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Die vorliegende Erfindung betrifft
die Verwendung von Macrolid- und/oder Tetracyclin-Verbindungen und/oder
Gyrasehemmern zur Prophylaxe bzw. Verhinderung und zur therapeutischen
Behandlung von akuten oder chronischen Kopfschmerzen, die mit Migräne oder
Migräne-verwandten
Erkrankungen assoziiert sind.
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Migräne oder Migräne-verwandte
Erkrankungen sind für
den Mensch beiderlei Geschlechts ein sehr verbreitetes Krankheitsbild
verbunden mit einem zerebral bedingten Kopfschmerz, welches weltweit
16% der Gesamtbevölkerung
betrifft (STEWART, W. F. et al., Neurology 44 (suppl2): S17–S23, 1994).
Da derartige Schmerzzustände
bereits in relativ jungen Jahren auftreten und mit steigendem Alter gehäuft die
Lebensqualität
der betroffenen Menschen stark beeinträchtigen, kommt sowohl der Prophylaxe
als auch der therapeutischen Behandlung dieser akut und chronisch
auftretenden Erkrankung eine erhebliche volkswirtschaftliche Bedeutung
zu. Darüberhinaus
sind die mit einer Migräneattacke
einhergehenden Schmerzzustände
und weiteren Begleiterscheinungen (beispielsweise Erbrechen, Übelkeit,
Photophobien, Phonophobien) derart heftig, daß eine rasche, wirksame und
andauernde Abhilfe geboten ist, zumal es sekundär häufig zu psychischen Alterationen
kommen kann.
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Unter Migräne versteht man heute eine
chronische oder akute, paroxysmale Erkrankung mit anfallsweisen
Kopfschmerzen und mit meist einseitiger, pulsierender bzw. pochender
Schmerzsymptomatik. Licht- und Lärmempfindlichkeit, Übelkeit
und Erbrechen sind typische Sekundärmanifestationen dieser Erkrankung.
Ferner ist bekannt, daß neurologische Ausfallserscheinungen
dem eigentlichen Migräneanfall
vorausgehen. In diesem Fall wird von Migräne mit Aura gesprochen. Der
typischen Migräne,
mit oder ohne Aura, liegt keine psychosomatische Genese, sondern
nach heutigem Wissensstand eine biologisch begründete, zerebrale Funktionsstörung zugrunde.
Typischersweise geht der eigentlichen Migräneattacke ein Prodromalstadium
vorweg, welches sich zum Beispiel durch Müdigkeit, Hunger, Antriebsstörung und Ödeme äußert. Aufgrund
dieser definierten Vorboten ist es möglich, daß der betroffene Migränepatient
sehr leicht auch prophylaktische Maßnahmen, bevor die eigentliche
Migräneattacke
einsetzt, ergreifen kann. Ohne Prodromalstadium verläuft der
sogenannte Cluster-Kopfschmerz (Bing-Horton-Syndrom).
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Obwohl die Pathogenese der Migräne noch nicht
endgültig
geklärt
ist, sind ganz offensichtlich Änderungen
des Gefäßtonus zerebraler
Gefäße, eine überhöhte Prostaglandinausschüttung, sowie
Defekte der Serotoninregulation bzw. des Rezeptorstatus und eine
Degranulation von Mastzellen beteiligt. Daraus resultiert zusätzlich eine
aseptische Entzündungsreaktion
in den perivaskulären
Anteilen von Duraarterien, woraufhin der typische Kopfschmerz entsteht.
Weitere Mitbeteiligung von vegetativen Zentren im Hirnstamm verursachen
dann Übelkeit,
Erbrechen, Schweißausbrüche, Hypotonie
und Harndrang (DIENER, N.-C. & MAY,
A., Internist 35: 26–31, 1994).
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Die Migräne und ihre verwandten Formen werden
heute taxonomisch gemäß der "World Federation
of Neurology" und
der "International
Headache Society (IHS)" unter
der Kategorie vaskularer Kopfschmerz zusammengefaßt. Demgemäß umfassen die
vaskularen Kopfschmerzen definitionsgemäß die Migräne als solche (mit oder ohne
Aura je nach Auftreten der typischen Prodromalsymptome), Cluster-Kopfschmerz, einschließlich deren
episodischen und chronischen Formen, toxischvascularer Kopfschmerz
und hypertensive Kopfschmerzen. Unter Migräneverwandten Erkrankungen fallen
ferner hemiplektische Migräne,
ophtalmologische Migräne,
sowie basilar-arterielle Migräne
und menstruale Migräne.
Das Klassifikations-Komitee der IHS definiert Migräne allgemein
als eine "idiopathische,
rekurrierende Kopfschmerzerkrankung, welche sich in Schmerzattacken
zwischen 4 und 72 Stunden äußert" und typischerweise
unilateral lokalisiert ist mit starken pulsierenden Schmerzzuständen, welche
durch physische Aktivitäten
verschlimmert werden, assoziiert mit Übelkeit, Photo- und Phonophobie
(DIAMOND, S., Compr. Ther. 21(9): 492–498, 1995).
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Aufgrund dieser exakten Diagnose-
und Klassifikationskriterien läßt sich
der Kopfschmerztyp Migräne
und Migräne-verwandte
Erkrankungen eindeutig von allen anderen Kopfschmerzarten und -ursachen
unterscheiden.
