CZ20014572A3 - Farmaceutický komplex - Google Patents

Farmaceutický komplex Download PDF

Info

Publication number
CZ20014572A3
CZ20014572A3 CZ20014572A CZ20014572A CZ20014572A3 CZ 20014572 A3 CZ20014572 A3 CZ 20014572A3 CZ 20014572 A CZ20014572 A CZ 20014572A CZ 20014572 A CZ20014572 A CZ 20014572A CZ 20014572 A3 CZ20014572 A3 CZ 20014572A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
composition according
composition
eletriptan
cyclodextrin
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Application number
CZ20014572A
Other languages
English (en)
Inventor
Anne Billotte
Original Assignee
Pfizer Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Inc. filed Critical Pfizer Inc.
Publication of CZ20014572A3 publication Critical patent/CZ20014572A3/cs

Links

Classifications

    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82—NANOTECHNOLOGY
    • B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
    • B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
    • A61K47/6949—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes
    • A61K47/6951—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes using cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Description

Eletriptan, 3- ([l-methylpyrrolidin-2 (R) -yl]methyl) -5- (2fenylsulfonylethyl)-ΙΗ-indol, je popsán v WO-A-92/06973. Výhodná hydrobromidová sůl eletriptanu je popsána ve WO-A96/06842. XO-A-99/01135 popisuje farmaceutický prostředek obsahující eletriptan hemisulfát a kofein. WO-A-OQ/06161 popisuje použití eletriptanu pro prevenci recidiv migrény.
Eletriptan je agonista 5HTiB/id receptorů a bylo prokázáno, že je vysoce účinný pro léčbu migrény a pro prevenci recidiv migrény. Také byla popsána účinnost eletriptanu pro léčbu hypertense, zvracení, deprese, úzkosti, poruch příjmu potravy, obezity, lékové závislosti, histaminové cefalgie, bolesti, chronické paroxysmální hemikranie a bolesti hlavy spojené s onemocněními cév.
Pro podání eletriptanu nebo jeho soli intranasální cestou je žádoucí, aby přípravek nevyvolával nepřijatelné nežádoucí účinky, jako je dráždění, na nosní sliznici. Bylo zjištěno, že přípravky popsané ve WO-A-99/01135 obsahující eletriptan hemisulfát a kofein jsou dráždivě pro nosní sliznici.
Předmětem předkládaného vynálezu je dobře tolerovaný farmaceutický prostředek obsahující eletriptan, nebo jeho sůl, který je vhodný pro podání intranasálním způsobem.
Dalším předmětem předkládaného vynálezu je dobře tolerovaný, stabilní, vodný farmaceutický prostředek obsahující eletriptan, nebo jeho sůl, který je vhodný pro parenterální podání, výhodně intranasální podání, a ve kterém má lék dobrou biologickou dostupnost a rychlý nástup účinku.
WO-A-91/11172 a WO-A-94/02518 popisují sulfalkyletherové deriváty cyklodextrinu.
WO-A-98/02186 popisuje inkluzní komplex tvořený (a) indolovým selektivním serotoninovým (5-HTiD) agonistou nebo jeho farmaceuticky přijatelnousolí; a (b) nesubstituovaným nebo substituovaným beta- nebo gamma-cyklodextrinem, a farmaceutické prostředky obsahující tento komplex.
Nyní bylo zjištěno, že eletriptan, nebo jeho sůl, může tvořit komplex s některými sulfbutylether-betacyklodextrinovými deriváty typu popsaného ve WO-A-91/11172. Ačkoliv tato komplexace nežádocím a nepředvídatelným způsobem snižuje rozpustnost eletriptanu ve vodě, neočekávaně a výhodně poskytuje komplex, který je dobře tolerován při intranasálním podání, zejména proto, že má zanedbatelné dráždivě účinky na nosní sliznici ve srovnání se známými prostředky obsahujícími kofein a eletriptan, které jsou popsány ve WO-A-99/01135, a ve srovnání s jinými cyklodextrinovými komplexy eletriptanu.
Podstata vynálezu
V souladu s tím předkládaný vynález poskytuje komplex eletriptanu a cyklodextrinového derivátu vzorce (I):
kde
CH2fťd
Rla-g, R2a_g a R3a’g znamenají každý nezávisle -OH nebo
-O(CH2) 4SO3H;
s podmínkou, že alespoň jeden z Rla~g znamená -O (CH2) 4SO3H; nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl.
