DE3875611T2

DE3875611T2 - Pharmazeutische zusammensetzungen.

Info

Publication number: DE3875611T2
Application number: DE8888907737T
Authority: DE
Inventors: Saad Al-Damluji
Original assignee: British Technology Group Ltd
Current assignee: BTG International Ltd
Priority date: 1987-09-02
Filing date: 1988-09-01
Publication date: 1993-03-11
Anticipated expiration: 2008-09-02
Also published as: GB2209281A; DK211489D0; DK211489A; EP0345304B1; GB8720600D0; DE3875611D1; JPH02500596A; ATE81775T1; WO1989001774A1; EP0345304A1; GB8820654D0; US5015654A; GB2209281B

Description

Die Erfindung betrifft pharmazeutische Präparate. Adrenalin und Noradrenalin sind Substanzen, die von Nervenenden im Gehirn und in der Peripherie und von Nebennierendrüsen freigesetzt werden. Sie wirken chemisch als Messenger oder "Neurotransmitter". Adrenalin, Noradrenalin und eine verwandte Substanz, Dopamin, gehören zu einer Klasse von chemischen Verbindungen, die als Catecholamine bekannt sind. Sie werden im Körper aus der Aminosäure Tyrosin synthetisiert. Tyrosin ist eine natürliche, in der Nahrung vorkommende Aminosäure. Der Körper kann Tyrosin ebenfalls aus der Aminosäure Phenylalanin synthetisieren. Tyrosin wird in Dihydroxyphenylalanin überführt, welches seinerseits in Dopamin, Noradrenalin und schließlich in Adrenalin überführt wird.
Adrenerge Rezeptoren (die im allgemeinen als Adrenozeptoren bekannt sind) sind die Wirkungsstellen von Adrenalin und Noradrenalin. Sie vermitteln physiologische oder pharmakologische Wirkungen nach der Stimulierung durch eine geeignete chemische Verbindung, sei es eine endogene Substanz oder ein synthetisches Arzneimittel mit ähnlicher Aktivität (Agonist-Arzneimittel). Unter Verwendung einer Vielzahl pharmakologischer Verfahren wurden diese Rezeptoren in α- und β-Adrenozeptoren eingeteilt. α- Adrenozeptoren wurden ihrerseits in α-1- und α-2-Adrenozeptor-Subtypen unterteilt. α-2-Adrenozeptoren sind in den Membranen sowohl der Zielzellen für Adrenalin und Noradrenalin (bekannt als postsynaptische α-2-Adrenozeptoren) und in den noradrenergen Neuronen selbst (bekannt als präsynaptische α-2-Adrenozeptoren) lokalisiert. Die präsynaptischen α-2-Adrenozeptoren inhibieren die Freisetzung von Noradrenalin aus seinen Nervenenden und wirken als "negativer Feedback-Mechanismus" nach der Freigabe von Noradrenalin aus den Nervenenden. Somit wird durch die Stimulierung von α-2-Adrenozeptoren durch Agonisten, einschließlich der endogenen Neurotransmitter Adrenalin und Noradrenalin, die Menge an Neurotransmitter, die von dem Neuron freigesetzt wird, verringert. Umgekehrt wird durch die Verabreichung eines α-2-Adrenozeptor-Antagonist-Arzneimittels die Menge an Neurotransmitter, die von dem Neuron freigesetzt wird, erhöht, indem die präsynaptischen α-2-Adrenozeptoren blockiert werden. α-2-Adrenozeptor-Antagonisten werden derzeit für eine mögliche therapeutische Wirkung bei Krankheiten geprüft, von denen angenommen wird, daß sie mit einer verringerten Noradrenalinaktivität einhergehen, wie bei endogener Depression. Es wurde weiterhin vorgeschlagen, daß α-2-Adrenozeptor-Antagonisten therapeutisch bei der Behandlung von Zuständen bei niedrigem Blutdruck durch Erhöhung des Outputs an Noradrenalin, welches den Blutdruck erhöht, therapeutisch nützlich sein können.
Einer der wirksamsten α-2-Adrenozeptor-Antagonisten ist Idazoxan, welches von Reckitt & Colman Pharmaceutical Division entwickelt wurde. Dieses Arzneimittel wird im GB-B-2 068 376 beschrieben und beansprucht.
Die vorliegende Erfindung beruht auf der überraschenden Feststellung, daß die Wirksamkeit eines α-2-Adrenozeptor-Antagonisten bei der Freisetzung von Noradrenalin aus Nervenenden signifikant durch Verabreichung einer Catecholamin-Vorstufe erhöht wird, wodurch die Menge an Catecholamin, die für die Freisetzung aus dem Neuron verfügbar ist, erhöht wird.
Gegenstand der Erfindung ist ein pharmazeutisches Präparat bzw. eine pharmazeutische Zusammensetzung, die ein Gemisch aus einem α-2-Adrenozeptor-Antagonisten und mindestens einer Catecholamin-Vorstufe und einem Inhibitor für aromatische L-Aminosäure-Decarboxylase bzw. Decarboxylase für aromatische L-Aminosäure enthält.
Das Präparat enthält bevorzugt eine Catecholamin-Vorstufe und einen Inhibitor einer aromatischen Aminosäure-Decarboxylase.