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Desweiteren wird diskutiert, daß pathophysiologisch
die Migräne
und ihre weiteren Formen zusammenhängt mit einer erniedrigten
zerebralen Durchblutung mit sowohl einer generalisierten systemischen
Vasokonstriktion als auch mit einer lokalen cerebrovaskularen Vasodilatation
(IVERSEN, N. et al., Lancet 336: 837–839, 1990), mit einer Freisetzung
von Serotonin oder mit einer Erhöhung
an extrazerebral zirkulierenden vasoaktiven Peptiden, wie CGRP (GOADSBY,
P. et al., Cephalalgia 9 (suppl. 10): 292–293, 1989) oder Substanz P
(GOADSBY, P. et al., Ann. Neurol. 23: 193–196, 1988).
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Jedoch sind bis heute die Mechanismen
und Ursachen, die zur Migräne
und ihren weiteren Formen und Unterformen führen, weitgehend ungeklärt.
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Daneben wird aber nach jüngeren Studien die
Stimulierung von Serotonin-Rezeptoren
(5-Hydroxytryptamin Rezeptoren, 5-HT Rezeptoren) als pathophysiologische
Ursache der Migräne
oder Migräne-verwandter
Attacken diskutiert (PEROUTKA, S., Neurol. Clin. 8: 829–839, 1990;
PEROUTKA, S., Ann. Rev. Neurosci. 11: 45–60, 1988), von denen bisher
fünf verschiedene
Subtypen (5-HT1A, 5-HT1D, 5-HT1C,
5-HT2 und 5-HT3)
bekannt sind.
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Demzufolge wird heute als Rationale
für eine therapeutische
oder eher symptomatische (abortive) und prophylaktische Behandlung
von Migräne
eine Wechselwirkung der bekannten Antimigränemittel mit spezifischen 5-HT
Rezeptoruntereinheiten zugrundegelegt, zumal die meisten bekannten
Medikamente dieser Art als Serotoninagonisten oder Serotoninantagonisten
bekannt sind. Somit umfaßt
die gegenwärtige
Prophylaxe und Therapie der Migräne und
Migräne-verwandten
Erkrankungen insbesondere derartige Wirkstoffe wie beispielsweise
Amitryptilin, Cyproheptadin, Pizotifen, Methysergid, Pizotifen, Secale-Alkaloide
(insbesondere Ergotamin oder Dihydroergotamin [DHE]), Sumatriptan,
Propanolol oder Trimolol, welche insbesondere Affinität zeigen für den 5-HT1D oder 5-HT1A Rezeptor.
Sie wirken dadurch, daß sie
die Tachykininfreisetzung aus trigeminalen Nervenfibern über betreffende
Rezeptoren inhibieren, was insbesondere für DHE und Sumatriptan zutrifft.
Daneben werden aber auch 5-HT2 Antagonisten
zur Prophylaxe gegeben, wie beispielsweise Cyproheptadin, Methysergid,
Pizotifen, Amitriptylin oder Verapamil (SOLOMON, G. D., J. Clin.
Pharmacol. 33: 200–209,
1993), da die 5-HT2 Antagonisten nur von geringem therapeutischen
Wert sind (PEROUTKA, S., 1990, loc cit.).
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Neben den genannten Wirkstoffen werden auch
nicht-steroidale antiinflammatorische Arzneimittel (NSAIDs) zur
prophylaktischen Behandlung vorgeschlagen, beispielsweise Flurbiprofen,
deren prophylaktische Wirkung entweder über 5-HT Rezeptoren oder durch
Inhibition vaskulärer
Entzündungen erfolgen
sollen (SOLOMON, G. D., J. Clin. Pharmacol. 33: 200–209, 1993).
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Auf Grundlage des genannten Standes
der Technik wird heute davon ausgegangen, daß Wirkstoffe, welche die Freisetzung
von Tachykinin-Inhibitoren (wie beispielsweise Sumatriptan oder
Ergotamin) oder neurogene Entzündungsprozesse
verhindern (wie beispielsweise nicht-steroidale, antiinflammatorische
Wirkstoffe, NSAIDs), für
die therapeutische bzw. symptomatische (abortive) Behandlung der
Migräne
oder von Migräne-verwandten
Erkrankungen anzuwenden sind. Demgegenüber sollen Wirkstoffe, die
die trigeminovasculare Stimmulation blockieren (wie beispielsweise
Beta-Blocker, Kalzium-Antagonisten, Antidepressiva, NSAIDs, Methysergid)
für die
Verhinderung bzw. prophylaktischen Behandlung von Migräne oder
von Migräneverwandten
Erkrankungen in Betracht kommen.
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In jüngster Zeit wurde auch der
5-HT1D Rezeptor Agonist Sumatriptan, welcher
vasokonstriktorische Wirkung entfaltet (möglicherweise über die
Inhibition der Freisetzung von Tachykinin) und die Durchblutungsrate
zerebraler Arterien erhöht,
für die Migränebehandlung
bzw. symptomatische Medikation favorisiert (DIENER, N. C., Internist
34: 63–66, 1993).
Die Bioverfügbarkeit
von Sumatriptan beträgt s. c.
96%, nach oraler Gabe jedoch nur 14%, seine Halbwertszeit beträgt durchschnittlich
2 Stunden (DIENER, N. C., 1993, loc. cit.; SOLOMON, G. D., J. Clin.
Pharmacol. 33: 200–209,
1993). Als nachteilig hat sich herausgestellt, daß Sumatriptan
Brustsymptome mit Anzeichen kardialer Ischämie hervorruft, daß die Kopfschmerzen
nach anfänglich
erfolgreicher Behandlung wieder auftreten und daß eine Sumatriptan-Abhängigkeit
mit Auftreten von "Sumatriptan-abhängigen Kopfschmerzen" besteht (FERRARI, M.
D. & HAAN, J.,
Curr. Opin. Neurol. 8: 237–242, 1995).
