KR20030078876A - 편두통 재발의 예방 - Google Patents

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네빌 콜린 잭슨
스테펜 우덴
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화이자 인코포레이티드
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Abstract

본 발명은 편두통 재발을 예방하는 약제를 제조하기 위한 엘레트립탄, 또는 제약학적으로 허용 가능한 그의 염 또는 조성물의 용도 및 편두통 재발의 예방용 이중, 지속, 지연, 조절 또는 맥동 방출 제약 조성물을 제조하기 위한 5-HT1B/1D수용체 아고니스트, 또는 제약학적으로 허용 가능한 그의 염 또는 조성물의 용도에 관한 것이다.

Description

편두통 재발의 예방 {Prevention of Migraine Recurrence}
본 발명은 편두통 재발을 예방하는 약제를 제조하기 위한 엘레트립탄의 용도에 관한 것이다.
"트립탄"으로 알려진 화합물과 같은 5-HT1B/1D수용체 아고니스트는 편두통을 치료하는 데 매우 효과적인 것으로 밝혀져 있다. 이러한 트립탄 유도체의 예에는 엘레트립탄, 수마트립탄, 나라트립탄, 리자트립탄, 졸미트립탄 및 프로바트립탄이 포함된다.
3-([1-메틸피롤리딘-2(R)-일]메틸)-5-(2-페닐술포닐에틸)-1H-인돌, 즉 엘레트립탄은 WO-A-92/06973호에 개시되어 있다. 엘레트립탄의 바람직한 히드로브로마이드염 형태는 WO-A-96/06842호에 개시되어 있다. WO-A-99/01135호에는 엘레트립탄 헤미술페이트 및 카페인을 포함하는 제약 조성물이 개시되어 있다.
편두통은 일반적으로 두 가지 형태, 즉 "전조가 있는 편두통" 및 "전조가 없는 편두통"으로 분류된다. 이 전조란 발작을 시작 또는 동반하는 초점성 신경학적 증상의 복합적인 증상이다.
전조가 있는 편두통은 통상적으로 대뇌피질 또는 뇌간에 명백하게 국한되는 신경학적 증상의 발작으로 나타나고, 대개 5-20분에 걸쳐 점차 진전되어 60분 이하 동안 지속되는 특발성, 재발성 질환으로 정의된다. 두통, 구욕 및/또는 백주공포증은 대개 신경학적 전조 증상 후에 바로, 혹은 한 시간 이하의 증상이 없는 간격 후에 나타난다. 편두통의 두통은 보통 4 내지 72시간 동안 지속되지만 완전히 없을 수도 있다.
전조 없는 편두통은 흔히 4 내지 72시간 동안 지속되는 발작으로 나타나는 특발 및 재발성 두통 질환으로 정의된다. 편두통에서 보이는 두통의 전형적인 특징은 편측 위치, 박동성, 중간 정도 또는 심각한 강도, 일상적인 육체 활동에 의한 악화 및 구욕, 백주공포증 또는 고성공포증의 수반이다.
대부분의 환자는 오로지 전조가 없는 편두통 발작을 겪을 것이다. 또한, 전조가 있는 발작을 자주 겪는 환자는 전조가 없는 발작도 보이는 듯하다. "전구증상"은 편두통 발작(전조가 있거나 없는 것)이 일어나기 몇 시간 또는 하루 전에 또는 이틀 전에 발생할 수 있다. 이들 증상은 흔히 과다활동, 과소활동, 우울함, 특별한 음식에 대한 욕구, 반복되는 하품 및 유사한 비전형적 증상 등 다양한 특징으로 이루어져 있다.
편두통 재발은 편두통 자체와는 다른 상태로 분류되고 처음 약물을 투여한지 2시간 내에 편두통이 없거나 약한 정도의 편두통이 있는 상태로부터 처음 약물을 투여한지 24시간 내에 중간 정도의, 또는 심각한 편두통이 다시 발생하는 것으로 정의할 수 있다.
비록 트립탄 유도체가 편두통을 효과적으로 경감시킬 수 있다 하더라도 사실상 이러한 유도체의 이용이 쓰여진 특정 트립탄 유도체 마다 특징적인 일정한 발생률로 나타나는 편두통 재발의 상태를 초래하는 것은 분명하다. 실제로, 트립탄 유도체가 사용될 때 편두통 발작 당 전형적인 편두통 재발 발생률은 약 30%이다.