Die Erfindung betrifft weiterhin die Verwendung eines α-2-Adrenozeptor-Antagonisten und einer Catecholamin-Vorstufe für die Herstellung eines pharmazeutischen Produkts für die Behandlung von entweder endogener Depression und/oder niedrigem Blutdruck. Die Erfindung betrifft weiterhin die Verwendung eines α-2-Adrenozeptor-Antagonisten und eines Inhibitors einer aromatischen L-Aminosäure-Decarboxylase für die Herstellung eines pharmazeutischen Produktes für die Behandlung einer endogenen Depression und ebenfalls die Verwendung eines α-2-Adrenozeptor-Antagonisten, einer Catecholamin-Vorstufe und eines Inhibitors einer aromatischen L-Aminosäure-Decarboxylase für die Herstellung eines pharmazeutischen Produktes für die Behandlung endogener Depression.
Bei der Behandlung der Depression ist der orale Verabreichungsweg bevorzugt wegen der langen Dauer dieses Zustands und dem Erfordernis einer längerdauernden Therapie. Jedoch kann unter bestimmten Umständen die Verabreichung durch Injektion einer einzigen Dosis oder wiederholter Dosen des Anti-Depressionsmittels zweckmäßig sein. Dies kann dann der Fall sein, wenn es wichtig ist, einen geeigneten Blutgehalt des Arzneimittels schnell einzustellen oder wenn der Patient nicht in der Lage ist, das Arzneimittel oral einzunehmen.
Bei der Behandlung von Zuständen mit niedrigem Blutdruck ist der intravenöse Verabreichungsweg bevorzugt, da im allgemeinen ein schnelles Ansprechen erforderlich ist.
Die Erfindung betrifft ein Präparat, bei dem die Gefahr von Nebenwirkungen von α-2-Adrenozeptor-Antagonisten durch die Zugabe einer Verbindung reduziert ist, welche die Synthese der Catecholamin-Neurotransmitter in dem peripheren Nervensystem, aber nicht im Gehirn, inhibiert. Der erhöhte Output von Noradrenalin in der Peripherie, der durch α-2-Adrenozeptor-Antagonisten verursacht wird, ergibt eine Erhöhung im Blutdruck, ein Wahrnehmen des Herzschlags und Schweißausbrüche. Diese Wirkungen können durch Verbindungen verringert oder eliminiert werden, die das aromatische L-Aminosäure-Decarboxylase-Enzyminhibieren. Aromatische L-Aminosäure-Decarboxylase ist ein Enzym, das im Körper weit verbreitet ist, einschließlich im Gehirn (Lovenberg et al., 1962, The Journal of Biological Chemistry, 237, 89). In Catecholamin-Neuronen katalysiert es die Umwandlung von L-Dihydroxyphenylalanin (L-DOPA) in L-Dihydroxyphenylethylamin (Dopamin), so daß es manchmal auch unter seinem Trivialnamen "DOPA-Decarboxylase" bekannt ist. Die Decarboxylierung von L-DOPA ist bei der Synthese von Catecholamin-Neurotransmittern (Dopamin, Noradrenalin und Adrenalin) aus Tyrosin eine der Stufen. Die Inhibierung dieser enzymatischen Stufe bewirkt einen Abfall in der Synthesegeschwindigkeit der Catecholamin-Neurotransmitter. Es wurden verschiedene Verbindungen beschrieben, die die Fähigkeit besitzen, dieses Enzym zu inhibieren. Diese umfassen Carbidopa (α-Metyl-L- DOPA-hydrazin), Benserazid (N-[DL-Seryl]-N'-[2,3,4-trihydroxybenzyl]-hydrazin), NSD 1015 (m-Hydroxybenzylhydrazin) und MK 485 (β-[3,4-Dihydroxyphenyl]-α-hydrazino-α-methylpropionsäure). Einige dieser Inhibitorverbindungen, wie Carbidopa und MK 485, erreichen das Gehirn nach der peripheren Verabreichung nicht, selbst wenn sie in offensichtlich großen Dosismengen verabreicht werden. Andere Verbindungen, wie Benserazid, erreichen das Gehirn nur, wenn sie in großen Dosismengen verabreicht werden (Bartholini & Pletscher, 1969, Journal of Pharmacy & Pharmacology, 21, 323). Hieraus folgt, daß unter Verwendung einer Verbindung, wie Carbidopa, es möglich ist, die Synthese von Catecholamin-Neurotransmittern in dem peripheren sympathetischen Nervensystem zu inhibieren, ohne daß äquivalente Verfahren im Gehirn beeinflußt werden (Wurtman & Watkins, 1977, Nature, 265, 79). Die peripheren Wirkungen von α-2-Adrenozeptor-Antagonisten alleine oder zusammen mit Catecholamin-Vorstufen können durch diese aromatischen L-Aminosäure-Decarboxylase-Inhibitoren verringert oder beseitigt werden. Ein besonders bevorzugter Decarboxylase-Inhibitor für die Verwendung in dem erfindungsgemäßen Präparat ist Carbidopa, obgleich geeignete Dosismengen von Benserazid und MK 485 ebenfalls verwendet werden können.
Verschiedenen Klassen von Arzneimitteln wurde α-2-Adrenozeptor- Antagonist-Aktivität zugeschrieben, und irgendeine von diesen kann in den erfindungsgemäßen Präparaten verwendet werden. Diese umfassen:
1. Imidazolderivate, wie Idazoxan (RX 781094), das als kompetitiver Antagonist an α-2-Adrenozeptoren wirkt. Seine pharmakologischen Eigenschaften bewirken, daß es einer der am stärksten selektiven der verfügbaren Antagonisten an α-2-Adrenozeptoren ist. Das Arzneimittel besitzt eine minimale Aktivität an α-1-Adrenozeptoren und keine signifikante Aktivität bei β-adrenergen, Opiat-, histaminergen, cholinergen und serotonergen Rezeptoren (J.C. Doxey et al., 1983, British Journal of Pharmacology, 78, 489). Idazoxan erhöht die Noradrenalinfreisetzung aus Neuronen im Gehirn und in der Peripherie nach oraler Verabreichung. Idazoxan wird derzeit klinisch als Anti-Depressionsmittel untersucht. Es ist für die Untersuchung als eine Lösung für die intravenöse Injektion (10 mg pro Ampulle) und als Tabletten, welche 5, 10, 20 und 40 mg des Arzneimittels enthalten, verfügbar. Verschiedene andere Derivate und Analoge besitzen α-2-Adrenozeptor-Antagonist- Aktivität, einschließlich Imiloxan (RS 21361; J.C. Doxey et al., 1983, British Journal of Pharmacology, 78, 489), das 2-Methoxy-Analoge von Idazoxan (RX 821002; J.C. Doxey et al., 1984, British Journal of Pharmacology, 81, 181P), das 2-Isoprenyl-Analoge (RX 811005; Doxey et al., 1984, British Journal of Pharmacology, 83, 713), das 2-Ethyl-Analoge (RX 811033; B. Gadie et al., 1984, British Journal of Pharmacology, 83, 707), das am Dihydrofuranring substituierte Analoge S 9871 (G. Joly et al., 1984, Archives Internationales Pharmacodynamie & Therapie, 269, 277) und das Dihydrobenzofuranyl-Analoge (C.B. Chapleo et al., 1984, Journal of Medicinal Chemistry, 27, 570) ([Imidazolinyl-2]-2-dihydro-2,3-benzofuran).
2. Die quadricyclische Verbindung Mianserin ist ein bekanntes Anti-Depressionsmittel in der klinischen Praxis. Es besitzt eine ausgeprägte α-2-Adrenozeptor-Antagonist-Aktivität, es ist jedoch zusätzlich aktiv an Rezeptoren für Serotonin und Histamin. Verschiedene Derivate von Mianserin besitzen α-2-Adrenozeptor-Antagonist-Aktivität, einschließlich Desmethylmianserin (V.J. Nickolson et al., 1982, Archives of Pharmacology, 319, 48), 8-Hydroxymianserin (Nickolson et al., 1982, Archives of Pharmacology, 319, 48), S-(+)-Mianserin (V.J. Nicolson & J.H. Wieringa, 1981, Journal of Pharmacy and Pharmacology, 33, 760), das 6-Aza-Analoge Org-3770 (V.J. Nickolson, et al., 1982, Archives of Pharmacology, 319, 48), Aptazapin (V.J. Nickolson, & J.H. Wieringa, 1981, Journal of Pharmacy & Pharmacology, 33, 760), CGS-7525A (1,3,4,14b-Tetrahydro-2-methyl-10H-pyrazino-[1,2- a]-pyrrolo-[2,1-c][1,4]-benzodiazepinmaleat) (J.M. Liebman et al., 1983, Life Sciences, 32, 355), 1-(3-Fluor-2-pyridinyl)-piperazin, sein Methylderivat (W.S. Saari et al., 1983, Journal of Medicinal Chemistry, 26, 1696) und 4-(3-Fluor-2-pyridinyl)-1,2,5,6-tetrahydropyridin (W.S. Saari et al. 1984, Journal of Medicinal Chemistry, 27, 1182).
3. Yohimbin ist ein Indolderivat, das in einer Vielzahl von Pflanzen gefunden wird. Es besitzt verschiedene pharmakologische Wirkungen, einschließlich α-2-Adrenozeptor-Antagonist-Aktivität, wie auch sein Derivat Rauwolscin.
Von den neu synthetisierten Benzochinolizin-Arzneimitteln von Wyeth Laboratories WY 26703, N-((2β,11bα)-1,3,4,6,7,11b-Hexahydro-2H-benzo- (a)-chinolizin-2-yl)-N-methylisobutansulfonamid-hydrochlorid) und WY 26392 (N-((2β,11bα)-1,3,4,6,7,11b-Hexahydro-2H-benzo-(a)-chinolizin-2-yl)-N-methylpropansulfonamid-hydrochlorid) und WY 25309 ((N-((2β,11bα)- 1,3,4,6,7,11b-Hexahydro-2H-benzo-(a)-chinolizin-2-yl)-N-methylmethan-sulfonamid-hydrochlorid) wurde berichtet, daß sie α-2-Adrenozeptor-Antagonist- Aktivität besitzen (P.M. Paciorek et al., 1984, British Journal of Pharmacology, 82, 127).
5. Die Azepinverbindungen B-HT-958 (2-Amino-6-(p-chlorbenzyl)-4H- 5,6,7,8-tetrahydrothiazol-[5,4-d]-azepin) (H. Hortnagl et al., 1984, European Journal of Pharmacology, 106, 335) und SK & F 86466 (6-Chlor-2,3,4,5- tetrahydro-3-methyl-1H-3-benzazepin, R.M. DeMarinis et al., 1983, Journal of Medicinal Chemistry, 26, 1233) besitzen ebenfalls α-2-Adrenozeptor- Antagonist Aktivität.
Im folgenden werden Beispiele für erfindungsgemäße pharmazeutische Präparate aufgeführt. Es ist jedoch offensichtlich, daß, unabhängig von den Alternativen der im folgenden angegebenen α-2-Adrenozeptor-Antagonisten, andere aromatische L-Aminosäure-Decarboxylase-Inhibitoren für Carbidopa substituiert werden können. Benserazid, 100 mg, ist ein besonders geeigneter Ersatz für Carbidopa in den folgenden Mitteln.

