CZ2001357A3 - Prevence recidivy migrény - Google Patents

Prevence recidivy migrény Download PDF

Info

Publication number
CZ2001357A3
CZ2001357A3 CZ2001357A CZ2001357A CZ2001357A3 CZ 2001357 A3 CZ2001357 A3 CZ 2001357A3 CZ 2001357 A CZ2001357 A CZ 2001357A CZ 2001357 A CZ2001357 A CZ 2001357A CZ 2001357 A3 CZ2001357 A3 CZ 2001357A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
composition
eletriptan
pharmaceutically acceptable
delayed
acceptable salt
Prior art date
Application number
CZ2001357A
Other languages
English (en)
Inventor
Neville Colin Jackson
Stephen Uden
Original Assignee
Prizer Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Prizer Inc. filed Critical Prizer Inc.
Publication of CZ2001357A3 publication Critical patent/CZ2001357A3/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A61K31/4045—Indole-alkylamines; Amides thereof, e.g. serotonin, melatonin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4196—1,2,4-Triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/422—Oxazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)

Description

(57)Anotace:
Řešení se týká použití eletriptanu, nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli nebo prostředku obsahujícího eletriptan, pro výrobu farmaceutického prostředku pro prevenci recidivy migrény a použití agonisty 5HTi8/1D receptorů, nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli nebo prostředku obsahujícího agonistu, pro výrobu farmaceutického prostředku s duálním, zpomaleným, řízeným, oddáleným nebo pulsním uvolňováním pro prevenci recidivy migrény.
CZ 2001 - 357 A3
♦ · · ♦ ♦ · · • · · · · · · *♦ · ♦ ·· ···
Prevence recidivy migrény
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká použiti eletriptanu pro výrobu léčiva pro prevenci recidiv migrény.
Dosavadní stav techniky
Bylo prokázáno, že agonisté 5HTib/id receptoru, jako jsou sloučeniny známé jako triptany, jsou značně účinné při léčbě migrény. Příklady takových triptanových derivátů jsou eletriptan, sumatriptan, naratriptan, rizatriptan, zolmitriptan, almotriptan a frovatriptan.
Eletriptan, 3- ([l-methylpyrrolidin-2 (R) -yljmethyl) -5- (2-fenylsulfonylethyl)-ΙΗ-indol, je popsán ve WO-A-92/06973. Výhodná hydrobromidová sůl eletriptanu je popsána ve WO-A96/06842. WO-A-96/01135 popisuje farmaceutický prostředek obsahující eletriptan hemisulfat a kofein.
Migréna se obecně rozděluje na dva typy, na migrénu s aurou a migrénu bez aury. Aura je komplex fokálních neurologických příznaků, které zahajuji nebo doprovázejí záchvat migrény.
Migréna s aurou je obecně definována jako idiopatické, recidivující onemocnění manifestující se ataky neurologických příznaků nejednoznačně lokalizovatelných do mozkové kůry nebo mozkového kmene, které se obvykle rozvíjejí během 5-20 minut a trvají méně než 60 minut. Bolest hlavy, nevolnost a/nebo fotofobie obvykle následují přímo po neurologických příznacích nebo po bezpříznakovém intervalu kratším než jedna hodina.
• · · · · ···· · · • · · · · · · · · ·
Migrenosní bolest hlavy obvykle trvá od 4 do 72 hodin, ale nemusí být vůbec přítomná.
Migréna bez aury je obecně definována jako idiopatická, recidivující bolest hlavy manifestující se ataky trvajícími od 4 do 72 hodin. Typickými charakteristikami migrenosní bolesti hlavy je jednostranná lokalizace, pulsující bolest střední nebo silné intenzity, nemožnost běžné fyzické aktivity a spojení s nevolností, fotofobií nebo fonofobií.
Většina pacientů má migrenosní ataky bez aury. Také se zdá, že pacienti, kteří mají časté ataky s aurou, mají také ataky bez aury. Předběžné příznaky se mohou vyskytnout hodiny nebo jeden až dva dny před migrenosním záchvatem (s nebo bez aury). Mezi tyto příznaky patří hyperaktivita, hypoaktivita, deprese, chuť na speciální jídla, opakované zívání a podobné atypické příznaky.
Recidiva migrény je klasifikována jako stav odlišný od migrény samotné a může být definována jako návrat střední až silné migrenosní bolesti hlavy během 24 hodin po první dávce léků, po stavu žádné nebo mírné migrenosní bolesti hlavy během 2 hodin po první dávce léků.
