JP2019089720A - 化合物又はその薬学的に許容され得る塩、筋形成促進剤、筋萎縮抑制剤、医薬組成物及びｔａｚ活性化剤 - Google Patents
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Abstract
【課題】筋形成の促進もしくは筋萎縮の抑制に有用である化合物を用いた筋形成促進剤、筋萎縮抑制剤、医薬組成物及びＴＡＺ活性化剤の提供。【解決手段】下記一般式（１）もしくは一般式（２）で表される化合物又はその薬学的に許容され得る塩。【選択図】なし
Description
本発明は、化合物又はその薬学的に許容され得る塩、筋形成促進剤、筋萎縮抑制剤、医薬組成物及びＴＡＺ活性化剤に関する。
筋肉の損傷や萎縮、発育不良による減少や不足が原因となっている疾患には、サルコペニア、ステロイド筋症、筋ジストロフィー等様々なものが存在する。代表的な疾患として、加齢によって生じる筋肉の減少に伴う症候群であるサルコペニアが挙げられる。サルコペニアの治療方法の開発は、高齢者の健康上の重要な関心事となっている。運動療法や食事療法と並び、薬剤による治療および予防はサルコペニアの症状を軽減する有力な方策として位置づけられる。さらに、筋力の低下が著しいために運動療法を行うことができない患者にとっては、薬剤により筋力を増強して運動療法が可能になることは非常に有益である。
筋肉の減少を伴う疾患の治療薬としては、筋形成の負の調節因子であるミオスタチンの活性を阻害する物質（例えば、特許文献１参照）、筋形成を誘導するインスリン受容体基質１（ＩＲＳ１）を阻害するＦｂｘｏ４０アンタゴニスト（例えば、特許文献２参照）等が提案されている。
ところで、転写コアクチベーターの１種であるＴＡＺの活性と、筋形成との関係について複数の研究成果が報告されているように（例えば、非特許文献１及び非特許文献２参照）、ＴＡＺを活性化する物質は、筋形成を促進する作用を有すると考えられる。ＴＡＺを活性化する物質としては、フェニルテトラゾール誘導体（例えば、特許文献３参照）、ケンフェロール（例えば、非特許文献３参照）、ＴＭ−２５６５９（例えば、非特許文献４参照）などが知られている。さらに、ＴＡＺの活性化を通じて筋形成を促進する化合物として、下記構造又はこれに類似する構造を有する化合物が報告されている（例えば、特許文献４参照）。
ＦＡＳＥＢ Ｊ ２４：３３１０−３３２０
Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ｒｅｓ Ｃｏｍｍｕｎ ３３９：５３３−５３９
Ｂｏｎｅ ５０：３６４−３７２
Ｂｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ １６５：１５８４−１５９４
上記のように、筋形成を促進する作用を有する物質に関する報告は複数なされているが、かかる目的に利用しうる物質を新たに見出すことは、筋形成の促進又は筋萎縮の抑制が有効な手段となりうる疾患の治療方法の発展に有益である。
本発明は上記状況の下に、筋形成の促進もしくは筋萎縮の抑制に有用である化合物又はその薬学的に許容され得る塩、並びにこれを含む筋形成促進剤、筋萎縮抑制剤、医薬組成物及びＴＡＺ活性化剤を提供することを目的とする。本発明はまた、筋形成の促進、筋萎縮の抑制、疾患の治療方法、及び医薬の製造という上記化合物の用途を提供することを目的とする。本発明はまた、上記化合物を用いる筋形成の促進方法、筋萎縮の抑制方法、及び疾患の治療方法を提供することを目的とする。
前記課題を解決するための具体的手段には以下の実施態様が含まれる。
＜１＞下記一般式（１）もしくは一般式（２）で表される化合物又はその薬学的に許容され得る塩。
＜１＞下記一般式（１）もしくは一般式（２）で表される化合物又はその薬学的に許容され得る塩。
一般式（１）中、Ｒ１は水素原子又は１価の炭化水素基を表す。Ｒ２はアリール基、複素環基、アダマンチル基又はノルボルニル基を表す。Ｒ３は水酸基又はアミノ基を表す。Ｒ４はアリール基、複素環基、アダマンチル基又はノルボルニル基を表す。Ｒ５は１価の炭化水素基を表し、ｎは０〜４の整数である。
一般式（２）中、Ｒ１１及びＲ１２はそれぞれ独立に１価の炭化水素基を表し、ｎはそれぞれ独立に０〜４の整数である。Ｒ１３は水素原子又は１価の炭化水素基を表す。Ｒ１４は２価の炭化水素基を表す。Ｘは硫黄原子又は−ＮＨ−を表す。
＜２＞筋形成の促進又は筋萎縮の抑制のための、＜１＞に記載の化合物又はその薬学的に許容され得る塩。
＜３＞サルコペニア、ステロイド筋症、筋ジストロフィー、運動神経疾患に起因する筋萎縮、及び悪液質に起因する筋萎縮からなる群から選択される疾患の治療のための、＜１＞又は＜２＞に記載の化合物又はその薬学的に許容され得る塩。
＜４＞＜１＞〜＜３＞のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容され得る塩を有効成分として含む、筋形成促進剤。
＜５＞＜１＞〜＜３＞のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容され得る塩を有効成分として含む、筋萎縮抑制剤。
＜６＞＜１＞〜＜３＞のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容され得る塩を有効成分として含む、医薬組成物。
＜７＞＜１＞〜＜３＞のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容され得る塩を有効成分として含む、ＴＡＺ活性化剤。
＜３＞サルコペニア、ステロイド筋症、筋ジストロフィー、運動神経疾患に起因する筋萎縮、及び悪液質に起因する筋萎縮からなる群から選択される疾患の治療のための、＜１＞又は＜２＞に記載の化合物又はその薬学的に許容され得る塩。
＜４＞＜１＞〜＜３＞のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容され得る塩を有効成分として含む、筋形成促進剤。
＜５＞＜１＞〜＜３＞のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容され得る塩を有効成分として含む、筋萎縮抑制剤。
＜６＞＜１＞〜＜３＞のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容され得る塩を有効成分として含む、医薬組成物。
＜７＞＜１＞〜＜３＞のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容され得る塩を有効成分として含む、ＴＡＺ活性化剤。
＜８＞筋形成の促進又は筋萎縮の抑制における、＜１＞〜＜３＞のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容され得る塩の使用。
＜９＞サルコペニア、ステロイド筋症、筋ジストロフィー、運動神経疾患に起因する筋萎縮、及び悪液質に起因する筋萎縮からなる群から選択される疾患の治療における、＜１＞〜＜３＞のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容され得る塩の使用。
