DE102006058209A1

DE102006058209A1 - Verfahren zur Darstellung spezifischer 11beta-Hydroxysteroid-Dehydrogenase hemmender Verbindungen aus Triterpenen mit Oleanan- und Ursan-Grundgerüst

Info

Publication number: DE102006058209A1
Application number: DE102006058209A
Authority: DE
Inventors: Andreas Dr. Blum; Edmund Dr. Maser
Original assignee: Schleswiger Tauwerkfabrik Oellerking GmbH and Co KG; Universitatsklinikum Schleswig Holstein UKSH
Current assignee: Schleswiger Tauwerkfabrik Oellerking GmbH and Co KG; Universitatsklinikum Schleswig Holstein UKSH
Priority date: 2006-12-11
Filing date: 2006-12-11
Publication date: 2008-06-19

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren, welches es ermöglicht, Triterpene mit einem pentacyclischen Grundgerüst des Oleanan- und Ursan-Typs, die gegenüber Enzymen vom Typ 11 beta-Hydroxysteroid-Dehydrogenase im wesentlichen keine Enzym hemmenden Eigenschaften aufweisen, dahingehend zu modifizieren, dass sie die 11 beta-Hydroxysteroid-Dehydrogenase-Aktivität (11 beta-HSD) und vorzugsweise spezifisch 11 beta-Hydroxysteroid-Dehydrogenase Typ 1-Aktivität (11 beta-HSD 1) inhibieren. Des weiteren betrifft die Erfindung chemische Verbindungen mit Oleanan- oder Ursan-Grundgerüst, die als Inhibitoren der 11 beta-HSD, vorzugsweise als spezifische 11 beta-HSD 1 Inhibitoren wirken. Diese Inhibitoren können beispielsweise zur Behandlung und Vorbeugung von Diabetes, Metabolischem Syndrom, Fettsucht, Hyperlipoproteinämien, Hyperglykämie, Hyperinsulinämie, Arteriosklerose, Demenz, Depressionen, Osteroporese, Glaukom und Viruserkrankungen eingesetzt werden.

Description

Zusammenfassung
Die Erfindung betrifft ein Verfahren welches es ermöglicht, Triterpene mit einem pentacyclischen Grundgerüst des Oleanan- und Ursan-Typs, die gegenüber Enzymen vom Typ 11beta-Hydroxysteroid-Dehydrogenase im wesentlichen keine Enzym hemmenden Eigenschaften aufweisen, dahingehend zu modifizieren, dass sie die 11beta-Hydroxysteroid-Dehydrogenase-Aktivität (11beta-HSD) und vorzugsweise spezifisch 11beta-Hydroxysteroid-Dehydrogenase Typt-Aktivität (11beta-HSD1) inhibieren.
Des weiteren betrifft die Erfindung chemische Verbindungen mit Oleanan- oder Ursan-Grundgerüst, die als Inhibitoren der 11beta-HSD, vorzugsweise als spezifische 11beta-HSD1 Inhibitoren wirken. Diese Inhibitoren können beispielsweise zur Behandlung und Vorbeugung von Diabetes, Metabolischem Syndrom, Fettsucht, Hyperlipoproteinämien, Hyperglykämie, Hyperinsulinämie, Arteriosklerose, Demenz, Depressionen, Osteroporese, Glaukom und Viruserkrankungen eingesetzt werden.
Das Enzym 11beta-Hydroxysteroid-Dehydrogenase (11beta-HSD) katalysiert die Umwandlung von Cortisol zu Cortison, bzw. von Cortison zu Cortisol, wobei zwei gewebespezifische Isoformen bekannt sind, die als 11beta-Hydroxysteroid-Dehydrogenase Typ 1 (11beta-HSD1) und 11beta-Hydroxysteroid-Dehydrogenase Typ 2 (11beta-HSD2) bezeichnet werden. Während 11beta-HSD1 ein ubiquitär vorkommendes Enzym ist, findet sich 11beta-HSD2 hauptsächlich in der Niere. 11beta-HSD1 arbeitet, abhängig vom zellulären Kontext, entweder als Reduktase oder als Dehydrogenase, während 11beta-HSD2 nur als Dehydrogenase wirkt. 11beta-HSD2 schützt die entsprechenden Gewebe vor Cortisol, indem es das aktive Hormon, Cortisol, in inaktives Cortison umwandelt. In der Niere zum Beispiel verhindert 11beta-HSD2 die Aktivierung des Mineralocorticoid-Rezeptor durch Cortisol. Diese Aktivierung hätte eine unerwünschte Blutdrucksteigerung durch Störung des Elektrolythaushalts der Niere und Hypervolämie zur Folge.
Entwicklung spezifischer Inhibitoren der 11beta-HSD1 und Hemmung der 11beta-HSD1 in Geweben zur Regulation der Glucocorticoid-Wirkung ist in den letzten Jahren in den Focus der pharmazeutischen Industrie getreten, seitdem in Tierexperimenten gezeigt werden konnte, dass eine Dysregulation der 11beta-HSD1 zu metabolischen Störungen führt. Masuzaki et al. (Science 2001, 294, 2166-2170) beschreiben eine transgene Maus, in deren Adipocyten zusätzlich noch das Rattengen 11beta-HSD1 eingeführt worden ist und daher eine Überexpression von 11beta-HSD1 zeigt. Dieses Mausmodell zeigt als Folge der Überexpression von 11beta-HSD1 mit Hyperglykämie, Glukose-Intoleranz, Hyperinsulinismus, Insulin-Resistenz und visceraler Stammfettsucht alle Symptome eines metabolischen Syndroms. Im Gegenzug zeigen 11beta-HSD1 knock-out Mäuse eine Resistenz gegenüber der Entwicklung eines Diabetes Mellitus Typ 2 (Kotelevtsev et al.. Proc. Natl. Acad. Sci. 1997, 94, 14924-14929). Auch bei energiereicher Nahrung bleiben die Blutglukose-Werte und die Aktivität der Schlüsselenzyme der Glukoneogenese in der Leber, die Phosphoenol-Pyruvat-Kinase und Glukose-6-Phosphatase, im Normbereich im Vergleich zu einer Kontrollgruppe normaler Mäuse.
Die Entwicklung von 11beta-HSD Inhibitoren und vor allem von spezifisch 11beta-HSD1 inhibierenden Substanzen ist ein hochaktuelles Forschungsgebiet der pharmazeutischen Industrie, was sich auch in der Patentliteratur wiederspiegelt. WO 01/90094 beschreibt Arylsulfoamidothiazole als spezifische Inhibitoren der humanen 11beta-HSD1. Diese Verbindungen zeigten aber in klinischen Studien der Phase 2 ein zu schlechtes pharmakokinetisches Profil. US 2005/0154038 und US 2006/0106008 beschreiben Triazole als spezifisch 11beta-HSD1 hemmende Verbindungen, die auch im Mausmodell günstige pharmakodynamische und -kinetische Eigenschaften zeigen (Olsen et al.. Biorg. Med. Chem. Lett. 2005, 15, 4359-4362). WO 2004/065351 beschreibt Säureamide, abgeleitet von der Benzoesäure, als spezifische Inhibitoren der 11beta-HSD1 Aktivität. Verbindungen dieses Typs verhindern im Mausmodell eine Aktivierung der Glukocorticoide um bis zu 70% (Coppola et al.. J. Med. Chem. 2005, 48, 6696-6712). WO 03/086410 und Sandeep et al. (Proc. Natl. Acad, Sci. 2004, 101, 6734-6739) beschreiben ein Verfahren, die unerwünschten Nebenwirkungen des nicht-spezifischen Inhibitors Carbenoxolon zu vermeiden. Um eine, durch 11beta-HSD2 Inhibition ausgelöste, Blutdrucksteigerung abzufangen bzw. wieder umzukehren, wird zusätzlich ein Diuretikum gegeben. Die Gabe eines Diuretikums schränkt die Anwendung der bislang bekannten 11beta-HSD Inhibitoren jedoch ein, da z. B. Diuretika bei Patienten mit Diabetes kontraindiziert sind.
Triterpene mit pentacyclischem Grundgerüst aus kondensierten Cyclohexanringen sind in der Natur weit verbreitet und können aus den verschiedenen Pflanzen isoliert werden. Viele der bekannten pflanzlichen Triterpene sind für den Menschen physiologisch aktive Verbindungen, die als Wirkstoffe – häufig in Form von Derivaten oder auch als Inhaltsstoffe von Pflanzenextrakten – in Apotheken und Drogerien frei erhältlich sind, wobei die genauen Wirkmechanismen teilweise nicht bekannt sind Die hier betrachteten pentacyclischen Triterpene können dabei in zwei Klassen unterteilt werden, die sich nur bezüglich ihres Substitutionsmusters am Grundgerüst unterscheiden:

1.) Die erfindungsgemäß als Oleanan-Grundgerüst bezeichnete Verbindungsgruppe, die in Position C20 zwei Substituenten trägt. Im einfachsten Fall bestehen diese beiden Substituenten aus zwei Methylgruppen, wie zum Beispiel in der Oleanolsäure (1).
2.) Die zweite erfindungsgemäß als Ursan-Grundgerüst bezeichnete Verbindungsgruppe ist in Position C20 monosubstituiert. In Position C19 befindet sich in eine weitere Methylgruppe, wie zum Beispiel in der Ursolsäure oder „Asiatic acid" (1).

Verbindung mit Oleanan-Grundgerüst Verbindung mit Ursan-Grundgerüst
Pentacyclische Triterpene des Oleanan- bzw. des Ursan-Typs werden für die blutzuckersenkende Wirkung bestimmter hypoglykämisch wirkender Pflanzen verantwortlich gemacht. Zu diesen pentacyclischen Triterpenen mit hypoglykämischer Wirkung gehört u.a. die Oleanolsäure (1). Die Isolierung von Oleanolsäure-Glycosiden wurde unter anderem aus den Pflanzen Momordica charantia (Murakami T et al.. Chem. Pharm Bull 2001; 49(1): 54-63), Gymnema sylvestre (Yoshikawa et al.. Chem. Pharm. Bull. 1996, 45, 2034-2038), Kalopanax pictus (Kim et al.. Biol. Pharm. Bull. 1998, 21, 360-365) und Gymnema inodorum (Shimizu et al.. J. Vet. Med. Sci. 1997, 59, 753-757), die für ihre hypoglykämischer Wirkung bekannt sind, beschrieben. Als möglicher Wirkmechanismus der hypoglykämischen Eigenschaften der Oleanolsäure wird eine Hemmung der gastro-intestinalen Aufnahme von Glukose, verursacht durch die Oleanolsäure, diskutiert (Matsuda et al.. Chem. Pharm. Bull. 1998, 46, 1399-1403). Zwar wurde die Oleanolsäure als nicht-spezifischer Inhibitior der 11beta-HSD Aktivität der Ratte in der Literatur beschrieben (Bühler H. et al.. Biochim. Biophys. Acta 1991, 1075, 206-212), aber die humanen Enzyme 11beta-HSD1 und 11beta-HSD2 werden durch Oleanolsäure nicht in ihrer Aktivität beeinflusst. In eigenen Versuchen konnte die Oleanolsäure als schwacher, nicht-spezifischer Inhibitor von 11beta-HSD1 (Ki = 500 μM) und 11beta-HSD2 (Ki = 400 μM) der Ratte bestätigt werden.
Corosolsäure (1), ein pentacyclisches Triterpen, isoliert aus den Blättern der Pflanze Lagerstroemia speciosa, induziert die Translokation des Glukosetransporters 4 (GLUT4) an die Plasmamembran in Muskelzellen und verbessert in dieser Weise die Aufnahme von Glukose aus dem Blut (Miura et al.. Bio% Pharm. Bull. 2004, 27(7), 1103-1105). Corosolsäure als blutzuckersenkende Verbindung wird in US 6.485.760 , US 6.908.632 und US 2005/0267055 beschrieben. Corosolsäure hat jedoch keine hemmenden Eigenschaften auf menschliche 11beta-HSD1 oder 11beta-HSD2.
Zwei weitere pentacyclische Triterpene mit Ursan-Grundgerüst, Ursolsäure und „Asiatic acid" (1) wurden auf ihre hemmenden Eigenschaften in Bezug auf menschliche 11beta-HSD1 und 11beta-HSD2 getestet. Bei diesen Versuchen konnte keine Inhibition der beiden Isoenzyme durch diese Triterpene festgestellt werden.
Es besteht daher ein Bedarf für spezifische 11beta-HSD1 Inhibitoren mit Ursan- und Oleanan-Grundgerüst, da diese den Vorteil hätten, dass mögliche Ausgangssubstanzen für Ihre Herstellung weit verbreitet im Pflanzenreich sind und sie nur ein geringes toxikologisches Potential besitzen. Jeder Mensch nimmt Triterpene des Ursan- und Oleanan-Typs jeden Tag mit der pflanzlichen Nahrung zu sich. Ein weiterer Vorteil wäre, dass durch Auswahl entsprechender Substituenten am Grundgerüst pharmakodynamische und -kinetische Eigenschaften der Substanzen entsprechend günstig beeinflusst werden können. Chemische Verbindungen mit Oleanan- oder Ursan-Grundgerüst, die als Inhibitoren der 11beta-HSD wirken, insbesondere solche, die als spezifische Inhibitoren der 11beta-HSD1 wirken, wären bedeutsame Medikamente zur Behandlung und Vorbeugung von Diabetes, Metabolischem Syndrom, Fettsucht, Hyperlipoproteinämien, Hyperglykämie, Hyperinsulinämie, Arteriosklerose, Demenz, Depressionen, Osteroporese, Glaukom und Viruserkrankungen.
Es ist daher eine Aufgabe der Erfindung, ein 11beta-HSD Inhibitoren sowie ein Verfahren zu ihrer Herstellung bereitzustellen. Vorzugsweise hemmen die mittels des Verfahrens hergestellten Inhibitoren im wesentlichen spezifisch die Isoform der 11beta-HSD1 und weisen dabei aber im wesentlichen keine inhibitorische Aktivität gegenüber der Isoform der 11beta-HSD2 auf, wobei die hergestellten Verbindungen solche mit einem Oleanan- oder Ursan-Grundgerüst (2) sind.
Es ist ferner eine Aufgabe der Erfindung 11beta-HSD Inhibitoren bereitzustellen, die im Stand der Technik bekannten Nachteile 11beta-HSD Inhibitoren und vorzugsweise auch die Nachteile der bekannten spezifischen 11beta-HSD1 Inhibitoren vermeiden.
Eine weitere Aufgabe der Erfindungen ist es, Triterpene des Oleanan- und Ursan-Typs, welche im wesentlichen keine inhibitorische Aktivität gegenüber 11beta-HSD aufweisen, so zu modifizieren, dass sie 11beta-HSD inhibieren, vorzugsweise im wesentlichen spezifisch die Isoform der 11beta-HSD1 hemmen.
Eine weitere Aufgabe ist es Stoffe und Medikamente bereitzustellen, die etwa zur Behandlung und Vorbeugung von Diabetes, Metabolischem Syndrom, Fettsucht, Hyperlipoproteinämien, Hyperglykämie, Hyperinsulinämie, Arteriosklerose, Demenz, Depressionen, Osteroporese, Glaukom und Viruserkrankungen eingesetzt werden können.
