MXPA02008376A - Material cristalino. - Google Patents

Abstract

La presente invencion se refiere a la base libre de amlodipino en una forma cristalina, a formulaciones farmaceuticas que comprenden dicho material, a procedimientos de fabricacion y a su uso en terapia.

Description

MATERIAL CRISTALINO Esta invención se refiere a una nueva forma cristalina, farmacéuticamente aceptable de la base libre de amlodipino, a procedimientos para su síntesis y a su uso en composiciones farmacéuticas. El amlodipino, 2-[(2-aminoetoxi)]-metil-4-(2-clorofenil)-3-etoxicarbonil-5-metoxicarbonil-6-metil-1 ,4-dihidropiridina, es un agente bloqueador del canal de calcio con una larga duración de la acción, que ha sido autorizado en todo el mundo, como su sal de bencenosulfonato (besilato), para usar en el tratamiento de enfermedad isquémica cardiaca e hipertensión. El compuesto existe como isómeros (+/-), con la mayor parte de la actividad residiendo en el isómero (-), que se puede aislar por técnicas patrón, si conviene. Una serie de solicitudes de patentes europeas (EP) e Internacionales (WO) se refieren al amlodipino y sus sales. El amlodipino y sus sales fueron descritas primero por las autores de la presente solicitud en el documento EP89167. La sal de besilato de amlodipino fue descrita primero en el documento EP244944. Los documentos WO01/02360, EP0902016, EP566142, EP599220 y solicitud de patente húngara No. 217346 describen procedimientos para preparar sales de amlodipino. La base libre formada no se aisla. El documento WO99/52873 describe diferentes sales orgánicas y no orgánicas de amlodipino, pero no dice nada de la base libre. El documento WO00/24714 describe procedimientos para preparar los derivados de ftalimida tt___Mi__t_«____j__ -..t_it_.». *^??U^- ??^-^.?..? _aA_«. . ,- . „_*._ __-_JtA i _j de amlodipino, pero no dice nada de cómo preparar o aislar la base libre. El documento WO99/25688 describe la preparación de la base libre de amlidipino antes de la formación de la sal. Sin embargo, no se proporcionan detalles tales como la forma física del material, que está en forma bruta a partir de tratamiento de la mezcla de reacción, y por lo tanto, se sostiene que probablemente está en forma de un aceite. La patente de E.U.A. No. 6,057,344 y EP1013275 describen métodos de tratamiento que comprenden (-)amlodipino y sus sales, aunque no se describe la preparación o aislamiento de la base libre. El documento WO99/11259 describe composiciones que comprenden una combinación de amlodipino y atorvastatina y no se dice nada de ninguna preparación de la base libre de amlodipino. En la bibliografía que no son patentes, la preparación de amlodipino, así como su sai de maleato, se describió primero en J. Med. Chem. 1986, 29, 1696. Se describe un esquema de reacción que describe la síntesis de preparación de besilato de amlodipino a través de la base libre, en un material de un estudiante universitario titulado "Dihydropyridines in Action", Hobson Publishing, 1989 (ISBN:/85324 280 2). No se describen condiciones de reacción explícitas que acompañen el esquema. Se sostiene que ninguna de las técnicas anteriores listadas describen explícitamente la preparación y caracterización de la base libre de amlodipino en una forma sólida. La técnica anterior comprende numerosas descripciones de formaciones de sal e amlodipino, que enseñan la utilidad de la propia base libre de amlodipino como un producto farmacéutico. De hecho, la base libre sólida inicialmente sintetizada por los autores de la presente invención "en la empresa" se caracterizó como un material poco soluble y de bajo punto de fusión, que no era adecuado para formulación. Además, se sabe que el amlodipino sufre una reacción interna para dar una impureza cíclica que lo hace inadecuado para formulación y se planteó como hipótesis que la base libre de amlodipino sólido sufriría dicha reacción. Véase el esquema 1.