＜１０＞医薬の製造における、＜１＞〜＜３＞のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容され得る塩の使用。
＜１１＞前記医薬が筋形成の促進又は筋萎縮の抑制のための医薬である、＜１０＞に記載の使用。
＜１２＞前記医薬がサルコペニア、ステロイド筋症、筋ジストロフィー、運動神経疾患に起因する筋萎縮、及び悪液質に起因する筋萎縮からなる群から選択される疾患の治療薬である、＜１１＞に記載の使用。
＜９＞サルコペニア、ステロイド筋症、筋ジストロフィー、運動神経疾患に起因する筋萎縮、及び悪液質に起因する筋萎縮からなる群から選択される疾患の治療における、＜１＞〜＜３＞のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容され得る塩の使用。
＜１０＞医薬の製造における、＜１＞〜＜３＞のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容され得る塩の使用。
＜１１＞前記医薬が筋形成の促進又は筋萎縮の抑制のための医薬である、＜１０＞に記載の使用。
＜１２＞前記医薬がサルコペニア、ステロイド筋症、筋ジストロフィー、運動神経疾患に起因する筋萎縮、及び悪液質に起因する筋萎縮からなる群から選択される疾患の治療薬である、＜１１＞に記載の使用。
＜１３＞下記の（１）〜（３）に示すいずれかを含む、筋形成促進方法又は筋萎縮抑制方法。
（１）上記一般式（１）もしくは一般式（２）で表される化合物又はその薬学的に許容され得る塩を個体に投与すること。
（２）上記一般式（１）もしくは一般式（２）で表される化合物又はその薬学的に許容され得る塩を臓器又は組織と接触させること。
（３）上記一般式（１）もしくは一般式（２）で表される化合物又はその薬学的に許容され得る塩を細胞と接触させること。
＜１４＞上記一般式（１）もしくは一般式（２）で表される化合物又はその薬学的に許容され得る塩を患者に投与することを含む、サルコペニア、ステロイド筋症、筋ジストロフィー、運動神経疾患に起因する筋萎縮、及び悪液質に起因する筋萎縮からなる群から選択される疾患の治療方法。
（１）上記一般式（１）もしくは一般式（２）で表される化合物又はその薬学的に許容され得る塩を個体に投与すること。
（２）上記一般式（１）もしくは一般式（２）で表される化合物又はその薬学的に許容され得る塩を臓器又は組織と接触させること。
（３）上記一般式（１）もしくは一般式（２）で表される化合物又はその薬学的に許容され得る塩を細胞と接触させること。
＜１４＞上記一般式（１）もしくは一般式（２）で表される化合物又はその薬学的に許容され得る塩を患者に投与することを含む、サルコペニア、ステロイド筋症、筋ジストロフィー、運動神経疾患に起因する筋萎縮、及び悪液質に起因する筋萎縮からなる群から選択される疾患の治療方法。
本発明によれば、筋形成の促進もしくは筋萎縮の抑制に有用である化合物又はその薬学的に許容され得る塩、及びこれを含む筋形成促進剤、筋萎縮抑制剤、医薬組成物及びＴＡＺ活性化剤が提供される。
本明細書において「筋形成」とは、筋芽細胞が増殖、分化を経て筋繊維を形成するまでの過程を意味する。筋芽細胞の種類は特に制限されない。「筋形成促進」には、筋繊維の数や大きさを増大させて筋肉の体積を増加させることのほか、筋繊維の萎縮や損傷により減少した筋肉の体積の全部又は一部を新たに生成した筋繊維によって補うことも含まれる。「筋萎縮」には、筋肉そのものに原因のある筋原性の筋萎縮、運動ニューロンに原因のある神経原性の筋萎縮、長期にわたり筋肉を使用しないことにより生じる廃用性の筋萎縮、ステロイド筋症等の薬剤による筋萎縮等が含まれる。さらに、加齢、悪液質、内分泌の状態、栄養状態、外傷、疾患等が直接的又は間接的な原因となって生じる筋萎縮も含まれる。ここで、「悪液質」には、癌、心不全、腎不全、慢性呼吸器疾患等の種々の疾患に起因して生じる悪液質が含まれる。「治療」には、症状を消失させることのほか、重症化の抑制や症状の軽減若しくは緩和も含まれる。表中の数値は、小数点以下第３位を四捨五入した値である。
＜化合物又はその薬学的に許容され得る塩＞
本発明の化合物又はその薬学的に許容され得る塩は、下記一般式（１）もしくは一般式（２）で表される化合物（以下、特定化合物とも称する）又はその薬学的に許容され得る塩である。
本発明の化合物又はその薬学的に許容され得る塩は、下記一般式（１）もしくは一般式（２）で表される化合物（以下、特定化合物とも称する）又はその薬学的に許容され得る塩である。
一般式（１）中、Ｒ１は水素原子又は１価の炭化水素基を表す。Ｒ２はアリール基、複素環基、アダマンチル基又はノルボルニル基を表す。Ｒ３は水酸基又はアミノ基を表す。Ｒ４はアリール基、複素環基、アダマンチル基又はノルボルニル基を表す。Ｒ５は１価の炭化水素基を表し、ｎは０〜４の整数である。
一般式（２）中、Ｒ１１及びＲ１２はそれぞれ独立に１価の炭化水素基を表し、ｎはそれぞれ独立に０〜４の整数である。Ｒ１３は水素原子又は１価の炭化水素基を表す。Ｒ１４は２価の炭化水素基を表す。Ｘは硫黄原子又は−ＮＨ−を表す。
一般式（１）及び一般式（２）において、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３で表される１価の炭化水素基としては、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基等の脂肪族炭化水素基、アリール基等の芳香族炭化水素基、及びこれらの組み合わせが挙げられる。１価の炭化水素基の炭素数（置換基を有する場合は、置換基を除く部分）は特に制限されないが、例えば、１〜１５であってよく、１〜１０であってよく、１〜５であってよく、１〜３であってよい。
アルキル基として具体的には、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、これらのアルキル基が分岐した構造を有する基、これらのアルキル基が環を形成した構造を有する基等が挙げられる。
アルケニル基として具体的には、エテニル基、プロペニル基、ブテニル基、ペンテニル基、ヘキセニル基、ヘプテニル基、オクテニル基、ノネニル基、デセニル基、これらのアルケニル基が分岐した構造を有する基、これらのアルケニル基が環を形成した構造を有する基等が挙げられる。
アルキニル基として具体的には、エチニル基、プロピニル基、ブチニル基、ペンチニル基、ヘキシニル基、ヘプチニル基、オクチニル基、ノニニル基、デシニル基、これらのアルキニル基が分岐した構造を有する基、これらのアルキニル基が環を形成した構造を有する基等が挙げられる。
アリール基の構造は特に制限されず、単環式であっても、多環式であってもよい。アリール基として具体的には、フェニル基、ナフチル基等が挙げられる。
１価の炭化水素基は、無置換であっても、置換基を有していてもよい。置換基の種類は特に制限されないが、例えば、上述した１価の炭化水素基、フッ素原子、塩素原子、ヨウ素原子、臭素原子等のハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、水酸基、カルボニル基、カルボキシ基、複素環基、これらの基の組み合わせなどが挙げられる。