Mezi farmaceuticky přijatelné soli eletriptanu patří adiční soli a kyselinami a bázemi. Vhodné adiční soli s kyselinami jsou tvořeny z kyselin, které vytvářejí netoxické soli a jejich příklady jsou hydrochlorid, hydrobromid, hydrojodid, síran, kyselý síran, dusičnan, fosforečnan, hydrogenfosforečnan, acetát, maleát, fumarát, laktát, vinan, citrát, glukonát, jantaran, sacharát, benzoát, methansulfonát, ethansulfonát, benzensulfonát, para-toluensulfonát a pamoát. Hydrobromid a sulfát, včetně hemisulfátu, jsou výhodnými solemi. Vhodné soli s bázemi jsou připraveny z baží, které tvoří netoxické soli a jejich příklady jsou sodné, draselné, hlinité, vápenaté, horečnaté, zinečnaté a diethanolaminové soli.
Zejména významnými solemi pro složku cyklodextrinového kruhu jsou bazické soli skupin -0 (CH2) 4SO3H, například soli alkalických kovů, jako jsou sodné soli.
Pro přehled vhodných solí viz Berge et al., J. Pharm. Sci. 66/1-19, 1977.
• · · · · · · · · • · · · · · · • · · · • · ·
Farmaceuticky přijatelné soli mohou být snadno připraveny smísením roztoků eletriptanu, cyklodextrinu nebo komplexu, a vybrané kyseliny nebo baze, podle potřeby. Sůl se může srážet z roztoku a může být odebrána filtrací nebo může být získána odpařením rozpouštědla. Když jsou soli eletriptanu a/nebo cyklodextrinu připraveny samostatně, tak mohou být tyto soli potom použity pro přípravu komplexu.
Polymorfní forma eletriptanu nebo její sůl může být také použita pro účely předkládaného vynálezu.
Výhodně je průměrný počet -O(CH2)4SC>3H skupin na molekulu vzorce (I) v rozmezí od 6,1 do 6,9, například 6,5 nebo přibližně 6,5.
Je výhodné, aby každá přítomná skupina -O(CH2)4SO3H byla ve formě soli alkalického kovu (jako je sodná sůl).
Výhodně je molární poměr eletriptan:cyklodextrinovému derivátu vzorce (I) od 1:1 do 15:1, lépe od 1:1 do 10:1.
Výhodně je eletriptan přítomen ve formě hemisulfátové soli.
Komplex může být podán samostatně, ale obvykle je podán ve směsi s farmaceuticky přijatelnou přísadou, ředidlem nebo nosičem, který je vybrán podle zamýšleného způsobu podání a standardní farmaceutické praxe.
Například může být komplex podán orálně, bukálně nebo sublinguálně ve formě tablet, kapslí, ovulí, elixírů, roztoků nebo suspenzí, které mohou obsahovat barvíva a chuťová korigens a které mohou mít oddálené, prodloužené, pulsní nebo řízené uvolňování.
• ·
• · · ·
Takové tablety mohou obsahovat přísady jako je mikrokrystalická celulosa, laktosa, natrium-citrát, uhličitan vápenatý, dibazický fosforečan vápenatý a glycin, činidla podporující rozpadavost, jako je škrob (výhodně kukuřičný, bramborový nebo tapiokový), glykolát škrob sodný, kroskarmelosa sodná a některé komplexní silikáty, a pojivá pro granulování, jako je polyvinylpyrrolidon, hydroxypropylmethylcelulosa (HPMC), hydroxypropylcelulosa (HPC), sacharosa, želatina a arabská klovatina. Dále mohou být použita kluzná činidla, jako je magnesium-stearát, kyselina stearová, glyceryl-behenát a talek.
Pevné prostředky podobného typu mohou být také použity jako náplně do želatinových kapslí. Výhodnými přísadami v tomto ohledu je laktosa, škrob, celulosa, mléčný cukr nbeo polyethylenglykol s vysokou molekulovou hmotností. Pro vodné suspenze a/nebo elixíry může být komplex kombinován s různými sladidly nebo chuťovými korigens, barvivý, emulgačními a/nebo suspendačními činidly a s ředidly jako je voda, ethanol, propylenglykol a glycerin, a jejich kombinacemi.
Komplex může být také podán parenterálně, například intravenosně, intraarteriálně, intraperitoneálně, intrathekálně, intraventríkulárně, intrasternálně, intrakraniálně, intramuskulárně nebo podkožně, nebo může být podán infusně. Nej lepší je použití komplexu ve formě sterilního vodného roztoku, který může obsahovat další substance, například dostatečné množství solí nebo glukosy pro dosažení izotonicity roztoku s krví. Vodné roztoky by měly být vhodně pufrované (výhodně na pH od 3 do 9), pokud je to nutné.
Příprava vhodných parenterálních prostředků za sterilních podmínek je snadno provedena za použití standardních farmaceutických technik dobře známých odborníkům v oboru.
