranosil Iipfdio sintético (GLA). O GLA fornece um adjuvante imunológico sintético que, vantajosamente em relação a adjuvantes da técnica anterior, e em particular, em relação a adjuvantes de produto naturais, que pode ser preparado em uma forma substancialmente homogênea. Além disso, o GLA pode ser preparado eficientemente e economicamente pela produção de síntese química em larga escala, diferentemente de adjuvantes derivados de produto naturais. Como um adjuvante sintético é quimicamente sintetizado de materiais ini- ciais definidos para obter um produto quimicamente definido exibindo consistência qualitati- va e quantitativa de batelada para batelada, o GLA assim oferece benefícios sem preceden- tes incluindo o controle de qualidade do produto melhorado. Surpreendentemente, embora o lipídio A monofosforilado 3 acilado tenha sido associado com certas toxicidades, foi encon- trado que quando a posição 2 da amina contém uma única cadeia acila, as moléculas con- servam perfis de segurança aceitáveis. Além disso, a síntese de tal composto é simplificada porque a deacilação específica na posição 3 apresenta desafios técnicos. Assim, a invenção oferece novas vantagens em relação a segurança e a tranqüilidade da síntese.
Tal como descrito aqui, composições contendo GLA e os métodos para o seu uso incluem em algumas modalidades o uso de GLA por si mesmo, com um veículo ou um exci- piente farmaceuticamente aceitável com atividade de adjuvante imunológico, incluindo "ad- juvante" em que é desejada a administração de GLA a um paciente que pode ser inteira- mente independente de, e/ou separada temporalmente de, e/ou conforme o espaço da ad- ministração ao paciente de um ou mais antígenos contra o surgimento ou o aumento de uma resposta imune (por exemplo, uma resposta específica para um antígeno) em o paciente. Outras modalidades incluem o uso de GLA em uma composição de vacina que também in- clui um ou mais antígenos para o qual uma resposta imune obtida ou realçada por tal vacina é desejada. Como descrito aqui, estas composições de vacina podem em determinadas modalidades relacionadas também incluir um ou mais receptores agonista toll-like (TLR) e/ou um ou mais de um ou diversos de um coadjuvante, um modificador da resposta imune da imidazoquinolina e um modificador imune de tronco de laço duplo (dSLIM). Em modali- dades diferentes relacionadas, uma composição de vacina contanto que aqui possam com- preendendo GLA e um ou mais construtor de expressão recombinante cada um compreen- dendo um promotor operacionalmente ligado a uma seqüência de ácidos nucléicos codifi- cando o antígeno contra o surgimento ou o aumento de uma resposta imune (por exemplo, uma resposta específica para antígeno) no paciente é desejada.
GLA.
Tal como também observado acima, como um adjuvante quimicamente sintetizado, o GLA pode ser preparado na forma substancialmente homogênea, que se refere a uma preparação de GLA que é pelo menos 80 %, preferivelmente pelo menos 85 %, mais prefe- rivelmente pelo menos 90 %, mais preferivelmente pelo menos 95 % e ainda mais preferi- velmente pelo menos 96 %, 97 %, 98 % ou 99 % pura em relação à molécula de GLA, com- preendendo (i) uma cadeia principal de diglicosamina possuindo uma terminação redutora da glicosamina ligada a uma terminação não redutora da glicosamina por uma ligação éter entre a hexosamina na posição 1 da terminação não redutora da glicosamina e a hexosami- na na posição 6 da terminação redutora da glicosamina; (ii) um O-fosforil grupo ligado a he- xosamina na posição 4 da terminação não redutora da glicosamina; e (iii) até seis cadeias de acilas graxas; em que uma das cadeias de acilas graxas está ligada ao hidroxi 3 da ter- minação redutora da glicosamina por uma ligação éster, em que uma das cadeias de acilas graxas está ligada na posição 2 amino da terminação não redutora da glicosamina por uma ligação amida e compreende uma cadeia de tetradecanoíla ligada a uma cadeia alcanoíla com mais de 12 átomos de carbono por uma ligação éster, e em que uma das cadeias de acilas graxas está ligada ao hidroxi 3 da terminação não redutora da glicosamina por uma ligação de éster e compreende uma cadeia de tetradecanoíla ligada a uma cadeia alcanoíla com mais de 12 átomos de carbono por uma ligação éster. A determinação do grau da pure- za de uma preparação de GLA fornecida pode ser prontamente feita por aqueles que estão familiarizados com as metodologias apropriadas da química analítica, tal como a análise por cromatografia gasosa, cromatografia líquida, e/ou espectroscopia de massa e ressonância magnética nuclear.
Uma GLA tal como aqui utilizada pode ter a seguinte fórmula estrutural geral: O
OH
I)
HO-P-O
1
OH
R1 Ό
OH
onde R11 R31 R5 e R6 são alquil-CirC2o; e R2 e R4 são alquil-C12-C2o. O GLA pode ser obtido comercialmente, por exemplo, da Avanti Polar Lipids, Inc (A- labaster, AL; produto número 699800, em que R11 R31 R5 e R6 são undecila e R2 e R4 são dodecila).
co ou cíclico, saturado ou insaturado contendo de 1 a 20 átomos de carbono, e em determi- nadas modalidades preferidas contendo de 11 a 20 átomos de carbono. As alquilas de ca- deias retas saturadas representativas incluem metil, etil, n-propil, n-butil, n-pentil, n-hexil, e assim por diante, incluindo undecil, dodecil, tridecil, tetradecil, pentadecil, hexadecil, hepta- decil, octadecil, etc.; enquanto as alquilas saturadas ramificadas incluem isopropil, sec-butil, isobutil, terc-butil, isopentil, e assim por diante. As alquilas cíclicas saturadas representativas incluem ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, cicloexil, e assim por diante; enquanto as alquilas cíclicas insaturadas incluem ciclopentenil e cicloexenil, e assim por diante. As alquilas cícli- cas são também referidas aqui como "homociclos" ou "anéis homocíclicos". As alquilas insa- turadas contêm pelo menos uma ligação dupla ou tripla entre átomos de carbono adjacentes (referidas como um "alquenil" ou "alquinil", respectivamente). Alquenilas representativas de cadeias retas e ramificadas incluem etilenil, propilenil, 1-butenil, 2-butenil, isobutilenil, 1- pentenil, 2-pentenil, 3-metil-1-butenil, 2-metil-2-butenil, 2,3-dimetil-2-butenil, e assim por di- ante; enquanto que alquinilas representativas de cadeia reta ou ramificada incluem acetile- nil, propinil, 1-butinil, 2-butinil, 1-pentinil, 2-pentinil, 3-metil-1-butinil, e assim por diante.
Conseqüentemente, em determinadas modalidades aqui contempladas o GLA pode possuir qualquer uma das estruturas acima descritas, e em determinadas modalidades é expressamente contemplado que o GLA pode, e em determinadas modalidades diferentes é expressamente contemplado que GLA não pode, ter quaisquer das estruturas de um adju- vante lipídio que é divulgada em um ou mais dos seguintes documentos, a Patente dos Es- tados Unidos N0 US 6.544.518, EP 1531158, WO 2001/036433, WO 97/11708, WO 95/14026, US 4.987.237, JP 63010728, JP 07055906, WO 2000/013029, US 5.530.113, US 5.612.476, US 5.756.718, US 5.843.918, WO 96/09310, Publicação N0 US 2004/161776, Publicação N0 US N. 2003/170249, Publicação N0 US N. 2002/176867, WO 2002/032450,
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'Alquil" significa um hidrocarboneto alifático de cadeia reta ou ramificada, não cícli- WO 2002/028424, WO 2002/016560, WO 2000/042994, WO 2000/025815, WO 20007018929, JP 10131046, WO 93/12778, EP 324455, DE 3833319, US 4.844.894, US 4.629.722. De acordo com determinadas modalidades GLA não é 3'-0-deacilado.
Antíqeno.
Um antígeno, para uso em determinadas modalidades das composições de vacina
aqui descritas e métodos que empregam GLA, pode ser qualquer epítopo alvo, molécula alvo (incluindo uma biomolécula), complexo molecular alvo (incluindo complexos molecula- res contendo biomoléculas), uma estrutura subcelular alvo, célula alvo ou tecido alvo contra o qual o surgimento ou o aumento de uma imunoatividade em um paciente é desejado. Fre- qüentemente, o termo antígeno vai se referir a um antígeno polipeptídio de interesse. Con- tudo, o antígeno, tal como aqui utilizado, pode também se referem a um construtor recombi- nante codificando um antígeno polipeptídio de interesse (por exemplo, um construtor de ex- pressão). Em determinadas modalidades preferidas o antígeno pode ser, ou pode ser deri- vado da, ou pode imunologicamente possuir uma reação cruzada com, um patógeno conta- gioso e/ou um epítopo, biomolécula, célula ou tecido que estejam associados com infecção, câncer, doença autoimune, alergia, asma, ou outra condição qualquer onde a estimulação de uma resposta imune específica para antígeno seria desejável ou benéfica.
Preferivelmente e em determinadas modalidades as formulações de vacina de a- cordo com a presente invenção contêm um antígeno ou composição antigênica capaz de provocar uma resposta imune contra um ser humano ou outro agente patogênico mamífero, tal antígeno ou composição antigênica podendo incluir um derivado de composição de um vírus tal como da HIV-1, (tais como tat, nef, gp120 ou gp160), vírus de herpes humanos, tais como gD ou derivados mesmo ou da proteína Immediate Early tal como ICP27 da HSV1 ou HSV2, citomegalovírus ((esp. humano) (tal como gB ou do derivados Colocar mesmo de), Rotavírus (incluindo vírus vivo atenuados de maneira viva), vírus de Epstein Barr (tais como gp350 ou derivados do mesmo), vírus da Varicella Zoster (tais como gpl, Il e IE63), ou da vírus de hepatite, tais como hepatite B vírus (por exemplo Hepatite B antígeno Superficial ou derivados da mesma), hepatite um vírus, hepatite C vírus e hepatite e vírus, ou da outros agentes patogênicos virais, tais como paramixovíruses: O vírus respiratório sincicial (tal co- mo F e derivados do mesmo ou proteína G), o vírus de parainfluenza, o vírus de sarampo, o vírus de parotidite, papiloma vírus humanos (por exemplo HPV6, 11, 16, 18, etc.), flavivíru- ses (por exemplo., Vírus de Febre Amarelo, Vírus de Dengue, vírus de encefalite carregado pela Marca, Vírus de Encefalite japonês) ou vírus de Influenza (vírus vivo ou inactivated in- teiro, partem o vírus de influenza, cultivado em ovos ou células MDCK, ou influenza inteira virosomes (como descrito por Gluck, Vacina, 1992, 10, 915-920) ou do mesmo de proteína purificado ou recombinant, tal como Al, NP, NA, ou M de proteína, ou combinações dos mesmos). Em determinadas modalidades diferentes preferidas as formulações de vacina de acordo com a presente invenção contêm um antígeno ou composição antigênica capaz de provocar uma resposta imune contra um ser humano ou outro agente patogênico mammlian, que o antígeno ou a composição antigênica podem incluem um derivado de compostion da um ou mais agentes patogênicos bacterianos, tais como Neisseria spp, incluindo a N. gonor- réia e o N. meningitidis (por exemplo polissacarídios capsulares e conjuga do mesmo, prote- ína transferrin-obrigatória, Iactoferrin proteína obrigatória, PiIC1 adhesins); S. piogenes (por exemplo M de proteína ou do mesmo de fragmentos, protease de C5A, Iipoteichoic ácidos), S. agalactiae, S. mutans: H. ducreyi; Moraxella spp, incluindo M catarrhalis, também conhe- cido como Branhamella catarrhalis (peso molecular por exemplo alto e baixo adhesins e in- vasins); Bordetella spp, incluindo β. pertussis (por exemplo pertactin, pertussis toxina ou derivados do mesmo, filamenteous hemagglutinin, adenilate ciclase, fimbriae), B. paraper- tussis e β. bronchiseptica; Mycobacterium spp., incluindo M. tuberculose (por exemplo ESAT6, Antígeno 85A,-B ou-C), M. bovis, M. leprae, M. avium, paratuberculose de M., M. smegmatis; Legionella spp, incluindo L. pneumophila; Escherichia spp, incluindo enterotoxic E. companhia//(por exemplo fatores de colonização, aqueça-labile a toxina ou derivados do mesmo, a toxina estável pelo calor ou derivados do mesmo), enterohemorragic E. coli, ente- ropathogenic E. coli (por exemplo Shiga toxina parecida a uma toxina ou derivados do mes- mo); Vibrio spp, incluindo V. cólera (por exemplo toxina de cólera ou derivados do mesmo); Shigella spp, incluindo S. sonnei, S. dysenteriae, S. flexnerii; Yersinia spp, incluindo Y. ente- rocolitica (por exemplo uma proteína Yop), Y. pestis, Y. pseudotuberculose.; Campilobacter spp, incluindo C. jejuni (por exemplo toxinas, adhesins e invasins) e C. coli; Salmonela spp, incluindo S. tiphi, S. paratiphi, S. choleraesuis, S. enteritidis; Listeria spp., incluindo L. mono- citogenes; Helicobacter spp, incluindo H. piloros (por exemplo urease, catalase, vacuolating toxina); Pseudomonas spp, incluindo P. aeruginosa; Estafilococo spp., incluindo S. aureus, S. epidermidis; Enterococcus spp. Incluindo E. faecalis, E. faecium; Clostridium spp., inclu- indo C. tetani (por exemplo toxina de tétano e derivados da mesma), C. botulinum (por e- xemplo toxina botulinum e derivados da mesma), C. intratável (por exemplo toxinas de Clos- tridium A ou B e derivados do mesmo); Bacilo spp., incluindo β. anthracis (por exemplo toxi- na botulínica e derivados do mesmo); Corynebacterium spp., incluindo C. diphtheriae (por exemplo toxina de difteria e derivados do mesmo); Borrelia spp., incluindo β. burgdorferi (por exemplo OspA, OspC, DbpA, DbpB), B. garinii (por exemplo OspA, OspC, DbpA1 DbpB), B. afzelii (por exemplo OspA, OspC1 DbpA, DbpB), B. andersonii (por exemplo OspA, OspC, DbpA, DbpB), S. hermsii; Ehrlichia spp., incluindo E. equi e o agente do Ser humano Granu- Iocytic Ehrlichiosis; Rickettsia spp, incluindo R. rickettsii; Chlamydia spp. incluindo C. tra- chomatis (por exemplo MOMP, proteína heparin-obrigatória), C. pneumoniae (por exemplo MOMP, proteína heparin-obrigatória), C. psittaci; Leptospira spp., incluindo L. interrogans; Treponema spp., incluindo Τ. pallidum (por exemplo a proteína de membrana exterior rara), T. denticola, T. hyodysenteriae; ou outros agentes patogênicos bacterianos.
Em determinadas modalidades diferentes preferidas as formulações de vacina de acordo com a presente invenção contêm um antígeno ou composição antigênica capaz de provocar uma resposta imune contra um ser humano ou outro agente patogênico mamífero, que o antígeno ou a composição antigênica podem incluem um derivado de compostion da parasitas de um ou mais (Ver, por exemplo., John, DT. e Petri, W.A., Markell e a Parasitolo- gia Médica de Voge 90 editor, 2006, WB Saunders, Filadélfia; Arqueiro, D.D., a Parasitologia de Georgis de Veterinários - Λ editor, 2002, WB Saunders, Filadélfia), tais como Plasmodium spp., incluindo P. falciparum; Toxoplasma spp., incluindo T. gondii (por exemplo SAG2, SAG3, Tg34); Entamoeba spp., incluindo E. histolytica-, Babesia spp., incluindo microTi β.; Trypanosoma spp., incluindo T. eruzr, Giardia spp., incluindo G. lamblia-, Leshmania spp., incluindo major L.; Pneumocistis spp., incluindo Ρ. ca/7/7/'/'; Trichomonas spp., incluindo T. vaginalis; ou um helminth capaz de infeccionar um mamífero, tal como: (i) infecções por ne- matode (incluindo, mas não limitado a, Enterobius vermicularis, Ascaris lumbricoides, Trichu- ris triehuria, Neeator americanos Estados Unidos, Ancilostoma duodenale, Wuehereria ban- erofti, Brugia malayi, Onehoeerea volvulus, Draeaneulus medinansis, Triehinalla spiralis, e Strongyloides stereoralis)·, (ii) infecções trematode (incluindo, mas não limitado a, Sehisto- soma mansoni, Sehistosoma haematobium, Sehistosoma japonieum, Sehistosoma mekongi, Opisthorehis sinansis, Paragonimus sp, Faseiola hepatiea, Faseiola magna, Faseiola giganti- ca); e (iii) infecções cestode (incluindo, mas não limitado a, Taenia saginata e Taenia soli- um). Determinadas modalidades podem, por isso, contemplam composições de vacina que incluem um derivado de antígeno da Sehisostoma spp., Sehistosoma mansonii, Schistosoma haematobium, e/ou Sehistosoma japonieum, ou derivado da a levedura, tal como Candida spp., incluindo C. albieans; Cryptoeoeeus spp., incluindo C. neoformans.
Outros antígenos específicos preferidos da M. tuberculose são por exemplo Th Ra12, Tb H9, Tb Ra35, Tb38-1, Erd 14, DPV, MTI, MSL, mTTC2 e hTCC1 (WO 99/51748). As proteínas da M. tuberculose também incluir do mesmo de variantes e proteína de fusão onde pelo menos dois, preferivelmente três polipeptídios da M. tuberculose são fundidos em uma proteína maiora. As fusões preferidas incluem Ra12-TbH9-Ra35, Erd14-DPV-MTI, DPV-MTI-MSL, erd14DPV-MTI-MSL-mTCC2, Erd14-DPV-MTI-MSL, DPV-MTI-MSL-mTCC2, TbH9-DPV-MTI (WO 99151748).
Os antígenos mais preferidos da Chlamydia incluem por exemplo a Alta proteína de Peso Molecular (HWMP) (WO 99/17741), ORF3 (EP 366412), e proteína de membrana pu- tativa (Pmps). Outros antígenos Chlamydia da formulação de vacina podem ser selecionado do grupo descrito na Patente W099128475. Vacinas bacterianas preferidas compreendendo os antígenos derivaram da o Estreptococo spp, incluindo S. pneumoniae (polissacarídios por exemplo capsulares e conjuga do mesmo, PsaA1 PspA1 streptolysin, cholina-proteína obriga- tória) e o antígeno de proteína Pneumolysin (Biochem Biophys Acta1 1989, 67, 1007; Rubins et al., Pathogenesis Microbial, 25, 337-342), e mutante desintoxicada derivados do mesmo (WO 90/06951; WO 99/03884). Outras vacinas bacterianas preferidas compreendendo antí- genos derivaram da Haemophilus spp., incluindo H. influenzae tipo B (por exemplo PRP e conjuga do mesmo), não tipeable H. influenzae , por exemplo OMP26, alto peso molecular adhesins, P5, P6, proteína D e lipoproteína D, e fimbrin e fimbrin derivado peptídios (a Pa- tente dos Estados Unidos N0 US 5.843.464) ou múltipla cópia varients ou do mesmo de pro- teína de fusão.
Os derivados da Hepatite B antígeno Superficial são bem conhecidos na técnica e
incluem, entre outras coisas, aqueles PreSI, Pars2 S antígenos apresentam descrito em pedidos Patentes europeus EP-A414 374; EP-A-0304 578, e EP 198474.