편두통의 치료, 즉 발생한 편두통을 치료하는 것, 또는 편두통 재발의 치료, 즉 발생한 편두통 재발을 치료하는 것과 편두통 재발의 예방, 즉 재발을 예방하기 위해 편두통 재발이 예상되는 환자를 치료하는 것 사이에는 명확한 경계가 있어야 한다. 모든 환자들이 상기 정의된 편두통 재발을 앓는 것은 아니라는 사실을 알아야 한다.
현재까지, 편두통 재발을 예방하는 5-HT1B/1D수용체 아고니스트는 발견되지 않았으며, 임의의 특정 화합물이 과거에 편두통을 치료하는 효과를 나타내었더라도 편두통 재발을 예방할 수 있을 것이라고 단순히 예측할 수는 없다. 사실상, 현재 편두통 재발을 예방하는 데 사용되는 "트립탄"은 없다. 편두통 재발의 예방을 예측할 수 없는 이유는 편두통 재발의 병인이 알려져 있지 않다는 것이다. 더욱이, 편두통의 재발을 겪는 경향이 있는 환자의 특징 또는, 대안으로, 재발하기 쉬운 편두통의 특징에 대해 알려진 것이 거의 없다.
100 mg의 수마트립탄을 경구 투여할 경우에는 약 60%의 편두통 발작이 2시간 내에 중지되나, 두통이 24시간 내에 재발할 수 있다는 것이 문헌[Celphalagia, 14, 330-338 (1994)]에 개시되어 있다. 2시간 후에 두 번째 수마트립탄 정제를 투여하여도, 초기 효능은 증가되지 않으며 편두통 재발이 예방 또는 지연되지 않는다. 그러나, 수마트립탄 정제를 추가로 투여하면 이미 발생한 편두통 재발을 치료하는 데는 매우 효과적이다. 또한, 6 mg의 수마트립탄을 피하로 투여하여 성공적으로 치료된 편두통 발작의 대략 40%에서 24시간 내에 편두통 재발이 일어날 수 있다는 것이 문헌[Neurology, 45, 1505-1509, (1995)]에 개시되어 있다. 그러나, 초기 6 mg을 피하 투여한 후 4시간이 지나서 100 mg의 수마트립탄을 경구 투여할 경우에는 편두통 재발이 예방되지는 않지만, 편두통이 재발하는 시간이 상당히 지연된다.
본 발명의 목적은 5-HT1B/1D수용체 아고니스트를 포함하는 편두통 예방용 제약 조성물을 제공하는 것이다.
놀랍게도, 본 발명자들은 엘레트립탄이 편두통 재발을 예방하는 데 이용될 수 있음을 발견하였다.
따라서, 본 발명은 편두통 재발의 예방용 약제를 제조하기 위한 엘레트립탄, 또는 제약학적으로 허용 가능한 그의 염 또는 조성물의 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 유효량의 엘레트립탄, 또는 제약학적으로 허용 가능한 그의 염 또는 조성물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 편두통 재발을 예방하는 방법에 관한 것이다.
엘레트립탄의 제약학적으로 허용되는 염에는 엘레트립탄의 산부가염 및 염기염이 포함된다.
적당한 산부가염은 무독성 염을 형성하는 산으로부터 형성되고, 예로는 히드로클로라이드, 히드로브로마이드염, 히드로요오다이드염, 술페이트염, 비술페이트염, 니트레이트염, 포스페이트염, 히드로겐 포스페이트염, 아세테이트염, 말레이트염, 푸마레이트염, 락테이트염, 타르트레이트염, 시트레이트염, 글루코네이트염, 숙시네이트염, 사카레이트염, 벤조에이트염, 메탄술포네이트염, 에탄술포네이트염, 벤젠술포네이트염,p-톨루엔술포네이트염 및 파모에이트염이 있다.
적당한 염기염은 무독성 염을 형성하는 염기로부터 형성되고, 예로는 나트륨염, 칼륨염, 칼슘염, 마그네슘염 및 아연염이 있다.
