CN101732322B - 科罗索酸在制备抗抑郁药物中的用途 - Google Patents

Abstract

本发明涉及医药技术领域，是科罗索酸(corosolic acid)的一种新用途。科罗索酸，学名2α-羟基熊果酸，是存在于多种药食同源植物如：大花紫薇叶、委陵菜、枇杷叶、光皮木瓜、石榴籽等之中的一种天然产物。科罗索酸具有显著的抗抑郁活性，且没有毒副作用，可以用于制备抗抑郁的药物。

Description

科罗索酸在制备抗抑郁药物中的用途

技术领域

本发明涉及天然药物领域，具体地说涉及科罗索酸在制备抗抑郁药物或保健药品中的应用。

背景技术

当今社会竞争加剧，贫富差距较大以及人们的期望值过高等原因使得抑郁症的发病率呈现逐年上升之趋势。据不完全统计，目前全世界抑郁症患者已占世界人口的3％～5％，预计到2020年，抑郁症将成为仅次于心脏病的第二大疾病。

抑郁症是以显著而持久的情绪低落、行为木僵和悲观厌世为主要特征的一种常见精神疾病。目前用于治疗抑郁症的药物如三环类抗抑郁药、单胺氧化酶抑制剂和5-羟色胺重吸收抑制剂等均有一定的副作用：如诱发自杀、降低性欲、易致焦虑、视物模糊等(刘文，中国药房，2007，18卷1期，66-68)。

鉴于目前治疗抑郁症的西药都存在着不同程度的毒副作用，因此寻找疗效确切、毒副作用较低的天然药物是研制新型抗抑郁药物的热点(康健，中成药，2006，28卷5期，713-716)。

大花紫薇(Lagerstroemia speciosa L.)为千屈菜科植物，盛产于菲律宾，此外，在马来西亚、印度、澳大利亚及中国南部等地也有大量种植。在菲律宾等东南亚国家，习惯上称大花紫薇为“巴拿巴”(Banaba)，民间人们有长期饮用巴拿巴的叶子泡成的茶水以预防、治疗糖尿病、肥胖等症状的传统习俗(Garcia，Journal of the Philippine MedicinalAssociations，1940，20，395-402)。1999年进行的一项临床实验证明了巴拿巴叶提取物确实具有降低2型糖尿病患者血糖之功效。对大鼠进行的急性毒性实验结果表明，巴拿巴叶提取物是安全无毒的。进一步的研究表明，科罗索酸(Corosolic acid)是巴拿巴叶提取物降糖的主要有效成分。

科罗索酸(corosolic acid)是一种五环三萜类天然产物，学名2α-羟基熊果酸，其结构如下：

除大花紫薇叶外，科罗索酸还存在于多种药食同源的植物之中，如：委陵菜(刘普，中国中药杂志，2006，31卷22期，1875-1879)、枇杷叶(陈龙胜，林产化学与工业，2006，26卷3期，110-112)、光皮木瓜(高慧媛，中国天然药物，2004，2卷6期，351-353)、石榴籽(闵勇，安徽农业科学，2006，34卷12期，2635-2637)等，科罗索酸的食用安全性是显而易见的。

文献报道了科罗索酸具有降糖、减肥、抗氧化的活性；目前科罗索酸已在美国作为营养补充剂上市，同时进行治疗糖尿病的III期临床试验(齐鲁药事，2005，24卷2期，86)。

发明内容

本发明的目的是提供科罗索酸在制备抗抑郁天然药物中的新用途。

本发明人发现科罗索酸具有新的药物用途，即Corosolic acid具有抗抑郁的活性。到目前为止，未见任何关于科罗索酸用于抗抑郁的文献报道。

本发明的优点是：科罗索酸作为多种药食同源植物中的主要成分，在具有显著抗抑郁活性的同时，几乎没有任何毒性。

具体实施方式

科罗索酸的纯品可直接从市面上购买；也可按中国发明专利CN 101279996A、CN101240008A、CN 101143887A等方法进行制备；实施例3或实施例4亦提供了制备科罗索酸纯品的方法。

下面的实验是对本发明的进一步说明，并不意味着对本发明的任何限制。

实施例1.小鼠强迫游泳实验：

(1)实验动物：雄性昆明种小鼠，体重18-22g，每10只/笼群养，自由摄食与饮水，室温(23±2)℃，自然光照。

(2)实验方法：将小鼠随机分为5组，每组10只。①空白对照组；②阳性对照组，给予抗抑郁药物氟西汀，剂量10mg/kg，这是目前临床上广泛使用、具有较好抗抑郁效果的药物；③实验组，给予科罗索酸，分为低、中、高三个剂量组，剂量分别为10mg/kg，40mg/kg，70mg/kg。

科罗索酸加入0.4％乳化剂吐温-80，用生理盐水配制成乳液，经口灌胃；空白对照组灌胃等体积的生理盐水(含等量吐温-80)；阳性对照组灌胃等体积含氟西汀的生理盐水(含等量吐温-80)。