Em um aspecto preferido a formulação de vacina da invenção compreendendo o HIV 1 antígeno, gp120, sobretudo quando exprimido em células de CHO. Em uma modali- dade adicional, a formulação de vacina da invenção compreendendo gD2t como mais acima definido.
Em modalidade preferida da presente invenção as vacinas contêm o adjuvante rei- vindicado compreendendo o antígeno derivado da o Vírus de Ser humano Papilloma (HPV) considerado ser responsável por verrugas genitais (HPV 6 ou HPV 11 e outros), e os vírus HPV responsáveis pelo câncer cervical (HPV16, HPV18 e outros). As formas particularmen- te preferidas da verruga genital profilática, ou terapêutico, a vacina compreendendo partícu- las L1 ou capsomers, e a proteína de fusão compreendendo o selecionado de de antígenos de um ou mais o HPV 6 e HPV 11 proteína E6, E7, L1, e L2. Certain preferiu que as formas da proteína de fusão incluam L2E7 como divulgado na Patente W096/26277, e proteinD (1/3)-E7 divulgado no GB 9717953.5 (PCT/EP98/05285). Uma infecção cervical HPV prefe- rida ou câncer, profilaxia ou vacina terapêutica, a composição pode compreendendo HPV 16 ou 18 antígenos. Por exemplo, L1 ou o antígeno L2 monomers, ou L1 ou os antígenos L2 apresentados em conjunto como um vírus como partícula (VLP) ou o sozinho L1 proteína apresentaram sozinho em um VLP ou estrutura caposmer. Tais antígenos, o vírus como partículas e capsomer são por si conhecidos. Ver por exemplo W094/00152, W094/20137, W094/05792, e W093/02184.
A primeira proteína adicional pode ser incluído sozinho ou como proteína de fusão, tal como E7, E2 ou preferivelmente F5 por exemplo; modalidades particularmente preferidas incluem um VLP compreendendo L1 E7 proteína de fusão (WO 96/11272). HPV particular- mente preferidos 16 antígenos compreendendo a primeira proteína E6 ou F7 na fusão com uma proteína D veículo para formar-se a proteína D-E6 ou fusões E7 da HPV 16, ou combi- nações dos mesmos; ou combinações de E6 ou E7 com L2 (WO 96/26277). Alternativamen- te o HPV 16 ou 18 primeira proteína E6 e E7, possa ser apresentado em uma molécula úni- ca, preferivelmente uma proteína D-E6/E7 fusão. Tal vacina pode opcionalmente contêm ou tanto E6 como frente de proteína E7 HPV 18, preferivelmente na forma de uma proteína D- E6 ou proteína proteína de fusão de D-E7 ou proteína D E6/E7 proteína de fusão. A vacina da presente invenção pode adicionalmente compreendendo antígenos da outras tensões de HPV, preferivelmente da HPV de tensões 31 ou 33.
As vacinas da presente invenção novas compreendendo antígenos derivaram da parasitas aquela causa Malária. Por exemplo, os antígenos preferidos da Plasmodia falcipa- rum incluem RTS1S e ARMADILHA. AS TEMPERATURAS AMBIENTES São uma proteína híbrida compreendendo substancialmente todo o terminação C a porção do circumsporozoi- te (CS) a proteína de P. falciparum ligado via quatro ácidos amino da porção preS2 da He- patite B antígeno superficial para a superfície (S) antígeno da hepatite B vírus. A sua estru- tura cheia é revelada no Pedido Patente Internacional N. de PCT/EP92/02591, publicado como WO 93/10152 uma reclamação de prioridade da pedido de patente britânico N. 9124390.7. Quando exprimido na levedura as TEMPERATURAS AMBIENTES são produzi- das como uma partícula de lipoproteína, e quando é co-expresso com o antígeno S da HBV ele produz uma partícula variada conhecida como RTS1S.
Os antígenos de ARMADILHA são descritos no Pedido Patente Internacional N. de PCT/GB89/00895 publicado como WO 90/01496. Modalidade preferida da presente inven- ção é uma vacina de Malária em que a preparação antigenic compreendendo uma combina- ção das TEMPERATURAS AMBIENTES, S e antígenos de ARMADILHA. Outros antígenos Plasmodia que são Candidatos prováveis para ser componentes de uma vacina de Malária de vários estágios são P. faciparum MSP1, AMA1, MSP3, EBA, GLURP, RAP1, RAP2, Se- questrin, PfEMPI1 Pf332, LSA1, LSA3, STARP, SALSA, PfEXPI1 Pfs25, Pfs28, PFS27125, Pfs16, Pfs48/45, Pfs230 e os seus análogos em Plasmodium spp.
Conseqüentemente, certo modalidade aqui revelada contempla um antígeno que são derivado de pelo menos um agente patogênico infectocontagioso, tal como uma bacté- ria, um vírus ou um fungo, incluindo um Actinobacterium, tal como tuberculose de M. ou M. Ieprae ou outro mycobacterium·, uma bactéria, tal como um membro da Salmonela de gêne- ro, Neisseria, Borreiia, Chlamydia ou Bordetella-, um vírus, tal como um vírus da herpes sim- ples, um vírus da imunodeficiência humana (HIV), um vírus da imunodeficiência felina (FIV), citomegalovírus, vírus da Varicella Zoster, vírus de hepatite, vírus de Epstein Barr (EBV), vírus respiratório sincicial, papiloma vírus humano (HPV) e um citomegalovírus; HIV, tal co- mo HIV 1 ou HIV 2; um fungo, tal como Aspergillus, Blastomyces, Coccidioides e Pneumoeisti ou uma levedura, incluindo espécies de Candida, tais como C. albieans, C. gla- brata, C. krusei, C. lusitaniae, C. tropicalis e C. parapsilosis\ um parasita, tal como um proto- zoário, por exemplo, uma espécie Plasmodium incluindo P. falciparum, P. vivax, P. malariae e Ρ. ovale; ou outro parasita, tal como um ou mais de Acanthamoeba, Entamoeba histolyti- ca, Angiostrongylus, Schistosoma mansonii, Schistosoma haematobium, Schistosoma japo- nieum, Cryptosporidium, Anciiostoma, Entamoeba histolytica, Entamoeba coli, Entamoeba díspar, Entamoeba hartmanni, Entamoeba polecki, Wuchereria bancrofti, Giardia, e Leish- mania.
Por exemplo, em GLA-contendo modalidades de vacina contendo os antígenos de- rivaram da Borrelia sp., os antígenos podem incluem o ácido nucléico, o agente patogênico derivado antígeno ou preparações antigenic, recombinantly proteína produzida ou peptídios, e proteína de fusão quimérica. Um tal antígeno é OspA. Os OspA podem ser uma proteína madura cheia em um Iipidated na forma em virtude do seu biossíntese em uma célula de hospedeiro (Lipo-OspA) ou podem alternativamente é um derivado non-lipidated. Tais deri- vados non-lipidated incluem o non-lipidated NSI-OspA a proteína de fusão que tem 81 pri- meiro N-terminal amino ácidos da proteína não estrutural (NS1) do vírus de influenza, e a proteína OspA completa, e o outro, MDP-OspA é um non-lipidated na forma de OspA trans- porte de 3 N-terminal adicional amino ácidos.
As composições e os métodos são conhecidos na técnica por identificar pacientes ter, ou suspeitados em ser em riso de contrair, uma infecção com um agente patogênico infectocontagioso como descrito aqui.
Por exemplo, a bactéria tuberculose de casos de tuberculose de Myeobaeterium (TB). As bactérias normalmente atacam os pulmões mas também podem atacar o rim, espi- nha, e cérebro. Se não tratou propriamente, a doença de TB pode ser fatal. A doença é ex- tensão da uma pessoa ao outro no ar quando uma pessoa infeccionada espirra ou tosse. Em 2003, mais de 14.000 casos de TB foram informados nos Estados Unidos.
Embora a tuberculose possa ser geralmente a utilização controlada estendeu a te- rapia antibiótica, tal tratamento não são suficientes para evitar a extensão de o a doença e os assuntos existem quanto à seleção potencial para o antibiótico - tensões resistentes. Os indivíduos infeccionados podem ser asymptomatic, mas contagioso, por algum tempo. Além disso, embora a complacência com o regime de tratamento seja crítica, comportamento pa- ciente são difíceis de controlar. Alguns pacientes não concluem o curso do tratamento, que pode levar ao tratamento inaficaz e o desenvolvimento da resistência de droga, (por exem- plo., Patente dos Estados Unidos N0 US 7.087.713)
Atualmente, vacinação com bactérias vivas são o método mais eficiente para indu- zir a imunidade protetora contra a tuberculose. O Myeobaeterium mais comuns empregados com esta finalidade são Bacilo Calmette-Guerin (BCG), uma tensão de avirulent de Myeo- baeterium bovis. Contudo, a segurança e a eficácia de BCG são uma fonte de controvérsia e alguns países, tais como US, não vacinam o grande público. O diagnóstico é a utilização comumente atingida de um teste de pele, que implica a exposição intradermal a tuberculin PPD (derivado purificado da proteína). As respostas de célula T específicas para o antígeno resultam em induration mensurável no sítio de injeção por 48 72 horas depois da injeção, que indica a exposição a antígenos Mycobacterial. A sensibilidade e a especificidade, con- tudo, foram um problema com este teste, e os indivíduos vacinados com BCG não podem ser distinguido indivíduos da infeccionados, {por exemplo., US 7.087.713)
Enquanto o foram macrófagos mostrado atuar como os efetores principais da imu- nidade de tuberculose M., células T é o inducers predominante de tal imunidade. O papel essencial de células T na proteção contra a infecção de M. tuberculose é ilustrado pela ocor- rência freqüente da M. tuberculose em pacientes de Aids, devido à depleção de CD4 células T associadas com o vírus da imunodeficiência humana (HIV) infecção. CD4 Mycobacterium- reativos T foram de células mostrado ser produtores potentes do interferon gama (IFN- Yama), que, à sua vez, tem sido mostrados provocar os efeitos de anti-mycobacterial de ma- crófagos em ratos. Enquanto o papel da IFN-Yama em seres humanos é demasiado claro, os estudos mostraram que 1, 25-dihydroxi-vitamin o D3, sozinho ou na combinação com IFN-Yama ou do fator alfa de necrose tumoral, ativa macrófagos humano para inibir a infec- ção de tuberculose M.. Além disso, é conhecido isto
A IFN-Yama estimula macrófagos humano para fazer 1, 25-dihydroxi-vitamin D3. Semelhantemente IL-12 tem sido mostrados desempenhar um papel na resistência estimu- lante à infecção de tuberculose M.. Por um a revista da imunologia da infecção de tubercu- Iose M., ver Chan e Kaufmann, na Tuberculose: Pathogenesis, Proteção e Controle, Flor (editor)., Prensa de ASM. Washington, DC (1994).
O composto existente e os métodos para diagnosticar a tuberculose ou para induzir a imunidade protetora contra a tuberculose incluem o uso de polipeptídios contendo pelo menos uma parte imunogenic de um ou mais proteína de Myeobaeterium e moléculas de ADN codificandom tais polipeptídios. Os conjuntos diagnósticos contêm tais polipeptídios ou as seqüências de ADN e um reagente de detenção adequado podem ser usado para a de- tenção da infecção Myeobaeterium em pacientes e amostras biológicas. Os anticorpos diri- gidos contra tais polipeptídios também são fornecidos. Além disso, tal composto pode ser formulado em composições de farmacêuticos de e/ou de vacinas da imunização contra a infecção Myeobaeterium. (US patenteiam Número 6.949.246 e 6.555.653).
A malária foi eliminada em muitas partes do mundo nos anos 1960, mas a doença ainda persiste e as novas tensões da doença estão resultando que são resistentes a drogas existentes. A malária é um problema de saúde pública principal em mais de 90 países. Nove fora de dez casos da malária ocorrem na África sub-Saharan. Mais de um terço da popula- ção do mundo é em perigo, e entre 350 e 500 milhões de pessoas são infeccionados com a malária cada ano. Quarenta e cinco milhões de mulheres impreganadas são em perigo da contratação de malária neste ano. Daqueles indivíduos já infeccionados, mais de 1 milhão dos infeccionados morrem cada ano da o que é uma doença evitável. A maioria daquelas mortes é crianças na África.
A malária é normalmente transmitida quando uma pessoa é mordida por um mos- quito Anopheles feminino infeccionado. Transmitir o mosquito deve o foram infeccionado por ter desenhado o sangue da uma pessoa já infeccionada com a malária. A malária é feita por um parasita e os sintomas clínicos da doença incluem a febre e a doença parecida a uma influenza, tal como frios, dor de cabeça, dores de músculo, e fadiga. Estes sintomas podem ser acompanhado por náusea, vômito, e diarréia. A malária também pode fazer a anemia e causar icterícia porque da perda de células de sangue vermelhas. A infecção com um tipo da malária, Plasmodium falciparum, se não prontamente tratou, pode o fracasso de rim de causa, a apreensão, a confusão mental, a coma, e a morte.
Um método in vitro diagnóstico da malária em um indivíduo é conhecido, compre- endendo colocando um tecido ou um fluido biológico tomado da um indivíduo no contato com uma molécula ou composição de polipeptídio, em que a composição de polipeptídio ou molécula dita compreendendo seqüências de peptídio de um ou mais que carregam tudo ou parte de um ou mais T epítopos da proteína que resulta da atividade contagiosa de P. falci- parum, sob condições que permitem uma reação in vitro imunológica de ocorrer entre a composição dita e os anticorpos que pode estar presente no tecido ou fluido biológico, e in vitro detenção do antígeno - complexos de anticorpo formados (ver, por exemplo., Patente dos Estados Unidos N0 US 7.087.231).
A expressão e a purificação de um recombinante Plasmodium falciparum (3D7) AMA-1 ectodomain foram descritas. Os métodos anteriores produziram uma proteína alta- mente purificada que conserva a dobra e a junção de disulfide da molécula nativa. Os re- combinante AMA-1 são úteis como um reagentas diagnóstico bem como na produção de anticorpo, e como uma proteína do uso sozinho, ou como parte de, uma vacina para evitar a malária. (7.029.685 Patentes dos Estados Unidos)
O foram de Polynucleotídios descreveu na técnica codificandom P. específico para as espécies vivax os antígenos de peptídio maláricos que são proteína ou fragmentos da proteína segregada no plasma de um hospedeiro mamífero suscetível depois da infecção, como têm anticorpos monoclônícos ou policlônicos dirigidos contra estes antígenos. Os an- tígenos de peptídio, os anticorpos monoclônícos, e/ou os anticorpos policlônicos são utiliza- dos em ensaios costumaram diagnosticar a malária, bem como determinar se Plasmodium vivax são as espécies responsáveis pela infecção. (Patente dos Estados Unidos N0 US 6.706.872) P. específicos para as Espécies vivax antígenos de peptídio maláricos também foram informados que são proteína ou fragmentos da proteína segregada no plasma de um hospedeiro mamífero suscetível depois da infecção, como têm anticorpos monoclônícos ou policlônicos dirigidos contra estes antígenos. Os antígenos de peptídio, os anticorpos mono- clônicos, e/ou os anticorpos policlônicos são utilizados em ensaios costumaram diagnosticar a malária, bem como determinar se os Plasmodium vivax são as espécies responsáveis pela infecção (ver, por exemplo., Patente dos Estados Unidos N0 US 6.231.861).
Um recombinante Plasmodium falciparum (3D7) AMA-1 ectodomain também foi ex- presso por um método que produz uma proteína altamente purificada que conserva a dobra e a junção de disulfide da molécula nativa. Os recombinante AMA-1 são úteis como um rea- gente diagnóstico, para o uso na produção de anticorpo, e como uma vacina. (7.060.276 Patentes dos Estados Unidos) de Mesmo modo conhecido são a expressão e a purificação de um recombinante Plasmodium falciparum (3D7) MSP-142, que conserva a dobra e a jun- ção de disulfide da molécula nativa. Os recombinante MSP-I42 são úteis como um reagente diagnóstico, para o uso na produção de anticorpo, e como uma vacina. (Patente dos Esta- dos Unidos N0 US 6.855.322)
Os métodos diagnósticos da detenção de infecções de malária humanas para iden- tificar um paciente que tenha, ou esteja com suspeita de estar em risco de contrair, uma infecção com uma malária agente patogênico infectocontagioso são assim conhecidos de acordo com estas revelações e relacionadas. Especificamente, por exemplo, as amostras de sangue são combinadas com um reagente contendo piridina 3-acetil adenina dinucleotídio (APAD), um substrato (por exemplo, um sal de Iactato ou ácido láctico) e um tampão. O rea- gente é projetado detectar a presença de uma enzima glicolytic única produzida pelo parasi- ta de malária. Esta enzima é conhecida como parasita ácido láctico dehydrogenase (PLDH). PLDH são prontamente distinguíveis da apresentam LDH utilização o acima - reagente des- crito. A combinação do reagente com uma amostra de sangue parasitada resulta na redução de APAD. Contudo, APAD não é reduzidos pelo hospedeiro LDH. Os APAD reduzidos po- dem então são detectado por várias técnicas, incluindo espectral, fluorimetric, electrophore- tic, ou análise colorimetric. A detecção do APAD reduzido na maneira precedente fornece uma indicação positiva da infecção de malária (por exemplo., 5.124.141 Patentes dos Esta- dos Unidos). Em outra metodologia para diagnosticar a malária, um polipeptídio compreen- dendo uma característica amino a seqüência ácida derivado da o Plasmodium falciparum antígeno GLURP, ser reconhecida em uma amostra de experiência por um anticorpo especí- fico levantado contra ou reativo com o polipeptídio. (Patente dos Estados Unidos N0 US 5.231.168)
Leishmaniasis são uma doença parasítica comum com epidemias freqüentes no subcontinante índio, a África, e a América Latina e são uma prioridade de Organização de Saúde Mundial do desenvolvimento de vacina. Um complexo de doenças diferentes, os pa- rasitas de Leishmania fazem infecções fatais de órgãos internos, bem como doença de pele séria. Uma das formas mais devastadoras de Ieishmaniasis é uma infecção que desfigura do nariz e boca. O número de casos de Ieishmaniasis está aumentando, e é agora fora do con- trole em muitas áreas. Leishmaniasis são também no sobem em alguns países desenvolvi- dos, a Europa especificamente do Sul em conseqüência da infecção de HIV. As drogas dis- poníveis são tóxicas, caras, e necessitam injeções diárias de longo prazo.
Leishmania são parasitas protozoários que habitam macrófagos ou as células de sangue brancas do sistema imune. Os parasitas são transmitidos pela mordida do pequeno sangue insetos inaxperientes (moscas de areia), que são difíceis de controlar, como eles habitam áreas vastas do planeta.