적당한 염에 대해 더 자세한 것은 문헌(Bergeet al., J. Pharm. Sci., 1977,66, 1-19)을 참조할 수 있다.
본 발명에 이용하기 위한 엘레트립탄의 바람직한 염은 히드로브로마이드염 및 헤미술페이트염을 포함한 술페이트염이다.
또한, 본 발명의 범주 내에는 엘레트립탄 또는 제약학적으로 허용되는 그의 염의 다형질체, 용매화물 및 방사성표지된 유도체가 포함된다.
엘레트립탄 및 그의 제약학적으로 허용되는 염의 제약학적으로 허용되는 용매화물에는 그의 수화물이 포함된다.
엘레트립탄의 제약학적으로 허용되는 염은 경우에 따라 엘레트립탄 용액과 소정의 산 또는 염기를 혼합시켜 용이하게 제조할 수 있다. 용액으로부터 상기 염을 침전시켜 여과하여 모을 수도 있고, 용매를 증발시켜 회수할 수도 있다.
엘레트립탄, 또는 그의 염은 단독으로 투여될 수 있으나, 일반적으로 투여하고자 하는 경로 및 표준 제약 관행을 고려하여 선택한 적당한 제약 부형제, 희석제 또는 담체와의 혼합물로 투여될 것이다.
예를 들어, 엘레트립탄 또는 그의 염은 향미제 또는 착색제를 함유할 수 있는, 속방용 또는 서방용 정제, 캡슐제, 오뷸제(ovule), 엘릭시르제, 액제 또는 현탁액제의 형태로 경구 또는 설하 투여될 수 있다.
상기 정제에는 미세결정성 셀룰로스, 락토스, 구연산나트륨, 탄산칼슘, 인산이칼슘 및 글리신과 같은 부형제, 전분, 크로스카멜로스 소듐 및 일부 규산염 착물과 같은 붕해제, 및 폴리비닐피롤리돈, 슈크로스, 젤라틴 및 아카시아와 같은 과립형 결합제가 포함될 수 있다. 또한, 스테아르산 마그네슘, 글리세릴 벤헨네이트 및 탈크와 같은 활제가 포함될 수 있다.
유사한 형의 고형 조성물도 젤라틴 캡슐의 충전제로 이용될 수 있다. 이러한 면을 고려할 때 바람직한 부형제에는 락토스 또는 유당 뿐만 아니라 고분자량의 폴리에틸렌 글리콜이 포함된다. 현탁액제 및/또는 엘릭시르제로 제제화될 경우, 엘레트립탄, 또는 그의 염은 다양한 감미제 또는 향미제, 색소 또는 염료와 혼합될 수 있고, 유화제 및/또는 현탁제와 혼합될 수 있으며, 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜 및 글리세린, 및 그의 혼합물과 같은 희석제와 혼합될 수 있다.
엘레트립탄 또는 그의 염은 비경구, 예를 들어, 정맥내, 복강내, 경막내, 심실내, 흉골내, 두개내, 근육내 또는 피하로 투여할 수도 있고, 혹은 관주 기술로 투여할 수 있다. 상기 엘레트립탄 또는 그의 염은 다른 물질, 예를 들어, 용액을혈액과 등장성으로 만들기에 충분한 염 또는 글루코스를 함유할 수 있는 멸균 수용액 형태로 이용되는 것이 가장 좋다. 상기 수용액은 필요하다면 적절하게 완충되어야 한다(바람직하게는, 3 내지 9의 pH까지). 멸균 상태 하에 적당한 비경구 제제를 제조하는 것은 당분야에 숙련된 자에게 잘 공지되어 있는 표준 제약 기술에 의해 용이하게 달성된다.
인간에 경구 및 비경구 투여하기 위한 엘레트립탄 또는 그의 염의 1일 용량은 통상적으로 0.1 내지 4 mg/kg(단회 또는 분할 용량)일 것이다.
