JPS6293293A - 有機ゲルマニウム化合物及びそれを主剤とした鎮痛剤 - Google Patents
有機ゲルマニウム化合物及びそれを主剤とした鎮痛剤Info
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- JPS6293293A JPS6293293A JP23102385A JP23102385A JPS6293293A JP S6293293 A JPS6293293 A JP S6293293A JP 23102385 A JP23102385 A JP 23102385A JP 23102385 A JP23102385 A JP 23102385A JP S6293293 A JPS6293293 A JP S6293293A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野〕
本発明は新規な有機ゲルマニウム化合物及び該有機ゲル
マニウム化合物を主剤とする強力な鎮痛剤に関するもの
である。
マニウム化合物を主剤とする強力な鎮痛剤に関するもの
である。
炭素の同族体であるゲルマニウムＧｅは、シリコンＳｉ
と同様に半導体効果を示すということもあって、長年に
亘って主に物理学や無機化学の分野での研究対象となっ
ていた元素であるが、近年になって、ゲルマニウムの有
機化合物に関する研究やその結果の発表が活発に行なわ
れるようになるに従い、各方面、特に医学や薬学の分野
からも注目されるようになった。
と同様に半導体効果を示すということもあって、長年に
亘って主に物理学や無機化学の分野での研究対象となっ
ていた元素であるが、近年になって、ゲルマニウムの有
機化合物に関する研究やその結果の発表が活発に行なわ
れるようになるに従い、各方面、特に医学や薬学の分野
からも注目されるようになった。
例えば、ゲルマニウムのプロピオン酸誘導体と酸素原子
とが２＝３の割合で結合した有機ゲルマニウム化合物で
あるカルボキシエチルゲルマニウムセスキオキサイド（
ＧｅＣＨ，ＣＨ，Ｃ００Ｈ）、０３（以下、セスキオキ
サイドという）については、自然高血圧症ラットの血圧
降下作用やアミロイド変化の軽減作用のみならず、マク
ロファージやＮＫ細胞の活性化波にインターフェロン誘
起による抗腫瘍作用等を示すことが報告され、臨床的に
も試用されている。
とが２＝３の割合で結合した有機ゲルマニウム化合物で
あるカルボキシエチルゲルマニウムセスキオキサイド（
ＧｅＣＨ，ＣＨ，Ｃ００Ｈ）、０３（以下、セスキオキ
サイドという）については、自然高血圧症ラットの血圧
降下作用やアミロイド変化の軽減作用のみならず、マク
ロファージやＮＫ細胞の活性化波にインターフェロン誘
起による抗腫瘍作用等を示すことが報告され、臨床的に
も試用されている。
而して、前記セスキオキサイドの臨床的試用に際しては
、耐え戴い癌性疼痛が軽減されたり麻薬投与回数が減少
したりすることが多いとの報告や、当該セスキオキサイ
ドがモルヒネの鎮痛作用を増強するとの報告もなされて
いるが、ごく最近になって、このような鎮痛効果には生
体内でつくられたモルヒネと類似の作用を営む物質、つ
まり内因性モルヒネ様物質が関与している・どの説が提
唱されるようになった。
、耐え戴い癌性疼痛が軽減されたり麻薬投与回数が減少
したりすることが多いとの報告や、当該セスキオキサイ
ドがモルヒネの鎮痛作用を増強するとの報告もなされて
いるが、ごく最近になって、このような鎮痛効果には生
体内でつくられたモルヒネと類似の作用を営む物質、つ
まり内因性モルヒネ様物質が関与している・どの説が提
唱されるようになった。