Leishmaniasis viscerais são os mais perigosos das três manifestações da doença. É previsto que aproximadamente 500.000 novos casos da forma visceral (kala-azar ou "a doença de matança") ocorrem cada ano. Mais de 200 milhões de pessoas são atualmente em perigo para contratar Ieishmaniasis visceral. Mais de 90 por cento de casos Ieishmania- sis viscerais ocorrem na índia, o Banglades, o Sudão, o Brasil, e o Nepal. A maior parte das mortes ocorrem em crianças. Muitas vezes deixam aqueles com as formas cutâneas perma- nentemente desfiguradas. As infecções de Leishmania são difíceis de diagnosticar e tipicamente implicar a
análise histopathologic de espécimes de biópsia de tecido. Vários serological e os ensaios diagnósticos imunológicos foram, contudo, desenvolvidos. (US 7.008.774; Senaldi et al., (1996) J. Imunol. Métodos 193:9 5; Zijlstra, et al., (1997) transporte. R. Soe. Trop. Med. Hyg. 91:671 673; Badaro, et al., (1996) J. Inf. Dis. 173:758 761; Choudhary, S., et al., (1992) J. Comm. Dis. 24:32 36; Badaro, R., et al., (1986) Am. J. Trop. Med. Hyg. 35:72 78; Choud- hary, A., et al., (1990) transporte. R. Soe. Trop. Med. Hyg. 84:363 366; e Cana, S. G., et al., (1990) Am. J. Trop. Med. Hyg. 43:632 639). Os promastigotes liberam produtos metabólicos em um meio de cultura para produzir meio condicionado. Estes produtos metabólicos são imunogenic ao hospedeiro. Ver Schnur, L. F., et al., (1972) Isrl. J. Med. Sei. 8:932 942; Ser- geiev, V. P., et al., (1969) Med. Parasitol. 38:208 212; El-On, J., et al., (1979) Exper. Parasi- tol. 47:254 269; e Zurro, R. S., et al., (1966) transporte. R. Soe. Trop. Méd. Hyg. 60:605 609; a Patentes dos Estados Unidos N0 US 6.846.648, US 5.912.166; US 5.719.263; US 5.411.865).
Aproximadamente 40 milhões de pessoas em volta do mundo são infeccionados com o HIV, o vírus que faz a Aids. Aproximadamente 3 milhões de pessoas morrem da do- ença cada ano, 95 por cento deles no mundo que se desenvolve. Cada ano, perto de 5 mi- lhões de pessoas ficam infeccionados com o HIV. Atualmente, sub-Saharan africano trans- porta a carga mais alta da doença, mas é rapidamente extensão a outros países, tais como a índia, a China, e a Rússia. A epidemia é crescimento o mais rapidamente entre popula- ções de minoria. NOS ESTADOS UNIDOS lá foram mais de 950.000 casos da Aids informa- ram desde 1981. A Aids bate em pessoas durante os seus anos mais produtivos. As mulhe- res, tanto por razões biológicas como por sociais, têm um risco aumentado do HIV/AIDS. A Aids é feita pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV), que mata e danifica cé- lulas do sistema imune do corpo e progressivamente destrói a capacidade do corpo de lutar com infecções e certos cânceres. O HIV é extenso o mais comumente tendo sexo desprote- gido com um parceiro infeccionado. A solução mais robusta para o problema é impedir o vírus de estender-se. Fazer uma vacina de HIV segura, eficaz, e disponível ser um modo de atingir esta meta. Através do mundo, menos de cada quinta pessoa no alto risco da infecção de HIV tem o acesso à prevenção eficaz.
Os métodos para diagnosticar infecções de HIV são conhecidos, incluindo pela cul- tura de vírus, PCR de seqüências ácidas nucléicas definitivas espécimes da pacientes, e teste de anticorpo da presença de anticorpos de anti-HIV em soros pacientes, (ver por e- xemplo., Patentes dos Estados Unidos Números US 6.979.535, US 6.544.728, US 6.316.183, US 6.261.762, US 4.743.540.)
De acordo com determinadas modalidades diferentes como divulgado aqui, as composições de vacina e as formulações relacionadas e os métodos do uso podem incluem um antígeno que são derivado da uma célula de câncer, como poder ser útil para o trata- mento de imunotherapeutic de cânceres. Por exemplo, a formulação de adjuvante podem encontra a utilidade com antígenos de rejeição de tumor, tais como aqueles para próstata, mama, coloretal, pulmão, pancreático, renal ou cânceres de melanoma. Os antígenos de derivado da célula de câncer ou câncer exemplares incluem MAGE 1, 3 e MAGE 4 ou outros antígenos MAGE, tais como os divulgados na Patente W099/40188, PRAME, BAGE, Lage (também conhecido como a NOVA YORK Eos 1) SÁBIO e HAGE (WO 99/53061) ou MEDIDA (Robbins e Kawakami, 1996 Opiniões Atuais na Imunologia 8, pps 628-636; Van den Eynde et al., Jornal Internacional de Clinicai & Laboratory Research (1997 & 1998); Cor- reale et al. (1997), Jornal do Instituto de Câncer Nacional 89, p. 293. Estes exemplos não restritivos de antígenos de câncer são expressos em um faixa de variação amplo de tipos de tumor, tais como melanoma, carcinoma de pulmão, sarcoma e carcinoma de bexiga. Ver, por exemplo., Patente dos Estados Unidos N0 US 6.544.518.
Outros antígenos específicos para o tumor são adequados para o uso com GLA de acordo com modalidades certas logo reveladas incluem, mas não são restringidas a, gangli- osides específico para o tumor ou associado pelo tumor, tal como GM2, e GM3 ou conjuga do mesmo à proteína de veículo; ou um antígeno do uso em uma composição de vacina GLA para provocar ou melhorar um anticâncer resposta imune pode ser um mesmo hormô- nio de peptídio, tal como comprimento inteiro hormônio de solta hormonal de Gonadotrophin (GnRH, WO 95/20600), um 10 peptídio longo ácido amino curto, útil no tratamento de muitos cânceres. Em uma outra modalidade os antígenos de próstata estão usados, tais como Próstata antígeno específico (PSA)1 PAPA, PSCA (por exemplo., Proc. Nat. Acad. Sei. EUA 95 (4) 1735-1740 1998), PSMA ou, em modalidade preferida um antígeno conhecido como Prostase. (por exemplo., Nelson, et al., Proc. Natl. Acad. Sei. EUA (1999) 96: 3114-3119; Ferguson, et al. Proc. Natl. Acad. Sei. EUA 1999. 96, 3114-3119; WO 98/12302; a Patente dos Estados Unidos N0 US 5.955.306; WO 98/20117; Patente dos Estados Unidos N0 US 5.840.871 e 5.786.148; WO 00/04149. Outra próstata antígenos específicos é conhecida da WO 98/137418, e WO/004149. O outro é STEAP (PNAS 96 14523 14528 7-12 1999).
Outro tumor associado com os antígenos úteis no contexto da presente invenção incluem: Plu-1 (J Biol. Chem 27 '(um 22) 15633 - 15645, 1999), HASH-1, Bagunça 2, Cripto (Salomon et al Bioessays 199, 21:61-70, a Patente dos Estados Unidos N0 US 5.654.140) e Criptin (a Patente dos Estados Unidos N0 US 5.981.215). Adicionalmente, os antígenos par- ticularmente relevantes para vacinas na terapia do câncer também compreendendo tirosina- se e survivin.
Modalidades aqui reveladas que pertencem para GLA-conter composições de vaci- na compreendendo um antígeno de câncer será útil contra o câncer qualquer caracterizado pela expressão de antígeno associada de tumor, tal como ELA - 2/neu expressão ou outros antígenos específicos para o câncer ou associados pelo câncer.
O diagnóstico do câncer em um paciente que tenha, ou esteja com suspeita de es- tar em risco de contrair o câncer pode ser realizado por qualquer de um faixa de variação amplo da técnica - metodologias aceitas, que pode variam dependendo de vários fatores incluindo apresentação clínica, grau da progressão do câncer, o tipo do câncer, e outros fatores. Os exemplos da diagnostica de câncer incluem histopatológica, histocitoquímica, imuno-histocitoquímica e o exame imuno-histopatológico de amostras de pacientes (por e- xemplo., sangue, biópsia de pele, outra biópsia de tecido, espécimes cirúrgicos, etc). O teste de PCR de definido genético (por exemplo., ácido nucléico) marcadores, serological teste do câncer corrente - antígenos associados ou células que carregam tais antígenos, ou para anticorpos da especificidade definida, ou outras metodologias com que os versados na téc- nica será familiar. Ver, por exemplo., Patente dos Estados Unidos Número 6.734.172; 6.770.445; 6.893.820; 6.979.730; 7.060.802; 7.030.232; 6.933.123; 6.682.901; 6.587.792; 6.512.102; 7.078.180; 7.070.931; JP5-328975; Waslylyk etal., 1993 Eur. J Bioch. 211 (7):18.
As composições de vacina e os métodos de acordo com determinadas modalidades da presente invenção também pode ser usadas para a profilaxia ou a terapia de doenças autoimunes, que inclua doenças, condições ou distúrbios em que o sistema imune de um hospedeiro ou paciente danosamente medeia uma resposta imune que estão direcionado contra "mesmo tecidos, células, biomoléculas (por exemplo., peptídios, polipeptídios, proteí- na, glicoproteins, lipoproteínas, proteolipids, lipídios, glicolipids, ácidos nucléicos, tais como ARN e ADN, oligosaccharides, polissacarídios, proteoglicanos, glicosaminoglicanos, ou pa- recido, e o outro
componentes moleculares das células de pacientes e tecidos) ou epítopos (por e- xemplo., estruturas de reconhecimento específicas imunologicamente definidas, tais como os reconhecidos por uma região de determinação de complementaridade de região de vari- ável de anticorpo (CDR) ou por um receptor de célula T CDR.
As doenças autoimunes são assim caracterizadas por uma resposta imune anormal que implica células ou anticorpos, que são em qualquer caso dirigido contra tecidos autolo- gous normais. As doenças autoimunes em mamíferos podem ser geralmente classificado em uma de duas categorias diferentes: doença mediada por célula (isto é, T-célula) ou dis- túrbios mediados no anticorpo. Os exemplos não limitam de doenças autoimunes mediadas na célula incluem esclerose múltipla, artrite reumatóide, Hashimoto thyroiditis, tipo I diabete mellitus (Ataque de diabete juvenil) e uvoretinitis autoimune. Os distúrbios autoimunes me- diados no anticorpo incluem, mas não são limitados a, myasthenia gravis, Iupus eritematoso sistêmico (ou SLE), a doença de Graves, anemia hemolytic autoimune, trombocitopenia au- toimune, asma autoimune, crioglobulinamia, púrpura trombocitopênica, esclerose biliar pri- mária e anemia perniciosa. O antígeno (s) associou-se com: Iupus eritematoso sistêmico seja a pequena proteína de ácido ribonucleico nuclear (snRNP); a doença de Graves é o receptor tirotropina, tiroglobulina e outros componentes da tireóide células epiteliais (Akami- zu et al., 1996; Kellerman et al., 1995; Raju et al., 1997; and Texier et al., 1992); os pênfigo são cadhehn-como antígenos pênfigo, tais coma desmogleína 3 e outras moléculas de ade- são (Memar et al., 1996: Stanley, 1995; Plott et al., 1994; and Hashimoto, 1993); e os t- hrombic púrpura trombocitopênica são os antígenos das plaquetas. (Ver, por exemplo., US 6.929.796; Gorski et al. (Eds.), Autoimmunity, 2001 , Kluwer Academic Publishers, Norwell, MA; Radbruch and Lipsky, Ρ. E. (Eds.) Current Concepts in Autoimmunity and Chronic In- flammation (Curr: Top. Microbiol, and Immunol. )2001, Springer, NY.)
A autoimunidade desempenha um papel em mais de 80 doenças diferentes, inclu- indo diabete do tipo 1, esclerose múltipla, lupus, artrite reumatóide, scleroderma, e doenças de tireóide. Estimativas quantitativas vigorosas de a morbidez da maior parte de doenças autoimunes está faltando. Os estudos mais recentes feitos até o final dos anos 1990 reve- lam que as doenças autoimunes são a terceira doença principal mais comum nos Estados Unidos; e as doenças autoimunes mais comuns afetam mais de 8.5 milhões de americanos. As estimativas atuais da prevalência da doença colocam da 5 para 8 por cento da população dos Estados Unidos. A maior parte de doenças autoimunes desproporcionalmente afetam mulheres. As mulheres 2.7 vezes mais provavelmente do que homens vai são adquirir uma doença autoimune. As mulheres são mais suscetíveis de doenças autoimunes; os homens parecem ter níveis superiores da atividade de célula de assassino natural do que fazem mu- lheres. (Jacobsen e al, Clinicai Immunology and Immunopathology, 84:223-243, 1997.)
As doenças autoimunes ocorrem quando os erros de sistema imunes mesmo teci- dos de nonself e montam um ataque impróprio. O corpo pode ser afetado de maneiras dife- rentes da doenças autoimunes, incluindo, por exemplo, a tripa (a doença de Crohn) e o cé- rebro (esclerose múltipla). É conhecido que um autoanticorpo ataca auto-células ou auto- tecidos para prejudicar a sua função e como isso faz doenças autoimunes, e que o autoanti- corpo pode ser detectado no soro do paciente antes da ocorrência real de uma doença auto- imune (por exemplo., a aparência de sinais clínicos e sintomas). A detecção de um autoanti- corpo assim permite a primeira descoberta ou o reconhecimento de presença ou risco para desenvolver uma doença autoimune. Baseado nestes achados, vários autoanticorpos contra foram de autoantígenos descoberto e os autoanticorpos contra foram de autoantígenos me- dido em teste clínico (por exemplo., Patente dos Estados Unidos N0 US 6.919.210, US 6.596.501, US 7.012.134, US 6.919.078) enquanto outra diagnostica autoimune pode impli- cam a detenção de um metabólito relevante (por exemplo., a Patente dos Estados Unidos N0 US 4.659.659) ou reatividade imunológica (por exemplo., Patente dos Estados Unidos N0 US 4.614.722 e US 5.147.785, US 4.420.558, US 5.298.396, US 5.162.990, US 4.420.461, US 4.595.654, US 5.846.758, US 6.660.487). Em determinadas modalidades, as composições da invenção serão particularmente
aplicável no tratamento do e/ou idoso o imunosuppressed, incluindo pacientes na diálise de rim, pacientes na terapia radioativa de e/ou de quimioterapia, transplantarão recipientes, e assim por diante. Tais indivíduos geralmente exiba respostas imunes diminuídas a vacinas e por isso o uso das composições da invenção pode melhorar as respostas imunes atingidas nestes pacientes.
Em modalidades diferentes, o antígeno ou os antígenos usados nas composições da invenção incluem antígenos associados com doenças respiratórias, tais como os feitos ou exacerbados pela infecção bacteriana (por exemplo, pneumococo), para a profilaxia e a terapia de condições, tais como doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD). COPD são definidos fisiologicamente pela presença da obstrução de linha aérea irrevogável ou parci- almente reversível em pacientes com a enfisema de e/ou de bronquite crônica (Am J Respir Crit Care Med. 1995 Nov; 152(5 Pt 2):S77-121). A exacerbação de COPD muitas vezes é feita por bacteriano (por exemplo, pneumococo) infecção (Clin Microbiol Rev. 2001 A- pr; 14(2):336- 63). TLR
Como descrito aqui, determinadas modalidades da presente invenção contemplam composições de vacina e composições de adjuvante imunológicos, incluindo composições farmacêuticas, que incluem um ou mais agonista de receptor toll-like (agonista de TLR). Os receptores toll-like (TLR) incluem receptores transmembrana superficiais de célula do siste- ma imune inato que conferem a capacidade de reconhecimento de primeira fase de apre- sentar células por um a variedade de estruturas moleculares microbiais conservadas tal co- mo pode estar presente em ou em um grande número de agentes patogênicos contagiosos, (por exemplo., Armant et ai., 2002 Genome Biol. 3(8):reviews3011.1-3011.6; Fearon et ai-, 1996 Science 272:50; Medzhitov et al., 1997 Curr. Opin. Immunol. 9:4; Luster 2002 Curr. Opin. Immunol. 14:129; Lien et al. 2003 Nat. Immunol. 4:1162; Medzhitov, 2001 Nat. Rev. Immunol. 1 :135; Takeda et al., 2003 Ann Rev Immunol. 21 :335; Takeda et al. 2005 Int. Im- munol. 17:1 ; Kaisho et al., 2004 Microbes lnfect. 6:1388; Datta et al., 2003 J. Immunol. 170:4102).
A indução da transdução de sinalização mediada por TLR a potencializa a iniciação de respostas imunes via o sistema imune inato pode ser realizado por agonistas TLR, que se ligam na superfície celular TLR. Por exemplo, lipopolissacarídio (os LPS) podem ser um agonista TLR por TLR2 ou TLR4 (Tsan et al., 2004 J. Leuk. Biol. 76:514; Tsan et al., 2004 Am. J. Physiol. Célula Phsiol. 286:C739; Lin et al., 2005 Choque 24:206); os poly (inosina- cytidina) (polil:C) podem ser um agonista TLR por TLR3 (a Salem et al., 2006 Vacina 24:5119); as seqüências de CpG (oligodeoxinucleotídios contêm não metilados citosina- guanosina ou "CpG" dinucleotídio motivos, por exemplo., CpG 7909, Tanoeiro et al., 2005 AIDS 19:1473; CpG 10101 Bayes et al. Os Métodos Encontram Exp Clin Pharmacol 27:193; Vollmer et al. Opinião Perita sobre Terapia Biológica 5:673; Vollmer et al., 2004 Antimicrob. Os agentes Chemother. 48:2314; Deng et al., 2004 J. Imunol. 173:5148) podem ser agonis- tas TLR por TLR9 (Andaloussi e a., 2006 GHa 54:526; Chen et al., 2006 J. Imunol. 177:2373); os peptidoglicanos podem ser o e/ou TLR2 agonistas de TLR6 (Soboll et al. 2006 Biol. Repicada. 75:131; Nakao et al., 2005 J. Imunol. 174:1566); 3M003 (4-amino-2- (ethoximetil) - σ, ff-dimetil-6,7,8,9-tetrahydro-1 H-imidazo hidrato quinolina-1-ethanol [4,5-c], Mol. Telefonia sem fio 318 Da da 3M Farmacêuticos, Santo Paul, a Minnesota, que é tam- bém uma fonte do composto relacionado 3M001 e 3M002; Gorden et al., 2005 J. Imunol. 174:1259) podem ser um agonista TLR7 (Johansen 2005 Clin. Exportação. Allerg. 35:1591) e/ou um agonista TLR8 (Johansen 2005); os flagellin podem ser um agonista TLR5 (Feuillet et al., 2006 Proc. Nat. Acad. Sei. EUA 103:12487); e a hepatite C antígenos pode o ato co- mo agonistas de TLR pelo e/ou TLR7 TLR9 (Sotavento et al., 2006 Proc. Nat. Acad. Sei. EUA 103:1828; Horsmans et ai., 2005 Hepatol. 42:724). Outros agonistas TLR são conheci- dos (por exemplo., Schirmbeck et al., 2003 J. Imunol. 171:5198) e podem ser usado de a- cordo com seguro de modalidades logo descritas.
Por exemplo, e por meio de antecedentes (ver, por exemplo., Patente dos Estados Unidos N0 US 6.544.518) imunoestimuladory os oligonucleotídios contêm ummetilated CpG dinucleotídios ("CpG") são conhecidos como sendo adjuvantes quando administrado tanto por sistêmico como por da mucosa vias (WO 96/02555, EP 468520, Davis et al., J. Imunol, 1998. 160 (2):870-876; McCIuskie e Davis, J. Imunol., 1998, 161 (9):4463-6). CpG são uma abreviatura de citosina-guanosina dinucleotídio os motivos apresentam no ADN. O papel central do motivo CG em imunostimulation foi elucidado por Krieg, Natureza 374, p546 1995. A análise detalhada mostrou que o motivo CG tem de ser em certo contexto de seqüência, e que tais seqüências são comuns no ADN bacteriano mas são raras no ADN vertebrado. A seqüência imunoestimuladory é muitas vezes: Purina, Purina, C, G, pirimidina, pirimidina; em que os dinucleotídio CG motivo não é metilated, mas conhece-se que outro não metila- dos CpG seqüências é imunoestimuladory e pode ser usado em determinadas modalidades da presente invenção. CpG quando formulado em vacinas, possa ser administrado na solu- ção livre em conjunto com o antígeno livre (WO 96/02555; McCIuskie e Davis, supra) ou covalently conjugado a um antígeno (Publicação de PCT N. WO 98/16247), ou formulado com um veículo, tal como hidróxido de alumínio (por exemplo., Davis supra, Brazolot-Millan et al„ Proc. Natl. Acad. Sci., EUA, 1998, 95 (26), 15553-8).