一般式（１）においてＲ２又はＲ４で表されるアリール基の構造は特に制限されず、単環式であっても、多環式であってもよい。アリール基として具体的には、フェニル基、ナフチル基等が挙げられる。
一般式（１）においてＲ２又はＲ４で表される複素環基の構造は特に制限されず、単環式であっても、多環式であってもよい。複素環基としては、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群より選択される１種又は２種以上のヘテロ原子を１個以上含む複素環式化合物に由来する基が挙げられる。
複素環基として具体例には、モルホリニル基、ピペリジニル基、ピリジニル基、ピラジニル基、ピラジノイル基、ピペラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロチオピラニル等の６員複素環に由来する基、トリアゾリル基、ピロリジニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、オキサゾリル基、フラニル基、オキソラニル基、チオフェニル基等の５員複素環に由来する基などが挙げられる。
一般式（１）においてＲ２又はＲ４で表されるアリール基、複素環基、アダマンチル基又はノルボルニル基は、無置換であってもよく、置換基を有していてもよい。置換基の種類は特に制限されないが、例えば、上述した１価の炭化水素基、フッ素原子、塩素原子、ヨウ素原子、臭素原子等のハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、水酸基、カルボニル基、カルボキシ基、複素環基、アジ基（−Ｎ３）、これらの基の組み合わせなどが挙げられる。
一般式（１）においてＲ３で表されるアミノ基は１級アミノ基（−ＮＨ２）、２級アミノ基（−ＮＨＲ）及び３級アミノ基（−ＮＲ’Ｒ’’）のいずれであってもよい。アミノ基が２級アミノ基又は３級アミノ基である場合のＲとして具体的には、上述した１価の炭化水素基の具体例が挙げられる。
一般式（２）においてＲ１４で表される２価の炭化水素基としては、アルキレン基、アルケニレン基、アルキニレン基等の２価の脂肪族炭化水素基、アリーレン基等の２価の芳香族炭化水素基、及びこれらの組み合わせが挙げられる。２価の炭化水素基の炭素数（置換基を有する場合は、置換基を除く部分）は特に制限されないが、例えば、１〜１５であってよく、１〜１０であってよく、１〜５であってよく、１〜３であってよい。
アルキレン基、アルケニレン基、アルキニレン基及びアリーレン基の具体例としては、上述したアルキル基、アルケニル基、アルキニル基及びアリール基から１個の水素原子を除いて得られる基が挙げられる。
一般式（１）において、Ｒ１は水素原子又はアルキル基であることが好ましく、水素原子又は炭素数１〜３のアルキル基であることがより好ましく、水素原子であることがさらに好ましい。
一般式（１）において、Ｒ２はフェニル基又は複素環に由来する基であることが好ましく、フェニル基であることがより好ましい。フェニル基が置換基を有している場合、少なくともパラ位に置換基を有していることが好ましい。
一般式（１）において、Ｒ３はアミノ基であることが好ましく、−ＮＨ２であることがより好ましい。
一般式（１）において、Ｒ４はフェニル基又は複素環に由来する基であることが好ましく、フェニル基、ピリジニル基又はフラニル基であることがより好ましい。
一般式（１）において、Ｒ５はアルキル基であることが好ましく、炭素数１〜３のアルキル基であることがより好ましい。ｎは０又は１であることが好ましく、０であることがより好ましい。
一般式（２）において、Ｒ１１及びＲ１２はアルキル基であることが好ましく、炭素数１〜３のアルキル基であることがより好ましい。ｎは０又は１であることが好ましく、０であることがより好ましい。
一般式（２）において、Ｒ１３は水素原子又はアルキル基であることが好ましく、水素原子又は炭素数１〜３のアルキル基であることがより好ましく、水素原子であることがさらに好ましい。
一般式（２）において、Ｒ１４はアルキレン基であることが好ましく、炭素数１〜５のアルキレン基であることがより好ましく、炭素数１〜３のアルキレン基であることがさらに好ましい。
一般式（２）において、Ｘは硫黄原子であることが好ましい。
本発明者らの検討の結果、一般式（１）又は一般式（２）で表される特定化合物は、筋形成を促進又は筋萎縮を抑制するように作用することがわかった。したがって特定化合物は、例えば、筋繊維の縮小、減少、発育不良等による筋肉の減少又は不足を原因として生じる種々の疾患の治療に有用である。このような疾患の例としては、サルコペニア、ステロイド筋症、筋ジストロフィー、運動神経疾患に起因する筋萎縮、及び悪液質に起因する筋萎縮等が挙げられる。
特定化合物の薬理学的に許容される塩としては、薬理学的に許容される酸付加塩、金属塩、アンモニウム塩、有機アミン付加塩、アミノ酸付加塩等が挙げられる。酸付加塩としては、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩等の有機酸塩などが挙げられる。金属塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、マグネシウム塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、亜鉛塩などが挙げられる。アンモニウム塩としては、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム等の塩が挙げられる。有機アミン付加塩としては、モルホリン、ピペリジン等の付加塩が挙げられる。アミノ酸付加塩としては、リジン、グリシン、フェニルアラニン等の付加塩が挙げられる。
一般式（１）で表される化合物としては、以下の例示化合物が挙げられる。
例示化合物６６…上記一般式（１−１）においてＲ６がメトキシ基である化合物
例示化合物６７…上記一般式（１−１）においてＲ６が塩素原子である化合物
例示化合物６８…上記一般式（１−１）においてＲ６がシアノ基である化合物
例示化合物６９…上記一般式（１−１）においてＲ６がメチルカルボニル基である化合物
例示化合物７０…上記一般式（１−１）においてＲ６が水素原子である化合物
例示化合物７１…上記一般式（１−１）においてＲ６がメチル基である化合物
例示化合物７２…上記一般式（１−１）においてＲ６がトリフルオロメチル基である化合物
例示化合物７３…上記一般式（１−１）においてＲ６がフッ素原子である化合物
例示化合物７４…上記一般式（１−１）においてＲ６がｎ−ブチル基である化合物
例示化合物７５…上記一般式（１−２）においてＲ６が塩素原子である化合物
例示化合物７６…上記一般式（１−２）においてＲ６がトリフルオロメチル基である化合物
例示化合物６７…上記一般式（１−１）においてＲ６が塩素原子である化合物
例示化合物６８…上記一般式（１−１）においてＲ６がシアノ基である化合物