即ち、生体内にはモルヒネが特異的に結合する受容体と
、該受容体に結合する内因性のモルヒネ様物質が存在し
、後者が遊離して前者に結合すれば鎮痛効果が観られ、
又、内因性モルヒネ様物質のほとんどがペプタイド化合
物であるため、それらを分解する酵素が作用すれば鎮痛
効果が消失するというものであり、従って、前記セスキ
オキサイドが前記内因性モルヒネ様物質の遊離を促進す
るか、或いは、それらを分解する酵素の活性を阻害する
ものであれば、この説に従って前記した鎮痛効果の機序
を説明することができる。
、該受容体に結合する内因性のモルヒネ様物質が存在し
、後者が遊離して前者に結合すれば鎮痛効果が観られ、
又、内因性モルヒネ様物質のほとんどがペプタイド化合
物であるため、それらを分解する酵素が作用すれば鎮痛
効果が消失するというものであり、従って、前記セスキ
オキサイドが前記内因性モルヒネ様物質の遊離を促進す
るか、或いは、それらを分解する酵素の活性を阻害する
ものであれば、この説に従って前記した鎮痛効果の機序
を説明することができる。
斯る観点から研究を続行した結果１本発明の発明者らは
前記セスキオキサイドが、内因性モルヒネ様物質として
Ｈｕｇｈｅｓらにより最初に発見されたエンケファリン Ｈ−Ｔｙｒ −Ｇｌｙ −Ｇｌｙ −Ｐｈｅ −Ｎｅｔ
（Ｌｅｕ ） −ＯＨを分解する酵素である猿脳由来
のジペプチジルアミノペプチデースの一種類及び所謂エ
ンケファリネースＡに対して阻害活性を示すことを見出
し。
前記セスキオキサイドが、内因性モルヒネ様物質として
Ｈｕｇｈｅｓらにより最初に発見されたエンケファリン Ｈ−Ｔｙｒ −Ｇｌｙ −Ｇｌｙ −Ｐｈｅ −Ｎｅｔ
（Ｌｅｕ ） −ＯＨを分解する酵素である猿脳由来
のジペプチジルアミノペプチデースの一種類及び所謂エ
ンケファリネースＡに対して阻害活性を示すことを見出
し。
更に研究を重ねた上で、前記セスキオキサイドにおける
酸素原子を硫黄原子で置き換え有機ゲルマニウムセスキ
スルフィド（以下、セスキスルフィドという）の中に、
ウシ縦走筋由来の各種エンケファリン分解酵素に対し極
めて強い阻害活性を示すものが存在することも見出して
いる（特開昭６０−１６９９７号参照）。
酸素原子を硫黄原子で置き換え有機ゲルマニウムセスキ
スルフィド（以下、セスキスルフィドという）の中に、
ウシ縦走筋由来の各種エンケファリン分解酵素に対し極
めて強い阻害活性を示すものが存在することも見出して
いる（特開昭６０−１６９９７号参照）。
而して、エンケファリンに対する各種分解酵素の作用点
は同一ではなく、アミノペプチデースは、ｔｙｒｏｓｉ
ｎｅを、ジペプチジルアミノペチデースはＴｙｒ −Ｇ
ｌｙを、ジペプチジル力ルポキシベプチデースはＴｙｒ
−Ｇｌｙ −Ｇｌｙを、そしてカルボキシペプチデー
スはＴｙｒ −Ｇｌｙ −Ｇｌｙ −Ｐｈｅをそれぞれ
遊離することが知られており、このような多種類の酵素
に阻害活性を有する化合物については、すべての分解酵
素に活性を有することも重要であるが、特定の酵素に対
し低濃度で阻害活性を示すという特異性の要求される場
合もある。
は同一ではなく、アミノペプチデースは、ｔｙｒｏｓｉ
ｎｅを、ジペプチジルアミノペチデースはＴｙｒ −Ｇ
ｌｙを、ジペプチジル力ルポキシベプチデースはＴｙｒ
−Ｇｌｙ −Ｇｌｙを、そしてカルボキシペプチデー
スはＴｙｒ −Ｇｌｙ −Ｇｌｙ −Ｐｈｅをそれぞれ
遊離することが知られており、このような多種類の酵素
に阻害活性を有する化合物については、すべての分解酵
素に活性を有することも重要であるが、特定の酵素に対
し低濃度で阻害活性を示すという特異性の要求される場
合もある。
