WO2001039769A1

WO2001039769A1 - Hypoglycemiants a base de complexes de zinc (ii) organiques

Info

Publication number: WO2001039769A1
Application number: PCT/JP2000/007991
Authority: WO
Inventors: Yoshitane Kojima; Hiroshi Sakurai
Original assignee: Japan Science And Technology Corporation
Priority date: 1999-11-30
Filing date: 2000-11-13
Publication date: 2001-06-07
Also published as: EP1634592A3; EP1674096A2; EP1634592A2; JP2001220348A; EP1634593A3; EP1256342A4; EP1634593A2; EP1634591A3; DE60025518T2; DE60025518D1; EP1634591A2; EP1256342A1; EP1256342B1

Description

明細書亜鉛（π ) 有機錯体からなる血糖降下剤技術分野

本発明は、亜鉛（Π ) 有機錯体からなる血糖降下剤に関する。より詳細には、本発明は、ピリジン環を有する配位子、ピロン環を有する配位子、チアゾリジン環を有する配位子、チォフェン環を有する配位子、アミノ酸類からなる配位子、

2 一アミノチォフエノール類からなる配位子、又はジチォカルバミン酸類からなる配位子などを配位子として有する亜鉛（I I ) 有機錯体からなる血糖降下剤に関する。また、本発明は、亜鉛（I I ) 有機錯体からなる血糖降下作用、インスリン様作用を有する経口投与製剤に関する。背景技術

飛躍的な医療技術の進歩にも拘わらず、我が国ではアルツハイマー病、虚血性心疾患、糖尿病など様々な成人病が大きな問題となっている。中でもとりわけ糖尿病は潜在患者の多い病気であり、その数は年ごとに増加し続けている。現在、糖尿病はィンスリンの絶対的又は相対的不足のために糖代謝やタンパク質代謝、脂質代謝に異常を生じ、さらに、慢性的な高血糖の結果、腎症、網膜症、神経症などの特有の糖尿病合併症をもたらす病気として定義されている。そして、さらに、世界保健機構（W H O ) により糖尿病は I (インスリン依存）型糖尿病と I I (インスリン非依存）型糖尿病に大きく分類されている。 I 型糖尿病の病態はィンスリンの絶対的不足によるものであり、自己免疫性塍島炎によって腾臓の B細胞が破壊され、インスリンが全く合成、分泌されない。そのため、インスリン注射に頼るしかないのが現状であり、インスリンに代わりうる治療薬が望まれている。

一方、 I I型糖尿病の病態はインスリンの相対的不足によるものであり、インスリンの分泌障害と作用障害が原因である。発病に関する因子としては、肥満、ストレス、運動不足などが知られている。糖尿病ではインスリンの作用不足により組織の糖利用障害がエネルギーの産生を引き起こすので、これを代償しょうとして脂肪細胞における中性脂肪の分解が促進され、エネルギー源としての脂肪酸（F FA) の遊離が促進する。中性脂肪の分解はホルモン感受性リパ一ゼの活性化により促進されるが、カテコールアミン、グルカゴン、副腎刺激ホルモンなどは本酵素を活性化し、逆にインスリンは抑制する。糖尿病ではインスリンの欠乏に加え、グルカゴンの分泌増大が生じるので脂肪組織からの F F Aの遊離が促進される。

また、 I 型糖尿病は、インスリンの皮下注射に頼るしか治療方法がないのが現状であり、インスリンに代わりうる経口投与できる治療薬の開発が望まれているそのような治療薬の 1 つとして、硫酸バナジルがすでにァメリ力などで臨床試験に用いられている。一方、バナジウムより毒性の低いことが知られている亜鉛 (II) イオンは、 1 9 8 0年頃からインスリン様活性をもつことが知られている (L.Coulston and P. Dandona, Insulin - like effect of Zinc on adipocytes ， Diabetes, 29, 665-7 (1980) ； J.M.May and C. S. Contoreggi, "The mechanism of the insulin - like effects of ionic zinc ， J. Biol. Chem. , 257, 4362-8 (19 82) ； A. Sh i sheva, D. Ge f e 1 and Y. Shechter, "Insul in-1 ike effects of zinc i on in—vitro and in vivo" (Zn^{2 +} is the first agent other than vanadate tha t on oral administration is able to res tore tissue a ility to metabolism glucose) , Diabetes, 4_1_, 982-8 (1992)) 。

硫酸バナジルゃ亜鉛（Π) イオン（硫酸亜鉛や塩化亜鉛）は無機塩であるため、生体膜の通過が難しく、生体内へ取り込まれにくい。そのような課題を克服するために、バナジウムよりも毒性が低く、ほど良い安定性をもち、ほど良い脂溶性のィンスリン様作用をもつ、バナジル錯体よりも有効な血糖降下剤の開発が望まれている。発明の開示

本発明は、バナジウムよりも毒性が低く、ほど良い安定性をもち、ほど良い脂溶性のインスリン様作用をもつ血糖降下剤を提供するものである。また、本発明は、経口投与可能なインスリン様作用をもつ血糖降下剤を提供するものである。本発明者らは、亜鉛（II) 化合物について種々検討してきた結果、亜鉛（II) の有機錯体、特にピリジン環やピロン環、チアゾリジン環或いはチォフェン環を有する化合物やアミノ酸類、 2 —アミノチォフエノール類或いはジチォカルバミン酸類を配位子とする亜鉛（Π) の有機錯体がバナジウムよりも毒性が低く、ほど良い安定性をもち、ほど良い脂溶性のインスリン様作用を有すること、さらにこれらの亜鉛（Π) の有機錯体が経口投与可能なものであることを見出し本発明を完成した。本発明は、亜鉑 (II) 有機錯体からなる血糖降下作用、インスリン搽作用を有し、糖尿病の予防 · 治療剤として有用な血糖降下剤に関する。

より詳細には、本発明は、ピリジン環を有する配位子、ピロン環を有する配位子、チアゾリジン環を有する配位子、チォフェン環を有する配位子、アミノ酸類からなる配位子、 2—アミノチォフエノール類からなる配位子、又はジチォカルバミン酸類からなる配位子などを配位子として含有する亜鉛（Π) 有機錯体からなる血糖降下剤に関する。

また、本発明は、亜鉛（Π) 有機錯体を含有してなる経口投与製剤に関する。更に、本発明は、血糖降下作用、インスリン様作用を有し、糖尿病の予防 · 治療剤として有用な血糖降下剤を含有してなる経口投与製剤に関する。

更にまた、本発明は、亜鉛（II) 有機錯体、及び製薬上許容し得る担体とからなる医薬組成物に関する。

また、本発明は、糖尿病の予防 · 治療剤として有用な血糖降下剤を製造するための亜鉛（II) 有機錯体の使用に関する。本発明は、治療上有効な量からなる亜铅 (II) 有機錯体を患者に投与することからなる糖尿病などの血糖値の高い疾患の予防 · 治療方法に関する。

従来から無機性の亜鉛（Π) イオン化合物がインスリン様作用を有することが知られていたが、その作用も充分ではなく、さらに生体膜の通過が難しく生体内へ取り込まれにくいことから、インビボ（in vivo) での作用を期待することは困難であった。

本発明者らは、生体膜の通過性がよく生体内へ取り込まれやすい亜鉛（II) について検討してきたところ、亜鉛（II) の有機錯体類が、大きな有機性の部分を有し、かつ中心金属として亜鉛（II) を有しており、生体膜の通過性もよく生体内へ取り込まれやすい構造であり、かつ充分なインスリン様作用、血糖降下作用を有するものであることを見出した。図面の簡単な説明