ESQUEMA 1 Cuando el amlodipino se trata con un ácido fuerte para formar 20 una sal de adición, se reduce la propensión a la reacción interna debido a la protonación del grupo amino libre. Por lo tanto, la enseñanza de la técnica anterior es formar las sales de adición con ácidos suficientemente fuertes tales como ácido bencenosulfónico o ácido maleico y el resultado es un prejuicio en la técnica anterior en cuanto a la utilidad del material base libre.

Sorprendentemente, los autores de la presente invención han encontrado que se puede preparar la base libre de amlodipino en una forma cristalina y que tiene un punto de fusión, y más sorprendentemente, un perfil de solubilidad que la hace adecuada para la formulación farmacéutica. Dicho perfil de solubilidad era inesperado, basado en el conocimiento "en la empresa" de las propiedades del material base libre sintetizado inicialmente. Además, el material cristalino tiene suficiente estabilidad para el almacenamiento y uso a largo plazo, y no sufre la reacción interna antes descrita en una extensión significativa. Por lo tanto, como un primer aspecto, la presente invención proporciona una forma cristalina de la base libre de amlodipino. Como un aspecto preferido, el material cristalino no tiene material base libre amorfo. La base libre de amlodipino cristalino de acuerdo con la presente invención tiene todas las características de una estructura cristalina normal, es decir, forma una red cristalina regular. Será evidente para el experto en la técnica que los materiales que existen en un estado cristalino, pueden existir en una serie de formas polifomorfas diferentes. Los polimorfos se pueden identificar por técnicas conocidas y todos los polimorfos de la base libre de amlodipino cristalino están previstos por la presente invención. Los cristales de la base libre de amlodipino se pueden caracterizar en términos de su espectro de difracción de rayos X (XRD), que produce una salida de lectura basada en la estructura reticular del cristal. Los expertos en la técnica saben que diferentes formas polimorfas de un material se pueden distinguir en términos de sus espectros de XRD. Así, la figura 1 presenta un espectro de XRD de una forma cristalina de la base libre de amlopdipino. Los datos se obtuvieron usando la siguiente técnica. El material se montó en una pastilla de silicio y se giró para reducir los efectos del tamaño y orientación de partículas. La muestra se expuso a radiación de rayos X usando CuKai(? = 1.5406 A) y se barrió un intervalo angular de 2o a 55° 2T en un diámetro de rayos X de polvo Siemens D5000 equipado con rendijas variables y un monocromador secundario de grafito. Los resultados se pueden tabular como porcentaje de intensidades para un intervalo angular de 2-55°. La base libre de amlodipino cristalino se puede usar para tratar enfermedades. El uso de la base libre de amlodipino cristalino como un agente terapéutico, comparado con una forma de sal, tiene la ventaja de obviar una etapa final de formación de la sal, proporcionando así ahorro de coste y tiempo. Por lo tanto, como otro aspecto de la presente invención, se proporciona el uso de la base libre de amlodipino cristalino en terapia humana o veterinaria, particularmente humana, más preferiblemente en el tratamiento de enfermedad isquémica cardiaca e hipertensión. Como otro aspecto, la presente invención proporciona el uso de la base libre de amlodipino cristalino para preparar un medicamento para tratar la enfermedad isquémica cardiaca o hipertensión. ta^MSS^ ^^^a^?j^m?s^^^t ^^^^^^m^^^tíik^^ U^.

Alternativamente, la presente invención proporciona un método para tratar a un paciente, particularmente a un paciente humano que padece enfermedad isquémica cardiaca o hipertensión, que comprende administrar una cantidad eficaz de base libre de amlodipino cristalino. Además, la base libre de amlodipino cristalino se puede combinar con un diluyente y/o vehículo farmacéutico para proporcionar composiciones farmacéuticas adecuadas para usar en terapia. Una formulación que comprende base libre de amlodipino cristalino tiene una masa eficaz reducida de material activo comparado con una formulación de la sal correspondiente. Por lo tanto, puesto que se requiere menos material para incorporar en las formulaciones tales como comprimidos, se puede reducir el tamaño de comprimido, dando como resultado mayor comodidad para el paciente y la probabilidad de un mayor cumplimiento del paciente. La base libre de amlodipino cristalino se puede formular para administración oral, bucal, parenteral, transdérmica, tópica (incluyendo oftálmica y nasal), por depósito o rectal, o en una forma adecuada para administrar por inhalación o insuflación (por la boca o nariz). Los medios particularmente adecuados para administrar la base libre de amlodipino cristalino son equivalentes a los del besilato de amlodipino y sus formas de sales relacionadas, como se expone en el documento EP0244944 en los ejemplos 2, 3 y 4, que se incorporan aquí como antecedentes, tales como comprimidos, cápsulas y composiciones acuosas estériles.