Ferner ist es eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung solche Stoffe bzw. Medikamente bereitzustellen, die von chemischen Verbindungen mit Oleanan- oder Ursan-Grundgerüst abgeleitet sind.
Die Aufgabe wird gelöst durch eine Verbindung vom Typ Triterpen mit einem pentacyclischen Grundgerüst des Oleanan- oder Ursan-Typs, wobei die Verbindung 11β-Hydroxysteroid-Dehydrogenase hemmt, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung an der Position C11 eine funktionelle Gruppe trägt, die in der Lage ist, Wasserstoffbrücken auszubilden. Die mit Hilfe des Verfahrens erhaltenen Produkte hemmen spezifisch die 11beta-HSD und vorzugsweise spezifisch die Isoform der 11beta-HSD1.
Bevorzugte Ausführungsformen der Erfindungen sind in den Ansprüchen definiert. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind überraschenderweise therapeutisch wirksam etwa bei der Behandlung und Vorbeugung von Diabetes, Metabolischem Syndrom, Fettsucht, Hyperlipoproteinämien, Hyperglykämie, Hyperinsulinämie, Arteriosklerose, Demenz, Depressionen, Osteroporese, Glaukom und Viruserkrankungen.
Vorzugsweise ist die erfindungsgemäße Verbindung keine der folgenden Verbindungen: Glycyrrhitinsäure und deren Säurederivate.
Triterpene des Oleanan- und Ursan-Typs und Glucocorticoide, die natürlichen Substrate der 11beta-HSD, haben bei ihrer Biosynthese gemeinsame acyclische Vorläufermoleküle, aus denen sich die Ringsysteme des Sterans oder Gonans bzw. Ursan oder Oleanan bilden. Aufgrund dessen findet man gemeinsame Strukturmerkmale in den Molekülen.
Die natürliche enzymatische Reaktion, die von den 11beta-HSD Isoenzymen durchgeführt wird, ist die Oxidation einer Alkoholfunktion oder die Reduktion einer Keto-Gruppe in C11-Position des Steran/Gonan-Grundgerüstes. Dabei unterscheiden sich beide Isoformen in ihrer Substratspezifität. 11beta-HSD1 akzeptiert Cortisol und Cortison als Substrat, d. h. sie arbeitet sowohl als Dehydrogenase als auch als Reduktase, während 11beta-HSD2 nur Cortisol als Substrat erkennt, somit nur als Dehydrogenase unter physiologischen Bedingungen wirkt. Dieses bedeutet, dass die Keto-Funktion in Cortison nicht mehr mit dem katalytischen Zentrum der 11beta-HSD2 in Wechselwirkung treten kann. Aufgrund der strukturellen Ähnlichkeiten sollte ein Substituent in C11-Position des Oleanan- oder Ursan-Grundgerüstes auch mit den katalytischen Zentren der 11beta-HSD Isoenzyme in Wechselwirkung treten können.
Es konnte von den Erfindern überraschenderweise gezeigt werden, dass diese Wechselwirkung eines Substituenten in C11-Position des Oleanan-/Ursan-Grundgerüstes mit dem katalytischen Zentrum stattfindet, dass diese Wechselwirkung aber bei 11beta-HSD1 von stärkerer Natur ist als bei 11beta- HSD2. Dieses spiegelt sich in unterschiedlichen Inhibitionskonstanten bezüglich 11beta-HSD1 und 11beta-HSD2 von an C11-Position substituierten Triterpenen des Oleanan- oder Ursan-Typs wieder (siehe Beispiele).
Die bevorzugten Verbindungen im Sinne der Erfindung, auch spezifische 11beta-HSD1-Inhibitoren genannt, zeichnen sich durch eine im Wesentlichen spezifische Inhibition der 11beta-HSD1-Aktivität aus. Im Sinne der Erfindung bedeutet im wesentlichen spezifische Hemmung bzw. Inhibition in diesem Zusammenhang, daß die Verbindung unter den Isoformen 11beta-HSD1 und 11beta-HSD2 im wesentlichen nur inhibitorische Aktivität gegenüber der 11beta-HSD1 Isoform zeigt, während die Verbindung gegenüber der 11beta-HSD2 im wesentlichen keine inhibitorische Aktivität aufweist. Es ist weiterhin bevorzugt, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen, auch gegenüber anderen Stoffen als den vorgenannten 11beta-HSD Enzymen, wie Enzymen oder Proteinen im wesentlichen keine inhibitorische Aktivität aufweisen. Geeignete Testverfahren zur Bestimmung der inhibitorischen Aktivität gegenüber einem bestimmten Stoff sind dem Fachmann allgemein geläufig und werden in Abhängigkeit von dem gewählten Stoff, gegenüber dem die inhibitorische Aktivität zu bestimmen ist, unterschiedlich ausfallen. Alle bisher bekannten Triterpene mit pentacyclischem Grundgerüst, die als Inhibitoren der 11beta-HSD bekannt sind, hemmen in der Regel die Aktivität beider Isoformen des Enzyms. Diese, sowohl die 11beta-HSD1 als auch die 11beta-HSD2 betreffende, hemmende Aktivität eines 11beta-HSD Inhibitors wird erfindungsgemäß als nicht-spezifisch bezeichnet, wenn der Quotient der Hemmkonstanten K_i11beta-HSD2/K_i11beta-HSD1 (Inhibitionsverhältnis) einen Wert zwischen etwa 0,2 und etwa 5 aufweist. Vorzugsweise wird dabei der Quotient aus der Hemmkonstanten für die Dehydrogenaseaktivität von 11beta-HSD2 und der Hemmkonstanten für die Reduktaseaktivität der 11beta-HSD1 zugrundegelegt, wie dies in den Beispielen illustriert wird. Im Gegensatz hierzu wird die hemmende bzw. inhibitorische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen auf ein Enzym, entweder auf 11beta-HSD1 oder auf 11beta-HSD2, als spezifisch bezeichnet, wenn das Inhibitionsverhältnis der Hemmkonstanten (K_i) beider Isoenzyme kleiner als 0,2 bzw. größer als etwa 5 ist: Ein für die 11beta-HSD1 spezifischer Inhibitor hat ein Inhibitionsverhältnis größer etwa 5, wohingegen ein spezifischer Inhibitor für die 11beta-HSD2 ein Inhibitionsverhältnis von kleiner als etwa 0,2 besitzt.