그러므로, 한번에 한 개 또는 두 개 이상 복용하기 위한 엘레트립탄 또는 그의 염의 정제 또는 캡슐제는 경우에 따라 5 내지 240 mg, 바람직하게는 5 내지 100 mg의 활성 화합물을 함유할 수 있다. 임의의 상황에서 의사는 임의의 개별 환자에 가장 적당한 실제 투여량을 결정할 것이고, 이 실제 투여량은 특정 환자의 나이, 체중 및 반응에 따라 다양할 것이다. 상기 투여량은 평균 상태의 예이다. 물론, 보다 높거나 보다 낮은 투여량 범위가 효과적인 개별 상태가 있을 수 있고 이러한 상태도 본 발명의 범주 내에 있다.
엘레트립탄 또는 그의 염은 비강내로, 또는 흡입으로 투여될 수도 있고, 적당한 추진제, 예를 들어, 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 1,1,1,2-테트라플루오로에탄(HFA 134A[상표명] 또는 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판(HFA 227EA[상표명])과 같은 히드로플루오로알칸, 이산화탄소 또는 다른 적당한 기체를 이용하는 여압 용기 또는 연무기로부터 건조한 분말 흡입기 또는 에어로졸 분무 형태로 손쉽게 전달될 수 있다. 여압 에어로졸의 경우, 투여량 단위는 일정한 양을 전달하는 밸브를 공급함으로써 결정할 수 있다. 예를 들어, 용매로 에탄올과 추진제의 혼합물을 이용하는 여압 용기 또는 연무기는 활제, 예를 들어, 소비탄 트리올레에이트(sorbitan trioleate)를 추가로 함유할 수 있는 활성 화합물 용액 또는 현탁액을 함유할 수 있다. 흡입기 또는 살포기에 이용하기 위한 캡슐 및 카트리지(예를 들어, 젤라틴으로부터 만들어진 것)는 엘레트립탄 또는 그의 염과 락토스 또는 전분과 같은 적당한 분말 기제의 분말 혼합물을 함유하도록 제제화될 수 있다. 별법으로, 엘레트립탄 또는 그의 염을 비여압 단위 또는 다회 용량의 펌프형 장치로부터 전달함으로써 비강내로 투여할 수 있다. 비강내 투여에 바람직한 제제는 엘레트립탄 또는 그의 염 및 카페인 또는 시클로덱스트린을 포함하는 것이 포함된다.
별법으로, 엘레트립탄 또는 그의 염은 좌약제 또는 질좌약제의 형태로 투여될 수 있고, 혹은 로션, 액제, 크림, 연고 또는 살포 산제의 형태로 국소 투여될 수 있다. 또한, 엘레트립탄 또는 그의 염은 피부 패취를 이용하여 경피투여될 수 있다.
피부에 국소 투여하기 위하여, 엘레트립탄 또는 그의 염은 예를 들어, 1종 이상의 하기 물질과의 혼합물에 현탁 또는 용해된 활성 화합물을 함유하는 적당한 연고로 제제화될 수 있다: 광유, 액상 바셀린, 백색 바셀린, 프로필렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 화합물, 유화 왁스 및 물. 별법으로, 상기 엘레트립탄 또는 그의 염은 예를 들어, 1종 이상의 하기 물질과의 혼합물에 현탁 또는 용해된 활성 화합물을 함유하는 적당한 로션 또는 크림으로 제제화될 수 있다: 광유,소비탄 모노스테아레이트, 폴리에틸렌 글리콜, 액상 파라핀, 폴리소베이트 60, 세틸 에스테르 왁스, 세테아릴 알콜, 2-옥틸도데카놀, 벤질 알콜 및 물.
엘레트립탄 또는 그의 염의 바람직한 제제는 WO-A-92/06973, WO-A-96/06842 및 WO-A-99/01135에 개시되어 있다. 편두통 재발을 예방하는 데 이용하기 위한 엘레트립탄 또는 그의 염의 특히 바람직한 제제에는 이중, 지속, 제어, 지연 또는 맥동 방출 제제가 포함된다.