• · · · • ··
Pro orální a parenterální podání člověku je denní dávka eletriptanu obvykle od 0,001 do 0,50 mg/kg (v jedné dávce nebo rozděleně do více dávek).
Tak mohou tablety nebo kapsle obsahující komplex obsahovat od 5 do 240 mg eletriptanu nebo jeho soli, pro podání v jedné nebo dvou nebo více dávkách, podle potřeby. Lékař může za jakýchkoliv okolností určit skutečnou dávku, která bude nej vhodnější pro jakéhokoliv konkrétního pacienta a tato dávka se bude lišit podle věku, hmotnosti a odpovědi konkrétního pacienta. Výše uvedené dávky jsou příklady pro průměrný případ. Mohou samozřejmě existovat případy, ve kterých jsou žádoucí vyšší nebo nižší dávky a takové případy spadají do rozsahu předkládaného vynálezu.
Komplex může být také podán intranasálně nebo inhalací a výhodně je podán jako jedna dávka nebo více dávek ve formě suchého inhalačního prášku nebo aerosolového spreje z tlakovaného zásobníku, pumpy, atomizéru, spreje nebo nebulizéru, s nebo bez použití vhodného hnacího plynu, jako je například dichlordifluormethan, trichlorfluormethan, dichlortetrafluorethan, hydrofluoralkan, jako je 1,1,1,2tetrafluorethan (HFA 134A (obchodní známka) nebo 1,1,1,2,3,3,3heptafluorpropan (HFA 227EA (obchodní známka)), oxid uhličitý nebo jiný vhodný plyn. V případě tlakovaných aerosolů může být dávková jednotka odměřena chlopní. Tlakovaný zásobník, pumpa, atomizér, sprej nebo nebulizér může obsahovat roztok nebo suspenzi komplexu, například za použití směsi ethanolu a hnacího plynu jako rozpouštědla, kde tato suspenze může dále obsahovat kluzné činidlo, například sorbitan-trioleát. Kapsle a patrony (vyrobené například ze želatiny) pro použití v inhalátoru nebo insuflátoru mohou být připraveny tak, aby obsahovaly práškovou směs komplexu a vhodné práškové baze, jako je laktosa nebo škrob.
• ·· · 4 44
4444 44 44 · · · 4 ♦ • 4 4 · · · · • 4 4 4 · ·
4 · 4 4
4*4 ·· 4444
Aerosolové přípravky nebo přípravky suchého prášku jsou výhodné vyrobeny tak, že každá dávka nebo „vdech obsahuje od 1 do 16 mg eletriptanu.
Alternativně může být komplex podán ve formě čípku nebo pesaru, nebo může být aplikován lokálně ve formě pleťové vody, roztoku, krému, masti nebo zásypu. Komplex může být také podán transdermálně, například za použití kožní náplasti.
Pro lokální aplikaci na kůži může být komplex připraven ve formě vhodné masti obsahující komplex suspendovaný nebo rozpuštěný v, například, směsi jedné nebo více následujících složek: minerálního oleje, kapalné vazelíny, bílé vazelíny, propylenglykolu, polyoxyethylen-polyoxypropylenové sloučeniny, emulgačního vosku a vody. Alternativně může být prostředek formulován jako pleťová voda nebo kréjn, může být suspendován nebo rozpuštěn v, například, směsi jedné nebo více následujících složek: minerálním oleji, sorbitan-monostearátu, polyethylenglykolu, kapalném parafinu, polysorbatu 60, cetylesterů vosku, cetearylalkoholu, 2-oktyldodekanolu, benzylalkoholu a vody.
Komplex podle předkládaného vynálezu může být připraven z vodného roztoku nebo kaše eletriptanu nebo jeho soli, a cyklodextrinu nebo jeho soli, za použití běžných metod. Když je požadován pevný komplex, tak může být roztok nebo kaše sušena postřikem nebo lyofilizací. Alternativně mohou být eletriptan nebo jeho sůl a cyklodextrin nebo jeho sůl smíseny a prášková směs může být zvlhčena vodou. Směs může být potom důkladně promísena za zisku pasty, která může být sušena za zvýšené teploty, výhodně za redukovaného tlaku, pro odstranění vody. Sušený komplex může být rozdrcen a přeset přes síto za zisku částic vhodné velikosti.
• * φ ·· ···· ·· ·· ···· φ · φ ··· • · · · ·♦· · · • · φ φ · · · · ···· ··· ·· ·»· ·· ····
Pevný komplex může být potom připraven pro podání ve formě farmaceutického prostředku za použití standardních metod, jako je - v případě vodného přípravku - rozpuštění komplexu ve vodě. Další vhodná přísada, ředidlo nebo nosič může být přidáno do prostředku ve stupni míšení nebo tvorby směsi. Alternativně může být farmaceutický prostředek obsahující komplex podle předkládaného vynálezu připraven přímo smísením eletriptanu, nebo jeho soli, a cyklodextrinu, nebo jeho soli, s vhodným ředidlem, nosičem nebo přísadou.
