TW537893B - A pharmaceutical composition for the prevention of migraine recurrence - Google Patents

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經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 537893 A7 _____ B7 五、發明說明（Μ 本發明係有關使用艾勒崔普，以製造預 防偏頭痛復發之一種藥劑。 曾顯示5-HT1B/1D受體同效劑，諸如一般稱作“崔普坦 (triptan)”之化合物，在治療偏頭痛方面非常有效。該崔普 坦衍生物包括艾勒崔普坦、舒馬崔普坦（sumatdpta)、納 拉崔普坦（naratriptan)、利澤崔普坦（rizatriptan)、周馬崔 普坦（zolmtriptaii)、艾莫崔普坦（alm〇triptan)及夫洛弗崔 普坦（frovatriptan)。 艾勒崔普坦，即3-([1-甲基吡咯烷基]甲基分 苯基續醢乙基）-1Η-吲哚，被揭露於w〇-A-92/06973。艾 勒崔普坦較佳的氫溴化物鹽被揭露於W〇-A-96/06842。 WO-A-99/01135揭露包含艾勒崔普坦半硫酸鹽與咖啡因之 藥學配方物。 偏頭痛一般分為二種類型，“具有先兆之偏頭痛，，與“ 無先兆之偏頭痛”。先兆為起始或伴隨發病之病灶神經症 狀之複徵。 具有先兆之偏頭痛一般界定為一種自發、復發性病 徵，其發作之神經症狀明確地可侷限於大腦皮層與腦幹 ，通常於5-20分鐘的期間逐漸地產生，及持續60分鐘以下 。通常在緊接著神經先兆病徵後，或在少於丨小時之無病 徵之時間間隔之後，產生頭痛、。惡心及/或畏光。偏頭痛 通常持續4至72小時，但可能完全消失。 無先兆之偏頭痛一般界定為一種自發、復發性病徵 ，其發作持續4至72小時。該偏頭痛之典型特徵為單向仇 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線*

537893 經十部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 ----—-—---_____ 五、發明說明（2) 址、脈衝式品質、中等至嚴重之強度、因例行性身體活 動而加劇、及產生噁心、畏光或畏聲。 大部份的病人僅具有無先兆之偏頭痛。經常具有發 病先兆的病人，似乎亦以無先兆方式發病。“先兆病徵，，可 在偏頭痛發病（有或無先兆）前之數小時或一或二天前發生 。該等病徵一般包括機能亢進、活動減退、沮喪、對特 定食物之嗜慾、不斷打呵欠等一般特性與類似的非典型 病徵。 ^ 偏頭痛之復發係歸類為與偏頭痛本身不同的病況， 及界定為自第一次投予藥劑之2小時内無或僅輕微偏頭痛 的狀況下，在第一次投予藥劑之24小時内復發中度或嚴 重的偏頭痛。 證據顯示崔普坦衍生物可有效地抒解偏頭痛，該種 衍生物之使用，實際上使偏頭痛之復發依所用特定崔普 坦衍生物之特徵性速率產生。事實上，當使用崔普坦衍 生物時，每次偏頭痛後，偏頭痛復發的典型發病率約為3〇% 〇 需清楚地分辨該項治療究竟是治療已確立的偏頭痛 之偏頭痛的治療，抑或治療已確立的偏頭痛復發之偏頭 痛復發的治療，或者是治療預期偏頭痛復發之病人以避 免復發之偏頭痛復發的預防。應注意到並非所有病人皆 經驗到如上所界定之偏頭痛的復發。 迄今’尚未顯示曾有5-11丁18/10受體同效劑預防偏頭痛 之復發’對任一特定化合物而言此並非可預測者，即使 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） Μ--------訂---------^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

