DE60025518T2 - Hypoglykämische mittel, die organische zinkkomplexe enthalten - Google Patents

Hypoglykämische mittel, die organische zinkkomplexe enthalten Download PDF

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Description

  • Fachgebiet
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ein hypoglykämisches Mittel, das organische Zink(II)-Komplexe umfasst. Genauer gesagt betrifft die Erfindung ein hypoglykämisches Mittel, das einen organischen Zink(II)-Komplex mit einem Pyridinringenthaltenden Liganden umfasst. Die Erfindung betrifft außerdem eine orale Formulierung, die organische Zink(II)-Komplexe umfasst, welche eine hypoglykämische Wirkung und eine insulinartige Wirkung zeigen.
  • Hintergrund der Erfindung
  • Trotz des schnellen Fortschritts in den medizinischen Technologien stellen verschiedene Erwachsenenkrankheiten wie Alzheimer-Krankheit, ischämisches Herzversagen und Diabetes nach wie vor wesentliche Probleme in Japan dar. Von diesen Erkrankungen herrscht Diabetes bei einer großen Zahl von latenten Patienten vor, welche Zahl nach wie vor Jahr für Jahr steigt. Heutzutage ist der Diabetes als eine Krankheit definiert, die einen abnormalen Glucose-, Protein- oder Lipidmetabolismus aufgrund eines absoluten oder relativen Insulinmangels entwickelt und die zu den charakteristischen Komplikationen des Diabetes führt, wie etwa einer Nephropathie, Retinopathie, Neuropathie und ähnlichem, welches Folgen einer chronischen Hyperglykämie sind. Der Diabetes ist durch die Weltgesundheitsorganisation (WHO) breit in zwei Typen eingeteilt worden, nämlich dem Typ I (insulinabhängiger) Diabetes und dem Typ II (insulinunabhängiger) Diabetes. Beim Typ I-Diabetes werden aufgrund eines absoluten Insulinmangels die B-Zellen in der Bauchspeicheldrüse aufgrund einer autoimmunen Inselentzündung zerstört, was zu einer Unterdrückung der Synthese oder Sekretion von Insulin führt. Dementsprechend stellt die Injektion von Insulin die einzige, praktisch mögliche Therapie dar. Diese Insulingabe ist allerdings für den Patienten schmerzhaft, weshalb therapeutische Agenzien als Substitute für das Insulin in der ganzen Welt erwünscht wären.
  • Der Typ II-Diabetes beinhaltet dagegen ein relativ geringes Ansprechen der Zellen auf Insulin. Als Faktoren für das Entstehen des Typ II-Diabetes werden Fettleibigkeit, Stress oder Bewegungsmangel angesehen.
  • Die verminderte Wirkung des Insulins beim Diabetes führt zu einem beeinträchtigten Glukoseverbrauch in den Geweben, die eine Energieproduktion induzieren, was durch eine verstärkte Spaltung des neutralen Fetts in den Fettzellen kompensiert wird und zu einer erhöhten Freisetzung der freien Fettsäuren (FFA) als einer Energiequelle führt. Zwar wird die Spaltung von neutralem Fett durch die Aktivierung einer Hormon-empfindlichen Lipase gefördert, doch wird dieses Enzym durch Catecholamin, Glucagon, adenotropes Hormon und ähnliches aktiviert, durch Insulin jedoch inaktiviert. Beim Diabetes wird die Freisetzung von FFA aus den Fettgeweben nicht nur durch einen Insulinmangel gefördert, sondern auch durch eine erhöhte Glucagonsekretion.
  • Außerdem ist der Typ I-Diabetes derzeit nur durch eine subkutane Injektion von Insulin behandelbar, weshalb die Entwicklung oraler therapeutischer Mittel als Substitute für das Insulin erwünscht ist. Eines dieser therapeutischen Mittel ist Vanadylsulfat, das bereits in klinischen Versuchen in den Vereinigten Staaten von Amerika verwendet worden ist. Dagegen ist von Zink(II)-Ion, das als weniger toxisch im Vergleich zu Vanadium bekannt ist, von etwa 1980 an eine insulinartige Aktivität gezeigt worden (L. Coulston und P. Dandona, "Insulin-like effect of zinc on adipocytes", Diabetes, 29, 665-7 (1980); J.M. May und C.S. Contoreggi, "The mechanism of the insulin-like effects of ionic zinc", J. Biol. Chem., 257, 4362-8 (1982); A. Shisheva, D. Gefel und Y. Shechter, "Insulin-like effect of zinc ion in vitro and in vivo"). Zn2+ stellt das erste andere Mittel als Vanadat dar, das auf die orale Verabreichung hin zur Wiederherstellung der Metabolisierbarkeit von Glucose durch das Gewebe in der Lage ist (Diabetes, 41, 982-8 (1992)).
  • Da Vanadylsulfat und Zink(II)-Ion (Zinksulfat oder Zinkchlorid) anorganische Salze sind, haben sie Schwierigkeiten beim Durchdringen biologischer Membranen und der Aufnahme in Gewebe. Um diese Schwierigkeiten zu überwinden, ist die Entwicklung eines Hypoglykämikums, das weniger giftig als Vanadium ist, das geeignete Grade an Stabilität und eine fettspaltende insulinartige Wirkung zeigt und das wirksamer als Vanadyl-Komplexe ist, erwünscht.