Die Hemmkonstanten (K_i) der beiden Isoenzyme (K_i11beta-HSD2/K_i11beta-HSD1) können nach allgemein bekannten Verfahren bestimmt werden, z. B. nach dem weiter unten in den Beispielen und im Material & Methoden-Abschnitt definierten Verfahren.
Durch das Einfügen eines Wasserstoffbrücken-bildenenden Substituenten, insbesondere an der Position C11, ist es überraschenderweise gelungen, diese Substanzen, die im wesentlichen keine 11beta-HSD inhibitorische Aktivität aufweisen, zu starken 11beta-HSD Inhibitoren, bevorzugt zu 11beta-HSD1-spezifischen Inhibitoren, zu verändern und ihnen somit eine vollkommen neue und überraschende Eigenschaft zu verleihen.
Das Verfahren zur Herstellung kann grundsätzlich an allen Triterpenen mit einem erfindungsgemäßen pentacyclischen Grundgerüst des Oleanan- bzw. des Ursan-Typs durchgeführt werden (2), die in der Position C11 nicht substituiert sind. Zu den Verbindungen des Oleanan- oder Ursan-Typs mit pentacyclischem Grundgerüst zählen z. B. die folgenden Verbindungen, die im Herstellungsverfahren als Ausgangssubstanzen eingesetzt werden können:
3beta-Hydroxyurs-12-en; 3beta-Hydroxyolean-12-en; 2alpha,3beta,24-Trihydroxyurs-12-en-28-carbonsäure; 3beta-Hydroxyurs-12-en-28-carbonsäure; 3beta-Hydroxyolean-12-en-28-carbonsäure; 2alpha,3beta-Dihydroxyurs-12-en-28-carbonsäure; 2alpha,3beta,24-Trihydroxyolean-12-en-28-carbonsäure; 30-Hydroxy-3-oxo-olean-12-en-28-carbonsäure; 3beta-Hydroxyolean-12-en-27,28-dicarbonsäure; 3beta, 16alpha,24,28,23-Pentahydroxyolean-12-en; 3beta,15alpha,28,30-Tetrahydroxyolean-12-en; 2beta,3beta,6beta,24-Tetrahydroxyolean-12,15-dien-28-carbonsäure; 2alpha,3alpha-Dihydroxy-19-oxo-olean-12-en-28-carbonsäure; 3beta,6beta,23-Trihydroxy-2-oxo-olean-12-en-28-carbonsäure; 3alpha,19alpha-Dihydroxyurs-12-en-28-carbonsäure; 3beta,19alpha-Dihydroxy-6-oxo-urs-12-en-28-carbonsäure; 3beta,22alpha,30-Trihydroxyurs-12-en; 1beta,2alpha,3beta,19alpha-Tetrahydroxyurs-12-en-28-carbonsäure; 3beta,19alpha,23-Trihydroxyurs-12-en; 3beta,27-Dihydroxyurs- 12-en-28-carbonsäure; 3beta,19alpha,23,24-Tetrahydroxyurs-12-en-28-carbonsäure; 3beta,19alpha,24-Trihydroxyurs-12-en-23,28-dicarbonsäure; 3beta,6beta,16beta,28-Tetrahydroxyolean-12-en; 3alpha,27-Dihydroxyolean-12-en-28-carbonsäure; 2beta,3beta-Dihydroxy-15-oxo-olean-12-en-23-carbonsäure; 1alpha,3beta,2beta-Trihydroxyolean-12-en-28-carbonsäure; 2alpha,3beta-Dihydroxyolean-12-en-24,28-dicarbonsäure; 2beta,3beta,6beta,28-tetrahydroxyolean-12-en-24-carbonsäure; 2alpha,2alpha,21beta-Trihydroxyolean-12-en-28-carbonsäure, 1alpha,2alpha,3beta,18alpha,23-Tetrahydroxyurs-12en-28-carbonsäure; und 1beta,3beta-Dihydroxyurs-12-en-27-carbonsäure.
Dieses pentacyclische Grundgerüst bildet das Kerngerüst, das an anderen Positionen durchaus weitere Substituenten tragen kann, wie man es auch in herkömmlichen Oleanan- bzw. Ursan-abgeleiteten Verbindungen vorfindet. Die Ausgangsverbindungen zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen mit den oben dargestellten pentacyclischen Grundgerüsten sind synthetisch herstellbar, kommen aber auch in der Natur in Form verschiedener Triterpene vor. Beispielhaft wird die Synthese der erfindungsgemäßen Verbindungen an einem Beispiel vorgestellt, wobei allgemein bekannt ist, mit welchen alternativen Syntheseverfahren die erfindungsgemäßen Stoffe, sowie die Ausgangsstoffe des erfindungsgemäßen Verfahren erzeugt werden, oder woher sie bezogen werden können.
Um inhibitorische Aktivität gegenüber 11beta-HSD und vorzugsweise spezifische inhibitorische Aktivität gegenüber 11beta-HSD1 aufzuweisen, muß die eingeführte, funktionelle Gruppe an der Position C11 in der Lage sein Wasserstoffbrücken-Bindungen zu bilden und somit mit dem katalytischen Zentrum der humanen 11beta-HSD1 interagieren zu können. Eine funktionelle Gruppe an der Position C11 kann z. B. sein: R = -F, -Cl, -Br, -OH, =O, -CO₂H, -SH, -S-Alkyl, -O-Alkyl, -NH₂, sekundärer Aminstickstoff, tertiärer Aminstickstoff oder ein Ester.
Der Verfahrensschritt des Einfügens einer funktionellen Gruppe wird z. B. durch das in der 3 dargestellte Syntheseverfahren bewirkt.
Die vorliegende Erfindung stellt über die natürlich vorkommenden Triterpene des Oleanan- und Ursan-Typs mit der wie oben modifizierten C11-Position hinaus, funktionelle Triterpenverbindungen bereit, die 11beta-HSD und vorzugsweise spezifisch 11beta-HSD1 inhibieren.
Des Weiteren werden pharmazeutische Verbindungen, pharmazeutische Zusammensetzungen und Arzneimittel bereitgestellt, die die erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen. Vorzugsweise enthalten die pharmazeutischen Zusammensetzungen Träger und/oder Hilfsstoffe und sind idealer Weise pharmazeutisch verträglich. Derlei Träger und Hilfsstoffe sind dem Fachmann allgemein bekannt. Auch werden die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Verwendung in der Medizin bereitgestellt, vorzugsweise zur Diagnose, Prophylaxe oder Therapie.