第 1 図は、本発明の亜鉛（II) 有機錯体の脂肪細胞からの脂肪酸遊離に対する作用を示したものである。第 1 図中の 1 はブランク、 2はコントロール、 3〜 5 はポジティブコントロール、 6〜 2 6は本発明の化合物を示す。

第 2図は、本発明の亜鉛（II) 有機錯体の脂肪細胞からの脂肪酸遊離に対する作用を示したものである。第 1 図中の 1 はブランク、 2はコントロール、 3〜 5 はポジティブコントロール、 6 〜 1 4は本発明の化合物を示す。

第 3図は、本発明の亜鉛（II) 有機錯体を投与した場合と投与しなかった場合の KK— A^yマウスへの糖負荷試験時の血糖曲線を示す。

第 4図は、ヒ卜（糖尿病患者と健常者）への糖負荷試験時の血糖曲線を示す。第 5図は、本発明のビス（ 3 —ヒドロキシ— 2 —メチルー 4 —ピロネイト）亜鉛（II) 錯体 Z n (mal tol) t/ 2 . 6 H ₂ Oの赤外線吸収スペクトル（ I R) のフルチャートを示したものである。

第 6図は、本発明の亜鉛（II) 有機錯体 Z n ( P A) を 1 5 日間投与した結果の血糖値変化を示す。

第 7図は、本発明の亜鉛（II) 有機錯体 Z n (mal tol) ₂を 1 5 日間投与した結果の血糖値変化を示す。

第 8図は、本発明の亜鉛（Π) 有機錯体 Z n ( C y s — OM e ) ₂を 1 3 日間投与した結果の血糖値変化を示す。

第 9図は、本発明の亜鉛（II) 有機錯体 Z n ( P A) を 1 5 日間投与した結果の体重変化を示す。

第 1 0図は、本発明の亜鉑 (II) 有機錯体 Z n (mal tol) ₂を 1 5 日間投与した結果の体重変化を示す。

第 1 1図は、本発明の亜鉛（II) 有機錯体 Z n ( C y s — OM e ) ₂を 1 3 日間投与した結果の体重変化を示す。

第 1 2図は、本発明の亜鉛（I I ) 有機錯体を 1 5 日間投与後に行った、糖負荷試験の結果を示す。発明を実施するための最良の形態

本発明の亜鉛（Π ) 有機錯体としては、 Z n ( N ₂ 0 ₂ ) 型、 Z n ( O 型、 Z n ( 0 S 型、 Z n ( N S 型、又は Z n ( S 型の亜鉛（I I ) 錯体が好ましい。

また、本発明の亜鉛（Π ) 有機錯体の配位子としては、ピリジン環を有する配位子、ピロン環を有する配位子、チアゾリジン環を有する配位子、チォフェン環を有する配位子、アミノ酸類からなる配位子、 2 —アミノチオフエノ一ル類からなる配位子、又はジチォカルバミン酸類からなる配位子などが好ましい。

ピリジン環を有する配位子としては、ピリジンカルボン酸類、ピリジル酢酸類、ニコチン酸アミド、ピコリン酸アミドなどのピリジン環とカルボキシル基又はその誘導体とを有する配位子や、 2 —置換一ピリジン— N—ォキサイド又はその誘導体からなる配位子などが好ましい。

ピロン環を有する配位子としては、好ましくは 4—ピロン誘導体、より好ましくは 2 —メチルー 3—置換一 4—ピロン誘導体からなる配位子などが挙げられる。チアゾリジン環を有する配位子としては、チアゾリジンカルボン酸類、チアゾリジン酢酸類、チアゾリジンカルボン酸アミド類などのチアゾリジン環とカルボキシル基又はその誘導体とを有する配位子などが好ましい。

チォフェン環を有する配位子としては、チォフェンカルボン酸類、チォフェン酢酸類、チォフェンカルボン酸アミド類などのチォフェン環と力ルポキシル基又はその誘導体とを有する配位子などが好ましい。

アミノ酸類からなる配位子としては、アミノ基とカルボキシル基を有する化合物からなるものが挙げられ、好ましくは α—アミノカルボン酸又はその誘導体が挙げられる。

2 —アミノチォフエノール類からなる配位子としては、 2 —アミノチオフエノールや、側鎖に置換基を有するその誘導体からなる配位子などが好ましいものとして挙げられる。

ジチォ力ルバミン酸類からなる配位子としては、 N， N—ジアルキル置換ジチ才力ルバミン酸類や N, N―ジァリ一ル置換ジチォカルバミン酸類或いはピロリジンジチォカルバミン酸及び側鎖に置換基を有するその誘導体からなる配位子などが好ましいものとして挙げられる。

本発明の好ましい亜鉛（Π) 有機錯体としては、前記したピリジン環を有する配位子、ピロン環を有する配位子、アミノ酸類からなる配位子、チアゾリジン環を有する配位子、チォフェン環を有する配位子、 2—アミノチォフエノール類からなる配位子、又はジチォカルバミン酸類からなる配位子などの配位子を有する、 Z n (N₂〇₂) 型、 Z n (0₄) 型、 Z n (O ₂ S 型、 Z n (N S ₂) 型、又は Z n ( S 型の亜鉛（II) 有機錯体が挙げられる。本発明の好ましい亜鉛（Π) 有機錯体の配位子を以下により詳細に説明する。本発明の亜鉛（II) 有機錯体のピリジン環を有する配位子の好ましい例としては、次式の一般式（ 1 ) 、

(式中、は、水素原子、置換基を有してもよい炭化水素基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、アルコキシ基、置換されていてもよいアミノ基、置換基を有してもよい複素環基を示し、当該 R！は各々独立してピリジン環上に 2個以上存在してもよく、 X【は、低級アルコキシ基、低級アルキル基で置換されていてもよいアミノ基、又は水酸基を示し、 nは 0〜 5の整数を示す。）

で表されるピリジン環を有するカルボン酸誘導体が挙げられる。

前記一般式（ 1 ) における置換基は、本発明のインスリン様作用又は血糖降下作用を阻害しないものであるならば、特に前記されたものに制限されるものではなく、またピリジン環のいずれの位置に結合していてもよいし、さらに 2個以上の置換基、例えば基がピリジン環上に結合していてもよい。

基一 C O X !は、カルボキシル基又はその誘導体を表すものであり、本発明のィンスリン様作用又は血糖降下作用を阻害しないものであるならば、これらに制限されるものでもない。また、基一（C H ₂ ) _n— C O X iはピリジン環のいずれの位置に結合していてもよい。

また、 nは 0 ~ 5の整数を示すが、中心金属の亜鉛と配位することが可能であり、かつ本発明のインスリン様作用又は血糖降下作用を阻害しなければ、特にこの値に制限されるものではないが、好ましくは 0〜 5、より好ましくは 0〜 3、さらに好ましくは 0〜：！の整数である。本発明の亜鉛（Π ) 有機錯体のピリジン環を有する配位子の好ましい他の例としては、次式の一般式（ 2 ) 、

(式中、 R ₂は、水素原子、置換基を有してもよい炭化水素基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、アルコキシ基、置換されていてもよいアミノ基、置換基を有してもよい複素環基を示し、当該 R ₂は各々独立してピリジン環上に 2個以上存在してもよく、 R ₃は、メルカプト基、置換されてもよいアミノ基、又は水酸基を示す。）