Existují důkazy, že ačkoliv mohou triptanové deriváty způsobit účinné zmírnění migrenosní bolesti hlavy, vede užívání takových derivátů ke vzniku recidivující migrény, kde stupeň vzniku recidivující migrény závisí na charakteristice použitého triptanového derivátu. Obvyklá incidence recidivující migrény při užívání triptanových derivátů je 30%.
Musí být jasně definován rozdíl mezi léčbou migrény, t.j. léčbou vzniklé migrenosní bolesti hlavy, nebo léčbou recidivující migrény, t.j. léčbou vzniklé recidivy migrenosní • · · ·· ···· · ·· ···· · · · ··· • · · ··· · · • · ···· ···· ··· · ♦ · · · · « bolesti hlavy, a prevencí recidivy migrény, t.j. léčbou pacienta, u kterého se předpokládá vznik recidivy migrény, tak, aby bylo zabráněno této recidivě. Je třeba si uvědomit, že ne všichni pacienti trpí recidivami migrény, jak je uvedeno dále.
Dosud nebylo prokázáno, že by agonisté 5HTib/id receptorů bránily recidivě migrény a ani nelze pro určitou sloučeninu předpokládat takový účinek, i když je účinná při léčbě migrény. Kromě toho, žádný triptan není v současnosti indikován pro prevenci recidivy migrény. Důvod toho, proč není účinnost v prevenci migrény předvídatelná, spočívá v tom, že etiologie recidivy migrény není známá. Dále, je známo málo skutečností o pacientech, kteří mají sklon k recidivám migrény, nebo, alternativně, nejsou známy charakteristiky migrenosních bolestí hlavy, které se pravděpodobně vyskytnou.
Cephalgia 14: 330-338 (1994) popisuje, že orální podání 100 mg sumatriptanu vyléčí přibližně 60% migrenosních záchvatů během 2 hodin, ale že bolest hlavy může recidivovat během 24 hodin. Když je druhá tableta sumatriptanu podána po dvou hodinách, nezvyšuje počáteční účinnost ani nebrání ani neoddaluje recidivu migrény. Nicméně, podání další tablety sumatriptanu je značně účinné v léčbě vzniklé recidivy migrény. Dále, Neurology 45: 1505-1509 (1995) popisuje, že recidiva migrény se může vyskytnou během 24 hodin u přibližně 40% migrenosních záchvatů úspěšně léčených 6 mg podkožní dávkou sumatriptanu. Nicméně, 100 mg orální dávka sumatriptanu podaná za 4 hodiny po počáteční 4 mg podkožní dávce nebrání recidivě migrény, ale významně oddaluje recidivu migrény.
• to · ······ ·· · • <* · · · · · ♦··· ··· · · · ··· • to to··* to · to · · ·· ··· ·· ·· · · ···
Podstata vynálezu
Nyní bylo překvapivě zjištěno, že eletriptan může být použit pro prevenci recidivy migrény.
Proto se předkládaný vynález týká použití eletriptanu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli nebo prostředku obsahujícího eletriptan, pro výrobu léku pro prevenci recidivy migrény.
Dále se předkládaný vynález týká způsobu pro prevenci recidivy migrény, při kterém je pacientovi podáno účinné množství eletriptanu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli nebo prostředku obsahujícího eletriptan.
Mezi farmaceuticky přijatelné soli eletriptanu patří jeho adiční soli s kyselinami a bázemi.
Vhodné adiční soli s kyselinami jsou tvořeny s kyselinami, které tvoří netoxické soli, mezi které patří například hydrochlorid, hydrobromid, hydrojodid, síran, dvoj síran, dusičnan, fosforečnan, hydrogenfosforečnan, acetat, maleat, fumarat, laktat, vinan, citrát, glukonat, jantaran, sacharat, benzoat, methansulfonat, ethansulfonat, benzensulfonat, ptoluensulfonat a pamoat.
Vhodné adiční soli s bázemi jsou tvořeny s bázemi, které tvoří netoxické soli, mezi které patří například soli sodíku, draslíku, vápníku, hořčíku a zinku.
Pro přehled vhodných solí viz Berge et al., J. Pharm. Sci. 1977, 66: 1-19.
Výhodné soli eletriptanu pro použití v předkládaném vynálezu jsou hydrobromidové a síranové soli, včetně hemisulfatových soli.
Předkládaný vynález také zahrnuje polymorfní formy, solvaty a radioaktivně značené deriváty eletriptanu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli.
Farmaceuticky přijatelné solvaty eletriptanu a jeho farmaceuticky přijatelné soli také zahrnují hydráty eletriptanu.
Farmaceuticky přijatelná sůl eletriptanu může být snadno připravena smísením roztoku eletriptanu s vybranou kyselinou nebo baží. Sůl může být vysrážena z roztoku a může být získána filtrací nebo odpařením rozpouštědla.