  • Beschreibung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung stellt hypoglykämische Mittel bereit, die weniger toxisch im Vergleich zu Vanadium sind und die geeignete Grade an Stabilität und fettspaltenden insulinartigen Wirkungen zeigen. Die Erfindung stellt außerdem ein Hypoglykämikum bereit, das oral verabreichbar ist und eine insulinartige Wirkung zeigt.
  • Wir haben eine umfangreiche Untersuchung zu Zink(II)-Verbindungen angestellt und schließlich entdeckt, dass organische Zink(II)-Komplexe, insbesondere organische Zink(II)-Komplexe mit einem Liganden aus einer Pyridinring-enthaltenden Verbindung, weniger toxisch sind im Vergleich zu denen der entsprechenden Vanadium-Komplexe sind und geeignete Grade an Stabilität und fettspaltenden insulinartigen Wirkungen zeigen, und dass diese organischen Zink(II)-Komplexe oral verabreicht werden können.
  • Dementsprechend betrifft die Erfindung hypoglykämische Mittel, die organische Zink(II)-Komplexe umfassen, die eine hypoglykämische Wirkung und insulinartige Wirkung aufweisen und damit als ein prophylaktisches oder therapeutisches Mittel gegen den Diabetes nützlich sind.
  • Genauer gesagt betrifft die Erfindung organische Zink(II)-Komplexe mit einem Pyridinring-enthaltenden Liganden, zur Verwendung bei einer Methode zur Behandlung des menschlichen oder tierischen Körpers. Die Erfindung betrifft außerdem die Verwendung solch eines organischen Zink(II)-Komplexes in der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung des Diabetes.
  • Die Erfindung betrifft außerdem eine Anwendung, die eine orale Formulierung, umfassend organische Zink(II)-Komplexe, beinhaltet. Darüber hinaus betrifft die Erfindung eine Anwendung, bei der die orale Formulierung hypoglykämische Mittel umfasst, die eine hypoglykämische Wirkung und eine insulinartige Wirkung aufweisen und daher als ein prophylaktisches oder therapeutisches Mittel gegen den Diabetes nützlich sind.
  • Darüber hinaus betrifft die Erfindung organische Zink(II)-Komplexe zur Verwendung in der Herstellung eines hypoglykämischen Mittels, das als ein prophylaktisches oder therapeutisches Mittel gegen den Diabetes nützlich ist. Die Erfindung betrifft die Verwendung einer therapeutisch wirksamen Menge der organischen Zink(II)-Komplexe in der Herstellung eines Medikaments zur Verhütung oder Behandlung einer hyperglykämischen Erkrankung wie dem Diabetes.
  • Obschon die insulinartige Wirkung einer anorganischen Zink(II)-Ionen-Verbindung bereits bekannt war, so machte ihre nicht zufriedenstellende Wirksamkeit und ihr schlechtes Eindringvermögen in eine biologischen Membran, um in ein in vivo-Gewebe eingebaut zu werden, es ihr schwierig, irgendeinen in vivo-Effekt zu zeigen.
  • Wir haben eine umfangreiche Untersuchung zu einem Zink(II) angestellt, das in eine biologische Membran eindringen kann und ohne weiteres in ein in vivo-Gewebe eingebaut werden kann, und schließlich festgestellt, dass organische Zink(II)-Komplexe sowohl eine sterisch überladene organische Komponente als auch Zink(II) als ihr Zentralmetall aufweisen, und dabei Strukturen bilden, die ihnen das Eindringen in biologische Membranen und die leichte Aufnahme in in vivo-Gewebe ermöglichen, und darüber hinaus eine ausreichende insulinartige Wirkung und hypoglykämische Wirkung aufweisen.
  • Kurze Beschreibung der Zeichnungen
  • 1 zeigt die Wirkung eines organischen Zink(II)-Komplexes der Erfindung auf die Freisetzung einer Fettsäure aus Fettzellen. In 1 steht 1 für eine Leerprobe, 2 für eine Kontrolle, 3 bis 5 für positive Kontrollen und 6 bis 14 für Verbindungen der Er findung.
  • 2 zeigt die in einem Glucosetoleranztest bei KK-Ay-Mäusen beobachtete Blutglucosekurven, die mit oder ohne einem organischen Zink(II)-Komplex der Erfindung behandelt wurden.
  • 3 zeigt die in einem Glucosetoleranztest beim Menschen (Diabetes-Patienten und normale gesunde freiwillige Versuchspersonen) beobachtete Blutglucosekurven.
  • 4 zeigt die Veränderung bei der Blutglucose nach einer Behandlung mit dem organischen Zink(II)-Komplex Zn(PA)2 der Erfindung für 15 Tage.
  • 5 zeigt die Veränderung im Körpergewicht nach einer Behandlung mit dem organischen Zink(II)-Komplex Zn(PA)2 der Erfindung für 15 Tage.
  • 6 zeigt die Ergebnisse eines Glucosetoleranztests nach einer Behandlung mit einem organischen Zink(II)-Komplex der Erfindung für 15 Tage.