537893 A7 --~~--- 五、發明說明（3) 其之前曾用於治療偏頭痛。誠然，目前並未指出“崔普坦” 可預防偏頭痛之復發。偏頭痛復發之預防之所以無法預 測之原因，在於尚未瞭解偏頭痛復發之病原學。更進一 步，有關具有復發偏頭痛傾向之病人的特徵或，另類地 ，有關可能復發之偏頭痛的特徵之瞭解相當地少。

Cephalagis 第 14期第 330-338 頁（1994年）揭露 100 亳克 之舒馬崔普坦口服劑量，可在2小時内消弭約6〇%之偏頭 痛，但頭痛可能在24小時内復發。若在2小時後投予第二 片劑，並無法增加起始效用，亦無法預防或延緩偏頭痛 之復發。然而，在治療確立的偏頭痛之復發方面，進一 步投予舒馬崔普坦·片劑則非常有效。更進一步，Neur〇1〇gy 第45期第1505-1509頁（1995年）揭露，以6毫克之舒馬崔普 坦皮下劑量治療成功的偏頭痛中，約4〇%在24小時内可能 發生偏頭痛之復發。然而，在投予起始的6亳克舒馬崔普 坦皮下劑量4小時後，服用1〇〇毫克舒馬崔普坦口服劑量 ，並未預防偏頭痛之復發，但顯著地延緩偏頭痛復發之 時間。 目前意外地發現艾勒崔普坦可用以預防偏頭痛之復 發。 因此，本發明係有關艾勒崔普坦或其藥學上可接受 之鹽類或組成物用於製造一用以預防偏頭痛復發之藥劑 的用途。 更進一步，本發明係有關一種用於預防偏頭痛復發 之方法’其包括對病人投予一有效量之艾勒崔普坦或其

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(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------訂---------線- 537893 經 濟， 部 智 慧· 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 A7 五、發明說明（4 ) 藥學上可接受之鹽類或組成物。 又勒崔普坦樂學上可接受之鹽類包括其酸性加成戋 驗性鹽類。 適宜的酸性加成鹽類係自酸形成無毒的鹽類，其實 例為氫氣化物、氫溴化物、氫碘化物、硫酸鹽、硫酸氫 鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、氫磷酸鹽、乙酸鹽、順式丁烯二 酉欠鹽、反式丁烯二酸鹽、乳酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽 、葡萄糖酸鹽、琥珀酸鹽、糖質酸鹽、苯甲酸鹽、甲磺 酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、對_曱苯磺酸鹽及雙羥萘酸 鹽。 適且的驗性加成鹽類係自驗形成無毒的鹽類，其實 例為鈉、鉀、鈣、鎂與鋅鹽。 有關適宜鹽類的回顧評論詳見Berge等人於j. pharm. Sci· ’ 1977年第66期第1-19頁乙文。 用於本發明之艾勒崔普坦較佳鹽類為氫溴化物與硫 酸鹽類，包括半硫酸鹽類。 本發明之範疇亦包括艾勒崔普坦之多晶形物、溶化 物及放射性標示之衍生物，及其藥學上可接受之鹽類。 艾勒崔普坦之藥學上可接受的溶化物與其藥學上可 接受之鹽類包括其水合物。 艾勒崔普坦藥學上可接受之鹽類，可藉由適宜地混 合艾勒崔普坦溶液與所需的酸或鹼而製備。該鹽類可自 /谷液沈澱及以過濾方法收集，或藉由蒸發溶劑而加以回 收0 本紙張尺ϋ中闕家標準（CNS)A4規格（21。x 297公爱） -------------裝--------訂---------線 (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁)

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537893 艾勒崔普坦或其鹽類可單 摒金夕批—A J早獨施用，但一般摻合依所 旦又樂途徑與標準藥學慣例而