で表されるピリジン一 N—ォキサイドの誘導体である。

前記一般式（ 2 ) における置換基 R ₂は、本発明のインスリン様作用又は血糖降下作用を阻害しないものであるならば、特に前記されたものに制限されるものではなく、またピリジン環の 3位、 4位、 5位又は 6位のいずれの位置に結合していてもよいし、さらに 2個以上の置換基、例えば R ₂基がピリジン環上に結合していてもよい。

基 R ₃は、中心金属の亜鉛と配位結合又は共有結合などで結合できるものであれば、メルカプト基、置換されてもよいアミノ基、又は水酸基に制限されるものではないが、好ましくはメルカプト基、アミノ基、又は水酸基であり、より好ましくはメルカプ卜基、又は水酸基が挙げられる。本発明の亜鉑 ( I I ) 有機錯体のピロン環を有する配位子の好ましい例としては、 4ーピロンの誘導体が挙げられ、より好ましくは 2—置換又は非置換のメチルー 3 —置換一 4一ピロン又はその誘導体が挙げられる。好ましい 4一ピロンの誘導体としては、次式の一般式（ 3 ) 、

(式中、 R ₄、 R _sは、各々独立して水素原子、置換基を有してもよい炭化水素基. ハロゲン原子、ヒドロキシル基、アルコキシ基、置換されていてもよいアミノ基、置換基を有してもよい複素環基を示し、当該 R ₄は各々独立してピロン環上に 2個存在してもよく、 R₆は、水素原子、メルカプト基、置換されてもよいアミノ基、又は水酸基を示す。）

で表される 4一ピロンの誘導体が挙げられる。

前記一般式（ 3) における置換基 R₄は、本発明のインスリン様作用又は血糖降下作用を阻害しないものであるならば、特に前記されたものに制限されるものではなく、またピロン環の 5位又は 6位のいずれの位置に結合していてもよいし、さらに各々'独立して 5位及び 6位の両方に 2個の置換基、例えば R ₄基がピロン環上に結合していてもよい。

基 R₅は、 2位のメチル基の置換基であり、本発明のインスリン様作用又は血糖降下作用を阻害しないものであるならば、特に前記されたものに制限されるものではなく、また、 2位のメチル基は 2個又は 3個の置換基で置換されていてもよい。

基 R₆は、中心金属の亜鉛と配位結合又は共有結合などで結合できるものであれば、水素原子、メルカプト基、置換されてもよいアミノ基、又は水酸基に制限されるものではないが、好ましくは水素原子、メルカプト基、アミノ基、又は水酸基であり、より好ましくは水酸基が挙げられる。本発明の亜鉛ズ II) 有機錯体のアミノ酸類からなる配位子としては、 α—アミノ酸又はその誘導体が挙げられ、より好ましい例としては、次式の一般式（4) 、

(4)

R_s— NH— CH— COX₂ (式中、 R ₇は、水素原子、水酸基若しくは低級アルコキシ基で置換されていてもよいァラルキル基、置換若しくは無置換の複素環基、水酸基、低級アルコキシ基、グァニジノ基、アミノ基、カルボキシル基、力ルバモイル基、チオール基もしくは低級アルキルチオ基で置換されていてもよい低級アルキル基を示すか、あるいは R ₇と R ₈がー緒になって低級アルキレン基を示す。 R ₈は、同一又は異なって、水素原子、低級アルキル基、又は低級アルキルカルボ二ル基を示す。 X ₂は、低級アルコキシ基、低級アルキル基で置換されていてもよいアミノ基、又は水酸基を示す。）

で表されるアミノ酸又はその誘導体が挙げられる。

基 R ₇は、 α —アミノ酸の α炭素原子の置換基であり、本発明のインスリン様作用又は血糖降下作用を阻害しないものであるならば、特に前記されたものに制限されるものではない。

基— C O X ₂は、カルボキシル基又はその誘導体を表すものであり、本発明のィンスリン様作用又は血糖降下作用を阻害しないものであるならば、これらに制限されるものでもない。

また、 R ₈はアミノ基の置換基であり、遊離のものが好ましいがこれに限定されるものではなく、低級アルキル基や低級アルキルカルボニル基などのァシル基などの基やべプチド化学などで使用される各種のアミノ保護基などで置換された置換ァミノ基であってもよいし、塩を形成したアミノ基又はこれらを組み合わせたものであってもよい。

前記した R ₇と R ₈が一緒になつて低級アルキレン基を示す場合には、これらの基と隣接する炭素原子及び窒素原子からなる環が形成される。例えば、低級アルキレン基がプロピレン基の場合には、隣接する炭素原子及び窒素原子と共に窒素原子を含む 5員環が形成され、全体としては天然のひ一アミノ酸の一種であるプ口リンとなる。このように、本発明のひ一アミノ酸はプロリンなどの環を含有してなるアミノ酸をも包含している。本発明の亜鉛（I I ) 有機錯体の 2 —アミノチォフエノール類からなる配位子としては、 2 —アミノチオフエノ一ル又はその誘導体が挙げられ、より好ましい例としては、次式の一般式（ 5 )

N H ₂

(式中、 R ₉は、水素原子、置換基を有してもよい炭化水素基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、アルコキシ基、置換されていてもよいアミノ基、置換基を有してもよい複素環基を示し、当該 R ₉は各々独立してベンゼン環上に 2個以上存在してもよい。）

で表される 2 —アミノチォフエノール又はその誘導体が挙げられる。

前記一般式（ 5 ) における置換基 R ₉は、本発明のインスリン様作用又は血糖降下作用を阻害しないものであるならば、特に前記されたものに制限されるものではなく、またベンゼン環のいずれの位置に結合していてもよいし、さらに 2個以上の置換基、例えば R ₉基がベンゼン環上に結合していてもよい。本発明の亜鉛 ( I I ) 有機錯体のジチ才力ルバミン酸類からなる配位子としては、ジチォ力ルバミン酸又はその誘導体が挙げられ、より好ましい例としては、次式の一般式（ 6 ) 、

(式中、 R 。、は、それぞれ独立して水素原子又は置換基を有してもよい炭化水素基を示す。また、 R i。と R uが一緒になって置換基を有していても良いァルキレン基を形成していても良い。）

で表されるジチォカルバミン酸又はその誘導体が挙げられる。また、上記一般式（6 ) で示されるジチォ力ルバミン酸又はその誘導体の中で特に好ましい例としては、次式の一般式（ 7 ) 、

(式中、 R _{1 2}は、水素原子、置換基を有してもよい炭化水素基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、アルコキシ基、置換されていてもよいアミノ基、置換基を有してもよい複素環基を示し、当該 R₁₂は各々独立してピロリジン環上に 2個以上存在してもよい。）

で表されるピロリジンジチォカルバミン酸又はその誘導体が挙げられる。

前記一般式（ 7 ) における置換基 R₁₂は、本発明のインスリン様作用又は血糖降下作用を阻害しないものであるならば、特に前記されたものに制限されるものではなく、またピロリジン環のいずれの位置に結合していてもよいし、さらに 2 個以上の置換基、例えば R i ₂基がピロリジン環上に結合していてもよい。本発明の亜鉛（II) 有機錯体のチアゾリジン環を有する配位子の好ましい例としては、次式の一般式（ 8 ) 、

N H

C H C 0 X

(式中、 R₁₃は、水素原子、置換基を有してもよい炭化水素基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、アルコキシ基、置換されていてもよいアミノ基、置換基を有してもよい複素環基を示し、当該 ₃は各々独立してチアゾリジン環上に 2個存在してもよく、 X₃は、低級アルコキシ基、低級アルキル基で置換されていてもよいアミノ基、又は水酸基を示し、 mは 0 ~ 5の整数を示す。）