例示化合物６９…上記一般式（１−１）においてＲ６がメチルカルボニル基である化合物
例示化合物７０…上記一般式（１−１）においてＲ６が水素原子である化合物
例示化合物７１…上記一般式（１−１）においてＲ６がメチル基である化合物
例示化合物７２…上記一般式（１−１）においてＲ６がトリフルオロメチル基である化合物
例示化合物７３…上記一般式（１−１）においてＲ６がフッ素原子である化合物
例示化合物７４…上記一般式（１−１）においてＲ６がｎ−ブチル基である化合物
例示化合物７５…上記一般式（１−２）においてＲ６が塩素原子である化合物
例示化合物７６…上記一般式（１−２）においてＲ６がトリフルオロメチル基である化合物
例示化合物１２４…上記一般式（１−１）においてＲ６が−Ｃ２Ｈ４ＣＯ２Ｅｔである化合物
例示化合物１２５…上記一般式（１−１）においてＲ６が−Ｃ２Ｈ４ＣＯＯＨである化合物
例示化合物１２９…上記一般式（１−１）においてＲ６が−Ｃ４Ｈ８ＣＯ２Ｅｔである化合物
例示化合物１３０…上記一般式（１−１）においてＲ６が−Ｃ４Ｈ８ＣＯＯＨである化合物
例示化合物１３３…上記一般式（１−１）においてＲ６が−ＣＨ２Ｎ３である化合物
例示化合物１２５…上記一般式（１−１）においてＲ６が−Ｃ２Ｈ４ＣＯＯＨである化合物
例示化合物１２９…上記一般式（１−１）においてＲ６が−Ｃ４Ｈ８ＣＯ２Ｅｔである化合物
例示化合物１３０…上記一般式（１−１）においてＲ６が−Ｃ４Ｈ８ＣＯＯＨである化合物
例示化合物１３３…上記一般式（１−１）においてＲ６が−ＣＨ２Ｎ３である化合物
例示化合物１３４…上記一般式（１−１）においてＲ６が下記構造式（１−３）で表される置換基である化合物
例示化合物１３５…上記一般式（１−１）においてＲ６が下記構造式（１−４）で表される置換基である化合物
例示化合物１３５…上記一般式（１−１）においてＲ６が下記構造式（１−４）で表される置換基である化合物
例示化合物１０１〜１０４…下記構造式で表される化合物
一般式（２）で表される化合物としては、下記構造式（２−１）においてＲ１４が炭素数３のアルキレン基である例示化合物２０１及びＲ１４が炭素数４のアルキレン基である例示化合物（２０２）が挙げられる。
＜筋形成促進剤、筋萎縮抑制剤及び医薬組成物＞
本発明の筋形成促進剤、筋萎縮抑制剤及び医薬組成物は、上述した特定化合物又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含む。
本発明の筋形成促進剤、筋萎縮抑制剤及び医薬組成物は、上述した特定化合物又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含む。
本発明の筋形成促進剤、筋萎縮抑制剤、及び医薬組成物は、特定化合物又はその薬理学的に許容される塩以外の成分を含んでもよい。例えば、ゼラチン、乳糖等の固体媒質、水、生理食塩水、ブドウ糖水溶液等の液体媒質、糖類、多価アルコール、多価アルコールエステル等の界面活性剤、クエン酸ナトリウム、リン酸ナトリウム等の緩衝剤などが挙げられる。
本発明の化合物又はその薬理学的に許容される塩、筋形成促進剤、筋萎縮抑制剤及び医薬組成物（以下、「本発明の化合物等」ともいう）の個体への投与方法は特に制限されない。例えば、口腔内投与、舌下投与等の経口投与、静脈内投与、筋肉内投与、皮下投与、経皮投与、経鼻投与、経肺投与等の非経口投与などが挙げられる。中でも静脈内投与、筋肉内投与、経口投与であることが好ましく、特に筋肉内投与が好ましい。侵襲性が低いという観点からは、経皮投与が好ましい。
本発明の化合物等の投与対象となる個体はヒトに制限されず、家畜動物、愛玩動物、実験動物等も投与対象に含まれる。
本発明の化合物等は、インビトロで使用してもよい。例えば、本発明の化合物等を、生体外の臓器、組織又は細胞と接触させて使用してもよい。
本発明の化合物等の使用態様には、例えば、対象から採取した筋芽細胞又は対象から得たｉＰＳ細胞等の万能細胞を筋芽細胞に分化させた細胞を、本発明の化合物等と共に対象の筋肉に注射する態様、あるいは本発明の化合物等と共に培養して筋繊維を形成した後に対象に移植する態様、なども包含される。
＜ＴＡＺ活性化剤＞
本発明のＴＡＺ活性化剤は、上述した特定化合物又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含む。
ＴＡＺ（ＷＷＴＲ１とも呼ばれる）は既に公知のタンパク質であり、その遺伝子の塩基配列は、Ｇｅｎｅ ＩＤ：２５９３７、ＮＣＢＩのアクセッションＮｏ．ＢＣ０１４０５２．２のうち２３５番目〜１４３７番目の塩基の配列に相当する。ＴＡＺはＮ末端ＴＥＡＤ結合ドメイン、ＷＷドメイン及び転写活性ドメインからなる１４−３−３結合性のタンパク質であり、転写コアクチベーターとして機能する。
本発明のＴＡＺ活性化剤は、上述した特定化合物又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含む。
ＴＡＺ（ＷＷＴＲ１とも呼ばれる）は既に公知のタンパク質であり、その遺伝子の塩基配列は、Ｇｅｎｅ ＩＤ：２５９３７、ＮＣＢＩのアクセッションＮｏ．ＢＣ０１４０５２．２のうち２３５番目〜１４３７番目の塩基の配列に相当する。ＴＡＺはＮ末端ＴＥＡＤ結合ドメイン、ＷＷドメイン及び転写活性ドメインからなる１４−３−３結合性のタンパク質であり、転写コアクチベーターとして機能する。
ＴＡＺと共役する転写因子としては、細胞増殖又は上皮間葉転移（ＥＭＴ）を促進する転写因子であるＴＥＡＤｓ、細胞増殖又は上皮間葉転移（ＥＭＴ）を促進する転写因子であるＷｂｐ２、組織幹細胞の自己複製の促進又は分化を制御するＳＭＡＤ２／３、骨形成を促進するＲｕｎｘ２、アディポジェネシスを抑制するＰＰＡＲγ、筋形成を促進するＭｙｏＤ、肺又は甲状腺の形成を促進するＴＴＦ１（ＮＫＸ２．１）、筋形成を促進するＰＡＸ３、甲状腺の形成を促進するＰＡＸ８、心臓又は上肢の形成を促進するＴＢＸ５、などが挙げられる。
本発明のＴＡＺ活性化剤を用いることでＴＡＺが活性化される結果期待できる作用としては、筋形成の促進作用、筋萎縮の抑制作用、及びこれらを通じた種々の疾患の治療作用などが挙げられる。たとえば、サルコペニア、ステロイド筋症、筋ジストロフィー、運動神経疾患に起因する筋萎縮、及び悪液質に起因する筋萎縮からなる群から選択される疾患の治療作用が挙げられる。
ＴＡＺ活性化剤は、特定化合物又はその薬理学的に許容される塩以外の成分を含んでもよい。例えば、ゼラチン、乳糖等の固体媒質、水、生理食塩水、ブドウ糖水溶液等の液体媒質、糖類、多価アルコール、多価アルコールエステル等の界面活性剤、クエン酸ナトリウム、リン酸ナトリウム等の緩衝剤などが挙げられる。
ＴＡＺ活性化剤の個体への投与方法は特に制限されない。例えば、口腔内投与、舌下投与等の経口投与、静脈内投与、筋肉内投与、皮下投与、経皮投与、経鼻投与、経肺投与等の非経口投与などが挙げられる。中でも静脈内投与、筋肉内投与、経口投与であることが好ましく、特に筋肉内投与が好ましい。侵襲性が低いという観点からは、経皮投与が好ましい。
ＴＡＺ活性化剤の投与対象となる個体はヒトに制限されず、家畜動物、愛玩動物、実験動物等も投与対象に含まれる。