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Darüberhinaus wurde der GABA (Gamma-Aminobuttersäure) Agonist
Valproat eingesetzt, um über
Dilatation zerebraler Arterien eine Migräneprophylaxe zu bewirken (HERRING,
R. & KURITZKY, A.,
Cephalalgia 12: 81–84,
1992; MATTEW, N. & ALI, S.,
Headache 31: 71–74,
1991).
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Insbesondere werden als Prophylaktica
Beta-Blocker (wie beispielsweise Proprano-lol, Timolol, Nadolol, Metaprolol oder
Atenolol), Kalziumkanal-Blocker bzw. Kalzium-Antagonisten (wie beispielsweise Verapamil,
Nifedipin) und NSAIDs als Mittel der Wahl vorgeschlagen (SOLOMON,
G. D., J. Clin. Pharmacol. 33: 200–209, 1993). Betablocker haben
jedoch den Nachteil, daß sie
bei Patienten mit angeborenen Herzfehlern und mit einer Reihe anderer
Erkrankungen (Asthma, Emphysem, chronischer Bronchitis, Diabetes,
Wolff-Parkinson-White Syndrom) kontraindiziert sind und zusätzlich das
bei Migränepatienten
auftretende Raynauds Syndrom zur Exazerbation bringen, sowie Depression,
Müdigkeit und
Schlafstörungen
hervorrufen. Während
Verapamil und Flunarizin zwar prophylaktisches Potential besitzen,
haben Kalzium-Antagonisten jedoch den Nachteil, daß sie Herzschädigungen
hervorrufen oder, im Falle von Nifedipin, dramatische Vasodilatationen
bewirken können.
Darüberhinaus
sind weitere gravierende Nebenwirkungen, wie beispielsweise Sedation, Gewichtszunahme,
Parkinsonismus, Ödeme
und gastrointestinale Störungen,
bekannt (zum Beispiel Nimodipin, Verapamil).
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Ernste Nebenwirkungen bei der Behandlung mit
Ergotamin, wie anorektaler Ergotismus, Ulzerationen, ano- und rektovaginale
Fisteln (JOST, W.H. et al., Acta Neurol. Scand. 84: 73–74, 1991)
und Gangrän
(ERASMI, N. R. et al., Vasa 19: 279–285, 1990) sind literaturbekannt.
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Ebenfalls nachteilig wirken sich
die vielfältigen
und in ihrer Schwere gravierenden Nebenwirkungen der NSAIDs aus,
von denen beispielsweise Verdauungsstörungen, Sodbrennen, Übelkeit,
Erbrechen, Diarrhoe, Konstipation, abdominale Schmerzen, Blutungen
im oberen Gastrointestinalbereich und durch erniedrigte glomerulare
Filtration hervorgerufene Nierenschädigungen bekannt sind.
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Eine Übersicht über die derzeit verwendeten prophylaktischen
und, getrennt davon, therapeutischen Wirkstoffe sowie deren Nebenwirkungen
und vielfältigen
Kontraindikationen vermitteln die Arbeiten von WELCH, K. M. A.,
New Engl. J. Med. 329(20): 1476–1483,
1993, und DIAMOND, S., 1995, loc. cit.
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Ein weiterer allgemeiner Nachteil
der bisher bekannten Antimigränemittel
liegt darin, daß diese Mittel
in vielen Fällen
nicht die gewünschte
Wirkung entfalten, sie kein gleichzeitig prophylaktisches und therapeutisches
Wirkungspotential besitzen, sodaß unterschiedlichste Wirkstoffe
verwendet werden müssen,
daß sie
meist nur die Häufigkeit
der Migräneattacken
vermindern und die Migräne
oder die Migräneverwandten
Erkrankungen bzw. die damit verbundenen Schmerzustände nicht
völlig
und dauerhaft beseitigen können,
in vielen Fällen
kontraindiziert sind und nicht über
längere
Zeit genommen werden dürfen.
Darüberhinaus
sind insbesondere beim Cluster-Kopfschmerz die meisten symptomatisch wirkenden
Wirkstoffe ineffektiv (DIENER, N. C., Eur. Neurol. 34 (suppl2):
18–25,
1994; DIAMOND, S., 1995, loc. cit).
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Nicht zuletzt aufgrund der vielfältigen und schwerwiegenden
Nebenwirkungen und der Unübersichtlichkeit
der heute verfügbaren
Antimigränemittel für die Prophylaxe
und die Therapie, deren Wirkungen zudem oft unbefriedigend sind,
geht die Fachwelt heute von einem großen Bedürfnis nach einer verbesserten
Migränebehandlung
aus, wobei aber neuere Wirkstoffe nicht in den nächsten Jahren in der klinischen
Verwendung gesehen werden (FERRARI, M. D. & HAAN, J., Curr. Opin. Neurol. 8:
237–242, 1995).
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Aus dem bekannten Stand der Technik
geht demzufolge hervor, daß bisher
keine sicheren und wirkungsvollen Medikamente für die prophylaktische und therapeutische
Behandlung von Migräne
und Migräne-verwandten
Erkrankungen zur Verfügung
stehen.
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Aufgabe der vorliegenden Erfindung
war es, einen Wirkstoff bzw. eine Wirkstoffgruppe für die prophylaktische
und therapeutische Behandlung von Migräne und Migräne-verwandten Erkrankungen
bereitzustellen, der bzw. die die Nachteile des Standes der Technik
beseitigt.