1. ORALE GEMISCHE

A. 30 g Phenylalanin, 40 mg Idazoxan und gegebenenfalls 25 mg Carbidopa.
B. 30 g Tyrosin, 40 mg Idazoxan und gegebenenfalls 25 mg Carbidopa.
C. 500 mg Dihydroxyphenylalanin, 40 mg Idazoxan und gegebenenfalls 25 mg Carbidopa.
D. 30 g Phenylalanin, 30 mg Mianserin und gegebenenfalls 25 mg Carbidopa.
E. 30 g Tyrosin, 30 mg Mianserin und 25 mg Carbidopa.
F. 500 mg Dihydroxyphenylalanin, 30 mg Mianserin und 25 mg Carbidopa.
G. 30 g Phenylalanin, 60 mg Org-3770 und 25 mg Carbidopa.
H. 30 g Tyrosin, 60 mg Org-3770 und 25 mg Carbidopa.
I. 500 mg Dihydroxyphenylalanin, 60 mg Org-3770 und 25 mg Carbidopa.
J. 30 g Phenylalanin, 10 mg Yohimbin und 25 mg Carbidopa.
K. 30 g Tyrosin, 10 mg Yohimbin und 25 mg Carbidopa.
L. 500 mg Dihydroxyphenylalanin, 10 mg Yohimbin und 25 mg Carbidopa.