  • Beste Ausführungsform der Erfindung
  • Organische Zink(II)-Komplexe gemäß der Erfindung sind vorzugsweise Zink(II)-Komplexe vom Zn(N2O2)-, Zn(O4)-, Zn(O2S2)-, Zn(N2S2)- oder Zn(S4)-Typ.
  • Die Liganden in den organischen Zink(II)-Komplexen gemäß der Erfindung sind Pyridinring-enthaltende Liganden.
  • Die Pyridinring-enthaltenden Liganden sind vorzugsweise Liganden mit einem Pyridinring und einer Carboxylgruppe oder ihrem Derivat, wie etwa Pyridincarboxylsäuren, Pyridylessigsäuren, Nicotinamide, Picolinamide und ähnliches.
  • Die bevorzugten organischen Zink(II)-Komplexe gemäß der Erfindung können z.B. Zink(II)-Komplexe sein vom Zn(N2O2)-, Zn(O4)-, ZN(O2S2)-, Zn(N2S2)- oder Zn(S4)-Typ, umfassend Pyridinring-enthaltende Liganden, sein.
  • Die bevorzugten Liganden der organischen Zink(II)-Komplexe der Erfindung sind nachstehend ausführlicher beschrieben.
  • Die Pyridinring-enthaltenden Liganden der organischen Zink(II)-Komplexe der Erfindung sind dargestellt durch die folgende Formel (1):
    Figure 00060001
    worin
    m 1 oder mehr ist;
    R1 Wasserstoff; unsubstituierter Kohlenwasserstoff oder Kohlenwasserstoff ist, der substituiert ist durch C1-6-Alkoxy, Hydroxy, Amino, ein Halogen, C5-10-Heterocyclyl oder Nitro; ein Halogen; Hydroxyl; C1-6-Alkoxy; unsubstituiertes Amino oder Amino, das substituiert ist durch Kohlenwasserstoff oder Kohlenwasserstoff-abgeleitetes Acyl; unsubstituiertes C5-10-Heterocyclyl oder C5-10-Heterocyclyl, das substituiert ist durch C1-6-Alkoxy, Hydroxy, Amino, ein Halogen, C5-10-Heterocyclyl oder Nitro; und worin, wenn R1 zweifach oder mehrfach am Pyridinring vorkommt, die R1-Gruppen unabhängig ausgewählt sind;
    X1 C1-6-Alkoxy; unsbustituiertes Amino oder Amino, das substituiert ist durch C1-6-Alkyl; oder Hydroxyl ist; und
    n eine ganze Zahl von 0 bis 5 ist;
    worin ein Kohlenwasserstoff C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, C2-6-Alkynyl, C6-10-Cycloalkyl, C6-10-Cycloalkenyl oder C6-10-Aryl ist.
  • Der Substituent R1 in der oben gezeigten Formel (1) ist nicht speziell auf die oben beschriebenen beschränkt, so lange die insulinartigen Wirkungen oder hypoglykämischen Wirkungen gemäß der Erfindung nicht nachteilig beeinflusst werden, und kann an einer beliebigen Position an den Pyridinring gebunden sein, wobei auch zwei oder mehrere Substituenten, zum Beispiel als R1-Gruppen, an den Pyridinring gebunden sein können.
  • Die Gruppe -COX1 steht für eine Carboxylgruppe oder die Derivate, worauf sie aber nicht beschränkt ist, so lange die insulinartigen Wirkungen oder hypoglykämischen Wirkungen gemäß der Erfindung nicht nachteilig beeinflusst werden. Die Gruppe -(CH2)n-COX1 kann in jeglicher Position an den Pyridinring gebunden sein.
  • n steht für eine ganze Zahl von 0 bis 5, auf die es nicht beschränkt ist, so lange es eine Koordination mit dem Zentralmetall Zink erlaubt und die insulinartigen Wirkungen oder hypoglykämischen Wirkungen der Erfindung nicht nachteilig beeinflusst, doch ist es vorzugsweise eine ganze Zahl von 0 bis 5, bevorzugter 0 bis 3, insbesondere 0 bis 1.
  • Die Substituenten R1 am Pyridinring können beliebige von verschiedenen organischen Resten sein, so lange sie die insulinartige Wirkung oder die hypoglykämische Wirkung der Erfindung nicht nachteilig beeinflussen, wobei die vorzugsweise verwendeten wahlweise substituierte Kohlenwasserstoffgruppen, Halogenatome, Hydroxylgruppen, Alkoxygruppen, wahlweise substituierte Aminogruppen, wahlweise substituierte heterocyclische Gruppen und ähnliches sind.
  • Die Kohlenwasserstoffgruppen können z.B. niedere Alkylgruppen, niedere Alkenylgruppen, niedere Alkinylgruppen, Cycloalkylgruppen, Cycloalkenylgruppen, Arylgruppen und ähnliches sein.