Eletriptan, nebo jeho sůl, může být podán samostatně, ale obvykle je podán ve směsi s vhodnou farmaceutickou přísadou, ředidlem nebo nosičem, které jsou vybrány podle zamýšleného způsobu podání a v souladu s běžnou farmaceutickou praxí.
Například může být eletriptan nebo jeho sůl podán orálně nebo sublinguálně ve formě tablet, kapslí, ovulí, elixírů, roztoků nebo suspenzí, které mohou obsahovat barviva nebo chuťová korigens a které mohou mít okamžité nebo řízené uvolňování.
Takové tablety mohou obsahovat přísady jako je mikrokrystalická celulosa, laktosa, citrát sodný, uhličitan vápenatý, fosforečnan vápenatý a glycin, činidla podporující rozpadavost, jako je škrob, kroskarmellosa sodná a některé komplexní křemičitany, a pojivá pro granulování, jako je polyvinylpyrrolidon, sacharosa, želatina a arabská klovatina.
• · · ···· · · ·· ··· ·· ·ο «« ·
Dále mohou obsahovat kluzná činidla, jako je stearan hořečnatý, glycerylbehenat a talek.
Pevné prostředky podobného typu mohou být také použity jako náplně v želatinových kapslích. Výhodnými přísadami v tomto použití jsou laktosa nebo mléčný cukr, stejně jako polyethylenglykoly s vysokou molekulovou hmotností. Pro přípravu vodných suspenzí a/nebo elixírů může být eletriptan nebo jeho sůl kombinován s různými sladidly nebo chuťovými korigens, barvivý, a emulgačními a/nebo suspendačními činidly a s ředidly jako je voda, ethanol, propylenglykol a glycerin, a jejich kombinace.
Eletriptan nebo jeho sůl může být podán také parenterálni injekcí, například intravenosně, intraperitoneálně, intrathekálně, intraventriculárně, intrasternálně, intrakraniálně, intramuskulárně nebo podkožně, nebo může být podán infusí. Nej lepší formou je sterilní vodn roztok, který může obsahovat další substance, například dostatečné množství solí nebo glukosy pro dosažení izotonicity s krví. Vodné roztoky mohou být vhodně pufrovány (výhodně na pH 3 až 9), pokud je to nutné. Příprava vhodných parenterálních prostředků za sterilních podmínek je snadno provedena běžnými farmaceutickými technikami dobře známými odborníkům v oboru.
Pro orální nebo parenterálni podání člověku je denní dávka eletriptanu nebo jeho soli obvykle od 0,1 do 4 mg/kg (v jedné dávce nebo rozděleně do více dávek).
Tak může tableta nebo kapsle obsahující eletriptan nebo jeho sůl obsahovat od 5 do 240 mg, lépe od 5 do 100 mg, aktivní sloučeniny a je určena pro podáni jednou nebo dvakrát nebo vícekrát za den, podle potřeby. Dávku, která je vhodná pro určitého pacienta, určí v každém případě lékař a tato • · · · · ···· ·· • · · · ·· · « « · dávka závisí na věku, tělesné hmotnosti a odpovědi na léčbu pro jednotlivého pacienta. Vše uvedené dávky jsou příklady pro průměrné pacienty. Mohou se vyskytnout případy, při kterých jsou vhodné vyšší nebo nižší dávky a takové případy spadají do rozsahu vynálezu.
Eletriptan nebo jeho sůl může být podán intranasálně nebo inhalačně a snadno je podán ve formě suchého inhalačního prášku nebo aerosolového spreje podaného z tlakovaného zásobníku nebo nebulizátoru využívajícího vhodný hnací plyn, například dichlordifluormethan, trichlorfluormethan, dichlortetrafluorethan, hydrofluoralkan, jako je 1,1,1,2tetrafluorethan (HFA 134A [obchodní známka] nebo 1,1,1,2,3,3,3-heptafluorpropan (HFA 227EA [obchodní známka]) , oxid uhličitý nebo jiný vhodný plyn. V případě tlakovaného aerosolu může být dávková jednotka určena pomocí chlopně pro podání odměřítelné dávky. Tlakovaný zásobník nebo nebulizátor může obsahovat roztok nebo suspenzi aktivní sloučeniny, například za použití směsi ethanolu a hnacího plynu jako rozpouštědla, a může dále obsahovat kluzné činidlo, například sorbitantrioleat. Kapsle a náplně (vyrobené například ze želatiny) pro použití v inhalačních prostředcích nebo insuflačních prostředcích, mohou být připraveny tak, aby obsahovaly práškovou směs eletriptanu nebo jeho soli a vhodný práškový základ, jako je laktosa nebo škrob. Alternativně může být eletriptan nebo jeho sůl podán intranasálně z netlakovaného, jednodávkového nebo vícedávkového prostředku typu pumpy. Mezi výhodné prostředky pro intranasální podání patří prostředky obsahující eletriptan nebo jeho sůl a kofein nebo cyklodextrin.