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Gelöst wurde die Aufgabe gemäß Anspruch 1,
wonach erfindungsgemäß vorgeschlagen
wird, Verbindungen aus den Gruppen der Macrolide, Tetracycline und/oder
Gyrasehemmer zur Prophylaxe bzw. Verhinderung und zur therapeutischen
Behandlung von akuten oder chronischen Kopfschmerzen, die mit Migräne oder
Migräne-verwandten
Erkrankungen assoziiert sind, zu verwenden.
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Beispiele für Makrolide, Tetrazykline und
Gyrasehemmer werden nachfolgend näher beschrieben. Erfindungsgemäß einsetzbar
sind alle Derivate dieser Verbindungen, die sich von dem Makrolid-,
Tetrazyklin- und Chinoloncarbonsäure-Grundgerüsten ableiten.
Weiterhin einsetzbar sind Analoga dieser Verbindungen, also solche
Stoffe, die ein vergleichbares Grundgerüst und damit vergleichbare
Wirkungen aufweisen. Ein Beispiel hierfür sind die Aza-Analoge der
Chinoloncarbonsäuren.
Weiterhin einsetzbar sind ihre Stereoisomere sowie die pharmazeutisch
und physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalze dieser Verbindungen.
Voraussetzung ist immer, daß sie
vergleichbare Wirkungen aufweisen, wie die Makrolid- und Tetracyclinverbindungen
und die Gyrasehemmer und ihre Aza-Analoga. Die Wirkstoffe werden
zusammen mit pharmazeutisch unbedenklichen, an sich bekannten Hilfs-
und/oder Trägerstoffen,
Verdünnungsmitteln
usw. in Form geeigneter, vom Fachmann auszuwählender Zubereitungsformen
eingesetzt.
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Verbindungen, die Macrolid-, Tetracyclin- bzw.
Gyrasehemmer-Wirkungen aufweisen, sind aus dem Stand der Technik
bekannt, wobei auch deren Herstellung, Pharmakologie, Metabolismus
oder deren klinische Untersuchungen in anderen Verwendungen beschrieben
sind. Zur Offenbarung wird beispielsweise auf Ernst Mutschier, Arzneimittelwirkungen,
Lehrbuch der Pharmakologie und Toxikologie, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft,
Stuttgart, 2001, verwiesen.
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Überraschenderweise
wurde erfindungsgemäß gefunden,
daß mit
den oben genannten Verbindungen in vorteilhafter Weise Migräne und Migräne-verwandte
Er krankungen sowohl prophylaktisch als auch therapeutisch behandelt
werden können. Als
besonders überraschend
und vorteilhaft hat sich herausgestellt, daß sowohl ein schnelles als
auch ein anhaltendes Verschwinden der Migräne-typischen Symptome, insbesondere
der Kopfschmerzen, in vivo beim Menschen erzielt werden konnte.
Ferner war überraschend,
daß selbst
stärkste,
bisher völlig therapieresistente
Schmerzsymptome, wie sie beispielsweise beim episodischen und chronischen Cluster-Kopfschmerz
typisch sind, mit der erfindungsgemäßen Verwendung der genannten
Verbindungen schnell verschwanden und es unter Dauermedikation zu
keinem Wiederauftreten der Kopfschmerzen kam. Dies ist um so mehr überraschend, als
von den bisher im Stand der Technik bekannten Verwendungen von Macroliden,
Tetracyclinen und Gyrasehemmern eine Gewöhnung an den Wirkstoff eintrat,
was zu einer immer höheren
Dosierung in der betreffenden Indikation führte.
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Durch ein vor dem Eintritt einer
Migräne-Attacke,
welche sich insbesondere durch die typischen Prodromalstadien ankündigt, genommene
Wirksubstanz gemäß vorliegender
Erfindung, ließ sich
ein symptomfreies Intervall über
mehrere Wochen und Monate für
die gesamte Dauer der Einnahme erzielen.
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Selbst bei höherer Einzelmedikation und
bei Dauermedikation traten keine der bisher bei der Migränebehandlung
objektiv und subjektiv festgestellten Nebenwirkungen auf, was zusätzlich vorteilhaft
ist, insbesondere für
Patienten, die unter chronischer Migräne bzw. chronischem Cluster-Kopfschmerz
mit starken und stärksten
Schmerzsymptomen leiden.
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Als ganz besonders vorteilhaft haben
sich hierbei solche der erfindungsgemäß vorgeschlagenen Verbindungen,
die Macrolid-Wirkungen zeigen, herausgestellt, welche die Erythromycine
und Clarithromycine umfassen.
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Ein weiterer Vorteil der erfindungsgemäß vorgeschlagenen
Verbindungen besteht darin, daß die
meisten hinsichtlich Toxikologie, Pharmakologie, Metabolismus, Nebenwirkungen,
Verträglichkeit
oder Dosierungen gut untersucht und bekannt sind, sodaß diese
Daten und Parameter ohne weiteres auf die erfindungsgemäße Verwendung übertragen
werden können.
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Für
beispielsweise das Macrolid Klacid ist bekannt, daß diese
Verbindung selbst nach hoher oraler Dosierung bis zu 1000 mg
als Einzeldosis keine meßbaren
Nebenwirkungen oder Abnormalitäten hinsichtlich
physiologischer Parameter oder klinischer Daten zeigte und als sicherer
und nicht-toxischer Wirkstoff bewertet wird.
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Vorteilhaft ist auch, daß die erfindungsgemäß vorgeschlagenen
Verbindungen nicht suchterregend sind und somit auch für eine Langzeitbehandlung
verwendet werden können.
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Die erfindungsgemäß zu verwendenden Verbindungen
und ihre Herstellung sind im Stand der Technik beschrieben und können gemäß literaturbekannter
Beschreibung z. B. entweder über die
orale Route und/oder parenteral verabreicht werden. Andere Applikationsarten
wie transdermale Systeme oder inhalative Verabreichung wurden mit
umfasst.