  • Die in der Erfindung verwendete „niedere Alkylgruppe" kann z.B. eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 15, bevorzugt 1 bis 10, bevorzugter 1 bis 6, insbesondere 1 bis 4, Kohlenstoffatomen sein, die typischerweise Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, s-Butyl-, t-Propyl-, Pentyl-, Hexylgruppen und ähnliches umfasst. Die „niedere Alkenylgruppe" kann z.B. eine geradkettige oder verzweigte Alkenylgruppe mit 2 bis 15, vorzugsweise 2 bis 10, bevorzugter 2 bis 6 Kohlenstoffatomen sein, die typischerweise Vinyl-, Allyl-, Butenyl-, Pentenylgruppen und ähnliches umfasst. Die „niedere Alkinylgruppe" kann z.B. eine geradkettige oder verzweigte Alkinylgruppe mit 2 bis 15, bevorzugt 2 bis 10, bevorzugter 2 bis 6, Kohlenstoffatomen sein, die typischerweise Ethinyl-, Propinyl-, Butinyl-, Pentinylgruppen und ähnliches umfasst.
  • Die „Cycloalkylgruppe" kann z.B. eine monocyclische, polycyclische oder fusionierte Cycloalkylgruppe mit 3 bis 30, bevorzugt 5 bis 20, bevorzugter 6 bis 10, Kohlenstoffatomen sein, und die „Cycloalkenylgruppe" kann z.B. eine oben erwähnte Cycloalkylgruppe sein, die außerdem eine oder mehrere ungesättigte Gruppen, wie z.B. eine Doppelbindung, enthält.
  • Die „Arylgruppe" kann z.B. eine monocyclische, polycyclische oder fusionierte aromatische Kohlenwasserstoffgruppe mit 6 bis 30, vorzugsweise 6 bis 20, bevorzugter 6 bis 10, Kohlenstoffatomen sein.
  • Die „niedere Alkylengruppe" kann z.B. eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit 1 bis 15, bevorzugt 1 bis 10, bevorzugter 1 bis 6, insbesondere 1 bis 4, Kohlenstoffatomen sein. Wird solch eine niedere Alkylengruppe mit einem benachbarten Atom zur Bildung eines Rings zusammen genommen, so können ein oder mehrere der Kohlenstoffatome der niederen Alkylengruppe durch ein Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatom ersetzt werden.
  • Die oben beschriebene „Kohlenwasserstoffgruppe" kann außerdem einen Substituenten enthalten. Solch ein Substituent kann z.B. eine niedere Alkoxygruppe sein, die von der oben beschriebenen niederen Alkylgruppe abgeleitet ist, eine Hydroxygruppe, eine Aminogruppe, ein Halogenatom, eine heterocyclische Gruppe, eine Nitrogruppe und ähnliches.
  • Die „Halogengruppe" kann z.B. Chlor, Brom, Iod und ähnliches sein.
  • Die „Alkoxygruppe" kann z.B. eine niedere Alkoxygruppe sein, die von der oben beschriebenen niederen Alkylgruppe abgeleitet ist. Der Substituent an einer „wahlweise substituierten Aminogruppe" kann z.B. eine oben beschriebene Kohlenwasserstoffgruppe sein und eine Acylgruppe, die von solch einer Kohlenwasserstoffgruppe abgeleitet ist.
  • Die „heterocyclische Gruppe" kann z.B. ein gesättigter oder ungesättigter, monocyclischer, polycyclischer oder fusionierter Ring sein, wobei der Ring mindestens ein Stickstoffatom, Sauerstoffatom oder Schwefelatom aufweist, wobei jeder Ring 5- bis 20-gliedrig, vorzugsweise 5- bis 10-gliedrig, bevorzugter 5- bis 7-gliedrig ist und mit einer Kohlenwasserstoffgruppe, wie etwa einer Cycloalkyl-, Cycloalkenyl- oder Arylgruppe, fusioniert sein kann.
  • Die oben beschriebene heterocyclische Gruppe kann außerdem einen Substituenten aufweisen, der z.B. eine niedere Alkoxygruppe sein kann, die von der oben beschriebenen niederen Alkylgruppe abgeleitet ist, eine Hydroxygruppe, eine Aminogruppe, ein Halogenatom, eine heterocyclische Gruppe, eine Nitrogruppe und ähnliches.
  • Die organischen Zink(II)-Komplexe der Erfindung können mittels bekannter Methoden (siehe z.B. US-Patent Nr. 5 219 847) oder der Methoden gemäß solcher bekannten Methoden hergestellt sein. Zum Beispiel wird die Lösung eines angestrebten Liganden mit der Lösung eines Zinksalzes kombiniert, um einen organischen Zink(II)-Komplex zu bilden, der dann als ein Produkt isoliert wird. Zwar ist ein bevorzugtes Lösungsmittel gewöhnlich Wasser, doch können auch organische Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemische verwendet werden. Die Lösung eines Zinksalzes ist vorzugsweise die wässrige Lösung eines anorganischen Zinks, wie z.B. Zinksulfat, Zinknitrat, Zinkchlorid und ähnliches. Es mag manchmal bevorzugt sein, den pH-Wert des Reaktionsgemisches einzustellen. Der pH-Modifikator kann die basische wässrige Lösung von Natriumhydroxid, Lithiumhydroxid, Bariumhydroxid und ähnlichem sein.
  • Noch typischer können die nachstehend beschriebenen Beispielen befolgt werden.