Alternativně může být eletriptan nebo jeho sůl podán ve formě čípku nebo pesaru, nebo může být aplikován lokálně ve formě pleťové vody, roztoku, krému, masti nebo zásypu.
• · · · · φ φ · φ · φ • φφφ φφ φ φφφ φφ · · · · · · · · • Φ φφφ φφ φφ φφ φφφ
Eletriptan nebo jeho sůl může být také podán transdermálně za použiti kožní náplasti.
Pro lokální aplikaci na kůži může být eletriptan nebo jeho sůl připraven jako mast obsahující aktivní sloučeninu suspendovanou nebo rozpuštěnou v - například - směsi s jednou nebo více z následujících složek: minerálním olejem, kapalnou vazelínou, bílou vazelínou, propylenglykolem, polyoxyethylenovou polyoxypropylenovou sloučeninou, emulgačním voskem a vodou. Alternativně může být prostředek připraven jako pleťová voda nebo krém obsahující aktivní sloučeninu suspendovanou nebo rozpuštěnou v - například - směsi s jednou nebo více z následujících složek: minerálním olejem, sorbitanmonostearatem, polyethylenglykolem, kapalným parafinem, polysorbatem 60, cetylesterovým voskem, cetearylalkoholem, 2-oktyldodekanolem, benzylalkoholem a vodou.
Výhodné prostředky obsahující eletriptan nebo jeho sůl jsou popsány ve WO-A-92/06973, WO-A-96/06842 a WO-A-99/01135. Zejména výhodnými prostředky obsahujícími eletriptan nebo jeho sůl pro použití pro prevenci recidivy migrény jsou prostředky s duálním, oddáleným, prodlouženým, řízeným nebo pulsním uvolňováním.
Dávkové formy s prodlouženým uvolňováním jsou navrženy tak, aby uvolňovaly eletriptan do gastrointestinálního traktu pacienta pro delší dobu po podání dávkové formy pacientovi. Mezi vhodné dávkové formy patří:
(a) ty formy, ve kterých je eletriptan, nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, zanořen do matrice, ze které je uvolňován difusí nebo erozí;
(b) ty formy, ve kterých je eletriptan, nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, přítomen v nebo na
mnohočásticovém jádru, které je potaženo membránou řídící rychlost uvolňování;
(c) ty formy, ve kterých je eletriptan, nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, přítomen v dávkové formě obsahující potah nepropustný pro léčivo, které je uvolňováno cestou připraveného otvoru;
(d) ty formy, ve kterých je eletriptan, nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, uvolňován přes polo-propustnou membránu, která umožňuje difusi léku přes membránu nebo skrz póry naplněné kapalinou přítomné v membráně;
(e) ty formy, ve kterých je eletriptan přítomen jako iontoměničový komplex, který účinkuje jako sůl aktivní sloučeniny s řízeným uvolňováním (například při použití vhodné iontoměničové pryskyřice, jako je polystyrensulfonat sodný).
Odborníkům v oboru bude jasné, že některé z výše uvedených způsobů pro dosažení zpomaleného uvolňování mohou být kombinovány, například matrice obsahující aktivní sloučeninu může být tvořena více částicemi a/nebo může být potažená nepropustným potahem s otvorem.
Prostředky s pulsním uvolňováním jsou navrženy tak, aby uvolňovaly aktivní sloučeninu v pulsech během delší doby po podání dávkové formy pacientovi. Uvolňování může být okamžité nebo zpomalené. Oddálení uvolňování může být dosaženo uvolnění léku v určitém místě gastrointestinálního traktu nebo uvolněním léku po předem stanovené době. Prostředky s pulsním uvolňováním mohou být ve formě tablet nebo vícečásticových prostředků nebo kombinace výše uvedených forem. Mezi vhodné dávkové formy patří:
(a) formy s uvolňováním spouštěným osmotickým potenciálem (viz například U.S. patent č. 3952741);
(b) lisované potažené dvouvrstvé tablety (viz U.S. patent č. 5464633) ;
• 9 (c) kapsle obsahující erodovatelnou zátku (viz například U.S. patent č. 5474784);
(d) pelety se sigmoideálním uvolňováním (viz například odkazy v U.S. patentu č. 5112621); a (e) prostředky potažené nebo obsahující polymery závislé na pH včetně šelaku, derivátů ftalátu, derivátu kyseliny polyakrylové a kopolymerů kyseliny krotonové.