Komplex může být podán současně s prokinetickým činidlem (například metoklopramidem) nebo antiemetickým činidlem.
Je třeba sí uvědomit, že termín „léčba označuje kurativní, paliativní a profylaktickou léčbu.
Výhodně je komplex podán jako farmaceutický prostředek, nejlépe ve formě vodného roztoku.
Výhodně je farmaceutický prostředek připraven pro parenterální podání, například pro intranasální podání.
Výhodně obsahuje farmaceutický prostředek, výhodně vodný farmaceutický prostředek, jednu nebo více z následujících přísad, ředidel nebo nosičů:
(a) antioxidační činidlo, například kyselinu citrónovou nebo kyselinu askorbovou;
(b) další rozpouštědlo, například ethanol, glycerol nebo PEG200-400; a (c) organický polymer, například organický polymer rozpustný ve vodě, jako je karboxymethylcelulosa, polyvinylpyrrolidon nebo hydroxypropylmethylcelulosa.
Přítomnost antioxidačního činidla zvyšuje stabilitu prostředku.
• 4 · 444444 ·« 44
44·· 444 · 9 4 ♦
4 4 « 444 4 4 ·
4 44 4444
444 4 444 44 444 4 » 44 4 4
Přítomnost organického polymeru nebo dalšího rozpouštědla optimalizuje biologickou dostupnost a zvyšuje absorpci a rychlost nástupu účinku eletriptanu.
Výhodně poskytuje předkládaný vynález farmaceutický prostředek, výhodně vodný farmaceutický prostředek, obsahující od 10 do 150 mg/g eletriptanu nebo jeho soli (výhodně hemisulfátu), a od 10 do 30% hmot./hmot. sulfobutylether-betacyklodextrinu.
Výhodně prostředek obsahuje až 1% hmot./hmot. antioxidačního činidla, jako je kyselina citrónová nebo askorbová.
Výhodně prostředek obsahuje až 30% hmot./hmot. dalšího rozpouštědla, jako je například ethanol, glycerol nebo PEG200400, výhodně je tímto rozpouštědlem glycerol.
Výhodně prostředek obsahuje až 0,5% hmot./hmot. organického polymeru, jako je například organický polymer rozpustný ve vodě, jako je karboxymethylcelulosa, polyvinylpyrrolidon nebo hydroxypropylmethylcelulosa, výhodně karboxymethylcelulosa nebo polyvinylpyrrolidon.
Výhodně prostředek obsahuje od 10 do 150 mg/g hemisulfátu eletriptanu.
Výhodně prostředek obsahuje od 20 do 110 mg/g hemisulfátu eletriptanu.
Výhodně prostředek obsahuje od 50 do 120 mg/g hemisulfátu eletriptanu.
Výhodně prostředek obsahuje od 10 do 30% hmot./hmot. sulfobutylether-beta-cyklodextrinu.
·· ··· · • 9 9 • 9 9 99
Výhodně prostředek obsahuje od 15 do 25% hmot./hmot. sulfobutylether-beta-cyklodextrinu.
Výhodně prostředek obsahuje od 0,10 do 1,0% hmot./hmot. kyseliny askorbové.
Výhodně prostředek obsahuje od 0,25 do 0,80% hmot./hmot. kyseliny askorbové.
Výhodně prostředek obsahuje od 0,30 do 0,60% hmot./hmot. kyseliny askorbové.
Výhodně prostředek obsahuje od 5,0 do 30,0% hmot./hmot. glycerolu.
Výhodně prostředek obsahuje od 10,0 do 25,0% hmot./hmot. glycerolu.
Výhodně prostředek obsahuje od 10,0 do 20,0% hmot./hmot. glycerolu.
Výhodně prostředek obsahuje od 0,05 do 0,5% hmot./hmot. karboxymethylcelulosy nebo polyvinylpyrrolidonu.
Výhodně prostředek obsahuje od 0,05 do 0,2% hmot./hmot. karboxymethylcelulosy nebo polyvinylpyrrolidonu.
Výhodně je pH vodného farmaceutického prostředku upraveno na pH 4,0 až 9,0.
Výhodně je pH vodného farmaceutického prostředku upraveno na pH 4,0 až 7,0.
• 4 4 44 4444 44 44
4444 444 »44*
4 44444 »4 ·
4444 4 · 4 · 4 · 44 4 · 4 4
4444 444 44 4·4 44 4444
Výhodně je pH vodného farmaceutického prostředku upraveno na pH 4,0 až 5,0.
Příklady provedení vynálezu
Následující příklady ilustrují přípravu vodných farmaceutických prostředků obsahujících komplex podle předkládaného vynálezu. Prostředky byly připraveny přidáním hemisulfátu eletriptanu, sulfobutylether-beta-cyklodextrinu, glycerolu nebo polyvinylpyrolidonu, a kyseliny askorbové do vody (v množství dostatečném proto, aby tvořila 80% konečného objemu požadovaného prostředku). Směs se mísila pro rozpuštění pevných látek a vzniklý roztok se upravil na požadované pH za použití 1M vodného roztoku hydroxidu sodného. Potom se přidala voda pro dosažení požadovaného konečného objemu. Použitý sulfobutylether-beta-cyklodextrin měl průměrnou sulfobutyletherovou substituci 6,5 na molekulu cyklodextrinu, a každá sulfobutyletherová jednotka byly přítomna ve formě sodné soli.