ＴＡＺ活性化剤は、インビトロで使用してもよい。例えば、ＴＡＺ活性化剤を、生体外の臓器、組織又は細胞と接触させて使用してもよい。
ＴＡＺ活性化剤の使用態様には、例えば、対象から採取した筋芽細胞又は対象から得たｉＰＳ細胞等の万能細胞を筋芽細胞に分化させた細胞を、ＴＡＺ活性化剤と共に対象の筋肉に注射する態様、あるいはＴＡＺ活性化剤と共に培養して筋繊維を形成した後に対象に移植する態様、なども包含される。
以下、実施例をもとに本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
＜特定化合物の合成＞
下記の手順により、例示化合物を合成した。
下記の手順により、例示化合物を合成した。
（例示化合物６６の合成）
ｐ−メトキシベンゼンボロン酸（４５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１５ｍｇ）および２Ｍ 炭酸カリウム（０．７５ｍｌ）の混合液を下記構造式で表される化合物Ｉ−１（６４ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液に加え、アルゴン気流下、７０℃で１８時間加熱した。減圧下で溶媒を留去し、残渣をセライトでろ過し、酢酸エチルで洗浄した。有機層を合わせ、水及び飽和食塩水の順で洗い、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。ろ過及び溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝３２：１）で精製して、例示化合物６６（６１ｍｇ、８７％）を得た（無色粉末状結晶、融点：２１０〜２１１℃）。
ｐ−メトキシベンゼンボロン酸（４５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１５ｍｇ）および２Ｍ 炭酸カリウム（０．７５ｍｌ）の混合液を下記構造式で表される化合物Ｉ−１（６４ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液に加え、アルゴン気流下、７０℃で１８時間加熱した。減圧下で溶媒を留去し、残渣をセライトでろ過し、酢酸エチルで洗浄した。有機層を合わせ、水及び飽和食塩水の順で洗い、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。ろ過及び溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝３２：１）で精製して、例示化合物６６（６１ｍｇ、８７％）を得た（無色粉末状結晶、融点：２１０〜２１１℃）。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.83 (s, 1H), 7.46 (d, 2H, J = 8.9 Hz), 7.36 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 7.27 (d, 2H, J = 6.3 Hz), 7.19 (t, 1H), 7.18 (d, H, J = 8.7 Hz), 7.14 (t, 2H), 6.98 (d, 2H, J = 8.9 Hz) 6.49 (br, 2H), 3.77 (s, 3H); 13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ183.2, 159.48, 146.91, 143.18, 142.80, 139.85, 138.74, 135.91, 131.85, 130.50, 128.09, 128.07, 126.65, 125.37, 114.84, 112.19, 55.64; Anal Calcd, for C23H19N3O2: N, 10.11%; C, 75.16%; H, 6.31%. Found. N, 10.04%; C, 75.05%; H, 6.58%.
（例示化合物６７の合成）
化合物Ｉ−１を用いて、例示化合物６６の方法と同様にして例示化合物６７（黄色結晶、融点：１９８〜１９９℃）を合成した。
1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.86 (s, 1H), 7.55 (d, 2H, J = 8.70 Hz), 7.48 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.43 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.28 (d, 2H, J =6.9 Hz), 7.21 (t, 1H), 7.18 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 7.11(t, 2H), 6.51 (br, 2H); 13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ 183.13, 159.38, 142.89, 142.93 139.85, 137.65, 136.84, 132.96, 130.54, 129.37, 128.74, 128.10, 127.22, 125.48, 112.11; Anal Calcd, for C22H16ClN3O: N, 11.24%; C, 70.68%; H, 4.31%. Found. N, 11.15%; C, 70.76%; H, 4.54%.
化合物Ｉ−１を用いて、例示化合物６６の方法と同様にして例示化合物６７（黄色結晶、融点：１９８〜１９９℃）を合成した。
1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.86 (s, 1H), 7.55 (d, 2H, J = 8.70 Hz), 7.48 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.43 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.28 (d, 2H, J =6.9 Hz), 7.21 (t, 1H), 7.18 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 7.11(t, 2H), 6.51 (br, 2H); 13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ 183.13, 159.38, 142.89, 142.93 139.85, 137.65, 136.84, 132.96, 130.54, 129.37, 128.74, 128.10, 127.22, 125.48, 112.11; Anal Calcd, for C22H16ClN3O: N, 11.24%; C, 70.68%; H, 4.31%. Found. N, 11.15%; C, 70.76%; H, 4.54%.