2. INJIZIERBARE GEMISCHE

A. 500 mg Phenylalanin und 10 mg Idazoxan.
B. 500 mg Tyrosin und 10 mg Idazoxan.
C. 50 mg Dihydroxyphenylalanin und 10 mg Idazoxan.
D. 200 mg Dopamin und 10 mg Idazoxan.
E. 500 mg Phenylalanin und 5 mg Org-3770.
f. 500 mg Tyrosin und 5 mg Org-3770.
G. 50 mg Dihydroxyphenylalanin und 5 mg Org-3770.
H. 200 mg Dopamin und 5 mg Org-3770.
I. 200 mg L-Dihydroxyphenylserin und 5 mg Org-3770.
L-Dihydroxyphenylserin ist eine synthetische Catecholamin-Vorstufe, und es soll expressis verbis betont werden, daß in den erfindungsgemäßen Präparaten andere derartige Vorstufen verwendet werden können.
Die oben beschriebenen oralen und injizierbaren Gemische werden in der Praxis entweder mit Exzipientien, Verdünnungsmitteln und Trägern verwendet. Die pharmazeutischen Präparate können in einer für die orale, rektale oder parenterale Verabreichung geeigneten Form vorliegen. Solche oralen Präparate können in Form von Kapseln, Tabletten, Granulaten oder flüssigen Präparationen, wie Elixieren, Sirupen oder Suspensionen, vorliegen. Eine Tablette kann zusätzlich zu den oben beschriebenen wesentlichen Bestandteilen ein inertes Verdünnungsmittel, wie Calciumphosphat, mikrokristalline Cellulose, Lactose, Saccharose oder Dextrose; Granulier- und Zerfallsmittel, wie Stärke; Bindemittel, wie Stärke, Gelatine, Polyvinyl, Polyvinylpyrrolidon oder Gummi acacia; und Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Stearinsäure oder Talk, enthalten.
Präparate in Form von Kapseln können eine Verbindung enthalten, die als Antagonist an dem α-2-Adrenozeptor wirksam ist, oder gegebenenfalls ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, vermischt mit einem inerten festen Verdünnungsmittel, wie Calciumphosphat, Lactose oder Kaolin, in einer Hartgelatinekapsel.
Präparate für die parenterale Verabreichung können in Form von sterilen injizierbaren Präparaten, wie in Form von Lösungen oder Suspensionen, beispielsweise in Wasser, Salzlösung oder 1,3-Butandiol, vorliegen.
Wenn der α-2-Adrenozeptor-Antagonist Idazoxan ist, kann die Einheitsdosisform für alle Verabreichungen von 1 bis 200 mg, bevorzugt von 10 bis 50 mg, an aktivem Bestandteil enthalten. Für dieses Arzneimittel kann eine parenterale Dosiseinheitsform von 0,1 bis 10 mg des Arzneimittels pro 1 ml Präparat enthalten.
Im Falle einer einzigen Dosiseinheitsform, die von 5 bis 40 mg an α-2-Adrenozeptor-Antagonist enthält, kann die Zusammensetzung ebenfalls 250 mg bis 40 g der Catecholamin-Vorstufe enthalten.
Es wurde oben ausgeführt, daß in dem Falle, wenn der Blutdruck des Patienten nicht erhöht werden soll, das Präparat ebenfalls einen aromatischen L-Aminosäure-Decarboxylase-Inhibitor, wie Carbidopa, enthalten kann, und dieser kann in einem Gewichtsverhältnis, bezogen auf den α-2- Adrenozeptor-Antagonisten, von 2 : 1 bis 1 : 4, bevorzugt von 1,5 : 1 bis 1 : 2, vorhanden sein. Es ist bevorzugt, daß eine injizierbare Dosiseinheitsform von 5 bis 15 mg des α-2-Adrenozeptor-Antagonisten und von 50 bis 750 mg der Catecholamin-Vorstufe, die bevorzugt Tyrosin ist, enthält.
Die Erfindung betrifft weiterhin Präparate, die nur einen α-2-Adrenozeptor-Antagonisten, wie oben beschrieben, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon und einen aromatischen L-Aminosäure-Decarboxylase-Inhibitor enthalten. Aus dem Obigen wird klar, daß eine Kombination aus einem aromatischen L-Aminosäure-Decarboxylase-Inhibitor, wie Carbidopa, und einem α-2-Adrenozeptor-Antagonisten, wie Idazoxan, eine günstige Kombination ist.
In einem solchen Präparat beträgt das Verhältnis von α-2-Adrenozeptor-Antagonist zu Carbidopa bevorzugt von 2 : 1 bis 1 : 4, mehr bevorzugt von 1,5 : 1 bis 1 : 2.