In einem weiteren Aspekt der Erfindung wird ein Verfahren zur Behandlung eines Patienten oder zur Vorbeugung bei einem Patienten bereitgestellt, der einer solchen Therapie bedarf, wobei dem Patienten eine erfindungsgemäße Verbindung, eine erfindungsgemäßen pharmazeutische Zusammensetzung oder ein erfindungsgemäßes Medikament in einer therapeutisch effektiven Menge verabreicht wird. Vorzugsweise wird das Verfahren zur Vorbeugung oder Behandlung von Diabetes, Metabolischem Syndrom, Fettsucht, Hyperlipoproteinämien, Hyperglykämie, Hyperinsulinämie, Arteriosklerose, Demenz, Depressionen, Osteroporese, Glaukom oder einer Viruserkrankung angewandt.
Dabei ist es allgemein bekannt, wie derlei therapeutisch effektive Mengen und Dosen bestimmt werden. Diese werden von dem Patienten und dem Zweck der Anwendung und der vorzubeugenden oder der zu behandelnden Krankheit abhängen und können vom Fachmann routinemäßig bestimmt werden. Vorzugsweise wird handelt es sich bei der therapeutische wirksamen Dosis um eine Dosis, die im Bereich von etwa 0,1 mg/kg bis 100 mg/kg Körpergewicht liegt, bevorzugt von etwa 0,9 mg/kg bis 10 mg/kg, mehr bevorzugt von 1,0 bis 3,0 mg/kg. Der angegebene Dosisbereich kann entweder die bei einer gegebenen Applikation verabreichte Dosis oder die an einem gegebenen Tag oder innerhalb einer gegebenen Woche verabreichte Dosis sein. Die Verabreichung kann einmalig, als Bolus-Verabreichung, jeden Tag, wöchentlich oder monatlich verabreicht werden kann. Der Weg der Verabreichung ist ebenfalls leicht zu bestimmen. Grundsätzlich kommt eine orale, rektale, parenterale wie intravenöse, intramuskuläre, subkutane, transdermale Gabe, intrapulmonale Verabreichung sowie Gabe als Aerosol, intravesikale Instillation, intraperitoneale oder intrakardiale Injektion, Aufnahme über Schleimhäute oder intravaginale Applikation zum Beispiel über Suppositorien in Betracht.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden vorzugsweise bereitgestellt zur Verwendung in der Behandlung und Vorbeugung von Diabetes, Metabolischem Syndrom, Fettsucht, Hyperlipoproteinämien, Hyperglykämie, Hyperinsulinämie, Arteriosklerose, Demenz, Depressionen, Osteroporese, Glaukom oder einer Viruserkrankung.
Der Begriff "11beta-Hydroxysteroid-Dehydrogenase", wie er erfindungsgemäß verstander wird, bezieht sich auf die 11beta-HSD Enzyme des Typs 1 und 2, die aus Wirbeltieren stammen, vorzugsweise aus Säugetieren, vorzugsweise aus Nagetieren wie Ratten oder Mäusen, noch bevorzugter aus Menschen.
Der Begriff "11beta-Hydroxysteroid-Dehydrogenase Typ 1", wie er erfindungsgemäß verstanden wird, bezieht sich auf das 11beta-HSD1 Enzyms, das aus Wirbeltieren stammt, vorzugsweise aus Säugetieren, vorzugsweise aus Nagetieren wie Ratten oder Mäusen, noch bevorzugter aus Menschen. Insbesondere bezieht sich der Begriff auf das Enzym mit der Aminosäuresequenz, die bei Whorwood et al. (Mol. Cell. Endocrinol. 1995, 110, 37-12) beschrieben wird.
Der Begriff "11beta-Hydroxysteroid-Dehydrogenase Typ 2", wie er erfindungsgemäß verstanden wird, bezieht sich auf das 11beta-HSD2 Enzym, das aus Wirbeltieren stammt, vorzugsweise aus Säugetieren, vorzugsweise aus Nagetieren wie Ratten oder Mäusen, noch bevorzugter aus Menschen. Insbesondere bezieht sich der Begriff auf das Enzym mit der Aminosäuresequenz, die bei Whorwood et al. (Mol. Cell. Endocrinol. 1995, 110, 37-12) beschrieben wird.
Im folgenden wird am Beispiel des alpha-Amyrins (3beta-Hydroxyurs-12-en) der Oleanolsäure und der Ursolsäure – nicht 11beta-HSD inhibierende Verbindunggezeigt, wie durch das erfindungsgemäße Verfahren spezifisch 11beta-HSD hemmende Verbindungen hergestellt werden können.
Die Erfindung wird im Folgenden anhand der Beispiele und der Figuren näher erläutert. Es zeigen:
1 Natürlich vorkommende Triterpene mit pentacyclischem Grundgerüst, die die humane 11beta-Hydroxysteroid-Dehydrogenase Aktivität nicht hemmen.
2 Allgemeine Reaktionsgleichung zur Einführung eines Substituenten R in C11 Position eines Triterpens mit pentacyclischem Grundgerüst des Oleanan- oder Ursan-Typs.
3 Syntheseweg zu einem erfindungsgemäßen 11beta-HSD1 Inhibitor, der Verbindung 3beta-Hydroxy-11-oxo-18beta-urs-12-en.
4 Syntheseweg zu einem erfindungsgemäßen 11beta-HSD1 Inhibitor, der Verbindung 3beta-Hydroxy-11-oxo-18beta-olean-12-en-28-carbonsäure.
5 Syntheseweg zu einem erfindungsgemäßen 11ta-HSD1 Inhibitor, der Verbindung 3beta-Hydroxy-11-oxo-18beta-urs-12-en-28-carbonsäure.
Beispiele
Im Folgenden wird ein Syntheseweg zu den erfindungsgemäßen Inhibitoren 3beta-Hydroxy-11-oxo-18beta-urs-12-en (3), 3beta-Hydroxy-11-oxo-18beta-olean-12-en-28-carbonsäure (4) und 3beta-Hydroxy-11-oxo-18beta-urs-12-en-28-carbonsäure (5) beschrieben.
3beta-Hydroxy-11-oxo-18beta-urs-12-en
Die Ausgangssubstanz für 3beta-Hydroxy-11-oxo-18beta-urs-12-en ist alpha-Amyrin (3beta-Hydroxyurs-12-en). In einem ersten Schritt wird die Alkoholfunktion als Acetylester geschützt. Im folgendem wird das geschützte alpha-Amyrin in Allylstellung mit N-Bromsuccinimid in Dioxan, in Gegenwart von CaCO₃ und Spuren von Wasser oxidativ bromiert. Das erhaltene Produkt ist geschützte 3beta-Hydroxy-11-oxo-18beta-urs-12-en. Durch Umsetzung mit ethanolischer Natronlauge werden in dem letzten Schritt der Ester verseift und man erhält freies 3beta-Hydroxy-11-oxo-18beta-urs-12-en.