（例示化合物６８の合成）
化合物Ｉ−１を用いて、例示化合物６６の方法と同様にして例示化合物６８（黄色結晶、融点：２６４〜２６６℃）を合成した。
1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.89 (d, 2H, J = 9.01 Hz), 7.88 (s, 1H), 7.74 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.52 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.29 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.23 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.20 (t, 1H), 7.11 (t, 2H), 6.51 (br, 1H); 13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ 183.11, 159.39 143.92, 142.96, 139.81, 137.62, 136.96, 133.34, 130.60, 128.13, 128.12, 127.82, 127.71, 125.54, 112.03, 110.61;
化合物Ｉ−１を用いて、例示化合物６６の方法と同様にして例示化合物６８（黄色結晶、融点：２６４〜２６６℃）を合成した。
1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.89 (d, 2H, J = 9.01 Hz), 7.88 (s, 1H), 7.74 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.52 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.29 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.23 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.20 (t, 1H), 7.11 (t, 2H), 6.51 (br, 1H); 13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ 183.11, 159.39 143.92, 142.96, 139.81, 137.62, 136.96, 133.34, 130.60, 128.13, 128.12, 127.82, 127.71, 125.54, 112.03, 110.61;
（例示化合物６９の合成）
例示化合物Ｉ−１を用いて、例示化合物６６の方法と同様にして例示化合物６９（無色粉末状結晶、融点：２２７〜２２８℃）を合成した。
1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.00 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.88 (s, 1H), 7.69 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.52 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.29 (d, 2H, J = 6.9 Hz), 7.21 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.20 (t, 1H,), 7.11 (t, 2H), 6.51 (br, 1H), 3.32 (s, 3H); 13 C NMR (125 MHz, DMSO) δ197.5, 184.24 158.15, 144.18, 140.76, 139.10, 139.04, 136.68, 136.14, 130.61, 128.92, 127.90, 127.84, 127.70, 127.04, 125.01, 112.93, 26.63; Anal Calcd, for C24H19N3O2: N, 11.02%; C, 75.57%; H, 5. 02%. Found. N, 10.91%; C, 75.53%; H, 5.19%.
例示化合物Ｉ−１を用いて、例示化合物６６の方法と同様にして例示化合物６９（無色粉末状結晶、融点：２２７〜２２８℃）を合成した。
1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.00 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.88 (s, 1H), 7.69 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.52 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.29 (d, 2H, J = 6.9 Hz), 7.21 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.20 (t, 1H,), 7.11 (t, 2H), 6.51 (br, 1H), 3.32 (s, 3H); 13 C NMR (125 MHz, DMSO) δ197.5, 184.24 158.15, 144.18, 140.76, 139.10, 139.04, 136.68, 136.14, 130.61, 128.92, 127.90, 127.84, 127.70, 127.04, 125.01, 112.93, 26.63; Anal Calcd, for C24H19N3O2: N, 11.02%; C, 75.57%; H, 5. 02%. Found. N, 10.91%; C, 75.53%; H, 5.19%.
（例示化合物７０の合成）
例示化合物Ｉ−１を用いて、例示化合物６６の方法と同様にして例示化合物７０（無色粉末状結晶、融点：１８６〜１８８℃）を合成した。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.89 (s, 1H), 7.52 (d, 2H, J = 7.2 Hz), 7.43 (t, 2H), 7.41 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.34 (t, 2H), 7.28 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.21 (t, 1H), 7.17 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 7.11 (t, 2H), 6.51 (br, 2H); 13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ 183.17, 159.38, 142.85, 139.85, 139.54, 139.04, 136.54, 130.52, 129.41, 128.10, 128.07, 127.24, 126.97, 125.43, 112.16; Anal Calcd, for C22H17N3O: N, 12.38%; C, 77.86%; H, 5.05%. Found. N, 12.28%; C, 77.96%; H, 5.26%.
例示化合物Ｉ−１を用いて、例示化合物６６の方法と同様にして例示化合物７０（無色粉末状結晶、融点：１８６〜１８８℃）を合成した。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.89 (s, 1H), 7.52 (d, 2H, J = 7.2 Hz), 7.43 (t, 2H), 7.41 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.34 (t, 2H), 7.28 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.21 (t, 1H), 7.17 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 7.11 (t, 2H), 6.51 (br, 2H); 13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ 183.17, 159.38, 142.85, 139.85, 139.54, 139.04, 136.54, 130.52, 129.41, 128.10, 128.07, 127.24, 126.97, 125.43, 112.16; Anal Calcd, for C22H17N3O: N, 12.38%; C, 77.86%; H, 5.05%. Found. N, 12.28%; C, 77.96%; H, 5.26%.
（例示化合物７１の合成）
例示化合物Ｉ−１を用いて、例示化合物６６の方法と同様にして例示化合物７１（無色粉末状結晶、融点：２０７〜２０８℃）を合成した。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.84 (s, 1H), 7.41 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.38 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.27 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.23 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.20 (t, 1H,), 7.14 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.10 (t, 1H), 6.50 (br, 1H), 3.32 (s, 3H); 13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ 183.17, 159.35, 142.82, 139.85, 138.97, 137.43, 136.64, 136.26, 130.51, 129.99, 128.09, 128.06, 126.94, 126.79, 125.35, 112.18, 21.09; Anal Calcd, for C23H19N3O: N, 11.80%; C, 78.13%; H, 5.54%. Found. N, 11.89%; C, 78.16%; H, 5.42%.
例示化合物Ｉ−１を用いて、例示化合物６６の方法と同様にして例示化合物７１（無色粉末状結晶、融点：２０７〜２０８℃）を合成した。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.84 (s, 1H), 7.41 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.38 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.27 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.23 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.20 (t, 1H,), 7.14 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.10 (t, 1H), 6.50 (br, 1H), 3.32 (s, 3H); 13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ 183.17, 159.35, 142.82, 139.85, 138.97, 137.43, 136.64, 136.26, 130.51, 129.99, 128.09, 128.06, 126.94, 126.79, 125.35, 112.18, 21.09; Anal Calcd, for C23H19N3O: N, 11.80%; C, 78.13%; H, 5.54%. Found. N, 11.89%; C, 78.16%; H, 5.42%.