Im folgenden werden Beispiele pharmazeutischer Präparate aufgeführt, die diese Ausführungsform der vorliegenden Erfindung erläutern.
I. 40 mg Idazoxan, 25 mg Carbidopa und gegebenenfalls 30 g Phenylalanin.
II. 40 mg Idazoxan, 25 mg Carbidopa und gegebenenfalls 30 g Tyrosin.
III. 40 mg Idazoxan, 25 mg Carbidopa und gegebenenfalls 30 g Dihydroxyphenylalanin.
IV. 30 mg Mianserin, 25 mg Carbidopa und gegebenenfalls 30 g Phenylalanin.
V. 30 mg Mianserin, 25 mg Carbidopa und gegebenenfalls 30 g Tyrosin.
VI. 30 mg Mianserin, 25 mg Carbidopa und gegebenenfalls 500 mg Dihydroxyphenylalanin.
VII. 60 mg Org-3770, 25 mg Carbidopa und gegebenenfalls 30 g Phenylalanin.
VIII. 60 mg Org-3770, 25 mg Carbidopa und gegebenenfalls 30 g Tyrosin.
IX. 60 mg Org-3770, 25 mg Carbidopa und gegebenenfalls 30 g Dihydroxyphenylalanin.
X. 10 mg Yohimbin, 25 mg Carbidopa und gegebenenfalls 30 g Phenylalanin.
XI. 10 mg Yohimbin, 25 mg Carbidopa und gegebenenfalls 30 g Tyrosin.
XII. 10 mg Yohimbin, 25 mg Carbidopa und gegebenenfalls 30 g Dihydroxyphenylalanin.
Da nur die L-Form einer Aminosäure physiologisch aktiv ist, wird der Fachmann leicht erkennen, daß die Catecholamin-Vorstufen, die in die erfindungsgemäßen Präparate eingearbeitet werden, in der L-Form vorliegen müssen oder daß alternativ eine geeignete Konzentrationseinstellung für die Gemische aus D- und L-Formen erfolgt.
Die bevorzugten Wirkungen einer Kombination bei der Behandlung mit einem α-2-Adrenozeptor-Antagonisten und einer Catecholamin-Vorstufe auf a) die Plasma-Noradrenalinkonzentration und b) den Blutdruck werden durch die folgenden klinischen Daten erläutert.
Sieben Normalpersonen wurden bei 4 Gelegenheiten untersucht, wobei jeder Person verabreicht wurde:
1) 0,1 mg/kg Idazoxan intravenös während 12,5 Minuten, gefolgt von 500 mg/kg Tyrosin oral;
2) 0,15M Salzlösung (Placebo) intravenös, gefolgt von 500 mg/kg Tyrosin oral;
3) Idazoxan (0,1 mg/kg inravenös), gefolgt von Placebo (Calciumcarbonat) oral;
4) 0,15M Salzlösung intravenös, gefolgt von Calciumbarbonat oral.
Idazoxan wurde in 0,15M Salzlösung, 0,1 mg/kg, gelöst, und das gleiche Volumen normaler Salzlösung wurde als Placebo verabreicht. Tyrosin und Calciumcarbonat wurden als Emulsion in 150 ml Wasser oral verabreicht. Die Arzneimittel wurden in einem Doppelblindversuch in willkürlicher Reihenfolge in Intervallen von 1 Woche verabreicht. Die Personen wurden in Ruhelage in einem ruhigen Raum untersucht, und Blutproben wurden in 15- Minuten-Intervallen entnommen. Der Herzschlag wurde aus dem Elektrokardiogramm berechnet, und der Blutdruck wurde mit Sphygmomanometrie geprüft. Die Plasma-Noradrenalinkonzentrationen wurden durch Hochleistungs-flüssigkeitschromatographie, gefolgt von elektrochemischem Nachweis, gemessen. Statistische Vergleiche wurden durch Varianzanalyse der Veränderungen in der Fläche unter der Kurve von dem Wert am -15-Minuten-Zeitpunkt durchgeführt. Das Ergebnis der Messungen der Noradrenalinkonzentration ist in Fig. 1 dargestellt.
Idazoxan und Tyrosin besitzen auf die Plasma-Noradrenalinkonzentrationen keinen Einfluß, wenn sie alleine verabreicht werden. Im Gegensatz dazu wird durch die gemeinsame Verabreichung von Tyrosin und Idazoxan die Plasmakonzentration von Noradrenalin im Vergleich gegenüber dem Placebo erhöht. Die Zunahme in den Plasma-Noradrenalinkonzentrationen ist statistisch signifikant (P< 0,01).
Bei dem obigen Verfahren wurden die Wirkung des Placebos, 500 mg/kg Tyrosin oral, 0,1 mg/kg Idazoxan intravenös, und die Kombination aus Tyrosin und Idazoxan in den obigen Dosen auf den systolischen Blutdruck bei verschiedenen Normalpersonen bestimmt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 als Mittelwerte ± Standardfehler des Mittelwerts angegeben.