然し乍ら、前記セスキオキサイドはＩＣ，。が最低でも
１ 、９ ｍｇ ／ ｍＱと高く、一方前記セスキスル
・フィトはエンケファリン分解酵素の全般に対し阻害活
性を有するというように、従来のこの種化合物には前記
要求を満足するものは存在しなかった。
１ 、９ ｍｇ ／ ｍＱと高く、一方前記セスキスル
・フィトはエンケファリン分解酵素の全般に対し阻害活
性を有するというように、従来のこの種化合物には前記
要求を満足するものは存在しなかった。
本発明は上述した従来技術の難点を解消することを目的
としてなされたもので本発明により提供される有機ゲル
マニウム化合物は。
としてなされたもので本発明により提供される有機ゲル
マニウム化合物は。
式
式中、Ｒ１及びＲ２は水素原子、低級アルキル基又は置
換若しくは無置換のフ ェニル基を、Ｒ３は水素原子又は低級アルキル基を、Ｒ
４は低級アルキル基をそれぞれ表わす で表わされることを特徴とするものであり、又、本発明
の鎮痛剤は、 式 ％式％ 式中、Ｒ工及びＲ２は水素原子、低級アルキル基又は置
換若しくは無置換のフ ェニル基を、Ｒ１は水素原子又は低級アルキル基を、Ｒ
４は低級アルキル基をそれぞれ表わす で表わされる有機ゲルマニウム化合物を主剤とすること
を特徴とするものである。
換若しくは無置換のフ ェニル基を、Ｒ３は水素原子又は低級アルキル基を、Ｒ
４は低級アルキル基をそれぞれ表わす で表わされることを特徴とするものであり、又、本発明
の鎮痛剤は、 式 ％式％ 式中、Ｒ工及びＲ２は水素原子、低級アルキル基又は置
換若しくは無置換のフ ェニル基を、Ｒ１は水素原子又は低級アルキル基を、Ｒ
４は低級アルキル基をそれぞれ表わす で表わされる有機ゲルマニウム化合物を主剤とすること
を特徴とするものである。
以下に本発明の詳細な説明する。
まず、前記式Ｉで表わされる本発明の有機ゲルマニウム
化合物について説明すると、これはゲルマニウム原子に
プロピオン酸の低級アルキルＲ，エステルが結合し、該
プロピオン酸骨格上でゲルマニウム原子のα位には置換
基Ｒえ及びＲ２が、又、β位には置換基Ｒ１が結合した
ゲルミルプロピオン酸を基本骨格とし、その基本骨格の
ゲルマニウム原子と、硫黄原子とが２：３の割合で結合
した。エチルゲルマニウムセスキスルフィド誘導体であ
る。
化合物について説明すると、これはゲルマニウム原子に
プロピオン酸の低級アルキルＲ，エステルが結合し、該
プロピオン酸骨格上でゲルマニウム原子のα位には置換
基Ｒえ及びＲ２が、又、β位には置換基Ｒ１が結合した
ゲルミルプロピオン酸を基本骨格とし、その基本骨格の
ゲルマニウム原子と、硫黄原子とが２：３の割合で結合
した。エチルゲルマニウムセスキスルフィド誘導体であ
る。
而して、前記置換基Ｒ□及びＲ２は水素原子やメチル基
、エチル基、プロピル基等の所謂低級アルキル基又は置
換若しくは無置換のフェニル基を示し。
、エチル基、プロピル基等の所謂低級アルキル基又は置
換若しくは無置換のフェニル基を示し。
置換基Ｒ１は水素原子又は前記Ｒ１又はＲ２と同様の低
級アルキル基を示し、一方、置換基Ｒ４は前記Ｒ工又は
Ｒ２と同様の低級アルキル基を示しており、従って１本
発明有機ゲルマニウム化合物を例示すれば次のようなも
のがある。
級アルキル基を示し、一方、置換基Ｒ４は前記Ｒ工又は
Ｒ２と同様の低級アルキル基を示しており、従って１本
発明有機ゲルマニウム化合物を例示すれば次のようなも
のがある。
（Ｇｅ−Ｃ，Ｈｚ −ＣＩ（、−ｃｏｏｃｎ、）ｚｓ、
（Ｌ）（Ｇｅｃｏ、−ｃＨ，−ｃｏｏｃｔ
Ｈｖ）ｚｓ３（７）尚、本発明化合物は、前述のとおり
ゲルミルプロピオン酸と硫黄原子とが２＝３の割合で結