V prostředcích s duálním uvolňováním se kombinuje aktivní sloučenina ve formě s okamžitým uvolňováním s aktivní sloučeninou ve formě se zpomaleným uvolňováním. Například může být připravena dvouvrstvá tableta s jednou vrstvou obsahující eletriptan ve formě s okamžitým uvolňováním a druhou vrstvou obsahující eletriptan zanořený v matrici, ze které se uvolňuje difusí nebo erozí. V prostředcích s duálním uvolňováním se také může kombinovat aktivní sloučenina ve formě s okamžitým uvolňováním s aktivní sloučeninou ve formě s pulsním uvolňováním. Například kapsle obsahující erodovatelnou zátku může uvolňovat aktivní sloučeninu na počátku a potom může být v předem stanovených intervalech uvolňována aktivní sloučenina z formy s okamžitým nebo zpomaleným uvolňováním.
Mezi výhodné profily uvolňování duálních dávkových forem patří:
(a) okamžité uvolňování následované řízeným uvolňováním;
(b) okamžité uvolňování následované uvolňováním podle kinetiky nultého řádu;
(c) okamžité uvolňování následované sigmoideálním uvolňováním; a (d) uvolňování se dvěma pulsy.
Prostředky s oddáleným uvolňováním jsou navrženy tak, aby uvolňovaly aktivní složku v předem stanovený čas po podání.
·♦ · ·····♦ ·· · • ♦ ·· · · · »·«· ··· · · ♦ ··· • · · · · · ···· · ··· ······· ·♦ ··· ·· ·· ·♦ ···
Uvolňováni z prostředků s oddáleným uvolňováním může být okamžité nebo zpomalené.
V prostředcích s řízeným uvolňováním je řízena rychlost uvolňování nebo čas uvolňování, nebo obě hodnoty, aktivní sloučeniny a patří mezi ně prostředky se zpomaleným, pulsním, duálním a oddáleným uvolňováním.
Nyní bylo překvapivě zjištěno, že podání agonistů 5HTib/id receptorů, nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí, ve formě prostředku se zpomaleným, pulsním, duálním, oddáleným nebo řízeným uvolňováním, brání recidivě migrény.
Mezi další příklady agonistů 5HTib/id receptorů, které mohou být použity, patří sumatriptan, naratriptan, rizatriptan, zolmitriptan, almotriptan a frovatriptan.
Prostředky s duálním, zpomaleným, oddáleným, řízeným a pulsním uvolňováním, které mohou být použity, jsou popsány výše pro eletriptan.
V souladu s tím předkládaný vynález dále poskytuje:
(a) farmaceutický prostředek s duálním, zpomaleným, oddáleným, řízeným a pulsním uvolňováním pro prevenci recidivy migrény, který obsahuje agonistů 5HTib/id receptorů, nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl, a farmaceuticky přijatelnou přísadu, ředidlo nebo nosič;
(b) použití agonisty 5HTib/id receptorů, nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, pro výrobu farmaceutického prostředku s duálním, zpomaleným, oddáleným, řízeným a pulsním uvolňováním pro prevenci recidivy migrény; a (c) způsob pro prevenci recidivy migrény, při kterém je pacientovi podáno účinné množství farmaceutického prostředku s duálním, zpomaleným, oddáleným, řízeným a pulsním uvolňováním, ·· « ·· ···· ·· * ♦··· ·· · ···· • · · · · · ··· « · « · ······ ·· ··· ·· ·· ·· ··· který obsahuje agonistu 5HTib/id receptorů, nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl.
Příklady provedeni vynálezu
Farmakologická data
Pacientům s akutním migrenosním záchvatem byla orálně podána dávka 40 nebo 80 mg eletriptanu (ve formě hydrobromidové soli) v tabletě. Všem pacientů, kteří udávali zlepšení migrény během 2 hodin po první dávce, byla podána druhá dávka (stejná jako první dávka) eletriptanu (ve formě hydrobromidové soli) nebo placebo, pokud se vyskytla recidiva migrény během 8 hodin po první dávce, nebo - pokud se recidiva migrény nevyskytla - tak co nejblíže 8 hodině po první dávce.
Výše uvedený protokol se opakoval, pokud měl pacient druhý migrenosní záchvat alespoň 48 hodin po prvním záchvatu.
Výsledky získané pro stupeň recidivy migrény (RR) po prvním a druhém záchvatu migrény jsou uvedeny v následující tabulce:
Tabulka
Sekvence dávkování 4 0 mg placebo 40 mg-40 mg 80 mg placebo 80 mg-80 mg
první záchvat RR % 16, 6 7,0 12,5 6,2
druhý záchvat RR % 10,2 3,3 11,2 6,1
Data uvedená v tabulce ukazují, že eletriptan brání recidivě migrény, protože při podání druhé dávky eletriptanu po úspěšné léčbě počáteční bolesti hlavy se počet pacientů s recidivou migrenosní bolesti hlavy snížil na polovinu ve srovnání s placebem.