で表されるチアゾリジン環を有するカルボン酸誘導体が挙げられる。

前記一般式（ 8 ) における置換基 R ₁₃は、本発明のインスリン様作用又は血糖降下作用を阻害しないものであるならば、特に前記されたものに制限されるものではなく、またチアゾリジン環の 2位、 4位又は 5位のいずれの位置に結合していてもよいし、さらに各々独立して 2位、 4位及び 5位の任意の 2個所に 2個の置換基、例えば R ₁₃基がチアゾリジン環上に結合していてもよい。

基一 C OX₃は、カルボキシル基又はその誘導体を表すものであり、本発明のィンスリン様作用又は血糖降下作用を阻害しないものであるならば、これらに制限されるものでもない。また、基— （CH₂) _m— C 0 X₃はチアゾリジン環の 2位、 4位又は 5位のいずれの位置に結合していてもよい。

また、 mは 0〜 5の整数を示すが、中心金属の亜鉛と配位することが可能であり、かつ本発明のインスリン様作用又は血糖降下作用を阻害しなければ、特にこの値に制限されるものではないが、好ましくは 0〜 5、より好ましくは 0〜 3、さらに好ましくは 0〜 1の整数である。本発明の亜鉛（II) 有機錯体のチォフェン環を有する配位子の好ましい例としては、次式の一般式（ 9 ) 、

( 9 )

(式中、 R₁₄は、水素原子、置換基を有してもよい炭化水素基、ハロゲン原子、ヒドロキシル ¾、アルコキシ基、置換されていてもよいアミノ基、置換基を有してもよい複素環基を示し、当該 R ₁₄は各々独立してチォフェン環上に 2個以上存在してもよく、 X₄は、低級アルコキシ基、低級アルキル基で置換されていてもよぃァミノ基、又は水酸基を示し、 kは 0 ~ 5の整数を示す。）

で表されるチォフェン環を有するカルボン酸誘導体が挙げられる。前記一般式（ 9 ) における置換基 R ₁₄は、本発明のインスリン様作用又は血糖降下作用を阻害しないものであるならば、特に前記されたものに制限されるものではなく、またチォフェン環のいずれの位置に結合していてもよいし、さらに 2 個以上の置換基、例えば R ₁₄基がチォフェン環上に結合していてもよい。

基— C O X₄は、カルボキシル基又はその誘導体を表すものであり、本発明のィンスリン様作用又は血糖降下作用を阻害しないものであるならば、これらに制限されるものでもない。また、基一（ C H₂) _k— C 0 X₄はチォフェン環のいずれの位置に結合していてもよい。

また、 kは 0〜 5の整数を示すが、中心金属の亜鉛と配位することが可能であり、かつ本発明のインスリン様作用又は血糖降下作用を阻害しなければ、特にこの値に制限されるものではないが、好ましくは 0〜 5、より好ましくは 0〜 3、さらに好ましくは 0 ~ 1の整数である。

ピリジン環、ピロン環、ベンゼン環、ピロリジン環、チアゾリジン環及びチォフェン環の置換基 R R₂、 R₄、 R₉、 R i 2 , R , 3 R ₁₄並びにピロン環の 2位のメチル基の置換基 R 5としては、本発明のインスリン様作用又は血糖降下作用を阻害しないものであるならば種々の有機残基を使用することができるが、置換基を有してもよい炭化水素基、ハロゲン原子、水酸基、アルコキシ基、置換されていてもよいアミノ基、置換基を有してもよい複素環基などが好ましい。

炭化水素基としては、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、ァリール基などが挙げられる。本発明における「低級アルキル基」としては、炭素数が 1 ~ 1 5、好ましくは 1〜 1 0、より好ましくは 1〜 6、さらに好ましくは 1〜 4の直鎖状又は分枝状のアルキル基が挙げられ、より具体的には、例えば、メチル基、ェチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、第二級ブチル基、第三級ブチル基、ペンチル基、へキシル基などを挙げることができる。「低級アルケニル基」としては炭素数 2〜 1 5、好ましくは 2〜 1 0、より好ましくは 2〜 6の直鎖状又は分枝状のアルケニル基が挙げられ、より具体的には、たとえば、ビニル基、ァリル基、ブテニル基、ペンテニル基などを挙げることができる。「低級ァルキニル基」としては炭素数 2〜 1 5 、好ましくは 2〜 1 0、より好ましくは 2 〜 6の直鎖状又は分枝状のアルキニル基が挙げられ、より具体的には、たとえば, ェチニル基、プロピニル基、プチ二ル基、ペンチニル基などを挙げることができる。

また、「シクロアルキル基」としては、炭素数 3〜 3 0、好ましくは 5〜 2 0，より好ましくは 6〜 1 0の単環、多環又は縮合環式のシクロアルキル基が挙げられ、「シクロアルケニル基」としては、前記したシクロアルキル基に 1個以上の二重結合などの不飽和基を有するものが挙げられる。

「ァリール基」としては、炭素数 6〜 3 0、好ましくは 6〜 2 0、より好ましくは 6〜 1 0の単環、多環又は縮合環式の芳香族炭化水素基が挙げられる。

「低級アルキレン基」としては、炭素数が 1 〜 1 5、好ましくは 1〜 1 0、ょり好ましくは 1〜 6、さらに好ましくは 1〜 4の直鎖状又は分枝状のアルキレン基が挙げられる。これらの低級アルキレン基が隣接する原子と共に環を形成する場合には、低級アルキレン基中の 1個又は 2個以上の炭素原子が酸素原子、窒素原子又は硫黄原子に置換されていてもよい。

前記した「炭化水素基」はさらに置換基を有していてもよい。これらの置換基としては、前記した低級アルキル基から誘導される低級アルコキシ基、水酸基、アミノ基、ハロゲン原子、複素環基、ニトロ基などが挙げられる。

「ハロゲン原子」としては、塩素、臭素、ヨウ素などが挙げられる。

「アルコキシ基」としては、前記した低級アルキル基から誘導される低級アルコキシ基が好ましい。また、「置換されていてもよいアミノ基」の置換基としては前記した炭化水素基や、これらの炭化水素基から誘導されるァシル基などが挙げられる。

「複素環基」としては、環中に少なくとも 1個以上の窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を有し、 1個の環の大きさが 5〜 2 0員、好ましく 5〜 1 0員、より好ましく 5〜 7員であって、シクロアルキル基、シクロアルケニル基又はァリール基などの炭素環式基と縮合していてもよい飽和又は不飽和の単環、多環又は縮合環式のものが挙げられる。.