지속 방출 투여 형태는 엘레트립탄이 환자에게 상기 투여형으로 투여된 후 일정 시간 동안 지속적으로 환자의 위장관으로 방출되도록 설계된 것이다. 적당한 투여 형태에는 하기와 같은 것이 포함된다:
(a) 엘레트립탄 또는 제약학적으로 허용되는 그의 염이 매트릭스에 파묻혀 있다가 확산 또는 부식에 의해 방출되는 투여 형태,
(b) 엘레트립탄 또는 제약학적으로 허용되는 그의 염이 속도 조절막으로 코팅된 다중미립자 코어 내에, 또는 코어 상에 존재하는 투여 형태,
(c) 약물에 대한 불투과성 피막을 함유하여 천공을 통해 약물이 방출되는 투여 형태 내에 엘레트립탄 또는 제약학적으로 허용되는 그의 염이 존재하는 투여 형태,
(d) 엘레트립탄 또는 제약학적으로 허용되는 그의 염이 반투과성 막을 통해 방출되어 약물이 막을 가로질러 확산하거나 상기 막 내의, 액체로 채워진 막공을 통해 확산하는 투여 형태,
(e) 엘레트립탄이 활성 화합물의 제어 방출 "염" 형태로 효과적으로 작용하는 이온 교환 착물로 존재하는 투여 형태(예를 들어, 소듐 폴리스티렌 술포네이트와 같은 적당한 음이온 교환 수지를 이용함).
지속 방출을 달성하는 상기 몇 가지 방법은 병용될 수 있는데, 예를 들어, 활성 화합물을 함유하는 매트릭스는 다중미립자로 형성될 수 있고/거나 구멍이 있는 불투과성 피막으로 코팅될 수 있다.
맥동 방출 제제는 투여형을 환자에게 투여한 후 일정 시간 동안 지속적으로 활성 화합물을 펄스로 방출하도록 설계된 것이다. 그 다음으로, 방출은 급속 또는 지속 방출 형태일 수 있다. 지연 방출은 위장관 내의 특정 위치에서 약물을 방출하거나 미리 결정된 시간 후 약물을 방출함으로써 달성될 수 있다. 맥동 방출 제제는 정제 또는 다중미립자, 또는 상기 두 가지의 병용 형태일 수 있다. 적당한 투여 형태에는 하기와 같은 것이 포함된다:
(a) 삼투 포텐셜에 의해 일어나는 방출 형태(예를 들어, 미국 특허 제3,952,741호 참조)
(b) 압축 코팅된 이중층 정제(예를 들어, 미국 특허 제5,464,633호 참조)
(c) 부식성 플러그를 함유한 캡슐제(예를 들어, 미국 특허 제5,474,784호 참조
(d) S자형 방출 환제(예를 들어, 미국 특허 제5,112,621호 참조) 및
(e) 쉘락(shellac), 프탈레이트 유도체, 폴리아크릴산 유도체 및 크로톤산 공중합체를 비롯한 pH 의존성 중합체로 코팅되었거나, 혹은 상기 중합체를 함유하는 제제.
이중 방출 제제는 급속 방출 형태의 활성 화합물과 지속 방출 형태의 추가적인 활성 화합물을 조합할 수 있다. 예를 들어, 이중층 정제는 급속 방출 형태의 엘레트립탄을 함유하는 한 층과 약물이 확산 또는 부식에 의해 방출되는 매트릭스 내에 파묻혀 있는 엘레트립탄을 함유하는 다른 층으로 형성될 수 있다. 또한, 이중 방출 제제는 급속 방출 형태의 활성 화합물과 맥동 방출 형태의 추가적인 활성 화합물을 조합할 수 있다. 예를 들어, 부식성 플러그를 함유하는 캡슐은 초기에 활성 화합물을 유리할 수 있고 미리 결정된 시간 후에 활성 화합물이 급속 또는 지속 방출 형태로 추가로 전달될 수 있다.
바람직한 약물 이중 방출의 프로필에는
(a) 급속 방출 후 제어 방출;
(b) 급속 방출 후 영차 방출;
(c) 급속 방출 후 S자형 방출; 및
(d) 이중 맥동 방출
이 포함된다.
지연 방출 제제는 투여 후 미리 결정된 시간이 지난 다음 활성 화합물을 방출하기 위한 것이다. 지연 방출 제제의 방출 형태는 급속 방출 또는 지속 방출의 형태일 수 있다.
제어 방출 제제는 활성 화합물의 방출 속도 또는 방출 시점, 또는 둘 다를 조절하고, 지속, 맥동, 이중 및 지연 방출 형태를 포함한다.