（例示化合物７２の合成）
例示化合物Ｉ−１を用いて、例示化合物６６の方法と同様にして例示化合物７２（黄色粉末状結晶、融点：２１９〜２２０℃）を合成した。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.88 (s, 1H), 7.79 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.75 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.51 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.29 (d, 2H, J = 7.9 Hz), 7.22 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.20 (t, 1H), 7.11 (t, 2H), 6.51 (br, 1H); 13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ 183.12, 159.41, 142.93, 139.84, 137.40, 137.34, 130.55, 128.11, 127.77, 127.67, 126.32, 126.29, 126.26, 125.57, 112.08, 21.09; Anal Calcd, for C23H16F3N3O: N, 10.31%; C, 67.84%; H, 4.16%. Found. N, 10.31%; C, 67.81%; H, 3.96%.
例示化合物Ｉ−１を用いて、例示化合物６６の方法と同様にして例示化合物７２（黄色粉末状結晶、融点：２１９〜２２０℃）を合成した。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.88 (s, 1H), 7.79 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.75 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.51 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.29 (d, 2H, J = 7.9 Hz), 7.22 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.20 (t, 1H), 7.11 (t, 2H), 6.51 (br, 1H); 13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ 183.12, 159.41, 142.93, 139.84, 137.40, 137.34, 130.55, 128.11, 127.77, 127.67, 126.32, 126.29, 126.26, 125.57, 112.08, 21.09; Anal Calcd, for C23H16F3N3O: N, 10.31%; C, 67.84%; H, 4.16%. Found. N, 10.31%; C, 67.81%; H, 3.96%.
（例示化合物７３の合成）
例示化合物Ｉ−１を用いて、例示化合物６６の方法と同様にして例示化合物７３（黄色粉末状結晶、融点：１９８〜１９９℃）を合成した。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.85 (s, 1H), 7.56 (m, 2H), 7.40 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.27 (m, 4H), 7.20 (t, 1H), 7.17 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.11 (t, 2H), 6.51 (br, 1H); 13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ 182.74, 162.92, 158.94, 142.40, 139.39, 137.54, 130.06, 128.55, 128.49, 127.64, 127.63, 126.74, 124.98, 115.85, 115.68, 125.01, 112.93; Anal Calcd, for C22H16F3N3O: N, 11.64%; C, 73.83%; H, 4.75%. Found. N, 11.76%; C, 73.94%; H, 4.51%.
例示化合物Ｉ−１を用いて、例示化合物６６の方法と同様にして例示化合物７３（黄色粉末状結晶、融点：１９８〜１９９℃）を合成した。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.85 (s, 1H), 7.56 (m, 2H), 7.40 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.27 (m, 4H), 7.20 (t, 1H), 7.17 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.11 (t, 2H), 6.51 (br, 1H); 13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ 182.74, 162.92, 158.94, 142.40, 139.39, 137.54, 130.06, 128.55, 128.49, 127.64, 127.63, 126.74, 124.98, 115.85, 115.68, 125.01, 112.93; Anal Calcd, for C22H16F3N3O: N, 11.64%; C, 73.83%; H, 4.75%. Found. N, 11.76%; C, 73.94%; H, 4.51%.
（例示化合物７４の合成）
例示化合物Ｉ−１を用いて、例示化合物６６の方法と同様にして例示化合物７４（黄色結晶）を合成した。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.84 (s, 1H), 7.43 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.39 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.27 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.24(d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.19 (t, 1H), 7.15 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.10 (t, 2H), 6.51 (br, 2H), 2.59 (t, 2H), 1.54 (m, 2H), 1.31 (m, 2H), 0.89 (t, 3H); 13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ 183.17, 159.37, 142.32, 139.84, 139.00, 136.89, 136.27, 130.51, 129.35, 128.09, 128.05, 126.98, 126.81, 125.39, 112.17, 34.83, 33.51, 22.19, 14.23; HRMS (ESI+) Calcd, for C26H26N3O [M+H]+: 396.2076. Found. 396.2069.
例示化合物Ｉ−１を用いて、例示化合物６６の方法と同様にして例示化合物７４（黄色結晶）を合成した。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.84 (s, 1H), 7.43 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.39 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.27 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.24(d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.19 (t, 1H), 7.15 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.10 (t, 2H), 6.51 (br, 2H), 2.59 (t, 2H), 1.54 (m, 2H), 1.31 (m, 2H), 0.89 (t, 3H); 13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ 183.17, 159.37, 142.32, 139.84, 139.00, 136.89, 136.27, 130.51, 129.35, 128.09, 128.05, 126.98, 126.81, 125.39, 112.17, 34.83, 33.51, 22.19, 14.23; HRMS (ESI+) Calcd, for C26H26N3O [M+H]+: 396.2076. Found. 396.2069.
（例示化合物７５の合成）
例示化合物Ｉ−１を用いて、例示化合物６６の方法と同様にして例示化合物７５（黄色結晶、融点：２０７〜２１０℃）を合成した。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.70 (m, 2H), 7.57 (dt, 1H, J = 1.4 Hz), 7.48 (m, 3H), 7.44 (t, 1H), 7.35 (m, 6H), 7.23 (m, 1H), 7.14 (d, 2H, J = 7.9 Hz), 7.11 (d, 2H, J = 8.9 Hz), 5.67 (br, 1H); 13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ 184.37, 158.25, 141.58, 140.78, 139.09, 139.06, 136.43, 134.78, 130.64, 130.12, 127.93, 127.86, 127.74, 127.58, 127.09, 125.13, 125.03, 113.01; Anal Calcd, for C22H16ClN3O: N, 11.06%; C, 70.53%; H, 4.57%. Found. N, 11.24%; C, 70.68%; H, 4.31%.
例示化合物Ｉ−１を用いて、例示化合物６６の方法と同様にして例示化合物７５（黄色結晶、融点：２０７〜２１０℃）を合成した。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.70 (m, 2H), 7.57 (dt, 1H, J = 1.4 Hz), 7.48 (m, 3H), 7.44 (t, 1H), 7.35 (m, 6H), 7.23 (m, 1H), 7.14 (d, 2H, J = 7.9 Hz), 7.11 (d, 2H, J = 8.9 Hz), 5.67 (br, 1H); 13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ 184.37, 158.25, 141.58, 140.78, 139.09, 139.06, 136.43, 134.78, 130.64, 130.12, 127.93, 127.86, 127.74, 127.58, 127.09, 125.13, 125.03, 113.01; Anal Calcd, for C22H16ClN3O: N, 11.06%; C, 70.53%; H, 4.57%. Found. N, 11.24%; C, 70.68%; H, 4.31%.