Os oligonucleotídios preferidos do uso em adjuvantes ou vacinas da presente in- venção preferivelmente contêm dois ou mais dinucleotídio CpG motivos separados por pelo menos três, mais preferivelmente pelo menos seis ou mais nucleotídios. Os oligonucleotí- dios da presente invenção são tipicamente deoxinucleotídios. Em modalidade preferida os internucleotídio no oligonucleotídio são fosforoditioate, ou mais preferivelmente ligação fos- forotioate, embora fosfodiester e outras ligações internucleotídio sejam dentro do alcance da a invenção incluindo oligonucleotídios com ligações internucleotídio variadas. Os métodos para produzir oligonucleotídios fosforotioato ou fosforoditioato são descritos nPatente dos Estados Unidos N0 US 5.666.153, 5.278.302 e W095/26204. Os exemplos de oligonucleotídios preferidos têm seqüências que são reveladas nas
seguintes publicações; por determinadas modalidades aqui reveladas as seqüências preferi- velmente contêm fosforotioato modificaram ligações internucleotídio: CPG 7909: Tanoeiro et al., "CPG 7909 adjuvante melhora a hepatite B vacina de vírus seroprotection em um nti re- tro adultos infeccionados com o HIV tratados de maneira viral." AIDS, 2005 Sep 23; 19 (14):1473-9. CpG 10101: Bayes et al., "Portões a provas clínicas." Os métodos Encontram. Exportação. CHn. Pharmacol. Abril de 2005; 27 (3): 193-219. VoIImerJ., "Progresso em de- senvolvimento de droga de imunostimula-partido-conservador CpG oligodeoxinucleotídio Iigantes de TLR9." Opinião Perita sobre Terapia Biológica. 2005 Pode; 5 (5): 673-682
Os oligonucleotídios de CpG Alternativos podem compreendendo variantes das se- qüências preferidas descritas nas publicações supracitadas que se diferenciam em que eles têm substituições de seqüência nucleotídio sem importância, inserções, adições de e/ou de eliminações a isso. Os oligonucleotídios CpG utilizados em determinadas modalidades da presente invenção podem ser sintetizado pelo método qualquer conhecido na técnica (por exemplo., EP 468520). Convenientemente, tais oligonucleotídios podem ser a utilização sin- tetizada de um sintetizador automatizado. Os oligonucleotídios são tipicamente deoxinucleo- tídios. Em modalidade preferida a ligação internucleotídio no oligonucleotídio é fosforoditioa- te, ou mais preferivelmente fosforotioato ligação, embora fosfodiesters sejam também dentro do alcance da o embdiments logo contemplado. Os oligonucleotídios compreendendo as ligações intemucleotídio diferentes também são contempladas, por exemplo., mistas fosforo- tioato phophodiesters. Outras ligações intemucleotídio que estabilizam o oligonucleotídio também pode ser usado.
Co-anúncio iuvant
Determinadas modalidades contanto que aqui incluam composições de vacina e composições de adjuvante imunológicos, incluindo composições farmacêuticas, contendo, além de GLA1 pelo menos um coadjuvante, que referem-se a um componente de tais com- posições que tem a atividade de adjuvante mas é outro do que GLA. Um coadjuvante que tem tal atividade de adjuvante inclui uma composição que, quando administrado a um paci- ente, tal como um ser humano (por exemplo., um paciente humano), um primaz não huma- no, mamífero ou outro organismo eucariótico mais alto que tem um sistema imune reconhe- cido, é capaz de alterar (isto é, aumentando ou diminuindo em uma maneira estatisticamen- te significativa, e em determinadas modalidades preferidas, realçando ou aumentando) a longevidade de e/ou de potência de uma resposta imune. (Ver, por exemplo., Powell e Newman, "desenho de Vacina - a Aproximação de Adjuvante e Subunidade", 1995, Prensa de Espaço repleto de matéria, Nova Iorque) em determinadas modalidades reveladas aqui GLA e um antígeno desejado, e opcionalmente coadjuvantes de um ou mais, podem assim altere-se, por exemplo., elicie ou realce, uma resposta imune que estão direcionado contra o antígeno desejado que pode ser administrado ao mesmo tempo como GLA ou pode ser se- parado no espaço de e/ou de tempo (por exemplo., em um sítio anatômico diferente) na sua administração, mas determinadas modalidades de invenção não são destinadas para ser tão limitado e assim também contemplar a administração de GLA em uma composição que não inclui um antígeno especificado mas que pode também incluir um ou mais de um agonista TLR, um coadjuvante, um modificador de resposta imune imidazoquinlina e um modificador imune de tronco de laço duplo (dSLIM).
Conseqüentemente e como observado acima, os coadjuvantes incluem composi- ções outras do que GLA que têm efeitos de adjuvante, tais como saponinas e miméticos da saponina, incluindo QS21 e QS21 mimetics (ver, por exemplo., a Patente dos Estados Uni- dos N0 US 5.057.540; EP 0 362279 B1; WO 95/17210), alúmen, alcalóides de origem vege- tal, tais como tomatina, detergentes tal como (mas não limitado a) saponina, polissorbato 80, Span 85 e estearil tirosina, citoquinas de um ou mais (por exemplo., GM-CSF, IL-2, IL-7, IL- 12, TNF-alfa, IFN-Yama), um modificador da resposta imune da imidazoquinolina e um modi- ficador imune de tronco de laço duplo (dSLIM, por exemplo., Weeratna et al., 2005 Vacina 23:5263).
Os detergentes incluindo saponinas são ensinados em, por exemplo., US 6.544.518; Lacaille-Dubois, M e Wagner H. (1996 Phytomedicina 2:363-386), a Patente dos Estados Unidos N0 US 5.057.540, Kensil1 o Reverendo de Crit Ther Drug Veículo Sy Santo, 1996, 12 (1 - 2):1-55, e EP 0 362279 B1. As estruturas particuladas, denominadas Comple- xos Estimulantes Imunes (ISCOMS), compreendendo as frações do Quil (saponina) são ha- emolytic e foram usado na produção de vacinas (Morein, B., EP 0 109942 B1). Este foram de estruturas informou para ter a atividade de adjuvante (EP 0 109942 B1; WO 96/11711). As saponinas haemolytic QS21 e QS17 (HPLC purificou frações de Quil A) foram descrito como adjuvantes sistêmicos potentes, e o método da sua produção são reveladas nos Esta- dos Unidos Apropriados. N. 5,057,540 e EP 0 362279 B1. Também descrito nestas referên- cias são o uso de QS7 (uma fração non-haemolytic de Quil-A) que atua como um adjuvante potente de vacinas sistêmicas. O uso de QS21 é além disso descrito em Kensil et al. (1991. J. Imunology 146:431-437). As combinações de QS21 e polissorbato ou ciclodextrina tam- bém são conhecidas (WO 99/10008). Os sistemas de adjuvante particulados compreenden- do frações de QuilA, tais como QS21 e QS7 são descritos na Patente W096/33739 e WO 96/11711. Outras saponinas que foram usado em estudos de vacinação sistêmicos incluem os derivados da outras espécies de origem vegetal, tais como Gypsophila e Saponaria (Bomford et al., Vacina, 10 (9):572-577, 1992).
Escin são outro detergente relacionado às saponinas do uso nas composições de adjuvante de modalidades aqui reveladas. Escin são descritos no índice Merck (12° editor: entrada 3737) como uma mistura de saponina que ocorre na semente da árvore de casta- nheiro de cavalo, Aesculus hippocastanum. A sua isolação é descrita por chromatography e purificação (Fiedler, Arzneimittel-Forsch. 4, 213 (1953)), e por resinas de câmbio pelo íon (Erbring et al., a Patente dos Estados Unidos N0 US 3.238.190). As frações do escin (tam- bém conhecido como aescin) foram purificado e mostrado ser biologicamente ativo (Yoshi- kawa M, et al. (Chem Pharm Bull (Tóquio) agosto de 1996; 44 (8): 1454-1464)). A digitonina é outro detergente, que também é descrito no índice Merck (12o editor, entrada 3204) como uma saponina, sendo derivado da as sementes da Digital purpurea e purificou de acordo com o procedimento descrito por Gisvold et al., J. São. Pharm. Sócio, 1934, 23, 664; e Ru- benstroth-Bauer, Physiol. Chem., 1955, 301, 621.
Outros coadjuvantes do uso de acordo com determinadas modalidades aqui revela- das incluem um copolímero em bloco ou um polímero biodegradável, que se refere a uma classe do composto polimérico com que aqueles na técnica relevante serão familiar. Os e- xemplos de um copolímero em bloco ou um polímero biodegradável que podem ser incluído em uma composição de vacina GLA ou um adjuvante imunológico GLA incluem Pluronic ® L121 (Corporação de BASF, Azeitona de Monte, nova; ver, por exemplo., Yeh et al., 1996 Pharm. Res. 13:1693; N. 5.565.209 Patente dos Estados Unidos), CRL1005 (por exemplo., Triozzi et al., 1997 CHn Cana. Res. 3:2355), poly (lactic-co-glicolic ácido) (PLGA), poly (áci- do láctico) (PLA), poli - (D, L-lactide-co-glicolide) (PLG), e poly [j:C. (Ver, por exemplo., Po- 15
well e Newman, "desenho de Vacina - a Aproximação de Adjuvante e Subunidade", 1995, Prensa de Espaço repleto de matéria, Nova Iorque)
Determinadas modalidades contemplam vacinas GLA e adjuvantes imunológico GLA que incluem um óleo, que em algumas tais modalidades podem contribuem a atividade de coadjuvante e em outras tais modalidades podem adicionalmente ou alternativamente fornecem um veículo ou um excipiente farmaceuticamente aceitáveis. O número qualquer de óleos adequados é conhecido e pode ser selecionado para a inclusão em composições de vacina e composições de adjuvante imunológicos baseadas na revelaçãa presente. Os e- xemplos de tais óleos, por meio de ilustração e não limitação, incluem squalene, squalane, oleo minaral, óleo de azeitona, colesterol e um mannide monooleate.
Os modificadores de resposta imunes, tais como imidazoquinolina modificadores de resposta imunes também são conhecidos na técnica e também pode ser incluídos como coadjuvantes em modalidades certas logo reveladas. Certain preferiu que os modificadores de resposta imunes imidazoquinolina incluam, por meio da não limitação de exemplo, resi- quimod (R848), imiquimod e gardiquimod (Hemmi et al., 2002 Nat. Imunol. 3:196" Gibson et al., 2002 Célula. Imunol. 218:74; Gorden et al., 2005 J. Imunol. 174:1259); estes e outros modificadores de resposta imunes imidazoquinolina podem, condições sob apropriadas, também têm a atividade de agonista TLR como descrito aqui. Outros modificadores de res- posta .munes são os modificadores imune de tronco de laço duplo a base de ácido nucléico (dSLIM). Os exemplos específicos de dSLIM que são contemplados para o uso em seguro de modalidades logo reveladas podem ser encontrado em Schmidt et al., 2006 Alergia 61:56; Weihrauch et al. 2005 Câncer de Clin Res. 11 (16):5993-6001; Biopharmaceuticals Moderno, J. Knablein (Editor). John Wiley & Sons, 6 de dezembro de 2005. (dSLIM discutido em páginas 183 a -200), e da Mologen AG (Berlim, FRG: [recuperado onlina em 8/18/06 em
http://www.mologen.com/English/04.20-dSLIM.shtml].
Como também observado acima, um tipo do coadjuvante do uso com GLA como descrito aqui pode ser os coadjuvantes de alumínio, que são geralmente referidos a como "alume". Os coadjuvantes de alume são baseados no seguinte: alumínio oxi-hidróxido- alu- mínio hydroxifosfoate; ou sais diversos proprietários. As vacinas que usam coadjuvantes de
BO alume podem incluem vacinas de tensões de tétano, HPV, hepatite A, inactivated vírus de poliomielite, e outros antígenos como descrito aqui. Os coadjuvantes de alume são vantajo- sos porque eles têm um bom registro de segurança, aumentam respostas de anticorpo, es- tabilizam antígenos, e são relativamente simples para a produção ampla. (Edelman 2002 Mol. Biotechnol. 21:129-148; Edelman, R. O Reverendo de 1980 lnfecciona. Dis. 2:370-383.)
Outros coadjuvantes que podem ser combinado com GLA da estimulação imune e-
ficaz incluem saponinas e miméticos da saponina, incluindo QS21 e composto estrutural- mente relacionado conferindo efeitos semelhantes e referido a aqui como QS21 mimeties. QS21 tem sido reconhecidos como um preferido coadjuvante. QS21 podem compreendendo um HPLC purificou o derivado de fração não tóxico da cortiçade Quillaja Saponaria Molina. A produção de QS21 é revelada na Patente dos Estados Unidos N0 US 5.057.540. (Ver também Patente dos Estados Unidos Número 6.936.255, 7.029.678 e 6.932.972.)
GLA podem também em determinadas modalidades são combinado "com imunoes-
timuladory complexos" conhecidos como ISCOMS (por exemplo., Patente dos Estados Uni- dos Número 6.869.607, 6.846.489, 6.027.732, 4.981, 684), incluindo o derivado da saponina ISCOMATRIX ®, que é comercialmente disponível, por exemplo, da Iscotec (Estocolmo, a Suécia) e CSL Ltd. (Parkville, Victoria, a Austrália). Construtor de Expressão Recombinante
De acordo com determinadas modalidades aqui reveladas, a composição de vacina GLA pode contêm pelo menos um construtor de expressão recombinante compreendendo um promotor operacionalmente ligado a uma seqüência de ácidos nucléicos codificando um antígeno. Em determinadas modalidades adicionais o construtor de expressão recombinante está presente em um vetor viral, tal como um adenovírus, vírus adenoassociado, herpesví- rus, lentivírus, poxvírus ou vetor de retrovírus. As composições e os métodos para fazer e usar tais construtos de expressão e vetores são conhecidos na técnica, para a expressão de antígenos de polipeptídio contanto que aqui, por exemplo, de acordo com Ausubel e al. (Edi- tores)., Protocolos Atuais em Biologia Molecular, 2006 John Wiley & Sons, a NOVA YORK. Não limitar os exemplos dos construtos de expressão recombinante geralmente pode ser encontrado, por exemplo, em Patente dos Estados Unidos Número 6.844.192; 7.037.712; 7.052.904; 7.001, 770; 6.106.824; 5.693.531; 6.613.892; 6.875.610; 7.067.310; 6.218.186; 6.783.981; 7.052.904; 6.783.981; 6.734.172; 6.713.068; 5.795.577 e 6.770.445 e em outro lugar, com ensinos que podem ser adaptado à expressão de antígenos de polipeptídio con- tanto que aqui, para o uso em modalidades certas logo reveladas.
Resposta Imune
A invenção assim fornece composições de alterar-se (isto é, aumentando ou dimi- nuindo em uma maneira estatisticamente significativa, por exemplo, em relação a um contro- le apropriado como será familiar para pessoas versadas na técnica) as respostas imunes, em um hospedeiro, capaz de montar uma resposta imune. Como será conhecido a pessoas que têm habilidade ordinária na técnica, uma resposta imune podem ser a alteração ativa qualquer da posição imune de um hospedeiro, que podem incluem a alteração qualquer na estrutura ou a função de tecidos de um ou mais, órgãos, células ou moléculas que partici- pam na regulação de e/ou de manutenção do hospedeiro a posição imune. Tipicamente, as respostas imunes podem ser detectado por qualquer de vários parâmetros bem conhecidos, incluindo mas não limitado a in vivo ou in vitro determinação de: imunoglobulinas solúveis ou anticorpos; mediadores solúveis, tais como citoquinas, lymphokinas, quimiocinas, hormô- nios, fatores de crescimento e assim por diante bem como outro pequeno peptídio solúvel, carboidrato, nucleotídio mediadores de lipídio de e/ou; as modificações de estado de ativa- ção celulares como determinado por propriedades funcionais ou estruturais alteradas de células do sistema imune, por exemplo proliferação de célula, alteraram motiliti, a indução de atividades especializadas, tais como expressão genética específica ou comportamento citolytic; diferenciação celular por células do sistema imune, incluindo perfis de expressão de antígeno superficiais alterados ou o ataque de apoptose (morte de célula programada); ou outro critério qualquer por que a presença de uma resposta imune pode ser detectado.
As respostas imunes podem muitas vezes são considerado, por exemplo, como discriminação entre mesmo e não self as estruturas pelas células e os tecidos do sistema imune de um hospedeiro aos níveis moleculares e celulares, mas a invenção não devem ser tão limitado. Por exemplo, as respostas imunes podem também incluir modificações de es- tado de sistema imunes que resultam do reconhecimento imune de mesmo moléculas, célu- las ou tecidos, como podem acompanham o número qualquer de condições normais, tais como a regulação típica de componentes de sistema imunes, ou tão pode estar presente em condições patológicas, tais como as respostas autoimunes impróprias observadas em doen- ças autoimunes e degenerativas. Como outro exemplo, além da indução pela-regulação de determinadas atividades de sistema imunes (tais como produção de citoquina de e/ou de anticorpo, ou ativação da célula mediou a imunidade) as respostas imunes podem também incluir a supressão, atenuação ou outra abaixo-regulação qualquer da imunidade detectável, que podem ser a conseqüência do antígeno selecionado, a via de administração de antíge- no, indução de tolerância específica ou outros fatores.
A determinação da indução de uma resposta imune pelas vacinas da presente in- venção pode ser estabelecido por qualquer de diversos de ensaios imunológicos bem co- nhecidos com que os que têm habilidade ordinária na técnica serão prontamente familiar. Tais ensaios incluem, mas não têm de ser limitado a, a in vivo ou in vitro determinação de: anticorpos solúveis; mediadores solúveis, tais como citoquinas, lymphokinas, quimiocinas, hormônios, fatores de crescimento e assim por diante bem como outro pequeno peptídio solúvel, carboidrato, nucleotídio mediadores de lipídio de e/ou; as modificações de estado de ativação celulares como determinado por propriedades funcionais ou estruturais altera- das de células do sistema imune, por exemplo proliferação de célula, alteraram motiliti, a indução de atividades especializadas, tais como expressão genética específica ou compor- tamento citolytic; diferenciação celular por células do sistema imune, incluindo perfis de ex- pressão de antígeno superficiais alterados ou o ataque de apoptose (morte de célula pro- gramada). Os procedimentos para executar estes ensaios e semelhantes são largamente conhecidos e podem ser encontrado, por exemplo em Lefkovits (Manual de Métodos de I- munologia: o Sourcebook Abrangente de Técnicas, 1998; ver também Protocolos Atuais na Imunologia; ver também, por exemplo., Represa, Manual de Imunologia Experimental, 1986 Blackwell Científico, o Boston, Massachusetts; Mishell e Shigii (editores). Métodos Selecio- nados em Imunologia Celular, 1979 Homem livre que Publica, São Francisco, a Califórnia; Verde e Cana, 1998 Ciência 281:1309 e referências citadas no mesmo.).