前記した複素環基はさらに置換基を有していてもよく、これらの置換基としては、前記した低級アルキル基から誘導される低級アルコキシ基、水酸基、ァミノ基、ハロゲン原子、複素環基、ニトロ基などが挙げられる。本発明の亜鉛（I I ) 有機錯体は公知の方法（例えば、米国特許第 5 , 2 1 9， 8 4 7号など）又はこれらの公知の方法に準じて製造することができる。例えば, 目的とする配位子の溶液に、亜鉛塩溶液を加えることによって亜鉛（I I ) 有機錯体を形成させ、これを単離することによって製造することができる。溶媒としては通常は水が好ましいが、有機溶媒又は混合溶媒を使用することもできる。亜鉛塩溶液としては、硫酸亜鉛、硝酸亜鉛、塩化亜鉛などの無機亜鉛の水溶液が好ましい。反応溶液は必要により p Hを調整するのが好ましい。 p H調整剤としては、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化バリウムなどの塩基性水溶液を用いることができる。

より具体的には、後述の実施例を参照することができる。本発明の亜鉛（I I ) 有機錯体は、後述する試験例からも明らかなようにインスリン様作用又は血糖降下作用を有し、糖尿病又は高血圧症などの予防 · 治療剤として有用である。

したがって、本発明は、前記した本発明の亜鉛（I I ) 有機錯体及び製薬上許容し得る担体とからなる医薬組成物を提供するものである。

製剤化のためには、本発明の亜鉛（I I ) 有機錯体を有効成分として、経口投与、非経口投与又は局所投与に適した有機又は無機の固体又は液体の賦形剤などの医薬として許容し得る担体と共に含有する医薬製剤の形で用いることができる。前記医薬製剤は、カプセル剤、錠剤、糖剤、顆粒、吸入剤、坐剤、液剤、ローション剤、懸濁液、乳剤、軟膏、ゲル剤などであってもよい。必要ならば、上記製剤に、補助剤、安定化剤、湿潤剤又は乳化剤、緩衝剤及び他の通常使用される添加剤を含有させてもよい。

また、本発明は、亜铅 ( I I ) 有機錯体を含有してなる経口投与製剤を提供するものである。本発明の経口投与製剤は、インスリン様作用又は血糖降下作用を有する亜鉛（I I ) 有機錯体を含有してなる経口投与製剤である。したがって、本発明は経口投与可能な糖尿病の予防 · 治療製剤を提供するものである。また、経口投与可能な糖尿病の予防 · 治療製剤を製造するための亜鉛（II) 有機錯体の使用、及び経口投与可能な糖尿病の予防 · 治療製剤の有効量を経口投与してなる糖尿病の予防 ' 治療方法を提供するものである。

本発明の亜鉛（Π) 有機錯体の予防 · 治療における有効用量は、患者の年齢及び症状により変動するが、本発明の亜鉛（II) 有機錯体の平均一回量が、約 0. l mgZ人ないし約 1 0 0 Omg/人となるような用量を 1 日当たり 1回ないし数回投与すればよい。

次に、本発明の亜鉛（II) 有機錯体を用いたラット脂肪細胞に対する脂肪酸の遊離の抑制効果についての試験の結果を第 1図及び第 2図に示す。

第 1図及び第 2図は、何れもェピネフリンで刺激したラット脂肪細胞に本発明の亜鉛（Π) 有機錯体を加えたときの遊離脂肪酸の抑制効果を示したものである。第 1図中の 1はブランク、 2はコントロール、 3〜 5は硫酸ォキソバナジウム (VO S 0₄) を用いたポジティブコントロール、 6〜 2 6は本発明の化合物を用いたものを示す。

6〜 8は亜鉛（II) ピコリン酸錯体 [Z n (PA) ₂ (H₂〇） ₂] 、 9〜 1 1は亜鉛（II) 6—メチル—ピコリン酸錯体 [Z n (MP A) ₂ (H₂0) ] 、 1 2〜 1 4は亜鉛（II) ピリジン一 2—酢酸錯体 [Z n (PAA) ₂ (H₂0) ₂] 、 1 5 〜 1 7は亜鉛（II) グリシン錯体 [Z n (G l y) ₂ (H₂0) ] 、 1 8〜 2 0は亜鉛（Π) トレオニン錯体 [Z n (T h r ) ₂ (H ₂0) ₂] 、 2 1〜 2 3は亜鉛

(II) マルト一ル錯体 · 2. 6水和物、 Z n (m a 1 t o 1 ) z/ 2. 6 H₂0、 24〜 2 6は亜鉛（II) 2—メルカプトピリジン— N—オキサイド錯体 [ (Z n

(MP NO) 2 ) 2 ] である。

使用した化合物の濃度は、 3〜 2 3が各々 1 0—⁴M、 5 X 1 0— ⁴M、 1 0—³M、 24〜 2 6は各々 5ズ 1 0—⁵^1、 2. 5 X 1 0—⁴M、 5 X 1 0— ⁴Mであった。また、第 2図中の 1はブランク、 2はコントロール、 3〜 5は硫酸ォキソバナジゥム（VO S OJ を用いたポジティブコントロール、 6〜 1 4は本発明の化合物を用いたものを示す。

6〜 8は亜鉛（II) 2—アミノチオフエノール錯体 [Z n (AB T) ₂] 、 9〜 1 1は亜鉛（II) ピロリジン一 N—ジチォ力ルバメイト錯体 [ Z n (P CD) ₂] 1 2〜 1 4は亜鉛（II) システィンメチルエステル錯体 [Z n ( C y s -OM e ) ₂] である。

使用した化合物の濃度は、 3〜 5及び 1 2〜 1 4が各々 1 0—⁴^1、 5 X 1 0一⁴ M、 1 0— ³M、 6〜 8及び9〜 l lは各々 1 0 -⁵M、 5 X 1 0— ^SM、 1 0—⁴Mであつに。

第 1図及び第 2図における 1の「ブランク」は細胞の自発遊離による遊離脂肪酸（F FA) の値を示し、 2の「コントロール」はェピネフリンの剌激による遊離の値を示している。また、第 1図及び第 2図中の 3〜 5における「VO S 0₄J は硫酸ォキソバナジウムを比較例として示している。

また、これらの試験結果及び同様にして求めた上記以外の本発明の亜鉛（II) 錯体についての試験結果を基に算出した、各種本発明の亜鉛（Π) 錯体についての、脂肪酸の遊離を 5 0 %抑制する被験薬物濃度を示す I C s。 (mM) 値を次の表 1に示す。表 1は、「VO S〇₄」の I C₅。（mM) を 1. O O mMとした相対値として示してある。なお、 6—メチル一ピコリン酸錯体 [Z n (MP A) 2 (H 2 O ) ] 及び亜鉛（II) ピリジン一 2—酢酸錯体 [Z n (P AA) 2 (H ₂0) ₂] は DM S O (ジメテルスルホキサイド）中で、亜鉛（II) グリシン錯体 [Z n (G 1 y ) 2 (H₂0) ] は水溶液中で、その他は生理食塩水中で測定した結果である。

表 1

これらの結果から示されるように、本発明の亜鉛（Π) 錯体は、 VO S C と比較してラット脂肪細胞からの脂肪酸の遊離を顕著に抑制することができ、糖尿病の予防 ·治療薬や高血圧症の予防 ·治療薬として優れていることが明らかになつた。

次に、 2型糖尿病モデル動物である KK一 A ^yマウスとヒ卜への糖負荷試験時の血糖曲線を第 3図及び第 4図に示す。

第 3図中の（a) は、本発明の亜鉛（II) 錯体である Z n (P A) ₂ (H₂0) 2を—日—回、 4m g/ k gを三日間投与した後、 1 4時間絶食させたマウスについての糖負荷試験時の血糖曲線を示し、（ b) は、コントロールで、錯体無投与のマウスについてのそれを示す。また、第 4図中の（ a ) は、糖尿病患者の糖負荷試験時の血糖曲線を示し、（ b ) は、健常者のそれを示す。

第 4図は、ヒ卜の糖尿病の検査に用いられる糖負荷試験の結果を示しているが [羽倉綾子、「日本臨床（増刊号）、糖尿病 3」、通算第 7 2 8号、 p 4 1 9 (株式会社日本臨床社） ] 、この図から明らかなように、糖代謝の正常な健常者では、グルコースを経口投与した後、少し血糖値の増加が見られるが、速やかに低下して 1 8 0分後には投与前の血糖値まで回復する。一方、糖代謝の異常な糖尿病患者は、血糖値が健常者の約 2倍まで上昇し、高血糖がしばらく持続して、 1 8 0分後でもグルコース投与前の血糖値までは回復しない。