Die ermittelten Inhibitionskonstanten K_i zeigen, dass 3beta-Hydroxy-11-oxo-18beta-urs-12-en überraschend spezifisch 11beta-HSD1 hemmen. Tabelle 1

Inhibitionskonstante 3beta-Hydroxy-11-oxo-18beta-urs-12-en	Dehydrogenaseaktivität 11beta-HSD1	Reduktaseaktivität 11beta-HSD1	Dehydrogenaseaktivität 11beta-HSD2
Ki	22 nM	280 nM	9 μM
Inhibitionsverhältnis K_i11beta-HSD2/K_i11beta-HSD1	409	32

3beta-Hydroxy-11-oxo-18beta-olean-12-en-28-carbonsäure

Die Ausgangssubstanz für 3beta-Hydroxy-11-oxo-18beta-olean-12-en-28-carbonsäure ist Oleanolsäure. In einem ersten Schritt wird die Säurefunktion durch Bildung des Methylester und die Alkoholfunktion als Acetylester geschützt. Im folgendem wird die geschützte Oleanolsäure in Allylstellung mit N-Bromsuccinimid in Dioxan, in Gegenwart von CaCO₃ und Spuren von Wasser oxidativ bromiert. Das erhaltene Produkt ist geschützte 3beta-Hydroxy-11-oxo-18beta-olean-12-en-28-carbonsäure. Durch Umsetzung mit ethanolischer Natronlauge werden in dem letzten Schritt die Schutzgruppen abgespalten und man erhält freie 3beta-Hydroxy-11-oxo-18beta-olean-12-en-28-carbonsäure. Die ermittelten Inhibitionskonstanten K_i zeigen, dass 3beta-Hydroxy-11-oxo-18beta-olean-12-en-28-carbonsäure überraschend spezifisch 11beta-HSD1 hemmen. Tabelle 2

Inhibitionskonstante 3beta-Hydroxy-11-oxo-18beta-olean-12-en-28-carbonsäure	Dehydrogenaseaktivität 11beta-HSD1	Reduktaseaktivität 11beta-HSD1	Dehydrogenaseaktivität 11beta-HSD2
Ki	22 nM	280 nM	9 μM
Inhibitionsverhältnis K_i11beta-HSD2/K_i11beta-HSD1	409	32