各组小鼠每天上午灌胃一次，连续给药7天。末次给药后1小时，将小鼠逐只放入高20厘米，直径14厘米的玻璃缸中，缸中水深10厘米，水温23～25℃。从小鼠入水后记时6分钟，记录后4分钟内小鼠的累计不动时间，结果由均值±标准差表示，见表1。

(3)实验结果：

表1.科罗索酸对小鼠强迫游泳实验不动时间的影响

与空白对照组相比，^*P<0.05，^**P<0.01

实验结果显示，科罗索酸各给药组均明显减少了小鼠强迫游泳实验的不动时间，科罗索酸中、高剂量组与空白对照组相比，P<0.01，有非常显著的差异。

实施例2.小鼠悬尾实验

(1)实验动物：雄性昆明种小鼠，体重18-22g，每10只/笼群养，自由摄食与饮水，室温(23±2)℃，自然光照。

(2)实验方法：将小鼠随机分为5组，每组10只。①空白对照组；②阳性对照组，给予抗抑郁药物多塞平，剂量50mg/kg，这是目前临床上广泛使用、具有较好抗抑郁效果的药物；③实验组，给予科罗索酸，分为低、中、高三个剂量组，剂量分别为10mg/kg，40mg/kg，70mg/kg。

科罗索酸加入0.4％乳化剂吐温-80，用生理盐水配制成乳液，经口灌胃；空白对照组灌胃等体积的生理盐水(含等量吐温-80)；阳性对照组灌胃等体积含多塞平的生理盐水(含等量吐温-80)。

各组小鼠每日上午灌胃一次，连续给药7天。末次给药后1小时，将小鼠尾端2厘米部位贴在一水平支撑物上，使小鼠成倒挂状态，支撑物放置于一敞口箱内，其头部离底面约5厘米。记录小鼠6分钟内不动时间，结果由均值±标准差表示，见表2。

(3)实验结果：

表2.科罗索酸对小鼠悬尾实验不动时间的影响

与空白对照组相比，^*P<0.05，^**P<0.01

实验结果显示，科罗索酸各给药组均明显减少了小鼠悬尾实验的不动时间，科罗索酸中、高剂量组与空白对照组相比，P<0.01，有非常显著的差异。

实施例3.

委陵菜10kg，粉碎后用90％乙醇加热回流提取3次，每次8小时，减压回收乙醇得浸膏280g，浸膏加少量的水混悬，依次分别用石油醚、乙酸乙酯、正丁醇萃取，乙酸乙酯萃取部分经常规硅胶柱层析、凝胶柱层析分离，得到科罗索酸：白色粉末，mp252～254℃；ESI-MS(m/z)：471[M-H]-；¹H NMR(300MHz，pyridine-d₅)δ：0.94(3H，s)，0.96(3H，s)，0.97(3H，s)，1.02(3H，s)，1.05(3H，s)，1.18(3H，s)，1.25(3H，s)，2.61(1H，d，J＝11.5Hz)，3.36(1H，d，J＝9.5Hz)，4.08(1H，ddd，J＝4.3，9.5，11.1Hz)，5.47(1H，t，J＝3.5Hz)；¹³C NMR(300MHz，pyridine-d₅)δ：17.1，17.5(2C)，17.8，18.9，21.3，23.8，23.9，25.2，28.9，29.4，31.3，33.7，37.5，38.3，39.4，39.5，39.8，40.1，42.6，48.0(2C)，48.1，53.6，60.3，68.6，84.1，125.5，139.6，180.7；IR(KBr)：3416，2950，1695。

实施例4.

大花紫薇叶，用95％乙醇80℃提取24小时，经减压浓缩得提取物。该提取物经过两次制备薄层色谱(TLC)分离后，再经制备型高效液相色谱仪进一步纯化，可得到科罗索酸纯品。具体如下：首先对提取物进行第1次TLC分离：将上述提取物在制备薄层色谱上进行条状点样，同时在点样部分旁边点上corosolic acid标准品(外购)作为对照，在层析缸中展开，展开剂为：氯仿/丙酮(V/V)＝4：1，展开后取出，吹干溶剂，将corosolic acid标准品展开部分喷显色剂(5％磷钼酸乙醇液)后加热显色，定位，刮取与corosolic acid标准品具有相同比移值(R_f值)的硅胶带，用甲醇洗脱，洗脱液合并后真空浓缩；其后，进行第2次TLC分离，展开剂为氯仿/甲醇(V/V)＝95：5，展开后取出，吹干溶剂，显色，定位，然后刮取与corosolic acid标准品相同比移值(R_f值)的硅胶带，用甲醇洗脱，洗脱液合并后真空浓缩，后加少量水，冷冻析晶；最后，将上述析出的晶体经制备型高效液相色谱仪进一步纯化，得到纯度99％以上的科罗索酸。

Claims (2)

1.科罗索酸在制备抗抑郁药物中的应用。

2.科罗索酸在制备防治抑郁症保健药品中的应用。