A detecção da proliferação de células T reativas pelo antígeno pode ser realizado por várias técnicas conhecidas. Por exemplo, T proliferação de célula pode ser detectado medindo a taxa da síntese de ADN, e a especificidade de antígeno pode ser determinado controlando os estímulos (tal como, por exemplo, um antígeno desejado específico - ou um controle células de apresentação de antígeno pulsadas pelo antígeno) para o qual o Candi- dato as células T reativas pelo antígeno são expostas, células T que foram estimulado para proliferar a exposição uma taxa aumentada da síntese de ADN. Um modo típico de medir a taxa da síntese de ADN é, por exemplo, por culturas etiquetam o pulso de células T com tritiated thymidína, um precursor nucleoside que é incorporado no ADN recentemente sinte- tizado. A quantidade de tritiated thymidina incorporado pode ser utilização determinada de uma cintilação líquida spectrophotometer. Outros modos de detectar a proliferação de célula T incluem aumentos de medir em interleucina-2 (IL-2) produção, Ca2 + fluxo, ou tingem a compreensão, tal como 3-(4,5-dimetilthiazol-2-yl)-2,5-diphenil-tetrazolium. Alternativamente, a síntese de Iymphokinas (tal como gama do interferon) pode ser medido ou o número rela- tivo de células T que podem responder a um determinado antígeno podem ser quantificado.
A detecção da produção de anticorpo específica para antígeno pode ser atingido, por exemplo, analisando uma amostra (por exemplo., uma imunoglobulina contêm a amos- tra, tal como soro, plasma ou sangue) da um hospedeiro tratou com uma vacina de acordo com presente invenção usando in vitro metodologias, tais como radioimunoassay (RIA), a enzima ligou ensaios de imunosorbent (ELISA), diálise de equilíbrio ou fase sólida imunob- Iotting incluindo a sujeira Ocidental. Em modalidades preferidas os ensaios de ELISA podem além disso incluem a imobilização de captura do antígeno do antígeno de objetivo com uma fase sólida anticorpo monoclônico específico para o antígeno, por exemplo, para melhorar a sensibilidade do ensaio. Elaboração de mediadores solúveis (por exemplo., citoquinas, qui- miocinas, lymphokinas, prostaglandina, etc), também pode ser prontamente determinado por ligado à enzima o ensaio de imunosorbent (ELISA), por exemplo, usando métodos, aparelho e reagentes que estão prontamente disponíveis fontes da comerciais (por exemplo., Sigma, Santo Louis, o Missouri; ver também R & D Systems 2006 Catalog, R & D Systems, Minne- apolis, a Minnesota).
O número qualquer de outros parâmetros imunológicos pode ser ensaios de rotina de utilização controlados que são bem conhecidos na técnica. Estes podem incluem, por exemplo, o dependente de anticorpo citotoxiciti mediado na célula (ADCC) ensaios, secun- dários in vitro respostas de anticorpo, fluxo imunocitofluorimetric a análise de vário sangue periférico ou subpopulações de célula mononucleares Iymphoid que usam sistemas de antí- geno de marcador bem estabelecidos, imunohistochemistry ou outros ensaios relevantes. Estes e outros ensaios podem ser encontrado, por exemplo, em Subiu et al. (Editores)., Ma- nual de Imunologia de Laboratório Clínica, 5o editor, 1997 Sociedade americana de Micro- biologia, Washington, DC.
Conseqüentemente é contemplado que a vacina e as composições de adjuvante fornecidas aqui serão capaz de obtenção ou aumento, em um hospedeiro, de pelo menos uma resposta imune que é selecionada de uma resposta do linfócito T do tipo TH1, uma res- posta do linfócito T do tipo TH2, uma resposta citotóxica do linfócito T (CTL), uma resposta de anticorpo, uma resposta de citoquina, uma resposta de linfocina, uma resposta de quimi- ocina, e uma resposta inflamatória. Em determinadas modalidades a resposta imune pode compreendendo pelo menos uma da produção de uma ou mais citoquinas em que a citoqui- na é selecionada de interferon gama (IFN-γ), do fator alfa de necrose tumoral (TNF-α), pro- dução de uma ou mais interleucinas em que a interleucina é selecionada de IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-6, IL-8, IL-10, IL-12, IL-13, IL-16, IL-18 e IL-23, produção de uma ou mais quimioci- nas em que a quimiocina é selecionada de ΜΙΡ-1σ, MIP-1/?, RANTES, CCL4 e CCL5, e uma resposta de linfócito que é selecionado de resposta de memória de uma célula T, resposta de memória de uma célula B, resposta efetora de uma célula T1 resposta citotóxica de uma célula T e resposta efetora de uma célula B. Ver, por exemplo., WO 94/00153; WO 95/17209; WO 96/02555; US 6.692.752; US 7.084.256; US 6.977.073; US 6.749.856; US 6.733.763; US 6.797.276; US 6.752.995; US 6.057.427; US 6.472.515; US 6.309.847; US. 6.969.704; US 6.120.769; US 5.993.800; US 5.595.888; Smith et al., 1987 J Biol Chem. 262:6951; Kriegler et al., 1988 Célula 53:45 53; Beutler et al., 1986 Natureza 320:584; US 6.991, 791; US 6.654.462; US 6.375.944.
Composições Farmacêuticas
As composições farmacêuticas geralmente compreendendo GLA (disponível da A- vanti Polar Lipids, Inc, Alabastro, a Alabama; o produto número 699800) e podem novo compreendendo componentes de um ou mais contanto que aqui que são o antígeno de se- lecionado de, o agonista de TLR, coadjuvante (incluindo opcionalmente uma citoquina, um e/ou de modificador da resposta imune da imidazoquinolina um dSLIM), e/ou um construtor de expressão recombinant, na combinação com um veículo farmaceuticamente aceitável, excipiente ou diluente.
Por isso, em certos aspectos, presente invenção seja atraído "à monoterapia" GLA em que GLA, como descrito aqui, são formulados em uma composição que são substanci- almente destituídos de outros antígenos, e são administrados a um paciente para estimular uma resposta imune, por exemplo., uma resposta imune não específica, com o objetivo de tratar ou evitar uma doença ou outra condição, tal como uma infecção por um organismo. Em uma modalidade, por exemplo, as composições e os métodos da invenção empregam um dissacarídio monofosforilado para estimular uma resposta imune em um paciente. Em outra determinada modalidade, as composições e os métodos empregam uma forma 2- monoacila do Lipídio um para estimular uma resposta imune em um paciente. Em outra de- terminada modalidade, o GLA está na forma de um borrifo, opcionalmente fornecido em um conjunto.
O GLA podem ser preferivelmente formulado em uma emulsão estável. Em uma de- terminada modalidade, por exemplo, uma composição é fornecida compreendendo um lipí- dio um derivado em uma emulsão estável substancialmente destituída de outros antígenos. Em outra determinada modalidade, uma composição é fornecida compreendendo um deri- vado do lipídio A monofosforilado 3 acilado, adequado para o uso em mamíferos, em que a posição 2 da amina tem uma única cadeia acila, e é substancialmente destituído de outros antígenos.
Em determinadas modalidades diferentes, a composição farmacêutica é uma com- posição de vacina compreendendo tanto GLA como um antígeno e poder novo compreen- dendo componentes de um ou mais, contanto que aqui, que é selecionado de agonista de TLR1 coadjuvante (incluindo, por exemplo., uma citoquina, um e/ou de modificador da res- posta imune da imidazoquinolina um dSLIM) e assim por diante e/ou um construtor de ex- pressão recombinant, na combinação com um veículo farmaceuticamente aceitável, excipi- ente ou diluente.
Os veículos ilustrativos serão não tóxico a recipientes nas dosagens e concentra- ções empregadas. Para vacinas baseadas no ácido GLA-plus-nucleic, ou para vacinas com- preendendo GLA mais um antígeno, aproximadamente 0.01 Mg/kg ao peso de corpo aproxi- madamente de 100 mg/quilogramas serão administrado, tipicamente pelo intradermal, via subcutânea, intramuscular ou intravenosa, ou por outras vias.
Uma dosagem preferida é aproximadamente 1 Mg/kg a aproximadamente 1 mg/quilograma, com aproximadamente 5 pg/kg a aproximadamente 200 pg/kg particular- mente preferidos. Será evidente para os versados na técnica que o número e a freqüência da administração dependerão da resposta do hospedeiro. "Farmaceuticamente os veículos aceitáveis" do uso terapêutico são bem conhecidos na técnica farmacêutica, e são descritos, por exemplo, em Ciências Farmacêuticas Remingtons, Mack Publishing Co (A.R. Gennaro edita. 1985). Por exemplo, a salina estéril e o tampão de fosfato salino no pH fisiológico po- dem ser usado. Os preservativos, os estabilizadores, as tinturas e os agentes até tempera- dos podem ser provisto na composição farmacêutica. Por exemplo, o benzoato de sódio, sorbic ácido e ésteres de ácido p-hydroxibenzoic pode ser acrescentado como preservati- vos. Id_. em 1449. Além disso, os antioxidantes e os agentes de suspensão podem ser usa- do. Id "O sal farmaceuticamente aceitável" se refere a sais do composto da presente in- venção derivado da a combinação de tal composto e um ácido orgânico ou inorgânico (sais de adição ácida) ou uma base orgânica ou inorgânica (sais de adição baseados). As com- posições da presente invenção podem ser usado na base livre ou em formas de sal, com ambas as formas que são consideradas como sendo dentro do alcance da presente inven- ção.
As composições farmacêuticas podem ser na forma qualquer que leva em conta a composição para ser administrado a um paciente. Por exemplo, a composição podem ser na forma de um sólido, líquido ou gás (aerossol). As vias típicas da administração incluem, sem restrição, oral, tópico, parenteral (por exemplo., sublingualmente ou buccally), sublingual, retal, vaginal, e intranasal (por exemplo., como um borrifo). O termo parenteral tal como aqui utilizado inclui iontophoretic (por exemplo., US 7.033.598; 7.018.345; 6.970.739), sonopho- retic (por exemplo., US 4.780.212; 4.767.402; 4.948.587; 5.618.275; 5.656.016; 5.722.397; 6.322.532; 6.018.678), termal (por exemplo., US 5.885.211; 6.685.699), transdermal passivo (por exemplo., US 3.598.122; 3.598.123; 4.286.592; 4.314.557; 4.379.454; 4.568.343; 5.464.387; o Reino Unido Apropriado. Especulação. N. 2232892; US 6.871, 477; 6.974.588; 6.676.961), microagulha (por exemplo., US 6.908.453; 5.457.041; 5.591, 139; 6,033,928) administração e também injeções subcutâneas, intravenosas, intramusculares, intrastemal, intracavernoso, intrathecal, intrameatal, injeção intrauretral ou técnicas de infusão. Em uma modalidade em particular, uma composição como descrito aqui (incluindo vacina e composi- ções farmacêuticas) é intradermal administrado Λ por um selecionado de de técnica ionto- phoresis, microcavitation, sonophoresis ou microagulhas.
A composição farmacêutica é formulada para permitir aos ingredientes ativos conti- dos no mesmo ser bioavailable sobre a administração da composição a um paciente. As composições que serão administrado a um paciente tomam a forma de unidades de dosa- gem de um ou mais, onde por exemplo, uma pílula pode ser uma unidade de dosagem única e um reservatório do composto de um ou mais da invenção no aerossol na forma pode man- têm uma pluralidade de unidades de dosagem.
Para administração oral, um Iigante de e/ou de excipiente pode estar presente. Os exemplos são sacarose, caulim, glicerina, engomam dextrinas, alginato de sódio, carboxime- tilcelulose e celulose de etil. Agentes de condimento de e/ou colorem pode estar presente. Uma concha que reveste pode ser empregado.
A composição pode ser na forma de um líquido, por exemplo., um elixir, xarope, so- lução, emulsão ou suspensão. O líquido pode ser para a administração oral ou para a libe- ração pela injeção, como dois exemplos. Quando destinado para administração oral, as composições preferidas contêm um ou mais de um agente de adoçamento, preservativos, tintura/corante e melhorador de sabor. Em uma composição destinada para ser administrado pela injeção, um ou mais de um tensoativo, agente preservativo, umectante, dispersando agente, afastando agente, tampão, estabilizador e agente de isotônico pode ser incluído.
Uma composição farmacêutica líquida tal como aqui utilizado, se na forma de uma solução, suspensão ou outro como forma, podem inclui um ou mais dos seguintes veículos ou excipientes: os diluentes estéreis, tais como água da injeção, solução salina, salina prefe- rivelmente fisiológica, solução de Dispositivo para tocar, cloreto de sódio de isotônico, fixa- ram óleos, tais como squalene, squalane, o óleo minaral, um mannide monooleate, coleste- rol, e/ou sintético monofônico ou digylcehdes que pode servem do solvente ou meio de sus- pensão, polietileno glicol, glicerina, propileno glicol ou outros solventes; agentes antibacteri- anos, tais como álcool de benzyl ou metil paraben; antioxidantes, tais como ácido de ascor- bic ou sódio bisulfite; agentes de chelating, tais como ácido de etilenediaminatetraacetic; tampões, tais como acetato, citratos ou fosfatos e agentes do ajuste de toniciti, tais como cloreto de sódio ou dextrose. A preparação parenteral pode ser cercado em ampolas, serin- ga disponível ou múltiplos frascos de dose feitos de vidro ou plástico. Uma composição far- macêutica injetável é preferivelmente estéril.
Em uma modalidade em particular, uns farmacêuticos ou a composição de vacina da invenção compreendendo uma suspensão aquosa estável de menos do que 0.2um e compreende também pelo menos um selecionado de componente o grupo consistindo de fosfolipids, ácidos graxos, tensoativos, detergentes, saponinas, fluorodated lipídios, e assim por diante.
Em uma outra modalidade, uma composição da invenção é formulada em uma ma- neira que pode ser aerosolized.
Ele também pode ser desejável para incluir outros componentes em uma vacina ou composição farmacêutica, tais como transportes de liberação incluindo mas não limitado a sais de alumínio, emulsões de água em óleo, transportes de óleo biodegradáveis, óleo - emulsões na água, microcápsulas biodegradáveis, e lipossomas. Exemplos de substâncias imunoestimuladory adicionais (coadjuvantes) de uso em tal os transportes também são des- critos acima e podem incluem N-acetilmuramyl-L-alanina-D-isoglutamina (MDP), glucan, IL- 12, GM-CSF, interferon gama e IL-12.
Enquanto o veículo adequado qualquer conhecido àqueles da habilidade ordinária na técnica pode ser empregado nas composições farmacêuticas da presente invenção, o tipo do veículo variará dependendo do modo da administração e se um liberação demorado é desejado. Para a administração parenteral, tal como injeção subcutânea, o veículo preferi- velmente compreendendo a água, a salina, o álcool, uma gordura, uma cera ou um tampão. Para a administração oral, qualquer de acima veículos ou um veículo sólido, tais como mani- tol, lactose, amido, estearato de magnésio, sacarina de sódio, talco, celulose, glicose, a sa- carose, e o carbonato de magnésio, podem ser empregado. Microesferas biodegradáveis (por exemplo., galactide poliláctico) também pode ser empregado como veículos das com- posições farmacêuticas de presente invenção. As microesferas biodegradáveis adequadas são reveladas, por exemplo, em Patente dos Estados Unidos Número 4.897.268 e 5.075.109. Neste sentido, é preferível que a microesfera seja maior do que aproximadamen- te 25 mícrones.
As composições farmacêuticas (incluindo vacinas GLA e adjuvantes imunológico GLA) podem também contêm diluentes, tais como tampões, antioxidantes, tais como ácido de ascorbic, peso baixo molecular (menos do que aproximadamente 10 resíduos) polipeptí- dios, proteína, amino ácidos, carboidratos incluindo glicose, sacarose ou dextrinas, chelating agentes, tais como EDTA, glutatione e outros estabilizadores e excipientes. Neutral armaze- nou em buffer a salina ou a salina misturada com a albumina de soro não específica são diluentes apropriados exemplares. Preferivelmente, produto podem ser formulado como um Iyophilizate que usa soluções de excipiente apropriadas (por exemplo., sacarose) como dilu- entes.
Tal como descrito acima, em determinadas modalidades a invenção sujeita inclui composições capazes de liberar moléculas ácidas nucléicas codificandom antígenos dese- jados. Tais composições incluem vetores virais recombinante (por exemplo., retrovíruses (ver WO 90/07936, WO 91/02805, WO 93/25234, WO 93/25698, e WO 94/03622), adenoví- rus (ver Berkner, Biotechniques 6:616-627, 1988; Li et al., Zumbido. Gene Ther. 4:403-409, 1993; Vincent et al., Nat. Ginato. 5:130-134, 1993; e Kolls et al., Proc. Natl. Acad. Sei. EUA 97:215-219, 1994), varíola o vírus (ver US patentear N. 4.769.330; N. 5.017.487 Patente dos Estados Unidos; e o WO 89/01973)), recombinante construtor de expressão que as molécu- las ácidas nucléicas complexed a uma molécula polycationic (ver WO 93/03709), e ácidos nucléicos se associaram com Iipossomas (ver Wang et al., Proc. Natl. Acad. Sei. EUA 84:7851, 1987). Em determinadas modalidades, o ADN pode ser ligado a morto ou inactiva- ted adenovírus (ver Curiel et al., Zumbido. Gene Ther. 3:147-154, 1992; Algodão et al., Proc. Natl. Acad. Sei. EUA 89:6094, 1992). Outras composições adequadas incluem o Iigante do ADN (ver Wu et al., J. Biol. Chem. 264:16985 - 16987, 1989) e combinações de ADN do lipídio (ver Feigner et al., Proc. Natl. Acad. Sei. EUA 84:7413-7417, 1989).
Além de direto in vivo os procedimentos, exceto procedimentos vivo podem ser u- sado em que células são retirados da um hospedeiro, modificaram, e colocaram no mesmo ou outro animal de hospedeiro. Será evidente que cada um pode utilizar qualquer das com- posições observadas acima para a introdução de moléculas ácidas nucléicas codificam o antígeno em células de tecido em um exceto o contexto vivo. Os protocolos de métodos vi- rais, físicos e químicos da compreensão são bem conhecidos na técnica.
Conseqüentemente, presente invenção são úteis para melhorar ou provocar, em um hospedeiro, um paciente ou na cultura de célula, resposta imune. Tal como aqui utiliza- do, o termo "paciente" se refere ao animal de sangue quente qualquer, preferivelmente um ser humano. Um paciente pode ser afligido com uma doença infectocontagiosa, câncer, tal como câncer de mama, ou doença autoimune, ou pode ser normal (isto é, sem infecção de e/ou de doença detectável). "Uma cultura de célula" é a preparação qualquer contendo célu- las imunocompetent ou células isoladas do sistema imune (incluindo, mas não limitada a, células T, macrófagos, monocytes, B células e células dendritic). Tais células podem ser isolado por qualquer de várias técnicas bem conhecidas àqueles da habilidade ordinária na técnica (por exemplo., densidade de Ficoll-hypaque centrifugation). As células podem (mas precise não) o foram isolou da um paciente afligido com o câncer, e poder ser reintroduzido em um paciente depois do tratamento.