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Die vorliegende Erfindung umfaßt somit
die Verwendung von Macrolid- und/oder Tetracyclin-Verbindungen und/oder
Gyrasehemmern zur Herstellung von Präparationen für die prophylaktische und/oder
therapeutische Behandlung von Migräne und/oder Migräne-verwandten
Erkrankungen, einschließlich
ihrer Stereoisomere, Analoga und Gemische davon sowie ihrer pharmazeutisch
und physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalze, gegebenenfalls
zusammen mit den bekannten pharmazeutisch und physiologisch verträglichen
bzw. unbedenklichen Hilfs- und Trägerstoffen.
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„Pharmazeutisch verträglich" bedeutet ein nicht-toxisches
Material, welches die Wirksamkeit der medizinisch wirksamen Substanz
nicht nachteilig beeinflusst.
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Die Eigenschaften der Hilfs- und
Trägerstoffe wird
von der Verabreichungsform abhängen.
Techniken zur Formulierung und Verabreichung der erfindungsgemäß einzusetzenden
Verbindungen finden sich beispielsweise in Remington's Pharmaceutical Sciences,
Mac Publishing Corporation, Easton, PA, letzte Ausgabe.
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Die Art und Weise der Verabreichung
wird sich nach den Bedürfnissen
des Patienten, nach Art und Schwere der Erkrankung und danach, ob
eine Prohylaxe oder Therapie der Erkrankung beabsichtigt ist, richten.
Weiterhin ist zu berücksichtigen,
ob die erfindungsgemäß zu verwendenden
Verbindungen einzeln oder in Kombination miteinander verabreicht
werden. Wenn die Verbindungen in Kombination miteinander verabreicht
werden, ist sowohl eine serielle oder eine gleichzeitige Verabreichung
von der Erfindung mit umfasst.
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Die therapeutisch wirksame Menge
der zu verabreichenden Verbindung bzw. der Verbindungen wird durch
klinische Versuche und am individuellen Patienten ermittelt werden.
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Tetracycline können beispielsweise aus verschiedenen
Streptomyces-Arten isoliert werden. Viele der bekannten Verbindungen
können
aber auch teilsynthetisch oder vollsynthetisch hergestellt werden.
Die Verbindungen der Tetracyclin-Gruppe besitzen ein gemeinsames
Grundgerüst
aus vier annelierten Sechsringen und unterscheiden sich in ihrer
chemischen Struktur meist nur durch verschiedene Ringsubstituenten.
Beispiele für
diese Verbindungen sind Tetracylin, Oxytetracyclin, Demeclocyclin,
Doxycyclin, Minocyclin und Rolitetracyclin.
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Die Tetracycline wurden bisher als
Breitspektrum-Antibiotika beschrieben. Als Wirkungsmechanismus wurde
eine Hemmung der ribosomalen Proteinsysthese ermittelt. Die geringe
Toxizität
beruht auf der wesentlich höheren
Affinität
der Tetracycline zu Bakterien- als zu Säugetier-Ribosomen. Außer ihrer
bakteriostatischen Wirkung sind keine weiteren Wirkungen, insbesondere
nicht die hier beanspruchten, bekannt.
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Nach oraler Gabe werden die älteren Tetracycline
unvollkommen, die lipophileren Substanzen Toxyclin und Minocyclin
dagegen nahezu vollständig aus
dem Darm resorbiert. Rolitetracyclin wird insbesondere parenteral
angewandt.
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Nachfolgend werden einige Tetracyclin-Verbindungen
sowie die gebräuchlichsten
Produktmarken genannt. Bei den Produktmarken handelt es sich um
geschützte
Markenkennzeichnungen.
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Tetracycline:
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Tetracyclin
Präparate:
Achromycin
500
Achromycin Salbe
Imex
Mysteclin
Polcortolon
TC Spray
Supramycin pro infusione
Tefilin
Tetracyclin-Hayl
500
Tetracyclin-ratiopharm
Tetracyclin Wolff
Tetralution
500
Oxy Tetracyclin
Präparate
Corti
Biciron N
FARCO-TRIL
Oxy Biciron
Oxytetracyclin 250 mg
JENAPHARM
Oxytetracyclinsalbe 1% SR
Terracortril Creme;
-Salbe; -Spray
Terramycin Augensalbe
Terramycin Salbe
Terramycin
Vaginaltabletten
Tetra-Gelomyrtol
Doxyzyklin
Präparate
Ambrodoxy
Ambroxol
AL comp.
Ambroxol comp.-ratiopharm
AMDOX-PUREN
Azudoxat/-200
mg Tabletten; -100 Tabs/-200 Tabs
Azudoxat comp.
Clinofug
D 50
DOXAKNE tabs
Doxam
Doximucol
Doxy 100/-200–1A Pharma
Doxy
100/-200 von ct; -100/-200 von ct Tabletten
Doxy 100 mg/-200
mg AbZ Tabletten
Doxy 200/-Komb
Doxy-acis 100 mg
Doxy
comp. Von ct
Doxycyclin 100/-200 Heumann
Doxycyclin 100 mg
JENAPHARM
Doxycyclin AL 100/-200; -100 T/-200 T
Doxycyclin
Atid 100 mg
DOXYCYCLIN BASICS
100 mg/–200 mg
Doxycyclin-Heyl
100/-200
Doxycyclin PB 100 mg/–200 mg
Doxycyclin-ratiopharm
100; -SF
Doxycyclin STADA 100/–200 Tabs; -100 mg/-200 mg Filmtabletten
Doxyderma
50/-100
Doxy-Diolan 100 mg/–200 mg
Doxydoc
100
Doxy-duramucal
Doxyhexal/-200; -tabs/-200 tabs; -SF
Doxy-H
P 100 mg/-200 mg
Doxy
Lindoxyl
Doxy M 100/-200 von ct
Doxymerck 100 mg/-200 mg
Doxymono
100/-200
Doxy M-ratiopharm 100/-200 tabletten
Doxy.N.Tablinen/-forte-Tablinen
Doxy
plus STADA
DOXY-PUREN
Doxy S+K
Doxysolvat
Doxy-Wolff
100/-200; -100/-200 Tabs
Doxy-Wolff Mucolyt.