これに対し、 KK— A^yマウスの糖負荷試験では、第 3図から明らかなように、本発明の亜鉛（Π) 錯体である Z n (PA) 2 (H₂0) ₂を一日一回、 4 m gノ k gを三日間投与した後、 1 4時間絶食させたマウスは、錯体を投与しなかったマウスに比べて、グルコースを投与すると、血糖値のピークトップが低く、速やかに血糖値が低下して、 1 8 0分後には、血糖値はほぼ正常値まで回復した。

以上の結果より、本発明の亜鉛（II) 錯体を投与したマウスでは、 II型糖尿病が改善されたことを示している。実施例

次に実施例により本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。実施例 1

ビス（ピコリネイト）亜鉛（II) 錯体、 [Z n (PA) 2 (H₂0) 2 ] 、の製造ルメらの方法（P.Lu匿， et al.， Acta Chemica Scandinavica, 23, 3011 -22

(1969)) に準じて、水酸化リチウム（ 1 O mM) 水溶液 1 0m 1 にピコリン酸 ( 1 OmM) を溶解した。その溶液に硫酸亜鉛（Π) ( 5 mM) 水溶液を攪拌しながら少量ずつ滴下した。数日後、生じた沈殿を濾別し、十分水洗後、乾燥して、白色の目的物 3. 2 6 g (収率 9 0 %) を得た。

得られたトランス一ビス（ピコリネイト）亜鉛（II) 錯体 [Z n (P A) (H O) ₂] の構造を次式に示す <

実施例 2

実施例 1の方法に準じて亜鉛 (II) 6—メチルーピコリン酸錯体 [Z n (MP A) (H₂0) ] を製造した。

得られたビス（6—メチルピコリネイト）亜鉛 (II) 錯体 [Z n (MP A) ₂ (H₂0) ] の構造を次式に示す。

実施例 3

ファウレらの方法（P.R.Faure, et al. , Acta Cryst. , B28, 811-5 (1972)) に準じてビス（ピリジン一 2—アセテート）亜鉛（II) 錯体 [Ζ η (ΡΑΑ) ₂ (Η

20 ) 2] を製造した。

得られたトランス一ビス（ピリジン一 2—アセテート）亜鉛（II) 錯体 [Ζ η (ΡΑΑ) (Η₂0) の構造を次式に示す。

実施例 4

ハマライネンの方法（R.Hamalainen, Finn. Chem. Let t. , 1977, 113) に準じて、ビス（トレオニン）亜鉛（II) 錯体 [Z n (T h r ) ₂ (H₂0) ₂] を製造した。得られたシス一ビス（トレオニン）亜鉛（Π) 錯体 [Z n (T h r) ₂ (H₂ 0) ₂] の構造を次式に示す。

実施例 5

ニューマンらの方法 U.M.Newman, et al.， Acta Cryst. , C46, 44-8 (1990)) に準じて、ビス（グリシン）亜鉛（Π) 錯体 [Z n (G 1 y ) ₂ (H2O) ] を製造した。

得られたトランス一ビス（グリシン）亜鉛（II) 錯体 [Z n (G 1 y ) 2 (H₂ O) ] のポリマーの構造を次式に示す。

実施例 6

ビス（ 3—ヒドロキシ一 2—メチル— 4—ピロネイト）亜鉛（II) 錯体 [ Z n (m a 1 t o 1 ) 2 / 2. 6 H₂0] の製造

水酸化リチウム（ 1 0 mM) 水溶液 1 0 m 1 にマルトール（ 3—ヒドロキシ— 2—メチル— 4一ピロン）（ 1 0mM) を溶解した。その溶液に硫酸亜鉛（II) • 7水塩（ 5mM) 水溶液を攪拌しながら少量ずつ滴下した。生じた沈殿を濾別し、十分水洗後、乾燥して白色の目的物 0. 5 8 8 g (収率 3 2. 5 % ) を得た, 分子式： Z n ( C ₆H sO ₃) 2 / 2. 6 H₂0、

分子量： 3 6 1 · 8

元素分析計算値（％) C ： 3 9. 7 7、 H : 4. 2 3、 N : 0. 0 0.

実測値（％) C : 3 9. 6 6、 H : 4. 1 4、 N : 0. 0 2.

I R ：フルチャートを第 5図に示す。実施例 7

ビス（2—メルカプトピリジン— N—ォキサイド）亜鉛（Π) 錯体 [ (Z n (M P N〇） 2 ) ₂]の製造

水酸化ナトリウム（ 1 0 mM) 水溶液 1 0 m l に 2—メルカプトピリジン— N —オキサイド（ 1 0 mM) を溶解した。 3 0分後、 1 M— H C 1で p Hを 8に調整した。さらに、 3 0分後、硫酸亜鉛（II) · 7水塩（5mM) 水溶液を攪拌しながら少量ずつ加えた。生じた沈殿を瀘別し、十分水洗後、乾燥して白色の目的物 0. 7 1 4 g (収率 44. 2 %) を得た。

得られたビス（ 2—メルカプトピリジン一 N—オキサイド）亜鉛 (II) 二核錯体の構造を次式に示す（B. L. Barnet t.， et al. , Inorg. Chem. , 16, 1834-1838 (1 977)) 。 ( 1 5)

実施例 8

ビス（ 2—アミノチォフエノール）亜鉛（II) 錯体 [Z n (AB T) ₂/ 0. 5 H₂〇] の製造

2—ァミノベンゼンチオール（AB T) 2 5 0 m g ( 2 mM) のメタノール溶液に水酸化リチウム 8 5 mg ( 2 mM) の水溶液を加え、その溶液に数時間後、硫酸亜鉛 (II) · 7水塩 2 8 8 mg ( I mM) の水溶液を加えた。一夜撹拌放置後、不溶物を濾取し、純水で数回洗浄後、減圧乾燥して目的物を収率 7 8 %で得た。実施例 9

ビス（ピロリジン一 N—ジチォ力ルバメイト）亜鉛（II) 錯体 [Z n (P C D) ₂/ 0. 2 H₂0] の製造

アンモニゥムピロリジン一 N—カルポジチォエイト（A P CD) 4 9 2 m g ( 3 mM) を 0. 8 Mの水酸化ナトリウム水溶液 5 m 1 に溶解し、その溶液を、 1 M塩酸により、 p H 8に調整した。さらにその溶液に、硫酸亜鉛（II) · 7水塩 4 3 1 m g ( 1. 5 mM) の水溶液を加えると、 p Hはほぼ 6になった。数時間後、生じた白い不溶物（沈殿物）を濾取し、純水で数回洗浄後、減圧乾燥して目的物を収率 9 6 %で得た。実施例 1 0

ビス（L—システィンメチルエステル）亜鉛（Π) 錯体 [Z n (C y s -OM e ) ₂] の製造

L—システィンメチルエステル塩酸塩 [ (C y s - OM e) ' HC l ] 5 1 4m g ( 3 mM) の水溶液に、水酸化バリウム 8水塩 94 5 mg ( 3 mM) の水溶液を加え、その溶液に数時間後、硫酸亜鉛（II) ' 7水塩4 3 1111 （ 1. 5 m M) の水溶液を加えた。一夜撹拌放置後、不溶物（沈殿物）を濾取し、濾液の量を約 2分の 1に濃縮後、生成した沈殿を濾取し、メタノールで数回洗浄後、減圧乾燥して目的物を収率 4 2 %で得た。薬理試験例 1