Em determinadas modalidades uma composição líquida destinada para a adminis- tração parenteral ou para oral deve conter uma quantidade da composição de vacina GLA tal que uma dosagem adequada seja obtido. Tipicamente, isto a quantidade é pelo menos 0.01 % de telefonia sem fio de um antígeno na composição. Quando destinado para a admi- nistração oral, esta quantidade pode ser variado para ser entre 0.1 e aproximadamente 70 % do peso da composição. As composições orais preferidas contêm entre aproximadamente 4 % e aproximadamente 50 % do antígeno. As composições preferidas e as preparações são preparadas para que uma unidade de dosagem parenteral contenha entre 0.01 a 1 % pelo peso da composição ativa.
A composição farmacêutica pode ser destinado para a administração tópica, em tal caso o veículo pode adequadamente compreendendo uma solução, emulsão, ungüento ou base de gel. A base, por exemplo, pode compreendendo um ou mais do seguinte: petrolato, lanolina, polietileno glicol, cera, óleo minaral, diluentes, tais como água e álcool, e emulsifi- cadores e estabilizadores. Tornar espesso agentes pode estar presente em uma composi- ção farmacêutica de administração tópica. Se destinado para a administração transdermal, a composição pode incluem um remendo de transdermal ou dispositivo iontophoresis. As for- mulações tópicas podem contêm uma concentração do antígeno (por exemplo., composição de vacina de GLA-antígeno) ou GLA (por exemplo., composição de adjuvante imunológico; GLA estão disponíveis da Avanti Polar Lipids, Inc, Alabastro, a Alabama; por exemplo., pro- duto número 699800) de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 10 % w/v (peso por vo- lume de unidade).
A composição pode ser destinado para a administração retal, na forma, por exem- plo., de um supositório que vai se fundir no reto e liberará a droga. A composição da admi- nistração retal pode contêm uma base de oleaginous como um excipiente não irritante ade- quado. Tais bases incluem, sem restrição, a lanolina, a manteiga de cacau e o polietileno glicol. Nos métodos da invenção, as composições de vacina / adjuvantes podem ser admi- nistrado pelo uso de inserção (ões), conta (s), formulação (ões) de determinar-liberação, remendo (s) ou formulação (ões) de liberação rápida. Também contemplado em determinadas modalidades são conjuntos compreenden- do o e/ou de composições de vacina GLA aqui descrito GLA composições de adjuvante i- munológicos, que podem ser fornecido em reservatórios de um ou mais. Em uma modalida- de todos os componentes do e/ou de composições de vacina GLA GLA as composições de adjuvante imunológicos estão presentes em conjunto em um reservatório único, mas moda- lidades de invenção não são destinadas para ser tão limitado e também contemple dois ou mais reservatórios em que, por exemplo, uma composição de adjuvante imunológico GLA são separados da, e não no contato com, o componente de antígeno. Por meio da não limi- tação de teoria, é acreditado que em alguns casos a administração só da composição de adjuvante imunológico GLA pode ser executado vantajosamente, enquanto em outros casos tal administração pode vantajosamente são separado temporalmente e/ou conforme o espa- ço (por exemplo., em um sítio anatômico diferente) da a administração do antígeno, enquan- to em ainda outra administração de casos ao paciente são vantajosamente conduzidos de uma composição de vacina GLA como descrito aqui e contêm tanto o antígeno como GLA, e opcionalmente outros componentes aqui descritos também.
Um reservatório de acordo com tais modalidades de conjunto podem ser o reserva- tório adequado qualquer, o vaso, o frasco, a ampola, o tubo, a xícara, a caixa, a garrafa, o frasco, o jarro, o prato, bem de um single bem ou multi-bem aparelho, reservatório, tanque, ou, ou outro dispositivo parecido em que as composições aqui reveladas pode ser o e/ou colocado, guardado transportado, e acessou para retirar os conteúdos. Tipicamente tal re- servatório pode ser feito de um material que são compatíveis com o uso desejado e da que a recuperação dos conteúdos contidos pode ser prontamente atingido. Os exemplos preferi- dos de tais reservatórios incluem o plástico de e/ou de vidro tubos selados ou re-sealable e ampolas, incluindo os que têm uma borracha septum ou outros meios de caça que são compatíveis com a retirada dos conteúdos usando uma agulha e seringa. Tais reservatórios podem, por exemplo, por feito de vidro ou um plástico quimicamente compatível ou resina, que podem ser feito de, ou podem ser revestido com, um material que permite a recupera- ção eficiente do material da o e/ou de reservatório protege o material da, por exemplo., de- gradative condições, tais como extremos leves ou de temperatura ultravioletas, ou da intro- dução de contaminantes não desejados incluindo contaminantes microbiais. Os reservató- rios são preferivelmente estéreis ou sterilizable, e feito de materiais que serão compatível com veículo qualquer, excipiente, solvente, veículo ou o parecido, tais que podem ser usado para suspender ou dissolver o e/ou de composições de vacina aqui descrito e/ou de antíge- nos de e/ou de composições de adjuvante imunológico recombinante construtos de expres- são, etc.
Sistemas de emulsão também pode ser usados em formulação de composições da presente invenção. Por exemplo, muito foram de sistemas de emulsão único ou multifásico descrito. O óleo em adjuvantes de emulsão de água por si foram aconselhou ser útil como composição de adjuvante (EP 0 399 843B), também combinações de óleo em emulsões de água e outro foram de agentes ativos descrito como adjuvantes de vacinas (WO 95/17210; WO 98/56414; WO 99/12565; WO 99/11241). Outro foram de adjuvantes de emulsão de óleo descrito, tal como água em emulsões de óleo (a Patente dos Estados Unidos N0 US 5.422.109; EP O 480982 B2) e água em óleo em emulsões de água (a Patente dos Estados Unidos N0 US 5.424,067; EP O 480981 B). Os adjuvantes de emulsão de óleo do uso na presente invenção podem ser natural ou sintético, e podem ser minaral ou orgânico. Os e- xemplos de óleos minarais e orgânicos serão prontamente evidente para o homem versado na técnica.
Em uma modalidade em particular, uma composição da invenção compreendendo uma emulsão de óleo em água em que o GLA são incorporados na fase de óleo. Em uma outra modalidade, uma composição da invenção compreendendo uma emulsão de óleo em água em que o GLA são incorporados na fase de óleo e em que um componente adicional está presente, tais como um coadjuvante, agonista de TLR, ou o parecido, como descrito aqui.
Para o óleo qualquer na composição de água para ser adequado para a administra- ção humana, a fase de óleo do sistema de emulsão preferivelmente compreendendo um óleo metabolizable. A significação do termo metabolizable óleo é bem conhecida na técnica. Metabolizable pode ser definido como "ser capaz de ser transformado pelo metabolismo" (o Dicionário Médico ilustrado de Dorland, Empresa de W. B. Saunders, 25a edição (1974)). O óleo pode ser o óleo vegetal qualquer, pesca o óleo, animal óleo de óleo ou sintético, que é não tóxico ao recipiente e é capaz de ser transformado pelo metabolismo. As nozes (tais como óleo de amendoim), sementes, e grãos são fontes comuns de óleos vegetais. Os ó- Ieos sintéticos são também parte da presente invenção e podem incluir óleos comercialmen- te disponíveis, tais como NEOBEE © and outros.
Squalene (2,6,10,15,19,23-Hexametil-2,6,10|14,18,22 - tetracosahexaene), por e- xemplo, é um óleo não saturado que é encontrado em grande as quantidades no óleo de fígado do tubarão, e em quantidades mais baixas em óleo de azeitona, nada de germe de trigo, óleo de farelo de cereais de arroz, e levedura, e é um óleo particularmente preferido do uso na presente invenção. Squalene são uma virtude de óleo metabolizable do fato que é um intermediário no biossíntese de colesterol (índice de Merck, 10a Edição, entrada n. 8619). As emulsões de óleo particularmente preferidas são óleo em emulsões de água, e em determinado squalene em emulsões de água. Além disso, os adjuvantes de emulsão de óleo mais preferidos da presente invenção compreendendo um antioxidante, que é preferi- velmente o óleo.alpha.-tocopherol (vitamina E, EP 0 382271 B1). O WO 95/17210 e WO 99/11241 revelam adjuvantes de emulsão baseados em squalene, alfa-tocopherol, e TWEEN ® 80, opcionalmente formulado com o imunoestimulantes QS21 e/ou 3D-MPL (que são discutidos acima). Os WO 99/12565 descrevem uma melhora a estas emulsões squale- ne com a adição de um sterol na fase de óleo. Adicionalmente, um triglicerídeo, tal como tricaprylin (C2ZH50O6), pode ser acrescentado à fase de óleo para estabilizar a emulsão (WO 98/56414).
O tamanho das gotinhas de óleo encontradas dentro do óleo estável na emulsão de água é preferivelmente menos do que 1 mícron, pode ser em uma faixa de variação de substancialmente 30-600 nm, preferivelmente substancialmente aproximadamente 30-500 nm no diâmetro, e o mais preferivelmente substancialmente 150-500 nm no diâmetro, e em particular aproximadamente 150 nm no diâmetro como medido pela espectroscopia de cor- relação de fóton. Neste sentido, 80 % das gotinhas de óleo pelo número devem ser dentro dos faixas de variação preferidos, mais preferivelmente mais de 90 % e o mais preferivel- mente mais de 95 % das gotinhas de óleo pelo número são dentro dos faixas de variação de tamanho definidos que as quantidades da presença de componentes nas emulsões de óleo da presente invenção são convencionalmente em uma faixa de variação do óleo da de 2 para 10 %, tal como squalene; e quando presente, alfa da de 2 para 10 % tocopherol; e da 0.3 a tensoativo de 3 %, tal como monooleato de polioxietileno sorbitano. Preferivelmente a proporção de óleo: a alfa tocopherol é igual ou menos do que 1 como isto fornece uma e- mulsão mais estável. Meça por palmos 85 também pode ser presença a um nível de apro- ximadamente 1 %. Em alguns casos ele pode ser vantajoso que as vacinas da presente in- venção conterão além disso um estabilizador.
O método de produzir o óleo em emulsões de água é bem conhecido à pessoa ver- sada na técnica. Comumente, o método compreende a mistura da fase de óleo com um ten- soativo, tal como um PBS/TWEEN80 ® solução, seguida pela homogenização usando um homogenizador. Por exemplo, um método compreendendo a passagem da mistura uma vez, duas vezes ou mais vezes por uma agulha de seringa seria adequado para homogeneizar pequenos volumes de líquido. Igualmente, o processo de emulsificação em um microfluidiser (M110S microfluidics máquina, máximo de 50 passos, durante um período de 2 minutos na entrada de pressão máxima de 6 barra (pressão de produção de aproximadamente 850 bar- ra)) pode ser adaptado para produzir volumes mais pequenos ou maiores de emulsão. Esta adaptação pode ser atingido pela experimentação regular compreendendo a medição da emulsão resultante até que uma preparação fosse atingida com gotinhas de óleo do diâme- tro necessário.
Os seguintes Exemplos são oferecidos por meio da ilustração e não por meio da li- mitação.
EXEMPLO DE EXEMPLOS 1 GLA FORMULAÇÃO AQUOSA
Este exemplo descreve a preparação de um GLA-contendo adjuvante formulação aquosa. A formulação aquosa de GLA (GLA-AF) contém a Água da Injeção (WFI), GLA (A- vanti Polar Lipids1 lnc, Alabastro1 a Alabama; produto número 699800), e i-palmitoylA-oleoyl- sn-glycero-S-fosfocolina (POPC). A formulação foi preparada acrescentando uma solução de etanol e POPC a uma quantidade pre pesada de GLA. Este wetted GLA foi sonicated durante 10 minutos para dispersar o GLA tanto como possível. O GLA então foi secado sob gás de nitrogênio. O GLA secado e POPC foram reconstituídos com WFI ao volume correto. Esta solução foi sonicated em 60°C para 15-30 minutos até todo o GLA e POPC foram em solução. Para o armazenamento de termo longo, as formulações de GLA-AF devem ser Iyo- philized. O processo de Iyophilization consistiu do glicerol que acrescenta à solução até que fossem 2 % do volume total. Então a solução foi colocada em frascos em 1 -10 quantidades de mL. Os frascos então foram corridos pelo processo de Iyophilization que consistiu de congelar-se o e depois de solução pondo-o sob aspiram para retirar a água congelada pela puruficação.
EXEMPLO 2 GLA HPLC ANÁLISE
Este exemplo descreve a análise HPLC de um GLA-contendo adjuvante formulação aquosa. Depois que a formulação foi produção (ver o Exemplo 1 acima), certa liberação e o teste de estabilidade foram conduzidos para assegurar a qualidade de produto e a reprodu- zibilidade. Todas as formulações foram teste para liberação e estabilidade de longo prazo usando Alta cromatografia líquida de Desempenho (HPLC), Luz Dinâmica que Espalha (DLS) e um exame visual. Os HPLC cromatogramas foram coletados usando um sistema de 1100 Agilent e um detector ESA Corona CAD. O método foi corrido usando um gradiente de metanol para clorofórmio em uma coluna Waters Atlantis C18. As injeções incluíram 2.5 pg de GLA (Avanti Polar Lipids, lnc, Alabastro, a Alabama; produto número 699800, GLA-AF) ou MPL ® (GSK Biologicals, Rixensart, a Bélgica, MPL-AF) respectivamente, e 0.27 pg de fosfocolina sintético (POPC) que esteve usado como um agente solubilizante.
A figura 1 mostra dados HPLC que demonstram o número e quantidades de mate- riais contaminantes em MPL-AF e GLA-AF. Os perfis de HPLC mostraram que GLA-AF foi substancialmente mais puro do que
MPL-AF. O que é, houve menos picos de contaminante no GLA-AF do que na formulação de adjuvante MPL-AF. Um produto inicial mais puro é do benefício tremendo a pesquisado- res como a resposta biológica obtida é da o componente principal único usado nas formula- ções do GLA. EXEMPLO 3
FORMULAÇÃO DE ÓLEO DE GLA
Este exemplo descreve a preparação de um mililitro de um GLA-contendo formula- ção de óleo de adjuvante. GLA (100 microgramas; Avanti Polar Lipids, lnc, Alabastro1 a Ala- bama; o produto número 699800) foi emulsionado no squalene (34.3 mg) com glicerol (22.7 mg), fosfotidylcholina ou Iecithin (7.64 mg), Pluronic ® F-68 (Corporação de BASF, Azeitona de Monte, nova) ou copolímero em blocas medidas de erro padrãoelhante (0.364 mg) em 25 tampão de fosfato de amônio millimolar (pH = 5.1) utilização de 0.5 mg D, L-alfa - tocopherol como um antioxidante. A mistura foi processada sob alta pressão até que uma emulsão se formasse o que não se separou e isto tinha um tamanho de partícula médio de menos do que 180 nm. A emulsão então foi filtrada de maneira estéril no vidro unidose frascos e enca- pada para o armazenamento de termo mais longo. Esta preparação pode ser usado durante pelo menos três anos quando guardado em 2-8°C.
EXEMPLO 4 ESTIMULAÇÃO GLA DE MURINA MACRÓFAGOS e CÉLULAS DENDRITIC
Este exemplo descreve um in vitro modelo que demonstra um efeito de adjuvante de GLA. As metodologias de cultura de tecido padrão e os reagentes foram empregados. As células do murina J774 e RAW267.4 macrophage linha de célula (Coleção de Cultura de Tipo americana, Manassas, VA) foram mantidas de acordo com as recomendações do for- necedor e cultivadas como monocamadas de célula aderentes em multibem pratos. As célu- las de Dendritic foram derivadas da células de progenitor de tutano de osso depois de um protocolo por Xiong etal. (J. Biol. Chem 2004, 279, pp10776-83). Concentrações de adjuvan- te várias de GLA sintético (Avanti Polar Lipids, Inc, Alabastro, a Alabama; o produto número 699800) foram atingidos diluindo uma preparação de adjuvante aquosa em um meio de cul- tura de célula (DMEM contêm o soro bovino fetal de 10 %), e as células foram mantidas du- rante 24 horas em 37°C em uma atmosfera umedecida contendo CO2 de 5 %, antes da cole- ção da cultura sem célula supematants. Os fluidos de sobrenadante foram analisados para citoquinas murina solúveis, tais como IL-12, IL-6, e TNF, e quimiocinas, tais como RANTES, usando sanduíche específico conjuntos de ensaio de ELISA (eBiosciences, São Diego, a Califórnia de citoquinas, e R&D Sistemas, Minneapolis, a Minnesota de quimiocinas) de a- cordo com as instruções do fabricante.
GLA-AF induziu respostas imunes dependentes da dose no rato macrophage linha- gem de células e Distrito de Colúmbia murina primário, caracterizado pela substância segre- da de citoquinas, tal como IL-12p40, IL-6, e TNFi e quimiocinas como RANTES.
EXEMPLO 5 ESTIMULAÇÃO GLA DE MACRÓFAGOS HUMANO e CÉLULAS DENDRITIC
Este exemplo descreve um in vitro modelo que demonstra os efeitos de adjuvante de GLA. As metodologias de cultura de tecido padrão e os reagentes foram empregados.
As células de Mac Monofônico humano 6 linha de célula macrophage (Coleção de Cultura de Tipo americana, Manassas, VA) foram mantidas de acordo com as recomenda- ções do fornecedor e cultivadas como monocamadas de célula aderentes em multibem pla- cas. As células de Dendritic foram derivadas sangue da periférico células mononucleares (PBMC) depois de um protocolo padrão. Concentrações de adjuvante várias de qualquer GLA sintético (Avanti Polar Lipids, Inc1 Alabastro, a Alabama; o produto número 699800) ou o produto natural MPL ® (GSK Biologicals, Rixensart1 a Bélgica) foram atingidos diluindo uma preparação de adjuvante aquosa em um meio de cultura de célula (DMEM contêm o soro bovino fetal de 10 %, para MonoMac 6, ou soro humano de 10 %, para o Distrito de Colúmbia), e as células foram mantidas durante 24 horas em 37°C em uma atmosfera ume- decida contendo CO2 de 5 %, antes da coleção da cultura sem célula supematants. Os flui- dos de sobrenadante foram analisados para citoquinas humanas solúveis, tais como IL-Iyff1 IL-23, e IL-6, e a quimiocinas, tais como IP-10, RANTES e ΜΙΡ-1β utilização de sanduíche específico ELISA analisam conjuntos (eBiosciences, São Diego, a Califórnia de citoquinas, e Invitrogen, Carlsbad, a Califórnia, de quimiocinas) de acordo com as instruções do fabrican- te.
A figura 2 mostra os dados do ELISA demonstrando os níveis de citoquinas e qui-
miocinas expresso por macrófagos humano da linhagem celular Mono Mac 6 (painéis um - e), e o Distrito de Colúmbia monocyte-dehved (listas f - h) em resposta à estimulação GLA.
GLA-AF induziu uma resposta imune dependente da dose na linha de célula ma- crophage humana Mac Monofônico 6 (a FIGURA 2, listas um - e), e Distrito de Colúmbia primário (FIGURA 2, listas f - h), caracterizado pela substância segreda de citoquinas, tais como IL-1/?, IL-6, IL-23, e quimiocinas, tais como RANTES1 IP-10, ΜΙΡ-1/ff. GLA-AFfoi com- posto ativo em concentrações 5 - 500 mais baixo em comparação com MPL-AF de todas as citoquinas e quimiocinas que foram teste.
EXEMPLO 6 ESTIMULAÇÃO GLA DE CÉLULAS DE SANGUE HUMANAS Este exemplo descreve um in vitro modelo que demonstra os efeitos de adjuvante
do GLA. As metodologias de cultura de tecido padrão e os reagentes foram empregados.