Claims (24)

  1. Patentové nároky
    1. Použiti eletriptanu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli nebo prostředku obsahujícího eletriptan, pro výrobu farmaceutického prostředku pro prevenci recidivy migrény.
    2. Použití podle nároku 1, ve kterém je solí hydrobromidová sůl • 3. Použití podle nároku 1, ve kterém je solí hernísulfátová sůl • 4 . Použití podle nároku I, ve kterém farmaceutický prostředek
    obsahuje eletriptan hemisulfat a kofein.
  2. 5. Použití podle nároku 1, ve kterém farmaceutický prostředek obsahuje eletriptan, nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl, a cyklodextrin.
  3. 6. Použití podle nároku 1, ve kterém je farmaceutickým prostředkem prostředek s duálním, zpomaleným, řízeným, oddáleným nebo pulsním uvolňováním obsahující eletriptan nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl.
  4. 7. Použití podle nároku 6, ve kterém je farmaceutickým prostředkem prostředek s duálním uvolňováním obsahující eletriptan nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl.
  5. 8. Způsob pro prevenci recidivy migrény vyznačuj ící se t i m, že obsahuje podání účinného množství eletriptanu, nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli nebo prostředku obsahujícího eletriptan, pacientovi.
    i •4 ····
  6. 9. Způsob podle nároku 8vyznačuj íci se t i m, že soli je hydrobromidová sůl.
    10. Způsob podle nároku 8 v y z n a č u j íci se t i m že solí je hemisulfatová sůl. 11. Způsob podle nároku 8 v y z n a č u j i c i se t i m
    že prostředek obsahuje eletriptan hemisulfat a kofein.
  7. 12. Způsob podle nároku 8vyznačujicí se tím, že prostředek obsahuje eletriptan, nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl, a cyklodextrin.
  8. 13. Způsob podle nároku 8vyznačující se tím, že prostředek je prostředek s duálním, zpomaleným, řízeným, oddáleným nebo pulsním uvolňováním obsahující eletriptan nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl.
  9. 14. Způsob podle nároku 13 vyznačující se tím, že prostředek je prostředek s duálním uvolňováním obsahující eletriptan nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl.
  10. 15. Farmaceutický prostředek pro prevenci recidivy migrény vyznačující se tím, že obsahuje eletriptan nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl, a farmaceuticky přijatelnou přísadu, ředidlo nebo nosič.
  11. 16. Farmaceutický prostředek s duálním, zpomaleným, řízeným, oddáleným nebo pulsním uvolňováním pro prevenci recidivy migrény vyznačující se tím, že obsahuje eletriptan nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl, a farmaceuticky přijatelnou přísadu, ředidlo nebo nosič.
  12. 17. Prostředek podle nároku 16 vyznačující se ·· e ·· ···· · · ···* ·« · · · · • · « · · · · 9
    9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 tím, že že jde o prostředek s duálním uvolňováním.
  13. 18. Prostředek podle nároků 15, 16 nebo 17 vyznačující se tím, že dále obsahuje kofein nebo cyklodextrin.
  14. 19. Farmaceutický prostředek s duálním, zpomaleným, řízeným, oddáleným nebo pulsním uvolňováním pro prevenci recidivy migrény vyznačující se tím, že obsahuje agonistu 5HTib/id receptoru, nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl, a farmaceuticky přijatelnou přísadu, ředidlo nebo nosič.
  15. 20. Farmaceutický prostředek podle nároku 19 vyznačující se tím, že že jde o prostředek s duálním uvolňováním.
  16. 21. Farmaceutický prostředek podle nároku 19 vyznačující se tím, že že jde o prostředek se zpomaleným uvolňováním.
  17. 22. Farmaceutický prostředek podle nároku 19 vyznačující se tím, že že jde o prostředek s oddáleným uvolňováním.
  18. 23. Farmaceutický prostředek podle nároku 19 vyznačující se tím, že že jde o prostředek s řízeným uvolňováním.
  19. 24. Farmaceutický prostředek podle nároku 19 vyznačující se tím, že že jde o prostředek s pulsním uvolňováním.
  20. 25. Prostředek podle jakéhokoliv z nároků 19 až 24 i
    vyznačující se tím, že agonista 5HTib/id receptoru je vybrán ze skupiny zahrnující sumatriptan, naratriptan, rizatriptan, zolmitriptan, almotriptan a frovatriptan.
  21. 26. Použití agonisty 5HTib/id receptoru, nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli nebo prostředku obsahujícího agonistu, pro výrobu farmaceutického prostředku s duálním, zpomaleným, řízeným, oddáleným nebo pulsním uvolňováním pro prevenci recidivy migrény.
  22. 27. Použití podle nároku 26, kde agonista 5HTib/id receptoru je vybrán ze skupiny zahrnující sumatriptan, naratriptan, rizatriptan, zolmitriptan, almotriptan a frovatriptan.
  23. 28. Způsob pro prevenci recidivy migrény vyznačuj ící se t i m, že obsahuje podání účinného množství farmaceutického prostředku s duálním, zpomaleným, řízeným, oddáleným nebo pulsním uvolňováním obsahujícího agonistu 5HTib/id receptoru, nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl.
  24. 29. Způsob podle nároku 28 vyznačující se tím, že agonista 5HTib/id receptoru je vybrán ze skupiny zahrnující sumatriptan, naratriptan, rizatriptan, zolmitriptan, almotriptan a frovatriptan.
CZ2001357A 1998-07-30 1999-06-14 Prevence recidivy migrény CZ2001357A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9816556.6A GB9816556D0 (en) 1998-07-30 1998-07-30 Therapy