合したものであるから、その割合を用いて上記のように
表わしたが１本発明化合物は、 又は のように表わすこともできる。
（Ｌ）（Ｇｅｃｏ、−ｃＨ，−ｃｏｏｃｔ
Ｈｖ）ｚｓ３（７）尚、本発明化合物は、前述のとおり
ゲルミルプロピオン酸と硫黄原子とが２＝３の割合で結
合したものであるから、その割合を用いて上記のように
表わしたが１本発明化合物は、 又は のように表わすこともできる。
このような構造の本発明化合物は種々の方法で製造する
ことができる。
ことができる。
例えば、下記反応式に示すとおり、対応するトリクロル
ゲルマニウム化合物（■）に、ピリジン等の塩基の存在
下ベンゼン等の有機溶媒中で、乾燥硫化水素Ｈ，Ｓガス
を作用させれば良いのである。
ゲルマニウム化合物（■）に、ピリジン等の塩基の存在
下ベンゼン等の有機溶媒中で、乾燥硫化水素Ｈ，Ｓガス
を作用させれば良いのである。
■
尚、上記反応式に於いては、硫化水素ガスを作用させた
段階で、トリメルカプト体 ■ が生成すると考えられるが、このトリメルカプト体（ｍ
）は単離しても単離しなくても良く、単離した場合には
分子間で脱硫化水素反応が起って一般式（１）の構造に
なり易い。
段階で、トリメルカプト体 ■ が生成すると考えられるが、このトリメルカプト体（ｍ
）は単離しても単離しなくても良く、単離した場合には
分子間で脱硫化水素反応が起って一般式（１）の構造に
なり易い。
又、上記反応に用いるトリクロルゲルマニウム化合物（
ＩＩ）は、例えば特公昭４６−２９６４号に開示されて
いる方法に準じ。
ＩＩ）は、例えば特公昭４６−２９６４号に開示されて
いる方法に準じ。
のようにして製造しても良いが、直接にアクリル酸誘導
体と反応させて Ｒ□ のようにして得ることもできる。
体と反応させて Ｒ□ のようにして得ることもできる。
このようにして製造した本発明化合物は１例示した（１
）〜（１２）を含め、無色透明の結晶若しくは油状物で
あり、元素分析の実験値はそれぞれの化学式より算出さ
れる計算値と誤差範囲内で合致し。
）〜（１２）を含め、無色透明の結晶若しくは油状物で
あり、元素分析の実験値はそれぞれの化学式より算出さ
れる計算値と誤差範囲内で合致し。
又、赤外線吸収（ＩＲ）スペクトルや核磁気共鳴吸収（
ＮＭＲ）スペクトルは、いずれも本発明化合物が前記一
般式（１）で表わされるものであることをよく支持して
いる。
ＮＭＲ）スペクトルは、いずれも本発明化合物が前記一
般式（１）で表わされるものであることをよく支持して
いる。
而して１本発明有機ゲルマニウム化合物は公知化合物で
ある前記セスキオキサイドのゲルマニウム−酸素結合に
類似するゲルマニウム−硫黄結合を有しているので、こ
れを生体に投与すれば、それ同様に抗腫瘍作用等を発揮
する可能性は大であるが、本発明有機ゲルマニウム化合
物の有用性は。
ある前記セスキオキサイドのゲルマニウム−酸素結合に
類似するゲルマニウム−硫黄結合を有しているので、こ
れを生体に投与すれば、それ同様に抗腫瘍作用等を発揮
する可能性は大であるが、本発明有機ゲルマニウム化合
物の有用性は。
前述したエンケファリン分解酵素のエンケファリン分解
作用を強力に阻害する点にある。 ゛即ち、すで
に述べたように、Ｈｕｇｈｅｓらが単離し構造を決定し
たエンケファリン Ｈ，Ｎ −Ｔｙｒ −Ｇｌｙ −Ｇｕｙ −Ｐｈｅ −
Ｍｅｔ （Ｌｅｕ） −ＯＨを分解する酵素としてはジ
ペプチジルアミノペプチデースやアミノペプチデース、
カルボキシペプチデース等が発見されているが１本発明
化合物の存在下に前記エンケファリン又はそのモデル化
合物に対して前記酵素を作用させたところ１本発明化合