놀랍게도, 본 발명자들은 본원에서 이중, 지속, 지연, 제어 또는 맥동 방출제제 형태로 5-HT1B/1D수용체 아고니스트 또는 제약학적으로 허용되는 그의 염을 투여하면 편두통 재발이 예방되는 것을 밝혔다.
이용될 수 있는 5-HT1B/1D수용체 아고니스트의 예에는 수마트립탄, 나라트립탄, 리자트립탄, 졸미트립탄, 알모트립탄 및 프로바트립탄이 추가로 포함된다.
이용될 수 있는 이중, 지속, 지연, 제어 및 맥동 방출 제제는 엘레트립탄에 대해 상기 기재된 바와 같다.
따라서, 본 발명은 하기와 같은 것을 추가로 제공한다:
a) 5-HT1B/1D수용체 아고니스트 또는 제약학적으로 허용되는 그의 염, 및 제약학적으로 허용되는 부형제, 희석제 또는 담체를 포함하는, 편두통 재발을 예방하기 위한 이중, 지속, 지연, 제어 또는 맥동 방출 제약 조성물;
b) 편두통 재발의 예방용 이중, 지속, 지연, 제어 또는 맥동 방출 제약 조성물을 제조하기 위한 5-HT1B/1D수용체 아고니스트, 또는 제약학적으로 허용되는 그의 염 또는 조성물의 용도; 및
c) 5-HT1B/1D수용체 아고니스트 또는 제약학적으로 허용되는 그의 염을 포함하는 유효량의 이중, 지속, 지연, 제어 또는 맥동 방출 제약 조성물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 편두통 재발을 예방하는 방법.
약리학적 데이타
정제로 40 또는 80 mg의 엘레트립탄(히드로브로마이드염 형태)을 급성 편두통 발작을 겪고 있는 환자에게 경구 투여하였다. 처음 투여한 후 2시간 내에 편두통 경감을 겪은 모든 환자에게, 처음 투여한 후 8시간 내에 편두통 재발이 일어났을 때, 혹은 편두통 재발이 일어나지 않았다면 처음 투여한 후 가능한 한 8시간에 근접한 시점에 두 번째 용량(처음 투여된 것과 같은 강도)의 엘레트립탄(히드로브로마이드염 형태) 또는 위약을 투여하였다.
환자가 첫 번째 발작을 경험한 후 48시간 이상이 지나서 두 번째 급성 편두통 발작을 경험하였다면 상기 방법을 반복하였다.
첫 번째 및 두 번째 편두통 발작 후의 편두통 재발률(RR)에 대해 얻은 결과를 하기 표에 나타내었다.
투여 순서 40 mg - 위약 40 mg - 40 mg 80 mg - 위약 80 mg -80 mg
첫 번째 발작 RR% 16.6 7.0 12.5 6.2
두 번째 발작 RR% 10.2 3.3 11.2 6.1
상기 표 1에 기재된 이들 데이타는 엘레트립탄이 편두통 재발을 예방함을 보여주는데, 이는 처음 편두통의 성공적인 치료 후 두 번째 용량의 엘레트립탄이 투여된 경우, 편두통 재발을 경험하는 환자의 수가 위약과 비교할 때 절반 이상 감소되었기 때문이다.
5-HT1B/1D수용체 아고니스트를 포함하는 본 발명의 이중, 지속, 지연, 조절 또는 맥동 방출 제약 조성물에 의해 편두통 재발을 예방할 수 있다.

Claims (7)

  1. 5-HT1B/1D수용체 아고니스트 또는 제약학적으로 허용되는 그의 염, 및 제약학적으로 허용되는 부형제, 희석제 또는 담체를 포함하는, 편두통 재발 예방용 이중, 지속, 지연, 제어 또는 맥동 방출 제약 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 이중 방출 제약 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 지속 방출 제약 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 지연 방출 제약 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 제어 방출 제약 조성물.
  6. 제1항에 있어서, 맥동 방출 제약 조성물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 5-HT1B/1D수용체 아고니스트가 수마트립탄, 나라트립탄, 리자트립탄, 졸미트립탄, 알모트립탄 및 프로바트립탄으로 구성된 군에서 선택되는 것인 조성물.
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