TABELLE 1

ÄNDERUNG DES SYSTOLISCHEN BLUTDRUCKS (60 MINUTEN - GRUNDLINIE)

ARZNEIMITTEL

Placebo + Placebo -1,7 ± 1,7 mm Quecksilber
Tyrosin + Placebo +2,3 ± 2,0 mm Quecksilber
Idazoxan + Placebo +7,3 ± 2,1 mm Quecksilber
Idazoxan + Tyrosin +10,7 ± 0,4 mm Quecksilber
Idazoxan verursacht eine kleine, aber signifikante Erhöhung im systolischen Blutdruck, verglichen mit dem Placebo, jeweils wenn es allein und zusammen mit Tyrosin (P < 0,001) verabreicht wird, was aus Tabelle 1 hervorgeht.
Die Erhöhung in den Plasma-Noradrenalinkonzentrationen und die Erhöhung im Blutdruck zeigt eine Erhöhung in der Freisetzungsgeschwindigkeit von Noradrenalin aus den Neuronen des peripheren sympathetischen Nervensystems. Diese Werte erläutern, daß durch die Zugabe einer Catecholamin-Vorstufe, Tyrosin, die Wirkung eines α-2-Adrenozeptor-Antagonisten verstärkt wird.

Claims

1. Pharmazeutisches Präparat, dadurch gekennzeichnet, daß es ein Gemisch aus einem α-2-Adrenozeptor-Antagonisten und mindestens einem von einer Catecholamin-Vorstufe und einem Inhibitor für aromatische L-Aminosäure-Decarboxylase enthält.