物が特定の酵素の作用を強く阻害することが判明したの
である。
作用を強力に阻害する点にある。 ゛即ち、すで
に述べたように、Ｈｕｇｈｅｓらが単離し構造を決定し
たエンケファリン Ｈ，Ｎ −Ｔｙｒ −Ｇｌｙ −Ｇｕｙ −Ｐｈｅ −
Ｍｅｔ （Ｌｅｕ） −ＯＨを分解する酵素としてはジ
ペプチジルアミノペプチデースやアミノペプチデース、
カルボキシペプチデース等が発見されているが１本発明
化合物の存在下に前記エンケファリン又はそのモデル化
合物に対して前記酵素を作用させたところ１本発明化合
物が特定の酵素の作用を強く阻害することが判明したの
である。
本発明化合物の上記作用は極めて強力且つ選択的であり
、例えば化合物（６）はエンケファリンに対する猿脳膜
結合酵素由来のジペプチジルアミノベプチデースのみを
、 ＩＣｓ、値にして２７ｇｇ／−と低値で阻害するの
であり、従って、本発明有機ゲルマニウム化合物を主剤
とし１錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤等適宜の固型剤
や注射剤等の水剤等に調製し、これを生体に投与すれば
、前記分解酵素の作用が強く阻害され、エンケファリン
の有効利用率が向上するから、モルヒネ等の麻薬様物質
の投与による薬効が顕著化すると共に同一の薬効を得る
ために使用する麻薬様物質の量を減することができ、連
用による習慣性や耽溺性といった副作用を軽減すること
ができるのである。
、例えば化合物（６）はエンケファリンに対する猿脳膜
結合酵素由来のジペプチジルアミノベプチデースのみを
、 ＩＣｓ、値にして２７ｇｇ／−と低値で阻害するの
であり、従って、本発明有機ゲルマニウム化合物を主剤
とし１錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤等適宜の固型剤
や注射剤等の水剤等に調製し、これを生体に投与すれば
、前記分解酵素の作用が強く阻害され、エンケファリン
の有効利用率が向上するから、モルヒネ等の麻薬様物質
の投与による薬効が顕著化すると共に同一の薬効を得る
ために使用する麻薬様物質の量を減することができ、連
用による習慣性や耽溺性といった副作用を軽減すること
ができるのである。
尚、近時同様にエンケファリンを分解する酵素の作用を
阻害して鎮痛作用を発揮する物質として。
阻害して鎮痛作用を発揮する物質として。
ジペプタイドであるキヨートルフィンが注目されてはい
るが、このキ１−ドルフィンのジペプチジルアミノベプ
チデースに対する阻害活性はＩＣ６゜にして５０ｇｇ／
−であるので、本発明化合物の阻害活性がいかに強力で
あるかがわかる。
るが、このキ１−ドルフィンのジペプチジルアミノベプ
チデースに対する阻害活性はＩＣ６゜にして５０ｇｇ／
−であるので、本発明化合物の阻害活性がいかに強力で
あるかがわかる。
次に本発明の実施例について述べる。
実施例１ 化合物（１）〜（６）の合成化合物１の合
成 ３−トリクロルゲルミルプロピオン酸メチル（５゜３２
ｇ、２０ｍｏｌ）を無水ベンゼン（１００＋ｄ）に溶解
し、水冷下無水ピリジン（５，２ｇ、６６＋ｎｍｏｌ）
を加え撹拌し、乾燥硫化水素ガスを１時間導入する。析
出する結晶をメタノール（５０ｍｌ）と撹拌して洗浄後
、テトラヒドロフランより再結晶すると、ｍｐ１５９−
１６０℃の無色鱗片状結晶３．２ ｇ （７７，０％）
を得た。
成 ３−トリクロルゲルミルプロピオン酸メチル（５゜３２
ｇ、２０ｍｏｌ）を無水ベンゼン（１００＋ｄ）に溶解
し、水冷下無水ピリジン（５，２ｇ、６６＋ｎｍｏｌ）
を加え撹拌し、乾燥硫化水素ガスを１時間導入する。析
出する結晶をメタノール（５０ｍｌ）と撹拌して洗浄後