Příklad 1
Prostředek vhodný pro intranasální podání je vodný prostředek obsahující:
100 mg/g hemisulfátu eletriptanu;
20% hmot./hmot. sulfobutylether-beta-cyklodextrinu;
15% hmot./hmot. glycerolu; a
0,5% hmot./hmot. kyseliny askorbové; a pH prostředku se upraví na pH 4,0 až 5,0, výhodně přibližně
4,5, za použití vodného roztoku hydroxidu sodného.
Příklad 2
Prostředek vhodný pro intranasální podání je vodný prostředek obsahující:
»· · ·· ···· ·· ·· ···· · · · » · · ♦ • · · · · · · ·· · • · ·· · · · · ·«·· ··» ·· ··♦ ·· ···· mg/g hemisulfátu eletriptanu;
20% hmot./hmot. sulfobutylether-beta-cyklodextrinu;
0,15% hmot./hmot. polyvinylpyrrolidonu; a
0,5% hmot./hmot. kyseliny askorbové; a pH prostředku se upraví na pH 4,0 až 5,0, výhodně přibližně
4,5, za použití vodného roztoku hydroxidu sodného.
Příklad 3
Prostředek vhodný pro intranasální podání je vodný prostředek obsahující:
mg/g hemisulfátu eletriptanu;
20% hmot./hmot. sulfobutylether-beta-cyklodextrinu;
20% hmot./hmot. glycerolu; a
0,7% hmot./hmot. kyseliny askorbové; a pH prostředku se upraví na pH 4,0 až 5,0, výhodně přibližně
4,5, za použití vodného roztoku hydroxidu sodného.
Příklad 4
Prostředek vhodný pro intranasální podání je vodný prostředek obsahující:
mg/g hemisulfátu eletriptanu;
20% hmot./hmot. sulfobutylether-beta-cyklodextrinu;
0,10% hmot./hmot. polyvinylpyrrolidonu; a
0,7% hmot./hmot. kyseliny askorbové; a pH prostředku se upraví na pH 4,0 až 5,0, výhodně přibližně
4,5, za použití vodného roztoku hydroxidu sodného.
Biologická aktivita
Komplex podle předkládaného vynálezu může být testován na dráždivě účinky na nosní sliznici následujícím způsobem.
Připrav! se následující testovací roztoky:
tttt · tt · ·· • tt • tt tt · • tttttt tttttt tt · • tt tttttt· ·· ·· • · tt · · · • tttttt · · * tt · tt · tt · • tttttt · • tt tttttt tt· ···· (1) vodný roztok obsahující 10% hmot./hmot. hydroxypropyl-beta cyklodextrinu (obsahujícího průměrně 0,6 hydroxypropylových skupin na molekulu cyklodextrinu);
(2) vodný roztok obsahující 17% hmot./hmot. sulfobutyletherbeta-cyklodextrinu podle předkládaného vynálezu;
(3) vodný roztok obsahující 10% hmot./hmot. hydroxypropyl-beta cyklodextrinu (obsahujícího průměrně 0,6 hydroxypropylových skupin na molekulu cyklodextrinu) a 50 mg/ml hemisulfátu eletriptanu; a (4) vodný roztok obsahující 17% hmot./hmot. sulfobutyletherbeta-cyklodextrinu podle předkládaného vynálezu a 50 mg/ml hemisulfátu eletriptanu.
pH všech výše uvedených roztoků se upravilo na pH 4,2 +/0,2.
Pro tyto testy se použily samice Sprague-Dawley krys. Zvířata byla stáří přibližně 7 týdnů a měla průměrnou tělesnou hmotnost 199 g. Každý pokus byl proveden na skupině pěti krys.
μΐ testovaného roztoku se instilovalo do levé nozdry každé krysy v testované skupině. Krysy v každé skupině byly ošetřovány jednou denně stejným testovaným roztokem po dobu 7 dnů. Krysy v každé skupině se denně sledovaly na mortalitu a klinické příznaky. Krysy byly zváženy ve dny 2, 1 a 7 testu. 8 den testu se krysy utratily a provedlo se makroskopické a histopatologické vyšetření tkání respiračního traktu každé krysy.
Nebyla zaznamenána žádná úmrtí. Výsledky ukázaly, že testované roztoky (1), (2) a (4) nevyvolaly žádné léze.
Testovaný roztok (3) indukoval minimální až střední hyperplasi a metaplasii respiračního epitelu a exsudát v lumen. Tyto nálezy byly interpretovány jako příznaky minimální až mírné iritace nasální sliznice.
• · ♦
• ·· · ·· ···· • · • ··· • · · • · ·· ··♦ • 9 • 9 9999
Závěrem lze říci, že testovaný roztok (4), obsahující komplex hemisulfátu eletriptanu a sulfobutylether-betacyklodextrinu, nebyl dráždivý pro nosní sliznici při intranasálním podání.
• « • · • to • · • ·« • · · · • ··· ·* to • • to toto ·
• • to •
• •
• ♦ to • • • • •
• •toto *>· • to to toto • · ··· ·
Patentové /o(7- (yrpj