劑、稀釋劑或載體而施用β I且樂予賦I “如x勒崔普坦或其鹽類能以含有增香劑或著色 ㈣，用於立即釋出或控制釋出應用之片劑、膠囊、印狀 小體、_、溶液«浮液之形式而σ服或舌下投藥。 I片可含有諸如微結晶纖維素、乳糖、檸檬酸納 、碳酸鈣、磷酸二鈣及甘胺酸之賦形劑，可含有崩解劑 諸如搬粉、可洛斯梅羅（croscarmeI1〇se)鋼及一些複合石夕酸 鹽’可含有成粒作⑽合劑諸如聚乙稀基料院嗣、薦 糖、明膠及金合歡。此外亦可包括諸如硬脂酸鎂、丙三 基本合耐特（benhenate)及滑石之潤滑劑。 、在明，膠膠囊中，亦可使用類似種類的固態組成物作 ^填料。就該方面而言，較佳之賦形劑包括乳糖以及高 刀子至：1乙一醇。就含水懸浮液及/或醜劑而言，艾勒崔 、曰i一或其鹽類此與各種甜味劑或增香劑、著色物質或染 料，或與乳化及/或懸浮劑，及與諸如水、乙醇、丙二醇 及丙三醇之稀釋劑，及其組合物併用。 艾勒崔普坦或其鹽類亦能非經腸地以注射方式施用 ，諸如以靜脈、腹膜内、椎管内、心室内、胸骨内、顱 内、肌内或皮下注射，或藉由注射技術而投予。最佳係 以無菌水溶液之形式使用，其可含有其他物質，諸如足 量的鹽與葡萄糖以使得溶液與血液等張。若需要，應適 宜地緩衝水溶液（較佳pH值自3至9)。以習知技藝者所熟知 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）