Jenabroxol
comp.
Jenacyclin 100 mg/-200 mg
Mespafin
100
Neodox/-forte
Sigadoxin/-200; -Tabs
Sigamuc
Supracyclin
Tabs 100/-200
Terelit
Vibramycin N; -Tabs
Vibravenös SF
Minozyklin
Präparate
AKNE-PUREN
Aknin-Mino
Aknosan
Klinomycin
50
Klinomycin 100
Lederderm 50/Lederderm-long
MINAKNE
Minoclir
50 mg
Minocyclin 50/-100 Heumann
Minocyclin
50 von ct
Minocyclin beta 50
Minocyclin-ratiopharm 50/-100
Minocyclin
STADA 50 mg
Minoplus/-forte
Mino-Wollt
50 mg
Skid/-100 mg
Skinocyclin
Udima
50/-100
Demeclozyklin
Methazyklin
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Macrolide sind aus Streptomyces-Arten
gewonnene Antibiotika mit einem makrocyclischen Laktonring und glykosidisch
gebundenen Zuckern, deren bakteriostatische Wirkung auf verschiedene
Keime bekannt ist. Zu den Macroliden der Erythromycingruppe gehören beispielsweise
Erythromycin, Spiramycin und Josamycin.
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Als Wirkungsmechanismus wurde gefunden, daß die Macrolid-Antibiotika
die Proteinsynthese in der Elongationsphase durch Beeinflussung
der Translokation hemmen.
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Erythromycin wird im sauren Magenmillieu inaktiviert.
Zur Verbesserung der Resorption bei oraler Gabe werden die Substanzen
zum Teil in veresterter Form eingesetzt.
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Nachfolgend werden einige Beispiele
für Macrolid-Verbindungen
sowie ihre Handelsnamen angegeben. Die genannten Handelsnamen sind
geschützte
Marken.
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Macrolide:
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Azithromycin
Präparate:
Ultreon
Zithromax
250 mg Filmtabletten; -Trockensaft
Zithromax Uno
Clarithromycin
Präparate:
Biaxin
HP
Cyllind
Klacid/-PRO/-forte 500 mg;
-Trink 250 mg; -Saft/-forte; 250 mg/5 ml
Mavid
ZacPac
Dirithromycin
(aktiver Metabolit Erythromycylamin)
Erythromycin
Präparate:
Akne
Cordes Lösung
Aknederm
Ery Gel 2%/–4%
Aknefug-EL
Aknemycin
Aknemycin-2000
Aknemycin
Plus
Clinesfar Gel
Ecolicin
Ery 500 -1 A Pharma
Eryaknen
2%/–4%
Erybeta
500; -TS/-TS forte
ERYCINUM i. v.
0,5 g/-i. v.
1 g CytoChemia
ERYDERMEC 2%/–4% Gel
Ery-Diolan
200 mg; -500 mg
Ery-hameln
1000 mg
Eryhexal 500; -500/-1000;
-Saft/-forte Saft
Erysec 325/-650
Erythro 500 von ct;
-1000 von ct Granulat; -erythro von ct
Erythrocin 500 Neo;
-1000; -0,5 g/-1,0 g
Erythrogenat;
-TS
Erythro-Hefa 500
Erythromycin 500 Heumann
Erythromycin
500 mg curasan
Erythromycin acis
500 mg; 4% Saft
Erythromycin AL
500
Erythromycin-ratiopharm 250 DB/-500 DB/-1000DB; -500
Erythromycin-ratiopharm
TS/-forte ratiopharm TS
Erythromycin STADA 500 mg; -1000Granulat/-Trockensaft
Erythromycin-Wolff;
-Filmtabletten
Hydrodermed En 2%/–4%
Inderm
Inderm
Gel 2%/–4%
Infectomycin
100/-200/-400/-600 Saft
Infectomycin Basis Saft 200
Isotrexin
Gel
Karex-Wolff 650
Monomycin; -Saft/-Säuglingssaft
Paediathrocin
/-forte; Kindertropfen
Sanasepton Gel 2%/-4%
Sanasepton
Trockensaft 200 mg/5 ml/-Forte 400 mg/5 ml
Stiemycine
Synergomycin
Säuglingstropfen;
-Trockensaft
Zineryt
Spiramycin
Präparate:
Rovamycine-1
500 000 I.E.
Selectomycin
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Bei den Gyrasehemmern handelt es
sich um Chinoloncarbonsäureabkömmlinge
und deren Analoge, bevorzugt Aza-Analoge, die antibakteriell wirksam
sind und als Hemmstoffe der Untereinheit A der DNA-Gyrase wirken.
Bekannt ist ihre bakterizide Wirkung. Zu den Gyrasehemmern der ersten
Generation gehören
Stoffe wie Nalidixinsäure
(Handelspräparat z. B.
Nogram), Cinoxacin (Handelspräparat
z. B. Cinobactin), Pipemidsäure (Handelsmarke
z. B. Deblaston). Zu den Gyrasehemmern
der zweiten Generation gehören
beispielsweise Norfloxacin (Handelspräparat z. B.