、テトラヒドロフランより再結晶すると、ｍｐ１５９−
１６０℃の無色鱗片状結晶３．２ ｇ （７７，０％）
を得た。
Ａｎａｌ、Ｃａ１ｃｄ、：Ｃ，２３，１２；Ｈ，３，０
４；Ｇｅ、３４．９３；Ｓ、２３．１５ Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，２３，０７；Ｈ，３，４２；Ｇｅ、３
４．７８．Ｓ、２３．０１１ＲＹ ＫＢｒ／ｎ＋ａｘ
３°’ ： １７２５（Ｃ＝ｏ） 、４２０（Ｇｅ−３
）’ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＬ、 ）δ：２．０３（２Ｈ
，ｔ、Ｊ＝１１．ＯＨｚ、Ｇｅ−Ｃ１（□）、２．７２
（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝１１．ＯＨ，、ｅｌ＋、−ＧＯ）−３
，７３（３１１−ｓ、−ＣＨ３）ＭＳ ｍ／ｅ：８３
６（Ｍ＋１） 他の化合物（Ｚ）〜（６）も上記と略同様の方法で合成
することができ、得られた化合物は表（１）に示すよう
な物理化学的特性のものであった。
４；Ｇｅ、３４．９３；Ｓ、２３．１５ Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，２３，０７；Ｈ，３，４２；Ｇｅ、３
４．７８．Ｓ、２３．０１１ＲＹ ＫＢｒ／ｎ＋ａｘ
３°’ ： １７２５（Ｃ＝ｏ） 、４２０（Ｇｅ−３
）’ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＬ、 ）δ：２．０３（２Ｈ
，ｔ、Ｊ＝１１．ＯＨｚ、Ｇｅ−Ｃ１（□）、２．７２
（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝１１．ＯＨ，、ｅｌ＋、−ＧＯ）−３
，７３（３１１−ｓ、−ＣＨ３）ＭＳ ｍ／ｅ：８３
６（Ｍ＋１） 他の化合物（Ｚ）〜（６）も上記と略同様の方法で合成
することができ、得られた化合物は表（１）に示すよう
な物理化学的特性のものであった。
実施例２ 化合物（７）〜（１２）の合成化合物（７
）の合成 ３−トリクロルゲルミルプロピオン酸エチル（５゜６
ｇ 、 ２０ｍｍｏｌ）を無水ベンゼン（１００ｍｌ）
に溶解し、水冷上無水ピリジン（５，２ｇ 、６６■ｏ
ｌ）を加え撹拌し、乾燥硫化水素ガスを１時間導入する
。析出する結晶をメタノールより再結晶すると、 ｍｐ
８２−８４℃の無色針状結晶３．８８ ｇ （８７，６
％）を得た。
）の合成 ３−トリクロルゲルミルプロピオン酸エチル（５゜６
ｇ 、 ２０ｍｍｏｌ）を無水ベンゼン（１００ｍｌ）
に溶解し、水冷上無水ピリジン（５，２ｇ 、６６■ｏ
ｌ）を加え撹拌し、乾燥硫化水素ガスを１時間導入する
。析出する結晶をメタノールより再結晶すると、 ｍｐ
８２−８４℃の無色針状結晶３．８８ ｇ （８７，６
％）を得た。
Ａｎａｌ、Ｃａ１ｃｄ、：Ｃ，２７，０７；Ｈ，４，０
９ｊＧｅ、３２．７３；Ｓ、２１゜Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，２
６，８７；Ｈ，４，０８：Ｇｅ、３２．６５；Ｓ、２１
．７８ＩＲγにＢｒ／ｌ１ｌａｘ ｃｍ−’ ：Ｌ７２
５（Ｃ＝Ｏ）、４２０（Ｇｅ−Ｃ）” Ｈ−ＮＭＲ（Ｃ
ＤＣＩ、） δ 二２．０２（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝８．Ｏ
Ｈｚ、Ｇｅ−ＣＨ２）、２．７０（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝８．