Claims (26)

  1. nároky
    1. Farmaceutický prostředek pro nasální, inhalační nebo parenterální podání vyznačující se tím, že obsahuje komplex eletriptanu a cyklodextrinového derivátu vzorce (I):
    kde
    Rla-g, R2a_g a R3a-g znamenají každý nezávisle -OH nebo
    -0 (CH2) 4SO3H;
    s podmínkou, že alespoň jeden z Rla 9 znamená -0 (CH2) 4SO3H; nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl;
    a farmaceuticky přijatelnou přísadu, ředidlo nebo nosič.
  2. 2. Prostředek podle nároku lvyznačující se tím, že průměrný počet -O(CH2)4SO3H skupin na molekulu derivátu vzorce (I) je v rozmezí od 6,1 do 6,9.
  3. 3. Prostředek podle nároku 1 nebo 2vyznačující se tím, že každá -O(CH2)4SO3H skupina přítomná v derivátu vzorce (I) je ve formě soli alkalického kovu.
  4. 4. Prostředek podle kteréhokoliv z předchozích nároků vyznačující se tím, že molární poměr eletriptanu:cyklodextrinovému derivátu vzorce (I) je v rozmezí od 1:1 do 15:1.
    fcfc » fcfc fcfcfcfc fcfc fcfc • fcfcfc fcfcfc fcfcfcfc • · fcfc··· fcfc fc • fcfcfcfc fcfcfcfc · • fc fcfc fcfcfcfc • fcfcfc fcfcfc fcfc fcfcfc fcfc fcfcfcfc
  5. 5. Prostředek podle nároku 4vyznačující se tím, že molární poměr eletriptanu:cyklodextrinovému derivátu vzorce (I) je v rozmezí od 1:1 do 10:1.
  6. 6. Prostředek podle kteréhokoliv z předchozích nároků vyznačující se tím, že eletriptan je přítomen ve formě hemisulfátové soli.
  7. 7. Prostředek podle nároku 6vyznačující se tím, že obsahuje od 50 do 120 mg/g hemisulfátu eletriptanu.
  8. 8. Prostředek podle kteréhokoliv z předchozích nároků vyznačující se tím, že obsahuje od 15 do 25% hmot./hmot. sulfobutylether-beta-cyklodextrinu.
  9. 9. Prostředek podle jakéhokoliv z předešlých nároků vyznačující se tím, že obsahuje jedno nebo více antioxidačních činidel, spolurozpouštědel a organických polymerů.
  10. 10. Prostředek podle nároku 9vyznačující se tím, že antioxidačním činidlem je kyselina askorbová.
  11. 11. Prostředek podle nároku 10 vyznačuj ící se tím, že obsahuje od 0,25 do 0,80% hmot./hmot. kyseliny askorbové.
  12. 12. Prostředek podle jakéhokoliv z nároků 9 až 11 vyznačující se tím, že spolurozpouštědlem je glycerol.
  13. 13. Prostředek podle nároku 12 vyzná čující se tím, že obsahuje od 0,25 do 0,80% hmot./hmot. glycerolu.
    4« » 44 4444 4« 44
    4444 444 4444
    4 4 44 4444
    4444 444 44 *·· 44 4444
  14. 14. Prostředek podle jakéhokoliv z nároků 9 až 13 vyznačující se tím, že organickým polymerem je karboxymethylcelulosa nebo polyvinylpyrrolidon.
  15. 15. Prostředek podle nároku 14 vyznačující se tím, že obsahuje od 0,05 do 0,20% hmot./hmot. karboxymethylcelulosy nebo polyvinylpyrrolidonu.
  16. 16. Prostředek podle jakéhokoliv z předešlých nároků vyznačující se tím, že je ve formě vodného roztoku.
  17. 17. Vodný prostředek podle nároku 16 vyznačující se tím, že má pH od 4,0 do 5,0.
  18. 18. Prostředek podle jakéhokoliv z nároků 1 až 17 vyznačující se tím, že je upraven pro intranasální podání.
  19. 19. Prostředek podle jakéhokoliv z nároků 1 až 17 vyznačující se tím, že je upraven pro inhalační podání.
  20. 20. Prostředek podle jakéhokoliv z nároků 1 až 17 vyznačující se tím, že je upraven pro parenterální podání.
  21. 21. Prostředek podle nároku lvyznačující se tím, že jde o vodný roztok obsahující:
    80 mg/g hemisulfátu eletriptanu;
    20% hmot./hmot. sulfobutylether-beta-cyklodextrinu definovaného v nároku 1, který má průměrnou sulfobutyletherovou substituci 6,5 na molekulu cyklodextrinu a kde je každá sulfobutyletherová jednotka přítomna ve formě sodné soli;
    20% hmot./hmot. glycerolu; a • · «« *««« • · 9 « ♦ ··· • 9
    99 99
    9 9 9 9
    9 9 9 <·
    99 99 9 9
    0,7% hmot./hmot. kyseliny askorbové;
    kde pH prostředku je upraveno na pH 4,0 až 5,0, výhodně na pH 4,5, za použití vodného roztoku hydroxidu sodného.
  22. 22. Prostředek podle nároku lvyznačující se t í m, že jde o vodný roztok obsahující:
    80 mg/g hemisulfátu eletriptanu;
    20% hmot./hmot. sulfobutylether-beta-cyklodextrinu definovaného v nároku 1, který má průměrnou sulfobutyletherovou substituci 6,5 na molekulu cyklodextrinu a kde je každá sulfobutyletherová jednotka přítomna ve formě sodné soli;
    0,10% hmot./hmot. polyvinylpyrrolidonu; a
    0,7% hmot./hmot. kyseliny askorbové;
    kde pH prostředku je upraveno na pH 4,0 až 5,0, výhodně na pH 4,5, za použití vodného roztoku hydroxidu sodného.
  23. 23. Způsob léčby savce s onemocněním, u kterého je indikována léčba agonistou 5HTiB/id receptorů vyznačující se tím, že uvedenému savci je podáno účinné množství farmaceuticky přijatelného prostředku podle jakéhokoliv z předešlých nároků.
  24. 24. Způsob léčby migrény nebo prevence recidivy migrény u savce vyznačující se tím, že uvedenému savci je podáno účinné množství farmaceuticky přijatelného prostředku podle jakéhokoliv z nároků 1 až 22.
  25. 25. Způsob přípravy komplexu podle nároku 1 vyznačující se tím, že zahrnuje kombinování eletriptanu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, s derivátem cyklodextrinu, nebo jeho farmaceuticky přijatelnou solí.
  26. 26. Způsob přípravy prostředku podle jakéhokoliv z nároků 1 až 22 vyznačující se tím, že zahrnuje kombinování φφ · φφ φφφφ ·· φφ φφφφ φφφ φ « · φ • * . φ · φφφ φ φ ·
    -1 Λ · Φ · · · φ · · Φ · ±y Φ Φ φφ ΦΦΦΦ φφφφ φφφ φφ φφφ φφ φφφφ (i) komplexu podle nároku 1, nebo (ii) eletriptanu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, a derivátu cyklodextrinu, nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, s farmaceuticky přijatelným ředidlem, nosičem nebo přísadou.
CZ20014572A 1999-06-29 2000-06-02 Farmaceutický komplex CZ20014572A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9915231.6A GB9915231D0 (en) 1999-06-29 1999-06-29 Pharmaceutical complex