La base libre de amlodipino cristalino se puede administrar sola pero generalmente se administrará mezclada con un excipiente, diluyente o vehículo farmacéutico adecuado seleccionado con la relación a la vía de administración pretendida y a la práctica farmacéutica patrón. Por ejemplo, la base libre de amlodipino cristalino se puede administrar vía oral, bucal o sublingual en forma de comprimidos, cápsulas, multipartículas, geles, películas, óvulos, elixires, soluciones o suspensiones, que pueden contener agentes de sabor o colorantes, para aplicaciones de liberación inmediata, retardada, modificada, sostenida, en pulsos o controlada. La base libre de amlodipino cristalino también se puede administrar como formas de dosificación de rápida dispersión o rápida disolución, o en forma de una dispersión de alta energía como partículas revestidas. Las formulaciones adecuadas de base libre de amlodipino cristalino pueden estar en forma revestida o no revestida, según convenga. Dichas composiciones sólidas, por ejemplo, comprimidos, pueden contener excipientes tales como celulosa microcristalina, lactosa, citrato sódico, carbonato calcico, fosfato calcico dibásico, glicina y almidón (preferiblemente almidón de maíz, patata o tapioca), desintegrantes tales como aimidón-giicoiato sódico, croscarmelosa sódica y ciertos silicatos complejos, y aglutinantes de granulación tales como polivinilpirrolidona, hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), hidroxipropilcelulosa (HPC), sacarosa, gelatina y acacia. Adicionalmente, se pueden incluir agentes lubricantes tales como estearato magnésico, ácido esteárico, behenato de glicerilo y talco.