2. Pharmazeutisches Präparat, dadurch gekennzeichnet, daß es ein Gemisch aus einem α-2-Adrenozeptor-Antagonisten und einer Catecholamin-Vorstufe enthält.

3. Pharmazeutisches Präparat, dadurch gekennzeichnet, daß es ein Gemisch aus einem α-2-Adrenozeptor-Antagonisten und einem aromatischen L-Aminosäure-Decarboxylase-Inhibitor enthält.

4. Präparat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es sowohl eine Catecholamin-Vorstufe als auch einen Inhibitor einer aromatischen L-Aminosäure- Decarboxylase enthält.

5. Präparat nach einem der Ansprüche 1, 2 und 4, dadurch gekennzeichnet, daß es als Catecholamin-Vorstufe Tyrosin, Phenylalanin, Dihydroxyphenylalanin oder Dopamin enthält.

6. Pharmazeutisches Präparat nach einem der Ansprüche 1, 3 und 4, dadurch gekennzeichnet, daß es als aromatischen L-Aminosäure-Decarboxylase-Inhibitor Carbidopa, Benserazid, m-Hydroxybenzylhydrazin oder β-[3,4-Dihydroxyphenyl]-α-hydrazino-α-methyl-propionsäure enthält.

7. Pharmazeutisches Präparat nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß es als aromatischen L-Aminosäure-Decarboxylase-Inhibitor Carbidopa enthält.

8. Präparat nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß es als α-2-Adrenozeptor-Antagonisten ein Imidazolderivat enthält.

9. Präparat nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß es als α-2-Adrenozeptor-Antagonisten Idazoxan enthält.

10. Präparat nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß es als α-2-Adrenozeptor- Antagonisten Mianserin oder sein 6-Aza-Analoges oder Yohimbin enthält.

11. Präparat nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß es ebenfalls ein pharmazeutisch annehmbares Verdünnungsmittel oder einen Träger enthält.

12. Präparat nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß es in Dosiseinheitsform vorliegt.

13. Präparat nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß es in einer Dosiseinheitsform vorliegt, welche 1 bis 200 mg an Idazoxan enthält.

14. Präparat nach Ansprüche 13, dadurch gekennzeichnet, daß es in einer Dosiseinheitsform vorliegt, welche 10 bis 50 mg Idazoxan enthält.

15. Präparat nach einem der Ansprüche 1, 2, 4 und 5, dadurch gekennzeichnet, daß es in einer festen Dosiseinheitsform vorliegt, die 5 bis 40 mg des α-2-Adrenozeptor-Antagonisten und 250 mg bis 40 g der Catecholamin- Vorstufe enthält.

16. Präparat nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß sie Carbidopa in einem Gewichtsverhältnis, bezogen auf den α-2-Adrenozeptor-Antagonisten, von 2 : 1 bis 1 : 4 enthält.

17. Präparat nach einem der Ansprüche 1, 2, 4 und 5, dadurch gekennzeichnet, daß es in einer injizierbaren Dosiseinheitsform, die 5 bis 15 mg des α-2-Adrenozeptor-Antagonisten und 50 bis 750 mg der Catecholamin-Vorstufe enthält, vorliegt.

18. Gemisch aus einem α-2-Adrenozeptor-Antagonisten und mindestens einem von einer Catecholamin-Vorstufe und einem Inhibitor einer aromatischen L-Aminosäure-Decarboxylase für die Verwendung in der Therapie.

19. Verwendung eines α-2-Adrenozeptor-Antagonisten und einer Catecholamin-Vorstufe für die Herstellung eines pharmazeutischen Produkts für die Behandlung von endogener Depression und/oder niedrigem Blutdruck.

20. Verwendung eines α-2-Adrenozeptor-Antagonisten und eines Inhibitors einer L-Aminosäure-Decarboxylase für die Herstellung eines pharmazeutischen Produkts für die Behandlung endogener Depression.

21. Verwendung eines α-2-Adrenozeptor-Antagonisten, einer Catecholamin-Vorstufe und eines Inhibitors einer aromatischen L-Aminosäure-Decarboxylase für die Herstellung eines pharmazeutischen Produkts für die Behandlung endogener Depression.