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20014572A3 true CZ20014572A3 (cs) 2002-08-14

Family

ID=10856302

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20014572A CZ20014572A3 (cs) 1999-06-29 2000-06-02 Farmaceutický komplex

Country Status (44)

Country Link
US (2) US6713461B1 (cs)
EP (1) EP1189640B1 (cs)
JP (2) JP4454900B2 (cs)
KR (1) KR20020015067A (cs)
CN (1) CN1198654C (cs)
AP (1) AP2001002369A0 (cs)
AR (1) AR033337A1 (cs)
AT (1) ATE290884T1 (cs)
AU (1) AU770169B2 (cs)
BG (1) BG106151A (cs)
BR (1) BR0011845A (cs)
CA (1) CA2376847C (cs)
CO (1) CO5170494A1 (cs)
CZ (1) CZ20014572A3 (cs)
DE (1) DE60018744T2 (cs)
DZ (1) DZ3320A1 (cs)
EA (1) EA003908B1 (cs)
EC (1) ECSP003551A (cs)
EE (1) EE200100697A (cs)
ES (1) ES2235879T3 (cs)
GB (1) GB9915231D0 (cs)
GE (1) GEP20043377B (cs)
GT (1) GT200000102A (cs)
HR (1) HRP20010951A2 (cs)
HU (1) HUP0201629A3 (cs)
IL (1) IL146341A0 (cs)
IS (1) IS6163A (cs)
MA (1) MA26801A1 (cs)
MX (1) MXPA01013274A (cs)
NO (1) NO20016430L (cs)
NZ (1) NZ515235A (cs)
OA (1) OA11964A (cs)
PA (1) PA8496801A1 (cs)
PE (1) PE20010346A1 (cs)
PL (1) PL352902A1 (cs)
SK (1) SK18932001A3 (cs)
SV (1) SV2002000112A (cs)
TN (1) TNSN00142A1 (cs)
TR (1) TR200103827T2 (cs)
UA (1) UA66932C2 (cs)
UY (1) UY26224A1 (cs)
WO (1) WO2001000243A1 (cs)
YU (1) YU87501A (cs)
ZA (1) ZA200110454B (cs)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9915231D0 (en) * 1999-06-29 1999-09-01 Pfizer Ltd Pharmaceutical complex
TWI307626B (en) * 2002-08-20 2009-03-21 Bristol Myers Squibb Co Aripiprazole complex formulation and method
GB0329918D0 (en) * 2003-12-24 2004-01-28 West Pharm Serv Drug Res Ltd Intranasal compositions
CN1296391C (zh) * 2004-03-04 2007-01-24 中国人民解放军第二军医大学 氟代羧烷基环糊精醚类化合物及其制备方法和应用
GB0613925D0 (en) 2006-07-13 2006-08-23 Unilever Plc Improvements relating to nanodispersions
CN101957330B (zh) * 2010-06-12 2013-10-09 南京巨环医药科技开发有限公司 磺丁基倍他环糊精含量的测定方法
WO2017122161A1 (en) * 2016-01-15 2017-07-20 Cadila Healthcare Limited An intranasal composition comprising 5ht1b/1d receptor agonists
US20190224171A1 (en) * 2018-01-22 2019-07-25 Insys Development Company, Inc. Liquid rizatriptan compositions