Los comprimidos se pueden preparar por un procedimiento patrón, por ejemplo, compresión directa o un procedimiento de granulación en mojado o en seco. Los núcleos de los comprimidos se pueden revestir con revestimientos adecuados. También se pueden usar composiciones sólidas de un tipo similar como cargas en gelatina o cápsulas de HPMC. En relación con esto, entre los excipientes preferidos se incluyen, lactosa, almidón, una celulosa, azúcar de leche o polietilenglicoles de alto peso molecular. Para suspensiones acuosas y/o elixires, la base libre de amlodipino cristalino se puede combinar con diferentes agentes edulcorantes o de sabor, materias colorantes o colorantes, con agentes de emulsión y/o suspensión y con diluyentes tales como agua, etanol, propilenglicol y glicerina, y sus combinaciones. La base libre de amlodipino cristalino también se puede formular para administración parenteral, por ejemplo, intravenosa, intraarterial, intraperitoneal, intratecal, intraventricular, intrauretral, intraestemal, intracraneal, intramuscular o subcutánea, o se puede administrar por infusión o por técnicas de inyección sin aguja. Para dicha administración parenteral se usa mejor en forma de una solución acuosa estéril que puede contener otras sustancias, por ejemplo, suficientes sales o glucosa para hacer la solución isotónica con la sangre. Las soluciones acuosas se deben tamponar adecuadamente (preferiblemente a un pH de 3 a 9), si es necesario. La preparación de formulaciones parenterales adecuadas en condiciones estériles se lleva a cabo fácilmente por técnicas farmacéuticas patrón conocidas por los expertos en la técnica. La base libre de amlodipino cristalino también se puede administrar vía intranasal o por inhalación y se liberan convenientemente en forma de un inhalador de polvo seco o una presentación de pulverizador de aerosol de un recipiente regulado en su presión, bomba, pulverizador, atomizador o nebulizador, con o sin usar un propelente adecuado, por ejemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, un hidrofluoroalcano tal como 1 ,1 ,1 ,2-tetrafluoroetano (HFA 134A [marca registrada]) 0 1 ,1 ,1 ,2,3,3,3-heptafluoropropano (HFA 227EA [marca registrada]), dióxido de carbono u otro gas adecuado. En el caso de un aerosol regulado en su presión, la unidad de dosificación se puede determinar proporcionando una válvula para liberar una cantidad medida. El recipiente regulado en su presión, bomba, pulverizado, atomizador o nebulizador puede contener una solución o suspensión del compuesto activo, por ejemplo, usando una mezcla de etanol y el propelente como disolvente, que adicionalmente puede contener un lubricante, por ejemplo, trioleato de sorbitán. Las cápsulas y cartuchos (hechos por ejemplo, de gelatina) para usar en un inhalador o ¡nsuflador se pueden formular para contener una mezcla en polvo de la base libre de amlodipino cristalino y una base en polvo adecuada tal como lactosa o almidón. Alternativamente, la base libre de amlodipino cristalino se puede administrar en forma de un supositorio o pesario, o se puede aplicar vía tópica iÉÉÉf en forma de un gel, hidrogel, loción, solución, crema, pomada o polvos medicinales. La base libre de amlodipino cristalino también se puede administrar vía dérmica o transdérmica, por ejemplo, usando un parche para la piel. También se puede administrar por vías pulmonar o rectal. La base libre de amlodipino cristalino también se puede administrar por vía ocular, particularmente para tratar enfermedades de los ojos. Para uso oftálmico, el compuesto se puede formular como suspensiones micronizadas en solución salina estéril, de pH ajustado e isotónica, o preferiblemente, como soluciones en solución salina estéril, de pH ajustado e isotónica, opcionalmente combinadas con un conservante tal como un cloruro de benzalconio. Alternativamente, se puede formular en una pomada tal como vaselina. Para aplicar vía tópica en la piel, la base libre de amlodipino cristalino se puede formular como una pomada adecuada que contiene el compuesto activo suspendido o disuelto, por ejemplo, en una mezcla de uno o más de los siguientes: aceite mineral, vaselina líquida, vaselina blanca, propilenglicol, compuesto de polioxietileno-polioxipropileno, cera emulsionante y agua. Alternativamente, se puede formular en una loción o crema adecuada, suspendido o disuelto, por ejemplo, en una mezcla de uno o más de los siguientes: aceite mineral, monoestearato de sorbitán, un polietilenglicol, parafina líquida, polisorbato 60, cera de esteres de cetilo, alcohol cetearílico, 2-octidodecanol, alcohol bencílico y agua.