Die oxidative Bromierung des Allyl-Systems ermöglicht es auch in das Ursan-Grundgerüst in C11-Position eine funktionelle Gruppe einzuführen. Im folgenden wird dieses beispielhaft an der Ursolsäure gezeigt. Die Reaktionsschritte entsprechen den oben beschriebenen. Im ersten Schritt werden die funktionellen Gruppen der Ursolsäure als Ester geschützt. Dann erfolgt die oxidative Bromierung der Allyl-Stellung, die zu dem geschützten Produkt 3beta-Hydroxy-11-oxo-18beta-urs-12-en-28-carbonsäure führen. Im letzten Schritt werden die Ester in ethanolischer Natronlauge verseift und man erhält freie 3beta-Hydroxy-11-oxo-18beta-urs-12-en-28-carbonsäure.
3beta-Hydroxy-11-oxo-18beta-urs-12-en-28-carbonsäure

3beta-Hydroxy-11-oxo-18beta-urs-12-en-28-carbonsäure hemmt überraschend spezifisch menschliche 11beta-HSD1. Die ermittelten Inhibitionskonstanten K_i entsprechen ungefähr den ermittelten Inhibitionskonstanten K_i der 3beta-Hydroxy-11-oxo-18beta-olean-12-en-28-carbonsäure. Diese Ergebnis lässt darauf schließen, dass die Methylgruppe in C19 oder C20-Position des Triterpen-Grundgerüst keinen Einfluss auf die Inhibition der 11beta-HSD Enzyme nimmt, wie es schon die fehlende hemmende Aktivität der Ausgangssubstanzen es erwarten lassen. Tabelle 3

Inhibitionskonstante 3beta-Hydroxy-11-oxo-18beta-urs-12-en-28-carbonsäure	Dehydrogenaseaktivität 11beta-HSD1	Reduktaseaktivität 11beta-HSD1	Dehydrogenaseaktivität 11beta-HSD2
Ki	20 nM	275 nM	9 μM
Inhibitionsverhältnis K_i11beta-HSD2/K_i11beta-HSD1	450	33

Materialen und Methoden:
Die hier eingesetzten molekularbiologischen und biochemischen Methoden sind beispielhaft zu verstehen und können auch durch allgemein bekannte alternative Methoden realisiert werden.
Zum Beispiel werden viele der hier eingesetzte Methoden beschrieben von Sambrook et al. 2001, Molecular cloning. A laboratory manual. Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, 2001. Die Präparation von gereinigter 11beta-HSD1 aus menschlicher Leber, menschlichen Lebermikrosomen und rekombinanter menschlicher 11beta-HSD1, überexprimiert in der Hefe Pichia pastoris, wurde nach den Angaben aus der Literatur vorgenommen (Blum et al.. Toxicology 2000, 144, 113-120; Maser et al.. Biochemistry 2002, 41, 2459-2465).
Die 11beta-HSD2 wurde aus menschlichen Plazentamikrosomen gewonnen: Die Placentaproben wurden in 4 Volumenteilen Homogenisierungspuffer (20 mM Tris/HCl, 250 mM Sucrose, 1 mM EDTA, 0,1 mM PMSF, pH 7,4) mit einem Glass-Teflon Potter-Elvehjem aufgeschlossen. Das Homogenat wurde bei 600 × g für 10 min und bei 10000 × g für 10 min zentrifugiert, um die Zellkerne, Mitochondrien und Zelltrümmer abzutrennen. Der Überstand wurde danach bei 170.000 × g für eine Stunde zentrifugiert, um die Mikrosomen abzutrennen. Das erhaltene Pellet, das die Mikrosomen enthält, wurde wieder in Homogenisierungspuffer aufgenommen, so dass die Proteinkonzentration ungefähr 20 mg/ml beträgt. Alternative Verfahren zur Isolierung von 11beta-HSD2 sind allgemein bekannt.
Für die Analyse der Inhibition der Reduktase-Aktivität der 11beta-HSD1 wurde die Carbonylreduktion von Cortison zu Cortisol gemessen. Ein typischer Reaktionsansatz enthielt: 10 μl gereinigte 11beta-HSD1, 5 μl einer 250 μM Cortison-Lösung (Endkonzentration: 2,5 μM), 100 μl NADPH-regenerierendes System (2 mg NADP, 6 mg Glukose-6-Phosphat, 5 μl Glukose-6-Phosphat-Dehydrogenase, 100 μl eines 20 mM Phosphatpuffer pH 7,4 und 100 μl 0,1 M Magnesiumchlorid-Lösung). Nach Zufügen der zu testenden, in DMSO gelösten Substanzen, wurde der Ansatz auf 500 μl mit 20 mM Phosphat-Puffer, pH 7,4, aufgefüllt. Die Konzentration an DMSO im Testansatz betrug 10%. Der Ansatz wurde für drei Stunden bei 37°C inkubiert. Alternative Verfahren zur Analyse der Inhibition der Reduktase-Aktivität der 11beta-HSD1 sind ebenfalls bekannt.
Zur Analyse der Inhibition der Dehydrogenase-Aktivität der 11beta-HSD1 wurde die Oxidation von Cortisol zu Cortison gemessen. Der Ansatz wurde wie oben beschrieben durchgeführt, mit der Veränderung, dass das NADPH-regenerierende System durch 100 μl 5 mM NADP-Lösung ersetzt wurde und Cortisol anstatt Cortison als Substrat eingesetzt wurde. Die Inkubationszeit betrug eine Stunde.
Dieselben Bedingungen wurden benutzt, um die Inhibition der 11beta-HSD2 Dehydrogenase-Aktivität zu messen. Anstatt gereinigter 11beta-HSD1 Fraktionen wurden 50 μl Plazentamikrosomen eingesetzt. Auch wurde das NADP gegen 100 μl 5 mM NAD-Lösung ausgetauscht, da 11beta-HSD2 nicht NADP sondern NAD als Cofaktor benutzt. Die Inkubationszeit betrug auch hier eine Stunde. Alternative Verfahren zur Analyse der Inhibition der Dehydrogenase-Aktivität der 11beta-HSD1 oder 11beta-HSD2 sind dem Fachmann bekannt.
Nach der Inkubationszeit wurde die Reaktion durch Zugabe von 500 μl Ethylacetat und vortexen gestoppt. Die Phasen wurden durch Zentrifugation getrennt, die wässrige Phase noch zweimal mit je 500 μl Ethylacetat ausgeschüttelt. Die organischen Phasen wurden vereinigt und das Lösungsmittel in einer SpeedVac (Thermosavant) abdestilliert. Der Rückstand wurde in 120 μl Methanol/H₂O (58:42, v/v) aufgenommen und 100 μl dieser Lösung der HPLC-Detektion der Glukocorticoide zugeführt. Die HPLC-Bedingungen und Retentionszeiten sind in der Literatur beschrieben (Blum et al.. Toxicology 2000, 144, 113-120; Maser et al.. Biochemistry 2002, 41, 2459-2465).
Literatur