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ2001357A3 true CZ2001357A3 (cs) 2001-10-17

Family

ID=10836395

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ2001357A CZ2001357A3 (cs) 1998-07-30 1999-06-14 Prevence recidivy migrény

Country Status (36)

Country Link
EP (3) EP1466601A3 (cs)
JP (1) JP3824863B2 (cs)
KR (2) KR20030078876A (cs)
CN (2) CN1155379C (cs)
AP (1) AP1402A (cs)
AT (1) ATE261304T1 (cs)
AU (1) AU3952199A (cs)
BG (1) BG65309B1 (cs)
BR (1) BR9912588A (cs)
CA (1) CA2338901C (cs)
CZ (1) CZ2001357A3 (cs)
DE (1) DE69915486T2 (cs)
DK (1) DK1100499T3 (cs)
EA (2) EA004036B1 (cs)
EE (1) EE04703B1 (cs)
ES (1) ES2214027T3 (cs)
GB (1) GB9816556D0 (cs)
GE (2) GEP20063719B (cs)
HK (1) HK1038198A1 (cs)
HR (1) HRP20010079A2 (cs)
HU (1) HUP0103424A3 (cs)
ID (1) ID26996A (cs)
IL (1) IL140169A0 (cs)
IS (1) IS2253B (cs)
NO (1) NO20010489L (cs)
NZ (2) NZ508736A (cs)
OA (1) OA11576A (cs)
PL (1) PL194611B1 (cs)
PT (1) PT1100499E (cs)
SG (1) SG125910A1 (cs)
SK (1) SK1182001A3 (cs)
TR (1) TR200100314T2 (cs)
TW (2) TW537893B (cs)
UA (1) UA76399C2 (cs)
WO (1) WO2000006161A1 (cs)
YU (2) YU20303A (cs)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8022095B2 (en) 1996-08-16 2011-09-20 Pozen, Inc. Methods of treating headaches using 5-HT agonists in combination with long-acting NSAIDs
GB9915231D0 (en) 1999-06-29 1999-09-01 Pfizer Ltd Pharmaceutical complex
CN1176649C (zh) * 2002-10-16 2004-11-24 上海医药工业研究院 舒马普坦干粉吸入剂及其制备方法
CA2509023C (en) * 2002-12-26 2011-05-24 Pozen Inc. Multilayer dosage forms containing nsaids and triptans
BRPI0409127A (pt) 2003-04-11 2006-03-28 Pfizer combinação farmacêutica compreendendo eletriptano e bicarbonato de sódio
GB2407498B (en) * 2003-10-30 2008-06-11 Cipla Ltd Oral formulations for 5-HT receptor agonists with reduced degradation of active ingredient
FR2926721B1 (fr) * 2008-01-30 2011-07-22 Philippe Perovitch Forme galenique pour l'adminsitration par voie trans-muqueuse de triptans
US8618157B2 (en) 2008-06-20 2013-12-31 Alphapharm Pty. Ltd. Pharmaceutical formulation
CA2815437A1 (en) 2009-10-23 2011-04-28 Fortuderm, Ltd. Triptans for the treatment of psoriasis
EP2838517B1 (en) * 2012-04-18 2017-10-18 Contera Pharma APS Orally available pharmaceutical formulation suitable for improved management of movement disorders
CN103385876B (zh) * 2012-05-08 2016-01-13 四川滇虹医药开发有限公司 一种夫罗曲坦的药物组合物及其制备方法
CN104523709A (zh) * 2014-12-22 2015-04-22 青岛正大海尔制药有限公司 一种含有琥珀酸夫罗曲坦的复方缓释制剂
JP7227896B2 (ja) 2016-07-11 2023-02-22 コンテラ ファーマ エー／エス 朝の無動状態を治療するための拍動性薬物送達系