δ 發明說明（6) 之“準藥予技術’即可在無菌條件下s a適宜的非經腸 配方物之製備。 、就對病人之口服與非經腸的投藥而言，艾勒崔普坦 或其鹽類之每曰劑量一般自01至4毫克/公斤（以單一或分 開的劑量）。 艾勒崔普坦或其鹽類之片劑或膠囊，可含有5至240 毫克，較佳5至1〇〇毫之活性化合物，視需要以單個或一 人一或夕個之方式投藥。在各情況下醫師將決定最適合 個別病人之實際劑量，其依該特定病人之年齡、體量及 反應而異。上述劑量係一般病例之示範劑量。當然，在 個別情況下可使用較高或較低之劑量範圍，其亦涵蓋於 本發明之範鳴内。 艾勒崔普坦或其鹽類亦能以鼻内或吸入方式投予， 八:乂乾燥粕末吸入器之形式或以使用適宜的推進劑之 加壓容器或噴霧器之氣膠喷霧呈現方式而方便地達成， 推進劑如二氯二氟甲烷、三氣氟甲烷、二氣四氟乙烷、 諸如u，i，2-四氟乙烧（[商標]HFA 134A)或 氟丙烷（[商標]HFA 227EA)之氫氟烷、二氧化碳或其他適 宜的氣體。在加壓氣膠之情況下，劑量單位可藉由提供 一個傳送經儀表計數之量的闊而測定。加壓容器或噴霧 器可含有活性化合物之溶液或懸浮液，如使用乙醇與推 進劑作為溶劑之混合物，其另外可含有潤滑劑如三油酸 =梨聚糖酯。用於吸入器或吹藥器中之膠囊與藥筒（例如 製備自明膠），可配方含有艾勒崔普坦或其鹽類之粉末混 537893 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 五、發明說明（8) 型包括； ⑷其中：勒崔普坦或其藥學上可接受之鹽類包埋於 土之中，藉由擴散作用或侵蝕作用而釋出， 、、⑻其中艾勒崔普坦或其藥學上可接受之鹽類存在於 塗覆有速率控制膜之多微粒核心之中或之上， ⑷其中艾勒崔普坦或其藥學上可接受之鹽類所存在 齊j 3L s有藥物無法滲透之外膠，而藥物係經由鑽孔 釋出， ⑷其中艾勒崔普坦或其藥學上可接受之鹽類經由半 渗透膜而釋出，容許藥物擴散通過該膜或經過膜内充滿 液體之孔，及 (e)其中艾勒崔普垣以離子交換錯合物存在，其能有 效地作用為活性化合物之控制釋出型的“鹽類，，形式（如藉 由使用-種適宜的陰離子交換樹脂諸如確酸聚苯乙婦納） 白知技藝者將明瞭部份上述達成持續釋出之方法， 旎與含有活性化合物之基質併用，該活性化合物可製成 夕Μ粒及/或以具有一個小孔之不滲透外膠塗覆。 脈波釋出型配方物之設計，係在對病人投予該劑型 後之持續期間，以脈波型式釋出活性化合物。屆時能以 立即或持續之形式釋出。釋出作用之延緩，可藉由在胃 腸道之特定點釋出藥物或在預定時間之後釋出藥物而達 成。脈波釋出型配方物，可為片劑或多微粒之形式，或 為一者之組合。適宜的劑型包括·· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（2】0 X 297公爱1 :~Π~- 537893 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（9) Ο)滲透勢引發之釋出形式（如見美國專利第3,952,741 號）， (b) 壓縮具有外膠之二個片劑（如見美國專利第 5,464,633號）， (c) 含有一個可侵蝕性栓之膠囊（如見美國專利第 5,474,784號）， (d) S型釋出丸劑（如美國專利第5，112,621號所指出）， (e) 塗覆或包含PH相依性聚合物之配方物，該等聚合 物包括蟲膠、酞酸鹽衍生物、聚丙烯酸衍生物及丁烯酸 共聚物。 雙重釋出型配方物可結合立即釋出形式之活性化合 物與持續釋出形式之額外的活性化合物。例如，雙層片 劑能以含有立即釋出形式之艾勒崔普坦之一層，與含有 包埋於基質中之艾勒崔普坦及藉由擴散或侵蝕作用而釋 出之另一層而形成。雙重釋出型配方物亦可結合立即釋 出形式之活性化合物與脈波釋出形式之額外的活性化合 物。例如含有一個可侵蝕性栓之膠囊，可在最初之際釋 出活性化合物，及在一段預定之時間之後進一步以立即 或持續方式釋出活性化合物。 較佳之藥物雙重釋出分佈包括： (a) 立即型釋出後，接著為控制型釋出； (b) 立即型釋出後，接著為零級釋出； (C)立即型釋出後，接著為S型釋出；及 (d)雙脈波型釋出。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------訂---------線赢 本紙張尺—規格⑵〇 X 297公釐） 12 537893 經免部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（10) 延緩釋出型配方物之設計，係在投藥一段預定時間 之後釋出活性化合物。延緩釋出型配方物之釋出，可為 立即型或持續型之方式。 控制釋出型配方物，使得以控制活性化合物之釋出 速率或釋出時間，或二者，及包括持續型、脈波型及延 緩型配方物。 思外地發現，5-HT1B/1D^體同效劑或其藥學上可接受 之鹽類以雙重-、持續…延緩-、控制-或脈波-釋出型配方 物投予’可避免偏頭痛之復發。 其他適用之5-HT1B/1D^體同效劑實例包括舒馬崔普坦 ，納拉崔普坦，利澤崔普坦，周馬崔普坦，艾莫崔普坦 及夫洛弗崔普坦。 適用之雙重-、持續-、延緩-、控制_或脈波_釋出型配 方物，如上就艾勒崔普坦所述者。 因此，本發明進一步提供： a) 用以預防偏頭痛復發之雙重·、持續·、延緩_、控制 -或脈波-釋出型藥學組成物，其包括一種5_ΗΤι叫D受^同 效劑或其藥學上可接受之鹽類，及一種藥學上可接受之 賦形劑、稀释劑或載體； b) 使用5-HTib/id受體同效劑或其藥學上可接受之鹽類 或其組成物，以製造預防偏頭痛復發之雙重_、持續_、延 緩-、控制-或脈波·釋出型藥學組成物；及 C)一種預防偏頭痛復發之方法，其包括對病人投予有 效量之雙重·'持續·、延緩_、控制·或脈波_釋出型藥學 本紙張尺度適时關家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱 ^1 ϋ n 1 ϋ >ϋ I 1 n ϋ I I · i ϋ ϋ ·ϋ n ϋ ϋ· I n n I ϋ n _ϋ I (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 537893 A7 B7 五、發明說明（n) 成物’其包含一種5-HT1B/1D^體同效劑或其藥學上可接受 之鹽類。 藥學數據 對感受到急性偏頭痛發病之病人，以片劑配方物方 式投予40或80毫克艾勒崔普坦（氫溴化物鹽類之形式）之口 服劑量。在最初劑量後之2小時内感受到偏頭痛抒解之所 有病人’若在投予最初劑量後之8小時内復發偏頭痛或未 復發偏頭痛，皆儘可能在投予最初劑量之8小時後，投予 艾勒崔普坦（氫溴化物鹽類之形式）之第二劑量（與最初投 予之強度相同），或投予安慰劑。 若病人在第一次發病之至少48小時後感受到第二次 急性偏頭痛發病，則童複上述程序。 所得第一與第二次偏頭痛發病後之偏頭痛復發率的 結果，表列於下。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------訂— 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 劑量投予 順序 40毫克-安慰劑 40毫克-40毫克 80毫克- 安慰劑 80毫克-80毫克 第一次發病 RR% 16.6 7.0 12.5 6.2 第二次發病 RR% 10.2 3.3 11.2 6.1 該表列之數據顯示艾勒崔普坦可預防偏頭痛之復發 ，因當於成功地治療首次偏頭痛之後投予艾勒崔普坦第 二劑量時’感受到偏頭痛復發之病人人數較安慰劑組減 半0 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（2〗〇x 297公釐） -14 - 爭