  • Die organischen Zink(II)-Komplexe der Erfindung weisen insulinartige Wirkungen oder hypoglykämische Wirkungen auf, wie auch aus den nachstehend beschriebenen Experimenten erkennbar ist, und sind als prophylaktische oder therapeutische Mittel gegen Diabetes oder Hypertension nützlich.
  • Demgemäß stellt die Erfindung pharmazeutische Zusammensetzungen bereit, welche die oben beschriebenen organischen Zink(II)-Komplexe der Erfindung und pharmazeutisch geeignete Träger umfassen.
  • Um die Formulierung zu erhalten, werden die organischen Zink(II)-Komplexe gemäß der Erfindung als aktive Inhaltsstoffe zum Erhalt der pharmazeutischen Formulierungen zusammen mit pharmazeutisch geeigneten Trägern verwendet, wie etwa organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Exzipienten, die für orale, parenterale oder topische Verabreichungen geeignet sind. Solche pharmazeutische Formulierungen können z.B. Kapseln, Tabletten, Sirupe, Granulate, Inhalationsmittel, Zäpfchen, Flüssigkeiten, Lotionen, Suspensionen, Emulsionen, Salben, Gele und ähnliches sein. Sofern erforderlich, kann jede der oben beschriebenen Formulierungen Hilfsmittel, Stabilisatoren, Feuchthaltemittel oder Emulgatoren, Puffermittel oder andere herkömmliche Zusatzstoffe enthalten.
  • Die Erfindung stellt außerdem orale Formulierungen bereit, die die organischen Zink(II)-Komplexe der Erfindung umfassen. Die oralen Formulierungen der Erfindung sind orale Formulierungen, die organische Zink(II)-Komplexe mit insulinartigen Wirkungen oder hypoglykämischen Wirkungen umfassen. Demgemäß stellt die Erfindung ein prophylaktisches oder therapeutisches Mittel gegen Diabetes bereit, welches oral verabreicht werden kann. Ebenfalls bereitgestellt wird die Verwendung organischer Zink(II)-Komplexe für die Herstellung prophylaktischer oder therapeutischer Mittel gegen Diabetes, die oral verabreicht werden können, und Methoden zur Verhütung oder Behandlung von Diabetes mittels oraler Verabreichungen von therapeutisch wirksamen Mengen der prophylaktischen oder therapeutischen Mittel gegen Diabetes, die oral verabreichbar sind.
  • Zwar kann die therapeutisch wirksame Menge der organischen Zink(II)-Komplexe der Erfindung in Abhängigkeit vom Alter und Zustand des zu behandelnden Patienten variieren, doch kann die Dosis, die etwa 0,1 mg/Patient oder etwa 1.000 mg/Patient als mittlere Einzeldosen der organischen Zink(II)-Komplexe der Erfindung ergibt, ein- bis mehrmals pro Tag verabreicht werden.
  • Die Ergebnisse der Untersuchung der hemmenden Wirkung der organischen Zink(II)-Komplexe der Erfindung auf die Freisetzung einer Fettsäure in Ratten-Fettzellen sind in 1 und 2 gezeigt.
  • 1 zeigt die hemmende Wirkung auf die freie Fettsäure, die beobachtet wurde, wenn ein organischer Zink(II)-Komplex der Erfindung einer Epinephrin-stimulierten Ratten-Adipozyte zugesetzt wurde.
  • In 1 sind die Ergebnisse durch 1 für eine Leerprobe, 2 für eine Kontrolle, 3 bis 5 für positive Kontrollen unter Verwendung von Oxovanadiumsulfat (VOSO4) und 6 bis 14 für die Verbindungen der Erfindung bezeichnet.
  • Die Ergebnisse sind mit 6 bis 8 für Zink(II)-Picolinsäure-Komplex [Zn(PA)2(H2O)2] bezeichnet, mit 9 bis 11 für Zink(II)-6-methyl-picolinsäure-Komplex [Zn(MPA)2(H2O)] und mit 12 bis 14 für Zink(II)-pyridin-2-essigsäure-Komplex [Zn(PAA)2(H2O)2].
  • Jede Verbindung von 3 bis 14 wurde bei 10–4 M, 5 × 10–4 M, 10–3 M verwendet.
  • In 1 bezeichnet die durch 1 angegebene „Leerprobe" die freie Fettsäure-(FFA)-Menge durch die spontane Freisetzung durch Zellen, wohingegen die durch 2 bezeichnete „Kontrolle" die freie Menge durch die Stimulierung mittels Epinephrin wiedergibt. „VOSO4" bei 3 bis 5 in 1 steht für das Oxovanadiumsulfat als einem Vergleichsbeispiel.
  • Die IC50 (mM) Werte als den Konzentrationen der Testsubstanz, die zur Hemmung der Freisetzung der Fettsäure um 50% fähig sind, wie für die Zink(II)-Komplexe der Erfindung auf der Grundlage der oben beschriebenen Ergebnisse berechnet, und die in ähnlicher Weise für andere Zink(II)-Komplexe der Erfindung als den oben beschriebenen erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle 1 gezeigt. Die relativen Werte auf der Grundlage der IC50 (mM) von „VOSO4", die als 1,00 mM angenommen wird, sind in Tabelle 1 angegeben. 6-Methyl-picolinsäure-Komplex [Zn(MPA)2(H2O)] und Zink(II)-pyridin-2-essigsäure-Komplex [Zn(PAA)2(H2O)2] wurden in DMSO (Dimethylsulfoxid) bestimmt, wohingegen andere Testsubstanzen in physiologischer Kochsalzlösung bestimmt wurden.