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1992006973A1 (en) * 1990-10-15 1992-04-30 Pfizer Inc. Indole derivatives
ES2106818T3 (es) * 1991-10-30 1997-11-16 Glaxo Group Ltd Composicion multicapa que contiene antagonistas de histamina o secotina.
US5464633A (en) * 1994-05-24 1995-11-07 Jagotec Ag Pharmaceutical tablets releasing the active substance after a definite period of time
GB9417310D0 (en) * 1994-08-27 1994-10-19 Pfizer Ltd Therapeutic agents
US5744482A (en) * 1994-10-05 1998-04-28 Eli Lilly And Company Serotonin agonist in combination with a tachykinin receptor antagonist in the treatment or prevention of migraine
US5698571A (en) * 1994-10-05 1997-12-16 Eli Lilly And Company 5-HT1F mediated inhibition of neurogenic meningeal extravasation: a method for the treatment of migraine
KR20000022239A (ko) * 1996-07-11 2000-04-25 토마스 헤인 인돌 선택성 세로토닌 작용약을 함유한 내포 복합체
ID24528A (id) * 1997-07-03 2000-07-20 Pfizer Komposisi-komposisi obat farmasi yang mengandung eletriptan hemisulfat dan kafein
US6514530B2 (en) * 1997-09-09 2003-02-04 Alza Corporation Dosage form comprising means for changing drug delivery shape

Also Published As

Publication number Publication date
YU6401A (sh) 2004-03-12
EP1466601A3 (en) 2005-04-13
IS5771A (is) 2000-12-15
EP1466601A2 (en) 2004-10-13
PT1100499E (pt) 2004-06-30
DE69915486T2 (de) 2005-03-03
DE69915486D1 (de) 2004-04-15
CN1309560A (zh) 2001-08-22
KR100441732B1 (ko) 2004-07-27
WO2000006161A1 (en) 2000-02-10
HRP20010079A2 (en) 2002-02-28
HUP0103424A2 (hu) 2002-02-28
DK1100499T3 (da) 2004-06-14
EP1100499B1 (en) 2004-03-10
SK1182001A3 (en) 2001-10-08
NZ508736A (en) 2003-09-26
TW537893B (en) 2003-06-21
CN1522697A (zh) 2004-08-25
TW200300674A (en) 2003-06-16
EE200100061A (et) 2002-06-17
OA11576A (en) 2004-07-01
AP1402A (en) 2005-04-29
NO20010489D0 (no) 2001-01-29
GB9816556D0 (en) 1998-09-30
HUP0103424A3 (en) 2003-05-28
GEP20043157B (en) 2004-01-26
IS2253B (is) 2007-06-15
UA76399C2 (en) 2006-08-15
ID26996A (id) 2001-02-22
EA004036B1 (ru) 2003-12-25
EP1100499A1 (en) 2001-05-23
BG65309B1 (bg) 2008-01-31
ES2214027T3 (es) 2004-09-01
EE04703B1 (et) 2006-10-16
CA2338901A1 (en) 2000-02-10
PL194611B1 (pl) 2007-06-29
EA200201149A1 (ru) 2003-02-27
IL140169A0 (en) 2002-02-10
SG125910A1 (en) 2006-10-30
HK1038198A1 (en) 2002-03-08
AU3952199A (en) 2000-02-21
CN1155379C (zh) 2004-06-30
PL345803A1 (en) 2002-01-02
JP3824863B2 (ja) 2006-09-20
NO20010489L (no) 2001-03-26
AP2001002056A0 (en) 2001-03-31
ATE261304T1 (de) 2004-03-15
BR9912588A (pt) 2001-05-02
EP1435237A1 (en) 2004-07-07
KR20030078876A (ko) 2003-10-08
EA200100089A1 (ru) 2001-08-27
NZ527625A (en) 2005-01-28
CA2338901C (en) 2008-02-19
KR20010079582A (ko) 2001-08-22
JP2002521446A (ja) 2002-07-16
TR200100314T2 (tr) 2001-06-21
BG105277A (en) 2001-11-30
TWI248362B (en) 2006-02-01
YU20303A (sh) 2006-08-17
GEP20063719B (en) 2006-01-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ2001357A3 (cs) Prevence recidivy migrény
JP2003522145A (ja) セントラルカンナビノイドレセプター拮抗剤のタバコ消費を止める助けに有用である医薬品への使用
FR2889811A1 (fr) Association d&#39;un agent hypnotique a duree d&#39;action longue et d&#39;un agent hypnotique a duree d&#39;action courte, composition pharmaceutique la contenant et son application en therapeutique.
IE50984B1 (en) An orally administered drug form comprising a polar bioactive agent and an adjuvant
US20110008412A1 (en) Oral Formulations for 5-HT-Receptor Agonists, Uses and Methods of Treatment Employing The Same
CA2552725A1 (en) Treatment of aromatase inhibitor therapy-related osteoporosis
BG107361A (bg) Елетриптанов състав под формата на частици със сигмоидален модел на контролирано освобождаване
SK18932001A3 (sk) Farmaceutický komplex
AU2004222771B2 (en) Prevention of Migraine Recurrence
MXPA01001097A (en) Prevention of migraine recurrence
AU2003213493A1 (en) Prevention of Migraine Recurrence
FR2758460A1 (fr) Utilisation des agonistes des recepteurs beta-3 adrenergiques pour la preparation de medicaments cicatrisants
RU2145222C1 (ru) Фармацевтическая композиция, обладающая антигистаминным действием