薬理試験は、 Biol.Pharm.Bull.， 1_8, 719-725 (1995)に記載の方法に従い、以下の方法で行った。

( 1 ) ラット脂肪細胞の分離

体重 2 0 0 gの雄 W i s t a r系ラットをエーテル麻酔下に放血致死させ、口ッドベルの方法（J.Biol. Chem.， 239, 375 (1964)) に従い、副睾丸周辺の脂肪組織から脂肪細胞を分離した。脂肪細胞をはさみで切り、 m l あたり 2 0 mg牛血清アルブミン（B S A) 及び 2mgコラゲナーゼを含む KR Bバッファー（ 5m M グルコース、 1 2 0mM N a C l、 1. 2 7 mM C a C l ₂、 1. 2 mM

M g S 0₄、 4. 7 5 mM KC 1 、 1. 2 m M KH₂P〇₄、及び 2 4mM N aHCOa ; p H= 7. 4 ) 中、 3 7 °Cで 1時間消化した。脂肪細胞をナイ口ンメッシュ（ 2 5 0 wm) を通して濾過することにより未消化組織より分離し、コラゲナ一ゼを含まない上記バッファーで 3回洗浄し、 2. 5 X 1 0⁶細胞 Zm 1 に調製した。

( 2 ) 亜鉛（II) 錯体のラット脂肪細胞に対する効果

シリコン処理されたバイアル中の、上記で分離された脂肪細胞（ 2. 5 X 1 0 ⁶細胞/ m l ) を、各種濃度（ 1 0— ⁴、 5 X 1 0 -⁴、 1 0 - 3 ) の VO S O ₄及び本発明の各種 Z n (II) 有機錯体を 2 0 m g B S A/m 1 を含む 1 mLの K R Bバッファー中で 3 7で、 0. 5時間プレインキュべ一卜した。次いで、 1 0— ^SMのェピネフリンを反応混合物に加え、得られた溶液を 3 7でで 3時間インキュべ一トした。反応を氷冷により停止し、混合物を 3 0 0 0 r pmで 1 0分間遠心分離した。細胞外溶液について、遊離脂肪酸（F FA) レベルを NE FAキットを用いて測定し、 I C ₅。を算出した。

結果を第 1図、第 2図及び表 1に示す。

この結果、本発明の亜鉛（II) 有機錯体は、 VO S 0₄と比較してラット脂肪細胞からの脂肪酸の遊離を顕著に抑制することができ、糖尿病治療薬として優れていることが明らかになった。薬理試験例 2

( 1 ) 実験方法

生後 8週令の KK一 A^yマウスを用い、コントロール群として 5 %アカシア溶液 ( n = 6 ) 、錯体投与群として Z n (P A) ₂ ( n = 6 ) 、 Z n (maltol) ₂ ( n = 7 ) 及び Z n (C y s - OM e ) ₂ ( n = 6 ) を 5 %アガシァ溶液に溶解させ、一日一回腹腔内投与した。

投与量は、血糖値が 2 0 O mg/d L以上のマウスには 4. 5mg Z n/k g、 1 5 Omg/d L以上 2 0 O mg/d L未満のマウスには 2. 5mg Z n/k gとし. 1 5 Omg/d L未満のマウスには投与しなかった。

なお、コントロールとしては、アカシア溶液を 0. 5 m lずつ投与した。

糖尿病発症の有無は、投与直前の血糖値の平均が 4 5 Omg/ d L以上であること、体重の平均が 3 5 g以上であることにより確認した。血糖値の測定は、簡易血糖値測定装置（ダルコカード：株式会社京都第一科学社製）を用いて行った。

( 2 ) 結果 - 考察

Z n (P A) を 1 5 日間投与した結果の血糖値変化を第 6図に示す。

Z n (maltol) ₂を 1 5日間投与した結果の血糖値変化を第 7図に示す。

Z n (C y s —OM e ) ₂を 1 3 日間投与した結果の血糖値変化を第 8図に示す, Z n (P A) を 1 5 日間投与した結果の体重変化を第 9図に示す。

Z n (maltol) ₂を 1 5日間投与した結果の体重変化を第 1 0図に示す。

Z n (C y s —OM e ) ₂を 1 3 日間投与した結果の体重変化を第 1 1図に示す, 錯体を 1 5 日間投与後に行った、糖負荷試験の結果を第 1 2図に示す。

(糖負荷試験：マウスを 1 3時間絶食後、 1 g/k gのグルコースを経口投与し、投与後、一定時間間隔で血糖値を測定する試験法。）

第 6図〜第 1 2図中の（ a) はコントロール、（b) は錯体 Z n (PA) ₂を投与した群、（ c ) は錯体 Z n (maltol) ₂を投与した群、（d) は錯体 Z n (C y s - OM e ) ₂を投与した群についての結果をそれぞれ示している。

錯体を投与した群は、コントロール群に比べ、 3種類の錯体のいずれも、高い血糖値正常化作用が見られた（第 6図〜第 8図）。

副作用の指標の一つである体重減少も、 Z n (P A) を投与した群ではほとんど見られなかった（第 9図）。

Z n (maltol) ₂を投与した群では、錯体投与直後には体重の減少が見られたが. 血糖値が低下し始め、投与量が減少するに伴い、体重は回復した（第 1 0図）。また、 Z n (C y s —OM e ) ₂を投与した群では、体重の増加も減少も見られなかった（第 1 1図）。この現象は、 2型糖尿病モデル動物である、肥満の KK — A ^yマウスの体重増加を抑制し、糖尿病が改善されたと見ることが出来る。

更に、 Z n (P A) 錯体及び Z n (maltol) ₂錯体について、錯体を 1 5日間投与した後、糖負荷試験を行ったところ、糖尿病状態のマウス（コントロールマウス）より、糖尿病の状態が改善されていることが明らかになった（第 1 2図）。産業上の利用可能性

本発明の亜鉛（Π ) 有機錯体は、安定性が高く脂溶性のインスリン様作用及び降圧作用を有する。従って、本発明の亜鉛（I I ) 錯体は、耐糖能障害、糖尿病 ( I I型糖尿病など）、インスリン抵抗性症候群（インスリン受容体異常症など） . 多嚢胞性卵巣症候群、高脂質血症、ァテローム性動脈硬化症、心臓血管疾患（狭心症、心不全など）、高血糖症、もしくは高血圧症、又は狭心症、高血圧、肺高血圧、うつ血性心不全、糖尿病合併症（例えば糖尿病性壊そ、糖尿病性関節症、糖尿病性糸球体硬化症、糖尿病性皮膚障害、糖尿病性神経障害、糖尿病性白内障，糖尿病性網膜症など）などの予防 · 治療剤として用いられる医薬として有用である。

Claims

請求の範囲

1. 亜鉛（II) 有機錯体からなる血糖降下剤。

2. 血糖降下剤が糖尿病の予防 · 治療剤である請求の範囲第 1項に記載の血糖降下剤。

3. 亜鉛（II) 有機錯体が、ピリジン環を有する配位子を有するものである請求の範囲第 1項又は第 2項に記載の血糖降下剤。

4. 亜鉛（II) 有機錯体のピリジン環を有する配位子が、次式の一般式（ 1 ) ,

(式中、は、水素原子、置換基を有してもよい炭化水素基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、アルコキシ基、置換されていてもよいアミノ基、置換基を有してもよい複素環基を示し、当該は各々独立してピリジン環上に 2個以上存在してもよく、 X は、低級アルコキシ基、低級アルキル基で置換されていてもよいアミノ基、又は水酸基を示し、 nは 0〜5の整数を示す。）