  • Tabelle 1
    Figure 00120001
  • Wie aus diesen Ergebnissen ersichtlich, zeigte ein organischer Zink(II)-Komplex der Erfindung eine signifikant hemmende Wirkung auf die Freisetzung einer Fettsäure aus einer Ratten-Adipozyte, verglichen zu VOSO4, und wurde somit als ein ausgezeichnetes prophylaktisches oder therapeutisches Mittel gegen Diabetes oder Hypertension nachgewiesen.
  • Anschließend wurden KK-Ay-Mäuse als Typ II-Diabetes-Modelltiere und Menschen den Glucosetoleranztests unterzogen, um die Blutglucosekurven zu erhalten, die in 2 und 3 gezeigt sind.
  • In 2 kennzeichnet (a) eine Blutglucosekurve, die in einem Glucosetoleranztest an Mäusen erhalten wurde, von denen jede 4 mg/kg an Zn(PA)2(H2O)2 als einem Zink(II)-Komplex der Erfindung einmal täglich für 3 Tage erhielt und dann 14 Stunden gefastet wurde, und steht (b) für eine aus einer Kontrollgruppe, in der die Mäuse nicht mit dem Komplex behandelt wurden. In 3 steht (a) für eine Blutglucosekurve, die in einem Glucosetoleranztest bei Diabetes-Patienten erhalten wurde, wohingegen (b) für eine Kurve bei normalen gesunden freiwilligen Versuchspersonen steht.
  • 3 zeigt die Ergebnisse eines Glucosetoleranztests, der bei humanen Diabetestests angewendet wurde [A. HAGURA, "NIPPON RINSHO (Sonderausgabe), Diabetes 3", gesamt in Bd. 728, S. 419, "KK NIPPONRINSHOSHA"], der ergab, dass eine freiwillige Versuchsperson, deren Glucosemetabolismus normal war, einen leichten Anstieg der Blutglucose nach einer oralen Verabreichung von Glucose zeigte, gefolgt von einer schnellen Abnahme und dann der Wiedereinstellung auf die Menge vor der Verabreichung nach 180 Minuten. Ein Diabetes-Patient dagegen, dessen Glucosemetabolismus abnormal war, zeigte einen Anstieg der Blutglucose auf etwa die zweifache Höhe gegenüber der normalen gesunden freiwilligen Versuchsperson, die für eine Weile beibehalten wurde und selbst nach 180 Minuten nicht auf die Höhe vor der Glucoseverabreichung zurückfiel.
  • Im Gegensatz dazu ergab ein Glucosetoleranztest bei KK-Ay-Mäusen, wie aus 2 ersichtlich, dass jede Maus, die 4 mg/kg an Zn(PA)2(H2O)2 als einen Zink(II)-Komplex der Erfindung einmal täglich für 3 Tage erhielt und dann für 14 h gefastet wurde, nach Verabreichung von Glucose eine verminderte Spitzenmenge der Blutglucose, gefolgt von einer schnellen Abnahme, im Vergleich zu den Mäusen, die den Komplex nicht erhielten, zeigte und dann ihren nahezu normalen Blutglucosespiegel nach 180 Minuten wieder erlangte.
  • Basierend auf den oben beschriebenen Ergebnissen war der Diabetes Typ II bei den Mäusen gemildert, die den Zink(II)-Komplex der Erfindung erhielten.
  • Beispiele
  • Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen ausführlicher dargelegt, die jedoch nicht einer Beschränkung der Erfindung dienen sollen.
  • Beispiel 1
  • Herstellung des Bis(picolinat)zink(II)-komplex [Zn(PA)2(H2O)2]
  • Gemäß der Methode von Lumme et al. (P. Lumme et al., Acta Chemica Scandinavica, 23, Seiten 3011-22 (1969)) wurde Picolinsäure (10 mM) in 10 ml einer wässrigen Lösung von Lithiumhydroxid (10 mM) gelöst. Dieser Lösung wurde eine wässrige Lösung von Zink(II)sulfat (5 mM) portionsweise unter Rühren zugetropft. Nach mehreren Tagen wurde das gebildete Präzipitat durch Filtration rückgewonnen, gründlich mit Wasser gewaschen, zum Erhalt von 3,26 g des gewünschten Produkts als einer weißen Substanz getrocknet (Ausbeute 90%).
  • Der resultierende trans-Bis(picolinat)zink(II)-komplex [Zn(PA)2(H2O)2] wies die nachstehend gezeigte Struktur auf.
  • Figure 00140001
  • Beispiel 2
  • Entsprechend der Methode in Beispiel 1 wurde Zink(II)-6-methyl-picolinsäure-Komplex [Zn(MPA)2(H2O)] erzeugt.