Barazan), Ciprofloxacin (Handelspräparat z. B.
Ciprobay), Ofloxacin (Handelsmarke z. B. Tarivid)
und Enoxacin (Handelsmarke z. B. Gyramid).
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Es wird betont, daß die oben
genannten Einzelverbindungen der Verbindungsklassen der Macrolide,
Tetracycline sowie der Gyrasehemmer nur Beispiele sind. Aufgrund
ihrer gemeinsamen Strukturelemente kann geschlossen werden, daß alle diese Verbindungen
der genannten Verbindungsklassen auch die vorliegend beanspruchten
Wirkungen aufweisen. Die Erfindung umfaßt somit auch solche Verbindungen,
die von den genannten Verbindungen ausgehend entwickelt worden sind
und noch entwickelt werden, vorausgesetzt, sie weisen die erfindungsgemäßen strukturellen
Gemeinsamkeiten und/oder Wirkungen von Macroliden, Tetracyclinen und/oder
Gyrasehemmern auf.
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Aus dem Stand der Technik ist bereits
bekannt, daß die
oben genannten Verbindungen unterschiedliche bakteriostatische bzw.
bakteriozide Wirkungen aufweisen. Die Verbindungen können gegen unterschiedliche
Bakterienstämme
unterschiedlich stark wirken, d.h. ein unterschiedliches Wirkungsspektrum
aufweisen. In gleicher Weise können
natürlich
die oben genannten Verbindungen auch für die vorliegenden Verwendungsformen
von Patient zu Patient und abhängig
von Art und Schwere der Erkrankung verschieden stark wirksam sein.
Dies ist im Bereich der Medizin ein übli ches Phänomen. Aufgrund ihrer gemeinsamen
Struktur sind aber von allen genannten Verbindungen die beanspruchten
Wirkungen zu erwarten. Der Fachmann kann aufgrund der vorliegenden
Beschreibung anhand von Versuchen austesten, welche der Verbindungen
für den einzelnen
Patienten insbesondere wirksam und insbesondere verträglich sind.
Ein weiterer erfinderischer Schritt ist hierzu nicht notwendig.
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Zur Applikation der der vorliegenden
Erfindung zugrundeliegenden Verbindungen werden diese mit den bekannten, üblichen
Hilfs- und Trägerstoffen,
entsprechend der jeweiligen galenischen Darreichungsform, vermischt
und formuliert.
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Die jeweilige therapeutisch wirksame
Dosis richtet sich nach der Art (beispielsweise akut oder chronisch)
und Schwere der zu behandelnden Migräneform bzw. nach dem individuellen
Ansprechen einer Anfangsdosierung. Beispielsweise kann bei chronischer
Migräne
oder chronischem Cluster-Kopfschmerz vorzugsweise eine Langzeitbehandlung
in Betracht kommen, ebenso bei einer prophylaktischen Behandlung.
Bei akuten Migräneattacken
wird eher eine kurzfristige Behandlung angestrebt werden.
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Demzufolge sind die der vorliegenden
Erfindung zugrundeliegenden Verbindungen nach ihren Bioverfügbarkeiten
bzw. Halbwertszeiten auszuwählen.
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Da die Dosierungen der der Erfindung
zugrundeliegenden Verbindungen allgemein bekannt und literaturbeschrieben
sind und diese Dosierungen auch bei der erfindungsgemäßen Verwendungen
außerordentlich
gute Wirkungen zeigen, können
diese bekannten Dosisempfehlungen ohne weiteres für den erfindungsgemäßen Zweck übernommen
werden.
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Vorteilhafterweise kann aber nicht
nur die Einzelsubstanz verabreicht werden, sondern auch eine Kombination
der der Erfindung zugrundeliegenden Verbindungen mit entweder Macrolid-,
Tetrazyklin- oder mit Gyrase-Inhibitor Wirkungen, falls eine solche
Maßnahme
aus medizinischen Gründen
geboten ist. Demzufolge umfaßt
die vorliegende Erfindungen auch Kombinations-Präparationen, die mindestens
eine der genannten erfindungsgemäßen Verbindungen
räumlich
getrennt enthalten bzw. ein Gemisch aus mindestens zwei der erfindungsgemäßen Verbindungen.
Eine kombinierte Verabreichung kann also auch dadurch erfolgen,
daß mindestens zwei
der genannten erfindungsgemäßen Verbindungen
entweder simultan oder sequentiell appliziert werden.
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Für
die erfindungsgemäß parenteral
zu verabreichenden Wirkstoffverbindungen, vorzugsweise i.v., i.m.
oder s.c., kommen alle die für
derartige Applikationsrouten bekannten Darreichungsformen in Betracht,
wobei als Träger
beispielsweise Wasser für die
Injektion oder Infusion, physiologische Kochsalzlösung bzw.
Phosphatgepufferte Saline (PBS) im Bereich um pH 7,0 verwendet werden
können,
bzw. alle in der pharmazeutischen Industrie üblicherweise zur Verfügung stehenden
Lösungen
und Hilfsstoffe für diese
Zwecke.
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Bei den oralen Darreichungformen,
beispielsweise in Form von Tabletten, Säften, Dragees oder Kapseln,
können
ebenfalls die dem Fachmann bekannten Hilfs- und Trägerstoffe
verwendet werden. Beispielswiese eignen sich hierfür Laktose,
Gelatine, Amidol (Diaminophenolhydrochlorid), Zellulose, Wachse,
Alginsäure,
Stearinsäure
oder ein Salz davon (zum Beispiel Natriumstearat, Magnesiumstearat),
Zucker bzw. Kohlenhydrate (zum Beispiel Saccharose, Stärke, Dextrose),
Farbstoffe (zum Beispiel Gelborange S, E110), bzw. alle hierzu in
der pharmazeutischen Industrie gebräuchlichen Stoffe.