で表されるピリジン環を有するカルボン酸誘導体である請求の範囲第 3項に記載の血糖降下剤。

5. 亜鉛（II) 有機錯体のピリジン環を有する配位子が、ピリジン一 N—ォキサイドの誘導体である請求の範囲第 3項に記載の血糖降下剤。

6. 亜鉛（II) 有機錯体のピリジン環を有する配位子が、次式の一般式（ 2 ) 、

(式中、 R₂は、水素原子、置換基を有してもよい炭化水素基、八ロゲン原子、ヒドロキシル基、アルコキシ基、置換されてもよいアミノ基、置換基を有してもよい複素環基を示し、当該 R ₂は各々独立してピリジン環上に 2個以上存在してもよく、 R₃は、メルカプト基、置換されてもよいアミノ基、又は水酸基を示す ) で表されるピリジン一 N—ォキサイドの誘導体である請求の範囲第 5項に記載の血糖降下剤。

7. 亜鉛（II) 有機錯体が、ピロン環を有する配位子を有するものである請求の範囲第 1項又は第 2項に記載の血糖降下剤。

8. ピロン環を有する配位子が、 4—ピロンの誘導体である請求の範囲第 7項に記載の血糖降下剤。

9. 4一ピロンの誘導体が、次式の一般式（ 3 ) 、

(式中、 R₄、 R ₅は、各々独立して水素原子、置換基を有してもよい炭化水素基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、アルコキシ基、置換されていてもよいアミノ基、置換基を有してもよい複素環基を示し、当該 R ₄は各々独立してピロン環上に 2個存在してもよく、 R₆は、水素原子、メルカプト基、置換されてもよいアミノ基、又は水酸基を示す。）

で表される 4一ピロンの誘導体である請求の範囲第 8項に記載の血糖降下剤。

1 0. 亜鉛（II) 有機錯体が、アミノ酸類を配位子として有するものである請求の範囲第 1項又は第 2項に記載の血糖降下剤。

1 1. アミノ酸類が、次式の一般式（4) 、

(4 )

R_s— NH— CH— COX 2

(式中、 R₇は、水素原子、水酸基若しくは低級アルコキシ基で置換されていてもよいァラルキル基、又は、置換若しくは無置換の複素環基、水酸基、低級アルコキシ基、グアジニノ基、アミノ基、カルボキシ基、力ルバモイル基、チオール基もしくは低級アルキルチオ基で置換されていてもよい低級アルキル基を示すか、あるいは R ₇と R ₈が一緒になつて低級アルキレン基を示す。 R _aは同一又は異なつて、水素原子、低級アルキル基、又は低級アルキルカルボ二ル基を示す。 X₂は、低級アルコキシ基、低級アルキル基で置換されていてもよいアミノ基、又は水酸基を示す。）

で表される α—アミノ酸又はその誘導体である請求の範囲第 1 0項に記載の血糖降下剤。

1 2. 亜鉛（II) 有機錯体が、 2—アミノチオフエノ一ル類を配位子として有するものである請求の範囲第 1項又は第 2項に記載の血糖降下剤。

1 3. 2—アミノチォフエノール類が、次式の一般式（ 5 )

N H₂

(式中、 R₉は、水素原子、置換基を有してもよい炭化水素基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、アルコキシ基、置換されていてもよいアミノ基、置換基を有してもよい複素環基を示し、当該 R ₉は各々独立してベンゼン環上に 2個以上存在してもよい。）

で表される 2—アミノチォフエノール又はその誘導体である請求の範囲第 1 2項に記載の血糖降下剤。

1 . 亜鉛（II) 有機錯体が、ジチォ力ルバミン酸類を配位子として有するものである請求の範囲第 1項又は第 2項に記載の血糖降下剤。

1 5. ジチォ力ルバミン酸類が、次式の一般式（6 ) 、

(式中、 R_{I ()}、は、それぞれ独立して水素原子又は置換基を有してもよい炭化水素基を示す。また、。とが一緒になつて置換基を有していても良いァルキレン基を形成していても良い。）

で表されるジチォカルバミン酸又はその誘導体である請求の範囲第 1 4項に記載の血糖降下剤。

1 6. ジチォ力ルバミン酸類が、次式の一般式（ 7) 、

(式中、 R_I2は、水素原子、置換基を有してもよい炭化水素基、八ロゲン原子、ヒドロキシル基、アルコキシ基、置換されていてもよいアミノ基、置換基を有してもよい複素環基を示し、当該 R i ₂は各々独立してピロリジン環上に 2個以上存在してもよい。）

で表されるピロリジンジチォカルバミン酸又はその誘導体である請求の範囲第 1 5項に記載の血糖降下剤。

1 7. 亜鉛（II) 有機錯体が、チアゾリジン環を有する配位子を有するものである請求の範囲第 1項又は第 2項に記載の血糖降下剤。

1 8. チアゾリジン環を有する配位子が、次式の一般式（ 8) 、 R 1 3

(8)

N H

C H C O X

(式中、 R₁₃は、水素原子、置換基を有してもよい炭化水素基、八ロゲン原子、ヒドロキシル基、アルコキシ基、置換されていてもよいアミノ基、置換基を有してもよい複素環基を示し、当該 R ₃は各々独立してチアゾリジン環上に 2個存在してもよく、 X₃は、低級アルコキシ基、低級アルキル基で置換されていてもよいアミノ基、又は水酸基を示し、 mは 0〜 5の整数を示す。）

で表されるチアゾリジン環を有するカルボン酸誘導体である請求の範囲第 1 7項に記載の血糖降下剤。

1 9. 亜鉛（II) 有機錯体が、チォフェン環を有する配位子を有するものである請求の範囲第 1項又は第 2項に記載の血糖降下剤。

2 0. チォフェン環を有する配位子が、次式の一般式（ 9 ) 、

(式中、 R₁₄は、水素原子、置換基を有してもよい炭化水素基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、アルコキシ基、' 置換されていてもよいアミノ基、置換基を有してもよい複素環基を示し、当該 R ₁₄は各々独立してチォフェン環上に 2個以上存在してもよく、 X₄は、低級アルコキシ基、低級アルキル基で置換されていてもよぃァミノ基、又は水酸基を示し、 kは 0〜 5の整数を示す。）

で表されるチォフェン環を有するカルボン酸誘導体である請求の範囲第 1 9項に記載の血糖降下剤。

2 1. 亜鉛（II) 有機錯体が、 Z n (N ₂0₂) 型、 Z n (〇₄) 型、 Z n (0₂ S ₂) 型、 Z n (N S ₂) 型、又は Z n ( S ₄) 型の亜鉛（Π) 錯体である請求の範囲第 1項から 2 0のいずれかに記載の血糖降下剤。

2 2. 亜鉛（II) 有機錯体を含有してなる経口投与製剤。

2 3. 経口投与製剤が、インスリン様作用を有する亜鉛（II) 有機錯体を含有してなる請求の範囲第 2 2項に記載の経口投与製剤。

24. 経口投与製剤が、血糖降下剤である請求の範囲第 2 2項又は第 2 3項に記載の経口投与製剤。

2 5. 亜鉛（Π) 有機錯体が、請求の範囲第 3項から第 2 1項のいずれかに記載の配位子を有する亜鉛（Π) 有機錯体である請求の範囲第 2 2項から第 2 4項のいずれかに記載の経口投与製剤。