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5376645A (en) * 1990-01-23 1994-12-27 University Of Kansas Derivatives of cyclodextrins exhibiting enhanced aqueous solubility and the use thereof
KR0166088B1 (ko) * 1990-01-23 1999-01-15 . 수용해도가 증가된 시클로덱스트린 유도체 및 이의 용도
HU210921B (en) 1990-03-28 1995-09-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Process for preparing inclusion complexes of n-ethoxycarbonyl-3-morpholino-sydnonimine formed with cyclodextrines and pharmaceutical compositions containing them
HU211648A9 (en) 1990-03-28 1995-12-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Inclusion complexes of 3-morpholino-sydnonimine or its salts or its tautomer isomer, process for the preparation thereof, and pharmaceutical compositions containing the same
DE9190141U1 (cs) 1990-10-15 1993-07-15 Pfizer, Inc., New York, N.Y., Us
JPH09502698A (ja) 1993-03-05 1997-03-18 ヘクサル・アクチエンゲゼルシャフト 塩酸ラニチジンの結晶シクロデキストリン複合体、その製造方法およびその複合体を含有する薬剤組成物
ZA951877B (en) 1994-03-07 1996-09-09 Dow Chemical Co Bioactive and/or targeted dendrimer conjugates
GB9417310D0 (en) 1994-08-27 1994-10-19 Pfizer Ltd Therapeutic agents
CA2259418A1 (en) 1996-07-11 1998-01-22 Farmarc Nederland B.V. Pharmaceutical composition containing acid addition salt of basic drug
US5998462A (en) 1996-12-16 1999-12-07 Allelix Biopharmaceuticals Inc. 5-alkyl indole compounds
GB9704498D0 (en) 1997-03-05 1997-04-23 Glaxo Wellcome Spa Chemical compound
WO1999001135A1 (en) 1997-07-03 1999-01-14 Pfizer Limited Pharmaceutical compositions containing eletriptan hemisulphate and caffeine
GB9816556D0 (en) * 1998-07-30 1998-09-30 Pfizer Ltd Therapy
GB9915231D0 (en) * 1999-06-29 1999-09-01 Pfizer Ltd Pharmaceutical complex

Also Published As

Publication number Publication date
BR0011845A (pt) 2002-03-05
AP2001002369A0 (en) 2001-12-31
JP4454900B2 (ja) 2010-04-21
IL146341A0 (en) 2002-07-25
EA003908B1 (ru) 2003-10-30
UY26224A1 (es) 2001-01-31
MA26801A1 (fr) 2004-12-20
JP2006257091A (ja) 2006-09-28
CA2376847C (en) 2007-09-25
ECSP003551A (es) 2002-01-25
DE60018744T2 (de) 2006-05-18
YU87501A (sh) 2004-05-12
NO20016430L (no) 2002-02-26
HUP0201629A3 (en) 2003-11-28
TNSN00142A1 (fr) 2005-11-10
EE200100697A (et) 2003-02-17
EP1189640A1 (en) 2002-03-27
KR20020015067A (ko) 2002-02-27
SK18932001A3 (sk) 2002-09-10
AU770169B2 (en) 2004-02-12
ATE290884T1 (de) 2005-04-15
PL352902A1 (en) 2003-09-22
WO2001000243A1 (en) 2001-01-04
GB9915231D0 (en) 1999-09-01
EA200101106A1 (ru) 2002-06-27
MXPA01013274A (es) 2002-06-04
US6713461B1 (en) 2004-03-30
IS6163A (is) 2001-11-16
GEP20043377B (en) 2004-04-13
NO20016430D0 (no) 2001-12-28
CN1198654C (zh) 2005-04-27
CO5170494A1 (es) 2002-06-27
BG106151A (en) 2002-05-31
ES2235879T3 (es) 2005-07-16
JP2003503364A (ja) 2003-01-28
PE20010346A1 (es) 2001-03-26
DZ3320A1 (fr) 2001-01-04
US20040186076A1 (en) 2004-09-23
NZ515235A (en) 2003-08-29
HRP20010951A2 (en) 2005-04-30
TR200103827T2 (tr) 2002-05-21
PA8496801A1 (es) 2002-02-21
AR033337A1 (es) 2003-12-17
DE60018744D1 (de) 2005-04-21
CA2376847A1 (en) 2001-01-04
EP1189640B1 (en) 2005-03-16
GT200000102A (es) 2001-12-14
CN1359303A (zh) 2002-07-17
AU4774100A (en) 2001-01-31
SV2002000112A (es) 2002-02-05
UA66932C2 (en) 2004-06-15
OA11964A (en) 2006-04-17
ZA200110454B (en) 2002-12-20
HUP0201629A2 (hu) 2003-03-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU712546B2 (en) Inclusion complex containing indole selective serotonin agonist
RU2260428C2 (ru) Фармацевтическая композиция, содержащая производное бензамида и обладающая повышенной растворимостью и поглощаемостью при оральном применении
KR870001960B1 (ko) 피록시캄 착물의 제조 방법
RU2400227C2 (ru) Состав, содержащий твердую дисперсию базедоксифен ацетата
JP2009035535A (ja) バゼドキシフェンアセテートの結晶多形
JP2006257091A (ja) 医薬錯体
KR20060134146A (ko) 선택적 에스트로겐 수용체 모듈레이터로서의 바제독시펜아스코르베이트
EP1092431B1 (en) Lasofoxifene compositions
CZ2001357A3 (cs) Prevence recidivy migrény
CZ304494A3 (en) Sulfate salt of substituted triazole, process of its preparation, pharmaceutical preparation containing thereof and process for preparing said pharmaceutical
JP2011246497A (ja) イオン交換樹脂を使用する経口キノロン液状製剤の味覚マスキング
JP2000072677A (ja) 抗真菌性組成物
JP2003128653A (ja) 結晶性物質
CN114191387A (zh) 一种伏立康唑口服液的制备方法
JPH10265495A (ja) フルオロプロゲステロン誘導体包接化合物