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Claims

Verbindung vom Typ Triterpen mit einem pentacyclischen Grundgerüst des Oleanan- oder Ursan-Typs, wobei die Verbindung 11beta-Hydroxysteroid-Dehydrogenase hemmt, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung an der Position C11 eine funktionelle Gruppe trägt, die in der Lage ist, Wasserstoffbrücken auszubilden.
Verbindung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung keine der folgenden Verbindungen ist: Glycyrrhitinsäure und deren Säurederivate.
Verbindung gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung die 11beta-Hydroxysteroid-Dehydrogenase Typ 1 spezifisch hemmt.
Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß die funktionelle Gruppe an der Position C11 ein -F, -Cl, -Br, -OH, =O, -CO₂H, -SH, -S-Alkyl, -O-Alkyl, -NH₂, sekundärer Aminstickstoff, tertiärer Aminstickstoff oder ein Ester ist.
Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß sie folgende Strukturformal aufweist:
oder ein Derivat davon, welches das Oleanan- oder Orsan-Grundgerüst aufweist.
Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung folgende Strukturformal aufweist:
oder ein Derivat davon, welches das Oleanan- oder Ursan-Grundgerüst aufweist.
Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung folgende Strukturformel aufweist:
oder ein Derivat davon, welches das Oleanan- oder Ursan-Grundgerüst aufweist.
Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung 3beta-Hydroxy-11-oxo-18beta-olean-12-en-28- carbonsäure, 3beta-Hydroxy-11-oxo-18beta-urs-12-en oder 3beta-Hydroxy-11-oxo-18beta-urs-12-en-28-carbonsäure ist.
Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8 zur Verwendung in der Medizin.
Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8 zur Diagnose, Prophylaxe oder Therapie.
Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8 zur Verwendung in der Behandlung und Vorbeugung von Diabetes, Metabolischem Syndrom, Fettsucht, Hyperlipoproteinämien, Hyperglykämie, Hyperinsulinämie, Arteriosklerose, Demenz, Depressionen, Osteroporese, Glaukom oder einer Viruserkrankung.
Verwendung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8 zur Behandlung und Vorbeugung von Diabetes, Metabolischem Syndrom, Fettsucht, Hyperlipoproteinämien, Hyperglykämie, Hyperinsulinämie, Arteriosklerose, Demenz, Depressionen, Osteroporese, Glaukom oder einer Viruserkrankung.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8 umfassend den Schritt des Einfügens einer funktionellen Gruppe in Position C11 des pentacyclischen Grundgerüsts einer Verbindung des Oleanan- oder Ursan-Typs, die in der Lage ist Wasserstoffbrücken auszubilden.
Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass die funktionelle Gruppe in der Position C11 ein -F, -Cl, -Br, -OH, =O, -CO₂H, -SH, -S-Alkyl, -O-Alkyl, -NH₂, sekundärer Aminstickstoff, tertiärer Aminstickstoff oder ein Ester ist.
Verfahren nach Anspruch 13 oder 14, dadurch gekennzeichnet, dass als Verbindungen des Oleanan- oder Ursan-Typs mit pentacyclischem Grundgerüst eine der folgenden Verbindungen eingesetzt wird: 3beta-Hydroxyurs-12-en; 3beta-Hydroxyolean-12-en; 2alpha,3beta,24-Trihydroxyurs-12-en-28-carbonsäure; 3beta-Hydroxyurs-12-en-28-carbonsäure; 3beta-Hydroxyolean-12-en-28-carbonsäure; 2alpha,3beta-Dihydroxyurs-12-en-28-carbonsäure; 2alpha,3beta,24-Trihydroxyolean-12-en-28-carbonsäure; 30-Hydroxy-3-oxo-olean-12-en-28-carbonsäure; 3beta-Hydroxyolean-12-en-27,28-dicarbonsäure; 3beta,16alpha,24,28,23-Pentahydroxyolean-12-en; 3beta,15alpha,28,30-Tetrahydroxyolean-12-en; 2beta,3beta,6beta,24-Tetrahydroxyolean-12,15-dien-28-carbonsäure; 2alpha,3alpha-Dihydroxy-19-oxo-olean-12-en-28-carbonsäure; 3beta,6beta, 23-Trihydroxy-2-oxo-olean-12-en-28-carbonsäure; 3alpha,19alpha-Dihydroxyurs-12-en-28-carbonsäure; 3beta,19alpha-Dihydroxy-6-oxo-urs-12-en-28-carbonsäure; 3beta,22alpha,30-Trihydroxyurs-12-en; 1beta,2alpha,3beta,19alpha-Tetrahydroxyurs-12-en-28-carbonsäure; 3beta,19alpha,23-Trihydroxyurs-12-en; 3beta,27-Dihydroxyurs-12-en-28-carbonsäure; 3beta,19alpha,23,24-Tetrahydroxyurs-12-en-28-carbonsäure; 3beta,19alpha,24-Trihydroxyurs-12-en-23,28-dicarbonsäure; 3beta,6beta,16beta,28-Tetrahydroxyolean-12-en; 3alpha,27-Dihydroxyolean-12-en-28-carbonsäure; 2beta,3beta-Dihydroxy-15-oxo-olean-12-en-23-carbonsäure; 1alpha,3beta,2beta-Trihydroxyolean-12-en-28-carbonsäure; 2alpha,3beta-Dihydroxyolean-12-en-24,28-dicarbonsäure; 2beta,3beta,6beta,28-tetrahydroxyolean-12-en-24-carbonsäure; 2alpha,2alpha,21beta-Trihydroxyolean-12-en-28-carbonsäure, 1alpha,2alpha,3beta,18alpha,23-Tetrahydroxyurs-12en-28-carbonsäure; oder 1beta,3beta-Dihydroxyurs-12-en-27-carbonsäure.