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Der bei den Macroliden zu verwendende
Dosisbereich liegt beispielsweise zwischen 250 mg und 1000 mg täglich, insbesondere
zwischen 150 mg und 500 mg, vorzugsweise zwischen 250 mg und 500
mg. Wöchentliche
Erhaltungsdosen im Bereich von beispielsweise 900 mg sind sehr gut
wirksam, wobei tägliche
Dosen von beispielsweise zwischen 100 mg und 250 mg zugrunde gelegt
werden können.
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Der bei den Tetracyclinen zu verwendende Dosisbereich
liegt beispielsweise zwischen 100 bis 1000 mg/Tag, insbesondere
bei 100 bis 300 mg/Tag, bevorzugt zwischen 130 bis 180 mg und insbesondere
bevorzugt bei ca. 150 mg/Tag. Die wöchentlichen Erhaltungsdosen
werden durch den Fachmann bekannte Tests ermittelt.
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Die bei den Gyrasehemmern zu venivendenden
Dosen liegen beispielsweise bei 100 bis 500 mg/Tag. Auch hier können die
für den
Patienten verträglichen
und wirksamen Dosen durch Austesten ermittelt werden.
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Die genannten Dosisangaben hängen nicht nur
von den klinischen Aspekten (beispielsweise Schwere, Art, Dauer
der Erkrankung, Konstitution und allgemeiner Gesundheitszustand
des Patienten) ab, sondern natürlich
auch von der zu verabreichenden Verbindung bzw. der jeweiligen Präparation (oral,
parenteral). Weitere spezifische Angaben für die Dosierungen der unterschiedlichen
Präparationen
der der Erfindung zugrundeliegenden Verbindungen sind für den Fachmann
ohne weiteres bekannt und können
aus der Literatur entnommen oder experimentell ermittelt wer den.
Die oben genannten Dosen können
auch unter- oder überschritten
werden, wobei dies von den oben beispielhaft genannten Parametern
abhängt.
Der Arzt wird hier in Abhängigkeit vom
zu behandelnden Patienten und seiner Erkrankung die geeignete Verbindung,
Darreichungsform, das Applikationschema, die Dosis etc. die erforderliche
Auswahl treffen.
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Das folgende Beispiel soll die Erfindung
näher erläutern, ohne
sie einzuschränken.
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Beispiel: Behandlung von
chronischem Cluster-Kopfschmerz mit Clarythromycin (Klacid)
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Patient:
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40 Jahre, männlich, Größe 190 cm, Gewicht 85 kg. Seit
4 Jahren bestehende chronische Cluster-Kopfschmerzen, welche in
Abständen
von 6 Stunden auftraten (gemittelte Dauer 30 bis 40 Minuten).
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Symptomatik:
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Seit einer Woche unilaterale, heftigste
Kopfschmerzzustände
mit 30 minütigen
Attacken in Abständen
von 4 Stunden Tags und Nachts und Schmerzmaxima peri- und retroorbital,
in der Stirn- und Temporalregion.
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Medikationen:
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Während der ersten Woche der
bestehenden Migräne
Applikation (s.c.) von Sumatriptan zwischen 12 und 18 mg, nach dem
7. Tag Absetzen der Sumatriptan Medikation. Die Basismedikation
mit Methysergid, Verapamil und Pizotifen war nicht erfolgreich.
Danach (Tag 8) per orale Applikation von Klacid gemäß folgendem
Schema: 250mg/die ; Erhaltungsdosis von 150 mg/Tag Naltrexon für eine Zeit von
10 Wochen eingehalten.
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Ergebnis:
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Nach Auftreten der Migräneschmerzen
erfolgte nach Sumtriptan – Applikation
eine Besserung der Schmerz-symptomatik mit Abklingen der Begleiterscheinungen.
In der darauffolgenden Nacht erneute starke Schmerzattacke, die
trotz Applikation von 6 mg Sumatriptan s.c. nur leicht und nur vorrübergehend
gelindert werden konnte. Während
der weiteren Sumatriptan-Medikation traten die Schmerzattacken in
unveränderter
Periodik am Tag und nachts verstärkt
wieder auf. Nach der ersten Einnahme von 250 mg Klacid am Abend
des gleichen Tags erstmaliges Erreichen einer Schmerzfreiheit, die
mit völligem
Verschwinden der Begleitsymtome einherging. Die Schmerzfreiheit
blieb auch in der darauffolgenden Nacht bestehen. Über die
ge samte Dauer der Klacid-Medikation traten keine weiteren Migräneattacken
auf und es bestand Schmerzfreiheit und Ausbleiben der Begleitsymptome.
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Aufgrund der strukturellen Gemeinsamkeiten der
Macrolide kann mit Sicherheit davon ausgegangen werden, daß auch die
anderen, unter diese Gruppe subsumierbaren Verbindungen identische oder
vergleichbare Wirkungen zeigen. In Abhängigkeit von der Art, Schwere
und der Dauer der Erkrankung, vom Gesundheitszustand des Patienten
etc. wird der Arzt durch wiederholte Versuche die für den spezifischen
Patienten geeignete Verbindungen) und Darreichungsformen auswählen. Gleiches
gilt auch für
die genannten Verbindungen der Gyrasehemmer und der Tetracycline
mit den erfindungsgemäß beanspruchten
Wirkungen.