  • Der resultierende Bis(6-methyl-picolinat)zink(II)-komplex [Zn(MPA)2(H2O)] wies die nachstehend gezeigte Struktur auf.
  • Figure 00150001
  • Beispiel 3
  • Entsprechend der Methode von Faure et al. (P.R. Faure et al., Acta Cryst., B28, 811-5 (1972)) wurde Bis(pyridin-2-acetat)zink(II)-komplex [Zn(PAA)2(H2O)2] erzeugt.
  • Der resultierende trans-Bis(pyridin-2-acetat)zink(II)-komplex [Zn(PAA)2(H2O)2] wies die nachstehend gezeigte Struktur auf.
  • Figure 00150002
  • Pharmakologisches Testbeispiel 1
  • Ein pharmakologischer Test wurde, wie nachstehend beschrieben, gemäß der Methode, berichtet in Biol. Pharm. Bull., 18, 719-725 (1995), durchgeführt.
  • (1) Präparierung der Ratten-Adipozyte
  • Eine männliche Wistar-Ratte mit einem Gewicht von 200 g wurde unter Anästhesie mit Äther ausgeblutet, und die Fettzellenmasse wurde aus dem Fettgewebe um die Epididymis gemäß der Methode von Road Bell (J. Biol. Chem., 239, 375 (1964)) isoliert. Die Fettzellenmasse wurde unter Verwendung von Scheren in Stücke geschnitten und für 1 Stunde bei 37°C in einer KRB-Pufferlösung (5 mM Glucose, 120 mM NaCl, 1,27 mM CaCl2, 1,2 mM MgSO4, 4,75 mM KCl, 1,2 mM KH2PO4 und 24 mM NaHCO2; pH = 7,4), ergänzt mit 20 mg Rinderserumalbumin (BSA) und 2 mg Collagenase pro ml verdaut. Die Fettzellen wurden durch ein Nylonsieb (250 μm) gesiebt, wobei sie von jeglichem unverdauten Gewebe befreit wurden, dreimal mit einem Puffer ähnlich dem oben beschriebenen, mit Ausnahme des Fehlens von Collagenase, gewaschen und auf 2,5 × 106 Zellen/ml eingestellt.
  • (2) Wirkung des Zink(II)-Komplexes auf die Ratten-Adipozyte
  • Die wie oben beschrieben herausgetrennte und in eine Silicon-Phiole eingebrachte Adipozyte (2,5 × 106 Zellen/ml) wurde für 0,5 Stunden bei 37°C in 1 ml einer KRB-Pufferlösung, ergänzt mit 20 mg BSA/ml in Gegenwart von VOSO4 und jedem organischen Zn(II)-Komplex der Erfindung bei einer variierenden Konzentration (10–4, 5 × 10–4, 10–3) vorinkubiert. Dann wurde das Reaktionsgemisch mit 10–5 M Epinephrin kombiniert und die resultierende Lösung für 3 Stunden bei 37°C inkubiert. Die Reaktion wurde durch Kühlen mit Eis gelöscht, und das Gemisch wurde für 10 Minuten bei 3.000 UpM zentrifugiert. Die extrazelluläre Lösung wurde auf ihre Menge an freier Fettsäure (FFA) unter Verwendung eines NEFA-Kits untersucht, wobei ein IC50-Wert berechnet wurde.
  • Die Ergebnisse sind in 1 und Tabelle 1 gezeigt.
  • Basierend auf den oben beschriebenen Ergebnissen wurde vom organischen Zink(II)-Komplex der Erfindung gezeigt dass er zur signifikanten Hemmung der Freisetzung von Fettsäure aus der Ratten-Adipozyte im Vergleich zu VOSO4 fähig war, was ihn als Wirkstoff zur Behandlung von Diabetes ausgezeichnet macht.
  • Pharmakologisches Testbeispiel 2
  • (1) Methoden
  • 8 Wochen alte KK-Ay-Mäuse wurden einmal täglich mit einer 5% Akazienlösung in einer Kontrollgruppe (n = 6) oder mit Zn(PA)2 (n = 6), gelöst in einer 5% Akazienlösung, in den Komplex-Behandlungsgruppen intraperitoneal behandelt.
  • Die Mäuse, die Blutglucosespiegel von 200 mg/dl oder höher zeigten, wurden bei 4,5 mg Zn/kg behandelt, und die Mäuse mit 150 mg/dl oder höher, doch weniger als 200 mg/dl, wurden bei 2,5 mg Zn/kg behandelt, wohingegen die Mäuse mit weniger als 150 mg/dl nicht behandelt wurden.
  • In der Kontrollgruppe wurden 0,5 ml der Akazienlösung gegeben.
  • Der Beginn eines Diabetes wurde ausgehend vom mittleren Blutglucosespiegel unmittelbar vor der Behandlung von 450 mg/dl oder höher und einem mittleren Körpergewicht von 35 g oder höher sichergestellt.
  • Die Blutglucose wurde unter Verwendung eines vereinfachten Blutzuckertesters (GLUCOCARD, hergestellt von KYOTO DAIICH KAGAKU) bestimmt.