ＯＨｚ、ＣＩ（、−ＣＯ）、４．２０（２１１，ｑｕ、
Ｊ＝７．３１１ｚ、Ｏ−Ｃ用２）、１．２８（３Ｈ，ｔ
、Ｊ＝７．３１（ｚ、−Ｃ旦、）ＭＳ ｍ／ｅ：８９
２（Ｈｆ） 他の化合物（８）〜（１２）も上記と略同様の方法で合
成することができ、得られた化合物は表（２）に示すよ
うな物理化学的特性のものであった。
９ｊＧｅ、３２．７３；Ｓ、２１゜Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，２
６，８７；Ｈ，４，０８：Ｇｅ、３２．６５；Ｓ、２１
．７８ＩＲγにＢｒ／ｌ１ｌａｘ ｃｍ−’ ：Ｌ７２
５（Ｃ＝Ｏ）、４２０（Ｇｅ−Ｃ）” Ｈ−ＮＭＲ（Ｃ
ＤＣＩ、） δ 二２．０２（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝８．Ｏ
Ｈｚ、Ｇｅ−ＣＨ２）、２．７０（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝８．
ＯＨｚ、ＣＩ（、−ＣＯ）、４．２０（２１１，ｑｕ、
Ｊ＝７．３１１ｚ、Ｏ−Ｃ用２）、１．２８（３Ｈ，ｔ
、Ｊ＝７．３１（ｚ、−Ｃ旦、）ＭＳ ｍ／ｅ：８９
２（Ｈｆ） 他の化合物（８）〜（１２）も上記と略同様の方法で合
成することができ、得られた化合物は表（２）に示すよ
うな物理化学的特性のものであった。
実施例３ 本発明化合物の鎮痛効果
本発明化合物をエンケファリン若しくはそのモデル化合
物に加え、一定時間インキュベートした後にエンケファ
リンの分解酵素に対する阻害率を測定したところ、本発
明化合物は特定の酵素に対し全体的に高い阻害率を示し
た。
物に加え、一定時間インキュベートした後にエンケファ
リンの分解酵素に対する阻害率を測定したところ、本発
明化合物は特定の酵素に対し全体的に高い阻害率を示し
た。
その−例を表（３）に示す。
表（３）
尚、上記実施例に於ける積層膜結合酵素からの各種分解
酵素の調整はＧｏｒｅｕｓｔｅｉｎ ａｎｄ ５ｎｙｄ
ｅｒ Ｓ。
酵素の調整はＧｏｒｅｕｓｔｅｉｎ ａｎｄ ５ｎｙｄ
ｅｒ Ｓ。
■、らの方法（Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ、２５，２０６５（１
９７９））の方法に準じて部分精製し、又、本発明剤の
分解酵素に対する阻害活性の測定は、例えば、ジペプチ
ジルアミノベプチデースはＴ、Ｈａｚａｔｏ、Ｍ、Ｓｈ
ｉｍａｍｕｒａ、Ｔ、Ｋａｔａ−ｙａｍａ ａｎｄ Ｔ
、Ｙａｍａｎ＋ｏｔｏらの方法（Ｂ、Ｂ、Ｒ，Ｃ，、ｖ
ｏｌ １０５゜４７０〜４７５ （１９８２） ）、又
、アミノペプチデースは阿。
９７９））の方法に準じて部分精製し、又、本発明剤の
分解酵素に対する阻害活性の測定は、例えば、ジペプチ
ジルアミノベプチデースはＴ、Ｈａｚａｔｏ、Ｍ、Ｓｈ
ｉｍａｍｕｒａ、Ｔ、Ｋａｔａ−ｙａｍａ ａｎｄ Ｔ
、Ｙａｍａｎ＋ｏｔｏらの方法（Ｂ、Ｂ、Ｒ，Ｃ，、ｖ
ｏｌ １０５゜４７０〜４７５ （１９８２） ）、又
、アミノペプチデースは阿。
Ｓｈｉｍａｍｕｒａ 、丁、Ｈａｚａｔｏ ａｎｄ Ｋ
ａｔａｙａｍａらの方法（［３，Ｂ。
ａｔａｙａｍａらの方法（［３，Ｂ。
Ａ、、ｖｏｌ ７５６．２２３〜２２９ （１９８３）
）又はこれらに準する方法により行った。
）又はこれらに準する方法により行った。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式 ▲数式、化学式、表等があります▼・・・・・・・・・
・・・（ I ） 式中、Ｒ＿１及びＲ＿２は水素原子、低級アルキル基又