La base libre de amlodipino cristalino también se puede usar combinada con una ciclodextrina. Se sabe que las ciclodextrinas forman complejos de inclusión con moléculas de fármaco. La formación de un complejo de fármaco-ciclodextrina puede modificar la solubilidad, velocidad de disolución, biodisponibilidad y/o propiedad de estabilidad de una molécula de fármaco. Generalmente los complejos de fármaco-ciclodextrina son útiles para la mayoría de las formas de dosificación y vías de administración. Como una alternativa a la formación directa de complejo con el fármaco, la ciclodextrina se puede usar como un aditivo auxiliar, por ejemplo, como un vehículo, diiuyente o solubilizante. Las alfa-, beta- y gamma-ciclodextrinas son las más usadas habitualmente y se describen ejemplos adecuados en los documentos WO-A-91/11172, WO-A-94/02518 y WO-A-98/55148. Como otro aspecto de la presente invención, la base libre de amlodipino cristalino se puede combinar con otros agentes fisiológicamente activos y formular para administración adecuada. Entre los agentes farmacéuticamente activos adicionales adecuados se incluyen atorvastatina, de acuerdo con el documento WO99/11259 o inhibidores de ACE, tales como los autorizados para usar para tratar la hipertensión, tales como benazepril, benazeprilato, captoprii, enalapril, enalaprilato, fosinopril sódico, lisinopril, pentopril, perindopril, hidrocloruro de quinapril, quinaprilato, ramipril, ramiprilato, trandolapril, zefonopril calcico y similares. Las composiciones que comprenden la base libre de amlodipino cristalino pueden contener desde 0.1% hacia arriba, por ejemplo, 0.1 - 99% del material activo, dependiendo del método de administración. Una dosis propuesta de la base libre de amlodipino cristalino de la invención es entre 2-15 mg/paciente por día. Se observará que puede ser necesario hacer variaciones rutinarias de la dosificación, dependiendo de la edad y estado del paciente, y la dosis precisa finalmente estará a discreción del médico o veterinario que atiende. La dosificación también dependerá de la vía de administración y del compuesto particular seleccionado. Aunque se prevé el uso directo de la base libre de amlodipino cristalino en terapia, las cualidades superiores de manejo y almacenamiento del material lo hacen adecuado para usar en la preparación de una forma de sal o solvato. Entre las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas se incluyen sales de adición de ácido tales como hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, bisulfato, ácido cítrico, bitartrato, etanosulfonato, sulfato, fosfato, o fosfato ácido, acetato, maleato, fumarato, lactato, tartrato, citrato, gluconato, bencenosulfonato (besilato), p-toluensulfonato (tosilato), metanosulfonato (mesilato), succinato, salicilato y nitrato. Se prefiere la sal de besilato. Por lo tanto, todavía como otro aspecto, la presente invención proporciona el uso de la base libre de amlodipino cristalino para preparar una sal, preferiblemente el besilato o solvato de amlodipino. Además, la ¡nvención proporciona un procedimiento para preparar una sal de amlodipino que comprende tratar la base libre de amlodipino cristalino con un ácido adecuado, tal como ácido bencenosulfónico, en un disolvente adecuado.

La presente invención se extiende a procedimientos por los cuales se pueden preparar formas cristalinas de la base libre de amlodipino. Como un aspecto preferido, se proporciona un procedimiento para preparar la base libre de amlodipino cristalino que comprende tratar una forma de sal correspondiente en condiciones básicas acuosas adecuadas, por ejemplo, ia base libre se puede aislar de la sal por tratamiento con base acuosa, por ejemplo, hidróxido sódico, repartiendo las capas orgánica y acuosa con un disolvente orgánico adecuado, separando, secando y evaporando la solución orgánica al vacío. Además, se proporciona un procedimiento para preparar la base libre de amlodipino cristalino que comprende cristalizar la base libre de amlodipino no cristalino en un disolvente o mezcla de disolventes adecuado. Adecuadamente, la base libre de amlodipino cristalino se puede cristalizar en alcohol isopropílico o tolueno. La presente invención se ilustra con los siguientes ejemplos no limitantes.

EJEMPLO 1 Aislamiento de base libre de amlodipino amorfo Se suspendió besilato de amlodipino (30 g)en una mezcla de diclorometano/agua (1 :1 , 500 ml) y la emulsión suspendida rápidamente se hizo básica a pH 11 con hidróxido sódico acuoso (5 M). La capa orgánica resultante se separó y la capa acuosa restante se extrajo con diclorometano (100 ml). Los extractos combinados se lavaron con agua (150 ml), se secaron (MgSO4) y se evaporaron al vacío para dar un sólido de color hueso (20.3 g). P.f. 140-140.7°C. H RMN (CDCI3) d 1.18 (3H, t), 1.30 (2H, s), 2.34 (3H, s), 2.93 (2H, m), 3.56 (5H, m), 4.05 (2H, c), 4.72 (2H, c), 5.40 (1 H, s), 7.03 (1 H, t), 7.11 (1 H, t), 7.23 (1 H, d), 7.38 (1 H, d), 7.80 (1 H, s).