Claims (1)

1. 537893

   六、申請專利範圍 第881 10233號專利再審查案申請專利範圍修正本 修正日期：92年2月 1 · 一種用以預防偏頭痛復發之藥學組成物，其包含艾勒 崔普坦（eletriptan)或其藥學上可接受之鹽類或組成物。 2·如申請專利範圍第丨項之藥學組成物，其中該鹽類為氫 溴化物鹽類。 3·如申請專利範圍第丨項之藥學組成物，其中該鹽類為半 硫酸鹽類。 4·如申明專利範圍第1項之藥學組成物，其中該藥學組成 物包括艾勒崔普坦半硫酸鹽與咖啡因。 5·如申請專利範圍第1項之藥學組成物，其中該藥學組成 物包括艾勒崔普坦或其藥學上可接受之鹽類，及一種 環糊精。 6·如申請專利範圍第丨項之藥學組成物，其中該藥學組成 物為艾勒崔普坦或其藥學上可接受之鹽類的雙重_、持 續-、控制-、延緩-或脈波_釋出型配方物。 申明專利範圍苐6項之藥學組成物，其中該藥學組成 物為乂勒崔普坦或其藥學上可接受之鹽類的雙重釋出 型配方物。 8·如申請專利範圍第丨項之藥學組成物，其包括艾勒崔普 坦或其藥學上可接受之鹽類，及一種藥學上可接受之 賦形劑、稀釋劑或載體。 9·如申請專利範圍第旧之藥學組成物，其係為_種用於 預防偏頭痛復發之雙重_、持續一控制一延緩_或脈波_ 537893 A B c D 申請專利範圍 ^^^ --- 釋出型藥學組成物，其包括艾勒崔普括、 接受之鹽類，及-種藥學上可接受或其藥學上可 或載體。 Μ形劑、稀釋劑 爪如申請專利範圍第9項之藥學組成物，其為雙重釋出型 組成物。 11.如申請專利範圍第8、9或10項之藥學組成物，其進一 步包括咖啡因或一種環糊精。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（2〗〇Χ297公釐）