  • (2) Ergebnisse und Diskussion
  • Die Veränderung des Blutglucosespiegels nach der Behandlung mit Zn(PA)2 für 15 Tage ist in 4 gezeigt.
  • Die Veränderung des Körpergewichts nach der Behandlung mit Zn(PA)2 für 15 Tage ist in 5 gezeigt.
  • Die Ergebnisse eines Glucosetoleranztests nach der Behandlung mit einem Komplex für 15 Tage sind in 6 gezeigt.
  • (Glucosetoleranztest: Eine Maus wurde für 13 Stunden gefastet und dann oral mit Glucose bei 1 g/kg dosiert, woraufhin die Blutglucosespiegel in bestimmten Zeitabständen bestimmt wurden.)
  • In 4 bis 6 sind die Ergebnisse in der Kontrollgruppe durch (a) bezeichnet und in der mit dem Komplex Zn(PA)2 behandelten Gruppe durch (b).
  • Der Zink-Komplex war beim Normalisieren des Blutglucosespiegels im Vergleich zur Kontrollgruppe hoch wirksam (4).
  • Ein Gewichtsverlust, was ein Index für Nebenwirkungen ist, wurde bei den meisten der mit Zn(PA)2 behandelten Tiere nicht beobachtet (5).
  • Ebenfalls unter Verwendung des Zn(PA)2-Komplexes wurde der Glucosetoleranztest nach Verabreichung jedes Komplexes für 15 Tage durchgeführt, wobei die Ergebnisse eine Milderung der Diabetes-Bedingungen im Vergleich zu den Diabetes-Mäusen (Kontrollmäuse) aufzeigten (6).
  • Industrielle Anwendbarkeit
  • Die organischen Zink(II)-Komplexe der Erfindung sind hochgradig stabil und weisen fettspaltende insulinartige Wirkungen und hypoglykämische Effekte auf. Demgemäß sind die organischen Zink(II)-Komplexe der Erfindung als ein prophylaktisches oder therapeutisches Mittel gegen eine beeinträchtigte Glucosetoleranz, Diabetes (wie etwa Diabetes Typ II), Insulinresistenz-Syndrom (wie etwa Insulinrezeptor-Dysfunktion), polyzystisches Eierstocksyndrom, Hyperlipidämie, Arteriosklerose, Herz-Kreislauf-Erkrankung (wie etwa Angina pectoris, Herzversagen), Hyperglykämie oder Hypertension, oder Angina pectoris, Hypertension, Lungenhypertension, kongestives Herzversagen, diabetische Komplikationen (wie etwa diabetischer Gangren, diabetische Arthropathie, diabetische Glomerulosklerose, diabetische Dermopathie, diabetische Neuropathie, diabetischer Katarakt, diabetische Retinopathie) nützlich.

Claims (6)

  1. Organischer Zink-(II)-Komplex, umfassend Zink und einen Liganden, wie in Formel (1) definiert, zur Verwendung bei einer Behandlungsmethode am menschlichen oder tierischen Körper: ein Carbonsäure-Derivat von Pyridin der Formel (1):
    Figure 00190001
    worin m 1 oder mehr ist; R1 Wasserstoff, unsubstituierter Kohlenwasserstoff oder Kohlenwasserstoff ist, der substituiert ist durch C1-6-Alkoxy, Hydroxy, Amino, ein Halogen, C5-10-Heterocyclyl oder Nitro; ein Halogen; Hydroxyl; C1-6-Alkoxy; unsbustituiertes Amino oder Amino, das substituiert ist durch Kohlenwasserstoff oder Kohlenwasserstoff-abgeleitetes Acyl; unsubstituiertes C5-10-Heterocyclyl oder C5-10-Heterocyclyl, das substituiert ist durch C1-6-Alkoxy, Hydroxy, Amino, ein Halogen, C5-10-Heterocyclyl oder Nitro; und worin, wenn R1 zweifach oder mehrfach am Pyridinring vorkommt, die R1-Gruppen unabhängig ausgewählt sind; X1 C1-6-Alkoxy; unsbustituiertes Amino oder Amino, das substituiert ist durch C1-6- Alkyl; oder Hydroxyl ist; und n eine ganze Zahl von 0 bis 5 ist; worin ein Kohlenwasserstoff C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, C2-6-Alkynyl, C6-10-Cycloalkyl, C6-10-Cycloalkenyl oder C6-10-Aryl ist.
  2. Komplex nach Anspruch 1, wobei die organischen Zink-(II)-Komplexe Zink-(II)-Komplexe des Typs Zn(N2O2), Zn(O4), Zn(O2S2), Zn(N2S2) oder Zn(S4) sind.
  3. Verwendung eines organischen Zink-(II)-Komplexes, wie entweder in Anspruch 1 oder Anspruch 2 definiert, in der Herstellung eines Medikaments für die Behandlung von Diabetes.
  4. Verwendung nach Anspruch 3, wobei das Medikament in einer Form vorliegt, die für die orale Verabreichung geeignet ist.
  5. Verwendung nach Anspruch 3 oder Anspruch 4, wobei das Medikament Insulinartige Wirkungen zeigt.
  6. Verwendung nach einem der Ansprüche 3 bis 5, wobei das Medikament ein hypoglykämisches Mittel ist.
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