EJEMPLO 2 Cristalización de la base libre de amlodipino de tolueno La base libre de amlodipino amorfo (10 g) se suspendió en tolueno (2 ml/g) toda la noche. El sólido resultante se aisló por filtración y se secó al vacío a 45°C para dar un sólido blanco (7.53 g). Punto de fusión por DSC 145.04°C. Espectro de difracción de rayos X en polvo - véase a continuación la figura 1 y el cuadro 1. u ?¡i s^!téM ^^^ j !¿ m m^ ^¡^^^ CUADRO 1 Solubilidad SGN pH : 120 >5.00 mg/ml Acetato pH: 5.93 >5.00 mg/ml Fosfato pH: 7.71 0.72 mg/ml Glicina pH: 9.25 0.13 mg/ml NaOH pH: 11.44 <0.05 mg/ml EJEMPLO 3 Cristalización de la base libre de amlodipino en alcohol isopropílico Se repitió la cristalización con alcohol isopropílico en condiciones idénticas a las señaladas en el ejemplo 2, para dar un sólido blanco (8.20 g). Punto de fusión por DSC 143.57°C Formulación de comprimido Se mezcló base libre de amlodipino (1.00 g) en una formulación de comprimido usando una mezcla adecuada de excipientes (celulosa microcristalina Avicel, fosfato dicálcico, un desintegrante y un lubricante) hasta un peso total de 100 g. La formulación se mezcló y tamizó, y la mezcla se comprimió en comprimidos usando un simulador de compactación con un intervalo de fuerzas aplicadas. La formulación produjo comprimidos de buena resistencia al aplastamiento en el intervalo de 18-25 Kp.

Datos de estabilidad La estabilidad de la base libre de amlodipino cristalino a granel y comprimidos de base libre de amlodipino se evaluó almacenando muestras tifesfa 6 ó 12 semanas a 25°C/60% HR, 40°C/75% HR y 50°C/20% HRE. Los cambios se controlaron usando un método de HPLC que indica la estabilidad. Los resultados se calcularon por el área de pico normalizada (npa, por sus siglas en inglés). Los productos de degradación se identificaron por comparación de sus tiempos de retención relativos frente a patrones de impurezas. El único producto de degradación formado en la base libre de amlodipino a granel y comprimidos fue el compuesto 1 (véase a continuación). (i) Base libre de amlodipino a granel Se encontró que la base libre de amlodipino cristalino es estable con respecto a la formación de productos de degradación conocidos y desconocidos, hasta 12 semanas cuando se almacena en condiciones de temperatura y humedad normales. Igualmente, se demostró la estabilidad a elevadas temperaturas y humedad. Í?í?l*Í?i*M»mM?É*?é*1~«mMjj A?l.? *>, (ii) Comprimidos de base libre de amlodipino Los comprimidos de base libre de amlodipino cristalino, almacenados a 25°C/60% HR hasta 6 semanas, son estables con respecto a la formación de productos de degradación conocidos y desconocidos.

?¡? AAA¿Ji___?t...__. .0._^..._M»__»^,^..,__Jfc__.^.-,..,..__»... ,___. -^a__Éi_t_?fc___ ,.Mí í~iM* +i± *U * ?uií± ^^^tea^a .

Claims (7)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- Una forma cristalina de la base libre de 2-[(2-aminoetoxi)]-metil-4-(2-clorofenil)-3-etoxicarbonil-5-metoxicarbonil-6-metil-1 ,4-dihidropiridina (amlodipino).

2.- Uso de la base libre de amlodipino cristalino para fabricar un medicamento para tratar la enfermedad isquémica cardiaca o hipertensión en un paciente humano.

3.- Uso de la base libre de amlodipino cristalino para fabricar una sal o solvato de amlodipino farmacéuticamente aceptable.

4.- Uso de acuerdo con la reivindicación 3, en donde la sal es la sal de besilato.

5.- Una composición farmacéutica que comprende la base libre de amlodipino cristalino y uno o más diluyentes o vehículos farmacéuticamente aceptables, y opcionalmente uno o más agentes fisiológicamente activos distintos.

6.- Un procedimiento para preparar la base libre de amlodipino que comprende las etapas de: (i) aislar base libre de amlodipino; y (ii) cristalizar el material obtenido en (i) usando un disolvente o mezcla de disolventes adecuado. • • — "mÜJ-iliif ??i? -»?iltlÉ [l? li?p?ri? i? i??i l¡ ????i?? ?

7.- Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 6, donde teria prima para la etapa (i) es una forma de sal de amlodipino. ÁjúiiMí í-?S.Í* **?^*»***j*.i..