As células de sangue inteiras humanas foram cultivadas com várias concentrações de adjuvante de qualquer GLA sintético (Avanti Polar Lipids, Inc1 Alabastro, a Alabama; o produto número 699800) ou o produto natural MPL ® (GSK Biologicals, Rixensart, a Bélgi- ca), atingido diluindo uma preparação de adjuvante aquosa em um meio de cultura de célula (DMEM contêm o soro bovino fetal de 10 %). As células de sangue foram mantidas durante 16 horas em 37°C em uma atmosfera umedecida contendo CO2 de 5 %, antes da coleção de sobrenadantes de cultura sem célula. Os fluidos de sobrenadante foram analisados para a citoquina humana solúvel IL-Iiff utilização de sanduíche específico conjunto de ensaio de ELISA (eBiosciences, São Diego, a Califórnia) de acordo com as instruções do fabricante.
GLA-AF induziu uma resposta imune dependente da dose em células de sangue in- teiras humanas, caracterizadas pela substância segreda de IL-Ijff citoquina. Neste ensaio, 92 nM de GLA foram equivalentes na potência a 57.000 nM de MPL-AF.
EXEMPLO 7 USO DE GLA-CONTENDO VACINA IN VIVO
Este exemplo descreve um in vivo modelo que demonstra um efeito de adjuvante de GLA em uma vacina contra a Influenza. As metodologias imunológicas padrão e os rea- gentes foram empregados (Protocolos Atuais na Imunologia1 Coligan et al. (Editores) 2006 John Wiley & Sons, a NOVA YORK).
Os ratos (três animais Balb/c por grupo) foram imunizados duas vezes em interva- los de três semanas com a vacina fluzona (Sanofi-Aventis, Swiftwater, a Pensilvânia, em 1/25 (20 μ|) e 1/250 (2 μΙ) da dosagem humana, sozinha, ou formulados (em i) uma emulsão aquosa contêm GLA (Avanti Polar Lipids, Inc, Alabastro, a Alabama; produto número 699800; 20 μg por animal em cada imunização) de acordo com o procedimento usado no Exemplo 1 acima ("GLA-AF"), ou (ii) uma emulsão estável contendo GLA (Avanti Polar Li- pids, Inc, Alabastro, a Alabama; produto número 699800; 20 μg por animal em cada imuni- zação) de acordo com o procedimento usado em Exemplo 3 acima ("GLA-SE"). Os soros foram coletados por animais sangrentos uma semana depois de cada imunização, e os ní- veis de soro de anticorpos de IgG totais específicos para fluzona foram examinados por ELISA de acordo com métodos publicados (ld). . Os níveis de soro de anticorpos de neutra- lização de vírus também foram examinados pelo Ensaio de Inibição Hemagglutination (HAI) de acordo com métodos publicados. A figura 3 mostra os dados do ELISA demonstrando os níveis da produção de anti-
corpo anti-fluzona induzida em ratos uma semana depois de cada imunização (isto é, no dia 7, painal A; e em dia 28, o painal B) utilização de duas doses diferentes de vacina fluzona formulada com GLA-AF, ou GLA-SE, em comparação com fluzona sozinho. A média e SEM do ponto final recíproco titulações em cada grupo / ponto de tempo são mostrados. A FIGURA 3, o painal C mostra níveis de demonstração de dados HAI do vírus que neutraliza produção de anticorpo induzida em ratos uma semana depois da segunda imunização u- sando duas doses diferentes da vacina fluzona formulada com GLA-AF, ou GLA-SE, em comparação com fluzona sozinho. A média e SEM do ponto final recíproco titulações em cada grupo / ponto de tempo são mostrados. IgG Total e o anticorpo de neutralização titulações em resposta à vacinação fluzona
foram realçados acrescentando GLA, em um óleo aquoso ou estável formulação. O efeito de adjuvante de GLA foi mais pronunciado com 2 dose μΙ da vacina fluzona, e induziu respos- tas humoral específicas para o antígenas medidas de erro padrãoelhantes (a GLA-AF) ou maior do que (o GLA-SE) 20 μΙ da vacina fluzona sozinha. Estes resultados sugerem que seja possível reduzir a dose da vacina fluzona por adjuvante ele com GLA-contendo formu- lações, e ainda induzir altos níveis de IgG e anticorpo de neutralização titulações. Isto tem a determinada importância no contexto de uma infecção pandêmica mundial, tal como Influen- za de Pássaro.
EXEMPLO 8 USO DE GLA-CONTENDO VACINA IN VIVO
Este exemplo descreve um in vivo modelo que demonstra que um efeito de adju- vante de GLA em uma vacina contém um antígeno Leishmania específico. As metodologias imunológicas padrão e os reagentes foram empregados (Protocolos Atuais na Imunologia, Coligan et al. (Editores) 2006 John Wiley & Sons, a NOVA YORK).
Os ratos (três animais C57BL/6 por grupo) foram imunizados três vezes em interva- los de três semanas com o antígeno SMT (10 pg por animal em cada imunização) usou so- zinho ou formulado em uma emulsão estável contendo GLA (Avanti Polar Lipids1 lnc, Ala- bastro, a Alabama; produto número 699800; 20 pg por animal em cada imunização) de a- cordo com o procedimento usado em Exemplo 3 acima, GLA-SE). Os soros foram coletados por animais sangrentos uma semana depois da terceira imunização, e os níveis de soro de IgGI e anticorpos lgG2c específicos para o antígeno SMT foram examinados por ELISA de acordo com métodos publicados. A figura 4 mostra os dados do ELISA demonstrando os níveis da produção de anti-
corpo anti-SMT induzida em ratos uma semana depois da terceira imunização usando antí- geno de SMT sozinho, ou formulado com o GLA-SE. A média e SEM do ponto final recípro- co titulações em cada grupo são mostrados.
A predominância de IgGI ou de anticorpo lgG2c isotipe associa-se com TH2 ou res- postas TH1 respectivamente. Ele foram demonstrado que uma resposta TH1 é necessária para a proteção contra a infecção Leishmania. SMT sozinho vacinação induziu o anticorpo IgGI predominantemente SMT-específico. SMT + a vacinação de GLA-SE induziu o anticor- po mais alto titulações, e reverteu o fenótipo à predominantemente lgG2c resposta de anti- corpo específica para antígeno, associada com proteção contra a doença. EXEMPLO 9 USO DE GLA-CONTENDO VACINA IN VIVO
Este exemplo descreve um in vivo modelo que demonstra que um efeito de adju- vante de GLA em uma vacina contém um antígeno Leishmania específico. As metodologias imunológicas padrão e os reagentes foram empregados (Protocolos Atuais na Imunologia, Coligan et al. (Editores) 2006 John Wiley & Sons, a NOVA YORK). Os ratos (três animais Balb/c por grupo) foram imunizados três vezes em intervalos
de duas semanas com o antígeno Leish-110f (10 μg por animal em cada imunização) for- mulado em uma emulsão estável contendo quantidades diferentes de GLA (Avanti Polar Lipids1 lnc, Alabastro, a Alabama; produto número 699800; 40, 20, 5, ou 1 jg por animal em cada imunização de acordo com o procedimento usado em Exemplo 3 acima, GLA-SE). Os soros foram coletados por animais sangrentos uma semana depois da primeira imunização, e os níveis séricos dos anticorpos IgG1, e IgG2c específicos para Leish-110fforam examina- dos por ELISA de acordo com métodos publicados [Id).. A figura 5 mostra os dados do ELISA demonstrando os níveis da produção de anti- corpo anti-Leish-110f induzida em ratos uma semana depois da primeira imunização usando antígeno de Leish-HOf formulado com quantidades diferentes de GLA (40, 20, 5, ou 1 pg), em comparação com controles salinos. A média e SEM do ponto final recíproco titulações em cada grupo são mostrados.
O Leish-110f-specific IgGI e o anticorpo lgG2a titulações foram a dose GLA - de- pendente. A predominância de Th 1 associou-se o anticorpo lgG2a foi observado em todas as concentrações de GLA teste.
EXEMPLO 10
USO DE GLA-CONTENDO VACINA IN VIVO
Este exemplo descreve um in vivo modelo que demonstra que um efeito de adju- vante de GLA em uma vacina contém um antígeno Leishmania específico. As metodologias imunológicas padrão e os reagentes foram empregados (Protocolos Atuais na Imunologia, Coligan et al. (Editores) 2006 John Wiley & Sons, a NOVA YORK).
Os ratos (três animais Balb/c por grupo) foram imunizados três vezes em intervalos de três semanas com a salina ou o antígeno Leish-111f (10 pg por animal em cada imuniza- ção) formulado em uma emulsão estável contendo GLA (Avanti Polar Lipids, Inc, Alabastro, a Alabama; produto número 699800; 20 pg por animal em cada imunização, de acordo com o procedimento usado em Exemplo 3 acima, GLA-SE). Duas semanas depois da injeção última, os ratos foram sacrificados e o baço coletado para analisar IFN-dependente da célula T γ e respostas de citoquina IL-4 a in vitro a estimulação de antígeno por ELISA de acordo com métodos publicados.
A predominância de IL-4 ou de IFN-γ citoquina associa-se com TH2 ou respostas TH1 respectivamente. Nós e os outros demonstramos que uma resposta TH1 é necessária para a proteção contra a infecção Leishmania. Todos os animais responderam bem a ConA, mitogen potente. Leish-111 f+GLA-SE a vacinação induziu respostas de citoquina específi- cas para o antígeno Leish-111f enquanto nenhuma tal resposta foi observada no grupo de controle salino. Quando em comparação com ConA1 Leish-111 f+GLA-SE a vacinação indu- ziu muito mais IFN-γ do que IL-4, um TH1: TH2 proporção ou fenótipo associado com a pro- teção contra a doença.
EXEMPLO 11 USO DE GLA-CONTENDO VACINA IN VIVO
Este exemplo descreve um in vivo modelo que demonstra que um efeito de adju- vante de GLA em uma vacina contém um antígeno Leishmania específico. As metodologias imunológicas padrão e os reagentes foram empregados (Protocolos Atuais na Imunologia, Coligan et al. (Editores) 2006 John Wiley & Sons, a NOVA YORK).
Os ratos (três animais Balb/c por grupo) foram imunizados três vezes em intervalos de duas semanas com a salina ou o antígeno Leish-110f (10 pg por animal em cada imuni- zação) formulado em uma emulsão estável contendo quantidades diferentes (de i) GLA (A- vanti Polar Lipids1 Inc1 Alabastro, a Alabama; produto número 699800; 40, 5, ou 1 pg por animal em cada imunização) de acordo com o procedimento usado em Exemplo 3 acima (GLA-SE), ou (ii) MPL (S) (40, 5, ou 1 pg por animal em cada imunização) em uma emulsão como fornecido pelo fabricante ("MPL-SE", GSK Biologicals, Rixensart, a Bélgica). Uma se- mana depois da injeção última, os ratos foram sacrificados e baço coletado para analisar IFN-dependente da célula T γ respostas de citoquina a in vitro a estimulação de antígeno por ELISA de acordo com métodos publicados (Id).. O IFN-γ foram de respostas de citoqui- na associou-se com um fenótipo protetor TH1 contra a infecção Leishmania. A figura 6 mostra os dados do ELISA demonstrando os níveis de anti-Leish-110f
IFN-γ produção de citoquina induzida em ratos uma semana depois da terceira imunização usando antígeno de Leish-HOf formulado com quantidades diferentes de GLA1 em compa- ração com controles salinos. A média e SEM em cada grupo são mostrados.
Todos os animais responderam bem a ConA, uma célula potente activator e mito- gen. Leish-110f+GLA-SE a vacinação induziu respostas de citoquina específicas para o an- tígeno Leish-110f, em uma maneira dependente da dose, enquanto nenhuma tal resposta foi observada no grupo de controle salino. Em toda a concentração teste, o GLA-SE foi mais potente do que MPL-SE, na indução dos níveis superiores do IFN-γ segregado pelo antíge- no - células T específicas Finalmente, a adição de GLA em uma formulação de óleo estável ao Candidato de
antígeno de vacina Leishmania Leish-110f induziu predominantemente o antígeno - as res- postas imunes específicas do tipo celular (T célula) associado com o fenótipo TH1 protetor. Além disso, o GLA-SE foi mais potente do que MPL-SE na indução de citoquinas associa- das pela proteção como IFN-γ. EXEMPLO 12 USO DE GLA-CONTENDO VACINA IN VIVO
Este exemplo descreve um in vivo modelo que demonstra que um efeito de adju- vante de GLA em uma vacina contém um antígeno Leishmania específico. As metodologias imunológicas padrão e os reagentes foram empregados (Protocolos Atuais na Imunologia, Coligan et al. (Editores) 2006 John Wiley & Sons, a NOVA YORK). Os ratos (três animais Balb/c por grupo) foram imunizados três vezes em intervalos
de duas semanas com a salina ou o antígeno Leish-110f (10 pg por animal em cada imuni- zação) formulado em uma emulsão estável contendo quantidades diferentes (de i) GLA (A- vanti Polar Lipids, Inc, Alabastro, a Alabama; produto número 699800; 20 pg ou 5 pg por animal em cada imunização) de acordo com o procedimento usado no Exemplo 3 acima (GLA-SE), ou (ii) MPL ® (20 pg ou 5 pg por animal em cada imunização) em uma emulsão como fornecido pelo fabricante ("MPL-SE", GSK Biologicals, Rixensart, a Bélgica). Uma se- mana depois da injeção última, os ratos foram sacrificados e o baço coletado para analisar IFN-dependente da célula T γ, IL-2, e respostas de citoquina TNF a iri vitro a estimulação de antígeno por sujando de célula intracelular (CCI) e Citometria de fluxo de acordo com méto- dos publicados (Id).. Este três foram de citoquinas associou-se com um fenótipo protetor Th 1 contra a infecção Leishmania.
Quando analisado ao nível de célula único, a freqüência de CD4 + células T que
exprimem as três citoquinas IFN-γ, IL-2, e TNF ou uma combinação de IFN-γ e IL-2 foi mais alta no Leish-110f+GLA-SE grupo em comparação com o Leish-110f+MPL-SE grupo, e isto foi observado em tanto 20 e 5 doses pg. Ele foram informou (Seder et al). que as altas fre- qüências de CD4 + células T que exprimem as três citoquinas IFN-γ, IL-2, e TNF correlacio- nam com a proteção contra a infecção Leishmania.
Finalmente, a adição de GLA em uma formulação de óleo estável ao Candidato de antígeno de vacina Leishmania Leish-HOf induziu predominantemente o antígeno - as res- postas imunes específicas do tipo celular (T célula) associado com o fenótipo TH1 protetor. Além disso, o GLA-SE foi mais potente do que MPL-SE na indução de citoquinas associa- das pela proteção como IFN-γ, IL-2, e TNF.
EXEMPLO 13 USO DE GLA-CONTENDO VACINA IN VIVO Este exemplo descreve um in vivo modelo que demonstra que um efeito de adju- vante de GLA em uma vacina contém um antígeno de tuberculose Mycobacterium específi- co. As metodologias imunológicas padrão e os reagentes foram empregados (Protocolos Atuais na lmunologia, Coligan et al. (Editores) 2006 John Wiley & Sons, a NOVA YORK).
Os ratos (três animais C57BL/6 por grupo) foram imunizados três vezes em interva- los de três semanas com o antígeno ID83 (8 pg por animal em cada imunização) usou sozi- nho ou formulado em uma emulsão estável contendo GLA (Avanti Polar Lipids, lnc, Alabas- tro, a Alabama; produto número 699800; 20 pg peranimal para cada imunização, de acordo com o procedimento usado em Exemplo 3 acima, GLA-SE). Os soros foram coletados por animais sangrentos uma semana depois da terceira imunização, e os níveis de soro de IgGI e anticorpos lgG2c específicos para ID83 foram examinados por ELISA de acordo com mé- todos publicados (Id). a Predominância de IgGI ou de anticorpo lgG2c isotipe associa-se com Th2 ou respostas Th1, respectivamente. Ele foram demonstrado que uma resposta TH1 é necessária para a proteção contra a infecção de tuberculose Mycobacterium.
A vacinação com ID83 sozinho induziu o anticorpo IgGI predominantemente especí- fico para o antígeno. Ao contrário ID83 + a vacinação de GLA-SE induziu o anticorpo mais alto titulações, e reverteu o fenótipo a um predominantemente lgG2c resposta de anticorpo específica para antígeno, associada com a proteção contra a doença. EXEMPLO 14 USO DE GLA-CONTENDO VACINA IN VIVO
Este exemplo descreve um in vivo modelo que demonstra que um efeito de adju- vante de GLA em uma vacina contém um antígeno de tuberculose Myeobaeterium específi- co. As metodologias imunológicas padrão e os reagentes foram empregados (Protocolos Atuais na Imunologia1 Coligan et al. (Editores) 2006 John Wiley & Sons, a NOVA YORK).
Os ratos (três animais C57BL/6 por grupo) foram imunizados três vezes em interva- los de três semanas com o antígeno ID83 (8 pg por animal em cada imunização) usou sozi- nho ou formulado em uma emulsão estável contendo GLA (GLA-SE), GLA + CpG (CpGi826> Farmacêuticos de Coley1 25 pg) (GLA/CpG-SE), ou GLA + Gardiquimod (GDQ) (Invivogen, pg) (GLA/GDQ-SE). Três semanas depois da injeção última, os ratos foram sacrificados e os baços coletados para analisar CD4 + e CD8 + T IFN-dependente da célula γ, IL-2, e respostas de citoquina TNF a in vitro a estimulação de antígeno de ID83 por ICS e Citome- tria de fluxo de acordo com métodos publicados. A expressão de IFN-γ, IL-2, e foram de citoquinas TNF associou-se com respostas TH1 protetoras contra a infecção de tuberculose Μ- Α figura 7 mostra dados de ICS que demonstram as freqüências de IFN-específico ÍD83-Y, IL-2, e citoquina TNF que produz CD4 + e CD8 + células T induzidas em ratos uma semana depois que a terceira imunização usando ID83 sozinho ou adjuvanted com formula- ções contém GLA (GLA-SE), GLA+CpG (GLA/CpG-SE), orGLA+GDQ (GLA/GDQ-SE).
As freqüências da citoquina específica ID83 que produz CD4 + ou CD8 + células T foram a níveis de fundo da salina e ID83 sozinho grupos de vacina. O antígeno de ID83 ci- toquina específica que produz células T, tanto CD4 + como CD8 +, foi induzido por ID83+GLA-SE a vacinação, e a sua freqüência além disso aumentada pela adição de um segundo Iigante de TLR como GDQ (TLR7/8) ou CpG (TLR9). células T que exprimem IFN-γ + TNF ou IFN-γ + IL-2 foram as populações predominantes.
Finalmente, adjuvante um antígeno contra a M. tuberculose com o GLA-SE muito realçou o antígeno resposta celular específica (Células T) como medido pelas freqüências de células T que exprimem IFN-γ, IL-2, e/ou citoquinas de TNF. Combinar GLA-SE com ou- tro Iigante TLR além disso aumentou a freqüência do antígeno células de produção de cito- quina específicas, um fenótipo associado com a proteção contra esta doença.