は置換若しくは無置換のフ ェニル基を、Ｒ＿３は水素原子又は低級ア ルキル基を、Ｒ＿４は低級アルキル基をそ れぞれ表わす で表わされることを特徴とする有機ゲルマニウム化合物
。 ２ 式 ▲数式、化学式、表等があります▼・・・・・・・・・
・・・（ I ） 式中、Ｒ＿１及びＲ＿２は水素原子、低級アルキル基又
は置換若しくは無置換のフ ェニル基を、Ｒ＿３は水素原子又は低級ア ルキル基を、Ｒ＿４は低級アルキル基をそ れぞれ表わす で表わされる有機ゲルマニウム化合物を主剤とすること
を特徴とする鎮痛剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP23102385A JPS6293293A (ja) | 1985-10-18 | 1985-10-18 | 有機ゲルマニウム化合物及びそれを主剤とした鎮痛剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP23102385A JPS6293293A (ja) | 1985-10-18 | 1985-10-18 | 有機ゲルマニウム化合物及びそれを主剤とした鎮痛剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6293293A true JPS6293293A (ja) | 1987-04-28 |
| JPH0521889B2 JPH0521889B2 (ja) | 1993-03-25 |
Family
ID=16917050
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP23102385A Granted JPS6293293A (ja) | 1985-10-18 | 1985-10-18 | 有機ゲルマニウム化合物及びそれを主剤とした鎮痛剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS6293293A (ja) |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5935916A (ja) * | 1982-08-24 | 1984-02-27 | Hitachi Gomme Kako Kk | 電極付きノズル |
| JPS6016997A (ja) * | 1983-07-11 | 1985-01-28 | Asai Gerumaniumu Kenkyusho:Kk | オピオイド分解酵素阻害剤 |
-
1985
- 1985-10-18 JP JP23102385A patent/JPS6293293A/ja active Granted
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5935916A (ja) * | 1982-08-24 | 1984-02-27 | Hitachi Gomme Kako Kk | 電極付きノズル |
| JPS6016997A (ja) * | 1983-07-11 | 1985-01-28 | Asai Gerumaniumu Kenkyusho:Kk | オピオイド分解酵素阻害剤 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0521889B2 (ja) | 1993-03-25 |
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Legal Events
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