EXEMPLO 15 USO DE GLA-CONTENDO VACINA IN VIVO
Este exemplo descreve um in vivo modelo que demonstra que um efeito de adju- vante de GLA em uma vacina contém um Mycobacterium específico Ieprae antígeno. As metodologias imunológicas padrão e os reagentes foram empregados (Protocolos Atuais na lmunologia, Coligan et al. (Editores) 2006 John Wiley & Sons, a NOVA YORK).
Os ratos (três animais C57BL/6 por grupo) foram imunizados três vezes em interva- los de três semanas com o antígeno ML0276 (10 pg por animal em cada imunização) adju- vanted com formulações aquosas contêm CpG (CpGi&e. Farmacêuticos de Coley, 25 pg por animal em cada imunização), ou Imiquimod (IMQ) (3M Pharma, 25 pg por animal em cada imunização), ou GLA (Avanti Polar Lipids, Inc, Alabastro, a Alabama; produto número 15
699800; 25 pg por animal em cada imunização de acordo com o procedimento usado em Exemplo 3 acima, GLA-SE), uma mistura dos três, ou salina como controle negativo. Os soros foram coletados por animais sangrentos três semanas depois da segunda imunização, e níveis de soro de IgG os anticorpos específicos para ML0276 foram examinados por ELISA de acordo com métodos publicados {ld)..
Animais da o grupo de controle salino não mostrou IgG específico ML0276, e aque- les da o ML0276+CpG e os grupos ML0276+IMQ mostraram um nível muito baixo do antí- geno anticorpo específico. Ao contrário ML0276+GLA-SE induziu um nível significante de
IgG específico ML0276, que foi além disso aumentado quando os três adjuvantes estiveram usados em conjunto.
Finalmente, os dados apoiam o efeito de adjuvante do e/ou de GLA-SE uma combi- nação do GLA-SE com Iigantes TLR adicionais quando usado com o antígeno ML0276 da indução do antígeno anticorpos específicos.
EXEMPLO 16 USO DE GLA-CONTENDO VACINA IN VIVO Este exemplo descreve um in vivo modelo que demonstra que um efeito de adju- vante de GLA em uma vacina contém um Mycobacterium específico Ieprae antígeno. As metodologias imunológicas padrão e os reagentes foram empregados (Protocolos Atuais na Imunologia, Coligan et al. (Editores) 2006 John Wiley & Sons, a NOVA YORK).
Os ratos (três animais C57BL/6 por grupo) foram imunizados três vezes em interva- los de três semanas com o antígeno ML0276 (10 pg por animal em cada imunização) adju- vanted com formulações aquosas contêm CpG (CpGi826. Farmacêuticos de Coley, 25 pg por animal em cada imunização), ou Imiquimod (IMQ) (3M Pharma, 25 pg por animal em cada imunização), ou GLA (Avanti Polar Lipids, Inc, Alabastro, a Alabama; produto número 699800; 25 pg por animal em cada imunização, de acordo com o procedimento usado em Exemplo 3 acima, GLA-SE), uma mistura dos três, ou salina como controle negativo. Três semanas depois da injeção última, os ratos foram sacrificados e o baço coletado para anali- sar CD4 + T IFN-dependente da célula γ respostas de citoquina a in vitro a estimulação de antígeno de ML0276 por ICS e Citometria de fluxo de acordo com métodos publicados. A
expressão de IFN-γ citoquina foram associada com respostas TH1 protetoras contra M. Ie- prae infecção.
A figura 8, o painal A mostra uns dados de ICS de mostra que demonstram as fre- qüências de IFN-ML0276-específico γ citoquina que produz CD4 + células T induzidas em ratos uma semana depois da terceira imunização usando antígeno de ML0276 formulado com formulações aquosas contêm CpG, ou Imiquimod (IMQ), ou uma emulsão estável em óleo contendo GLA (GLA-SE), ou três misturados em conjunto, em comparação com salina e controles ingênuos. A média em cada grupo é mostrada. O número 8, o painal B dados de mostra que demonstram o cellulahti de nós de Iinfa que drenam o sítio de M. Ieprae infecção em ratos imunizados com o antígeno ML0276 formulado com formulações aquosas conten- do CpG1 ou Imiquimod (IMQ), ou uma emulsão estável em óleo contendo GLA (GLA-SE), ou mistura dos três, em comparação com valores de controle puros e de salina. A média e SEM em cada grupo são mostrados.
Os animais da o grupo de controle salino não mostraram IFN-específico ML0276 γ
respostas com uma freqüência de fundo de células positivas de 0.04 %. Aqueles da o CpG e grupos IMQ mostraram uma freqüência ligeiramente aumentada do antígeno células de pro- dução de citoquina específicas com 0.17 % e 0.11 % respectivamente. Ao contrário diversos significativamente mais alto de IFN-específico ML0276 γ + CD4 + células T (0.66 %) foram observados quando o GLA-SE esteve usado como um adjuvante, uma freqüência que foi além disso aumentada quando o três foram misturado de adjuvantes em conjunto (2.14 %).
Um subconjunto de ratos foi posteriormente desafiado com M. Ieprae e encontrado para ser protegido por ML0276+GLA-SE como medido pela redução no número de células nos nós de Iinfa que drenam o sítio do desafio comparando com controles salinos infeccio- nados. A vacinação com ML0276+CpG e ML0276+IMQ induziu só uma redução modesta em números de célula em comparação com a salina.
Finalmente, os dados apoiam o efeito de adjuvante do e/ou de GLA-SE uma combi- nação do GLA-SE com Iigantes TLR adicionais quando usado com o antígeno ML0276 da indução do antígeno respostas celulares específicas. Todas das patentes acima dos Estados Unidos, Publicações de Pedido de Paten-
tes dos Estados Unidos, pedidos Patentes dos Estados Unidos, patentes estrangeiras, pedi- dos Patentes estranhos e não publicações Patentes referidas a neste e/ou de relatório des- critivo enumerado na Folha de Dados de Pedido, são incorporadas aqui pela referência, no seu conjunto.
Do precedente será apreciado que, embora modalidades específicas do foram de
invenção descrito aqui com objetivos de ilustração, as várias modificações podem ser feitas medidas de erro padrão desviar-se da o espírito e o alcance da invenção. Conseqüentemen- te, a invenção não é limitada exceto quando pelas reivindicações anexadas.
Claims (25)
1. Composição de vacina CARACTERIZADA pelo fato de compreender: (a) um antígeno; e (b) um adjuvante de glicopiranosil lipídio (GLA).
2. Composição de vacina de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de também compreender pelo menos um componente adicional selecionado do grupo consistindo de: (a) um receptor agonista toll-like (TLR); (b) uma saponina ou um mimético da saponina; (c) um veículo compreendendo pelo menos um entre um óleo e o ISCOMATRIX®; (d) um modificador da resposta imune da imidazoquinolina; (e) um modificador imune de tronco de laço duplo (dSLIM); (f) um coadjuvante; e (g) um veículo farmaceuticamente aceitável.
3. Composição de vacina de acordo com a reivindicação 2, CARACTERIZADA pelo fato de que (i) o coadjuvante, quando presente, é selecionado do grupo consistindo de alúmen, um alcalóide de origem vegetal e um detergente, em que o alcalóide de origem vegetal é selecionado da tomatina e o detergente é selecionado da saponina, Polissorbato 80, Span 85 e estearil tirosina; (ii) o agonista TLR, quando presente, é selecionado do grupo consistindo de Iipopo- lissacarídio, peptidoglicano, poli:C, CpG, 3M003, flagelina, homólogo do alongamento ribos- sômico eucariótico do fator 4a de iniciação da Leishmaniae (LeIF) e pelo menos um antíge- no da hepatite C; (iii) o modificador da resposta imune da imidazoquinolina, quando presente, é sele- cionado do grupo consistindo de resiquimod (R848), imiquimod e gardiquimod; (iv) o coadjuvante, quando presente, é selecionado do grupo consistindo de uma ci- toquina, um detergente e um copolímero em bloco ou um polímero biodegradável, e (ν) o veículo farmaceuticamente aceitável, quando presente, compreende um veícu- lo que é selecionado do grupo consistindo de fosfato de cálcio, uma emulsão de óleo em água, uma emulsão de água em óleo, um lipossoma, e uma micropartícula
4. Composição de vacina de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que o GLA não é 3'-0-deacilado.
5. Composição de vacina de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que o GLA é um derivado do lipídio A monofosforilado 3 acilado, em que a posição 2 da amina compreende uma única cadeia acila.
6. Composição de vacina de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que o GLA compreende: (i) uma cadeia principal de diglicosamina possuindo uma terminação redutora da glicosamina ligada a uma terminação não redutora da glicosamina por uma ligação éter en- tre a hexosamina na posição 1 da terminação não redutora da glicosamina e a hexosamina na posição 6 da terminação redutora da glicosamina; (ii) um grupo O-fosforil ligado a hexosamina na posição 4 da terminação não reduto- ra da glicosamina; e (iii) até seis cadeias de acilas graxas; em que uma das cadeias de acilas graxas está ligada na posição 3 hidroxi da ter- minação redutora da glicosamina por uma ligação éster, em que uma das cadeias de acilas graxas está ligada na posição 2 amino da termi- nação não redutora da glicosamina por uma ligação amida e compreende uma cadeia de tetradecanoíla ligada a uma cadeia alcanoíla com mais de 12 átomos de carbono por uma ligação éster, e em cIue uma das cadeias de acilas graxas está ligada na posição 3 hidroxi da terminação não redutora da glicosamina por uma ligação éster e compreende uma cadeia de tetradecanoíla ligada a uma cadeia alcanoíla com mais de 12 átomos de carbono por uma ligação éster.
7. Composição de vacina de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que o GLA tem a fórmula: <formula>formula see original document page 76</formula> onde: R1, R31 R5 e R6 são alquil-CirC20; e R2 e R4 são alquil-C12-C20.
8. Composição de vacina de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que o antígeno compreende pelo menos um antígeno polipeptídio ou pelo menos um construtor de expressão recombinante compreendendo um promotor operacionalmente liga- do a uma seqüência de ácidos nucléicos codificando pelo menos um antígeno polipeptídio.
9. Composição de vacina de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que o antígeno é derivado de, ou imunologicamente possui reação cruzada com, (i) pelo menos um agente patogênico infectocontagioso que está associado com uma doença infectocontagiosa, (ii) pelo menos um epítopo, biomolécula, célula ou tecido que estejam associados com o câncer ou (iii) pelo menos um epítopo, biomolécula, célula ou tecido que estejam associados com uma doença autoimune.
10. Método para a obtenção, ou o aumento, de uma resposta imune, específica pa- ra antígeno, desejada em um paciente, o método compreendendo a administração ao paci- ente de uma composição compreendendo (a) um antígeno; e (b) um adjuvante de glicopira- nosil lipídio (GLA), CARACTERIZADO pelo fato de que o antígeno é derivado de, ou imuno- Iogicamente possui reação cruzada com, (i) pelo menos um agente patogênico infectoconta- gioso que esteja associado com uma doença infectocontagiosa, (ii) pelo menos um epítopo, biomolécula, célula ou tecido que estejam associados com um câncer, ou (iii) pelo menos um epítopo, biomolécula, célula ou tecido que estejam associados com uma doença autoi- mune, e desse modo obtendo, ou aumentando, uma resposta imune desejada específica para o antígeno.
11. Método de acordo com a reivindicação 10, CARACTERIZADO pelo fato de que a composição compreende também pelo menos um componente adicional selecionado do grupo consistindo de: (a) um receptor agonista toll-like (TLR); (b) uma saponina ou um mimético da saponina; (c) um veículo compreendendo pelo menos um entre um óleo e o ISCOMATRIX®; (d) um modificador da resposta imune da imidazoquinolina; (e) um modificador imune de tronco de laço duplo (dSLIM); (f) um coadjuvante; e (g) um veículo farmaceuticamente aceitável.
12. Método de acordo com a reivindicação 11, CARACTERIZADO pelo fato de que: (i) o coadjuvante, quando presente, é selecionado do grupo consistindo de alúmen, um alcalóide de origem vegetal e um detergente, em que o alcalóide de origem vegetal é selecionado da tomatina e o detergente é selecionado da saponina, Polissorbato 80, Span85 e estearil tirosina, (ii) o agonista TLR, quando presente, é selecionado do grupo consistindo de Iipopo- lissacarídio, peptidoglicano, polil.C, CpG, 3M003, flagelina, homólogo do alongamento ribos- sômico eucariótico do fator 4a de iniciação da Leishmaniae (LeIF) e pelo menos um antíge- no da hepatite C, e (iii) o modificador da resposta imune da imidazoquinolina, quando presente, é sele- cionado do grupo consistindo de resiquímod (R848), imiquimod e gardiquimod; (iv) o coadjuvante, quando presente, é selecionado do grupo consistindo de uma ci- toquina, um detergente e um copolímero em bloco ou um polímero biodegradável, e (ν) ο veículo farmaceuticamente aceitável, quando presente, compreende um veícu- lo que é selecionado do grupo consistindo de fosfato de cálcio, uma emulsão de óleo em água, uma emulsão de água em óleo, um lipossoma, e uma micro partícula
13. Método de acordo com a reivindicação 10, CARACTERIZADO pelo fato de que o GLA não é 3'-0-deacilado.
14. Método de acordo com a reivindicação 10, CARACTERIZADO pelo fato de que o GLA é um derivado do lipídio A monofosforilado 3 acilado, em que a posição 2 da amina compreende uma única cadeia acila.
15. Método de acordo com a reivindicação 10, CARACTERIZADO pelo fato de que o GLA compreende: (i) uma cadeia principal de diglicosamina possuindo uma terminação redutora da glicosamina ligada a uma terminação não redutora da glicosamina por uma ligação éter en- tre a hexosamina na posição 1 da terminação não redutora da glicosamina e a hexosamina na posição 6 da terminação redutora da glicosamina; (ii) um grupo O-fosforil ligado a hexosamina na posição 4 da terminação não reduto- ra da glicosamina; e (iii) até seis cadeias de acilas graxas; em que uma das cadeias de acilas graxas está ligada na posição 3 hidroxi da ter- minação redutora da glicosamina por uma ligação éster, em que uma das cadeias de acilas graxas está ligada na posição 2 amino da termi- nação não redutora da glicosamina por uma ligação amida e compreende uma cadeia de tetradecanoíla ligada a uma cadeia alcanoíla com mais de 12 átomos de carbono por uma ligação éster, e em que uma das cadeias de acilas graxas está ligada na posição 3 hidroxi da terminação não redutora da glicosamina por uma ligação éster e compreende uma cadeia de tetradecanoíla ligada a uma cadeia alcanoíla com mais de 12 átomos de carbono por uma ligação éster.
16. Método de acordo com a reivindicação 10, CARACTERIZADO pelo fato de que o GLA tem a fórmula: onde: R11 R31 R5 e R6 são Slquil-C11-C20; e R2 e R4 são alquil-C12-C20.
17. Método de acordo com a reivindicação 10, CARACTERIZADO pelo fato de que o antígeno compreende pelo menos um antígeno polipeptídio ou pelo menos um construtor de expressão recombinante compreendendo um promotor operacionalmente ligado a uma seqüência de ácidos nucléicos codificando um antígeno polipeptídio.
18. Método de acordo com a reivindicação 10, CARACTERIZADO pelo fato de que o antígeno é derivado de, ou imunologicamente possui reação cruzada com, (i) pelo menos um agente patogênico infectocontagioso que esteja associado com uma doença infectocon- tagiosa, (ii) pelo menos um epítopo, biomolécula, célula ou tecido que estejam associados com o câncer ou (iii) pelo menos um epítopo, biomolécula, célula ou tecido que estejam as- sociados com uma doença autoimune.
19. Composição farmacêutica para induzir ou melhorar uma resposta imune, CARACTERIZADA pelo fato de compreender: (a) um adjuvante de glicopiranosil lipídio (GLA); e (b) um veículo ou um excipiente farmaceuticamente aceitáveis.
20. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 19, CARACTERIZADA pelo fato de que a composição compreende também pelo menos um componente adicional selecionado do grupo consistindo de: (a) um receptor agonista toll-like (TLR); (b) uma saponina; (c) um veículo compreendendo pelo menos um entre um óleo e o ISCOMATRIX®; (d) um modificador da resposta imune da imidazoquinolina; (e) um modificador imune de tronco de laço duplo (dSLIM); (f) um coadjuvante; e (g) um veículo farmaceuticamente aceitável.
21. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 20, CARACTERIZADA pelo fato de que: (i) o coadjuvante, quando presente, é selecionado do grupo consistindo de alúmen, um alcalóide de origem vegetal e um detergente, em que o alcalóide de origem vegetal é selecionado da tomatina e o detergente é selecionado da saponina, Polissorbato 80, Span85 e estearil tirosina, (ii) o agonista TLR, quando presente, é selecionado do grupo consistindo de Iipopo- lissacarídio, peptidoglicano, polil:C, CpG, 3M003, flagelina, homólogo do alongamento ribos- sômico eucariótico do fator 4a de iniciação da Leishmaniae (LeIF) e pelo menos um antíge- no da hepatite C, e (iii) o modificador da resposta imune da imidazoquinolina, quando presente, é sele- cionado do grupo consistindo de resiquimod (R848), imiquimod e gardiquimod; (iv) o coadjuvante, quando presente, é selecionado do grupo consistindo de uma ci- toquina, um detergente e um copolímero em bloco ou um polímero biodegradável, e (ν) o veículo farmaceuticamente aceitável, quando presente, compreende um veícu- lo que é selecionado do grupo consistindo de fosfato de cálcio, uma emulsão de óleo em água, uma emulsão de água em óleo, um lipossoma, e uma micropartícula.
22. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 19, CARACTERIZADA pelo fato de que o GLA compreende: (i) uma cadeia principal de diglicosamina possuindo uma terminação redutora da glicosamina ligada a uma terminação não redutora da glicosamina por uma ligação éter en- tre a hexosamina na posição 1 da terminação não redutora da glicosamina e a hexosamina na posição 6 da terminação redutora da glicosamina; (ii) um grupo O-fosforil ligado a hexosamina na posição 4 da terminação não reduto- ra da glicosamina; e (iii) até seis cadeias de acilas graxas; em que uma das cadeias de acilas graxas está ligada na posição 3 hidroxi da ter- minação redutora da glicosamina por uma ligação éster, em que uma das cadeias de acilas graxas está ligada na posição 2 amino da termi- nação não redutora da glicosamina por uma ligação amida e compreende uma cadeia de tetradecanoíla ligada a uma cadeia alcanoíla com mais de 12 átomos de carbono por uma ligação éster, e em que uma das cadeias de acilas graxas está ligada na posição 3 hidroxi da terminação não redutora da glicosamina por uma ligação éster e compreende uma cadeia de tetradecanoíla ligada a uma cadeia alcanoíla com mais de 12 átomos de carbono por uma ligação éster.
23. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 19, CARACTERIZADA pelo fato de que o GLA tem a fórmula: onde: R11 R31 R5 e R6 são Slquil-C11-C20; e R2 e R4 são alquil-C12-C20. <formula>formula see original document page 81</formula> onde: R11 R31 R5 e R6 são alquil-CirC20; e R2 e R4 são alquil-C12-C2o.
24. Método para estimular uma resposta imune não específica em um paciente, compreendendo administração de uma composição farmacêutica de acordo com a reivindi- cação 19.
25. Kit, compreendendo: (a) uma composição compreendendo um adjuvante de lipídio glicopiranosil (GLA); e um veículo ou um excipiente farmaceuticamente aceitável; e (b) um antígeno em um segundo container, CARACTERIZADO pelo fato de que a composição imunológica não está em contato com o antígeno.
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