（例示化合物７６の合成）
例示化合物Ｉ−１を用いて、例示化合物６６の方法と同様にして例示化合物７６（黄色結晶）を合成した。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.88 (s, 1H), 7.85 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.81 (s, 1H), 7.70 (m, 2H), 7.53 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.29 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.22 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.20 (t, 1H), 7.12 (t, 1H), 6.51 (br, 1H) 13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ 183.10, 158.39 142.94, 140.52, 139.85, 137.30, 137.25, 131.09, 130.59, 130.53, 128.12, 127.61, 125.67, 125.52, 124.66, 123.51, 123.33, 112.08; Anal Calcd, for C23H16F3N3O: N, 10.27%; C, 65.51%; H, 4.15%. Found. N, 10.31%; C, 67.81%; H, 3.96%.
例示化合物Ｉ−１を用いて、例示化合物６６の方法と同様にして例示化合物７６（黄色結晶）を合成した。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.88 (s, 1H), 7.85 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.81 (s, 1H), 7.70 (m, 2H), 7.53 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.29 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.22 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.20 (t, 1H), 7.12 (t, 1H), 6.51 (br, 1H) 13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ 183.10, 158.39 142.94, 140.52, 139.85, 137.30, 137.25, 131.09, 130.59, 130.53, 128.12, 127.61, 125.67, 125.52, 124.66, 123.51, 123.33, 112.08; Anal Calcd, for C23H16F3N3O: N, 10.27%; C, 65.51%; H, 4.15%. Found. N, 10.31%; C, 67.81%; H, 3.96%.
（例示化合物１２４の合成）
例示化合物Ｉ−１を用いて、例示化合物６６の方法と同様にして例示化合物１２４（黄色粉末状結晶）を合成した。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.46 (s, 1H), 7.37 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.33 (d, 2H, J = 9.6 Hz), 7.32 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.27 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.19 (t, 1H), 7. 09 (t, 2H), 7.05 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 5.64 (br, 2H) 4.14 (q, 2H), 2.99 (t, 2H), 2.65 (t, 2H), 1.25 (t, 3H) ; 13C-NMR (125 MHz, CDCl3) δ 184.45, 172.80, 157.60, 140.50, 140.37, 140.03, 138.96, 137.72, 135.60, 130.64, 128.88, 127.90, 127.46, 127.03, 124.95, 113.01, 60.50, 35.76, 30.53, 14.21.
例示化合物Ｉ−１を用いて、例示化合物６６の方法と同様にして例示化合物１２４（黄色粉末状結晶）を合成した。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.46 (s, 1H), 7.37 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.33 (d, 2H, J = 9.6 Hz), 7.32 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.27 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.19 (t, 1H), 7. 09 (t, 2H), 7.05 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 5.64 (br, 2H) 4.14 (q, 2H), 2.99 (t, 2H), 2.65 (t, 2H), 1.25 (t, 3H) ; 13C-NMR (125 MHz, CDCl3) δ 184.45, 172.80, 157.60, 140.50, 140.37, 140.03, 138.96, 137.72, 135.60, 130.64, 128.88, 127.90, 127.46, 127.03, 124.95, 113.01, 60.50, 35.76, 30.53, 14.21.
（例示化合物１２５の合成）
１Ｍ 水酸化ナトリウム溶液（１ｍｌ）を化合物１２４（４１ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（３ｍｌ）に加え、２時間、室温で撹拌した。減圧下で溶媒を留去した後、少量の１Ｍ 塩酸を加えた。沈殿物を集めて、化合物１２５（３３ｍｇ、８９％）を得た（黄色粉末状結晶）。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.84 (s, 1H), 7.43 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.39 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.28 (m, 4H), 7.19 (t, 1H), 7.15 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.10 (t, 2H), 6.50 (br, 2H), 2.83 (t, 2H), 2.54 (t, 2H); 13C-NMR (125 MHz, CDCl3) δ 183.18, 174.22, 159.37, 142.81, 140.93, 139.84, 138.90, 137.24, 136.33, 130.50, 129.32, 128.07, 128.05, 127.00, 126.91, 126.86, 125.42, 114.43, 112.19, 35.60, 30.40.
１Ｍ 水酸化ナトリウム溶液（１ｍｌ）を化合物１２４（４１ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（３ｍｌ）に加え、２時間、室温で撹拌した。減圧下で溶媒を留去した後、少量の１Ｍ 塩酸を加えた。沈殿物を集めて、化合物１２５（３３ｍｇ、８９％）を得た（黄色粉末状結晶）。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.84 (s, 1H), 7.43 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.39 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.28 (m, 4H), 7.19 (t, 1H), 7.15 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.10 (t, 2H), 6.50 (br, 2H), 2.83 (t, 2H), 2.54 (t, 2H); 13C-NMR (125 MHz, CDCl3) δ 183.18, 174.22, 159.37, 142.81, 140.93, 139.84, 138.90, 137.24, 136.33, 130.50, 129.32, 128.07, 128.05, 127.00, 126.91, 126.86, 125.42, 114.43, 112.19, 35.60, 30.40.
（例示化合物１２９の合成）
例示化合物Ｉ−１を用いて、例示化合物６６の方法と同様にして例示化合物１２９（黄色粉末状結晶、融点：１３４〜１３５℃）を合成した。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.45 (s, 1H), 7.36 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.35(d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.31 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.23 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.19 (t, 1H), 7.08 (t, 2H), 7.05 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 5.65 (br, 2H) 4.13 (q, 2H), 2.67 (t, 2H), 2.34 (t, 2H), 1.68 (m, 4H), 1.25(t, 3H) ; 13C-NMR (125 MHz, CDCl3) δ 184.48, 173.61, 158.27, 141.90, 140.69, 140.45, 139.07, 137.31, 135.65, 134.87, 130.53, 128.92, 127.91, 127.76, 127.36 126.89, 124.92, 113.12, 60.26, 35.17, 34.16, 30.82, 24.83, 24.56, 14.24.
例示化合物Ｉ−１を用いて、例示化合物６６の方法と同様にして例示化合物１２９（黄色粉末状結晶、融点：１３４〜１３５℃）を合成した。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.45 (s, 1H), 7.36 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.35(d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.31 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.23 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.19 (t, 1H), 7.08 (t, 2H), 7.05 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 5.65 (br, 2H) 4.13 (q, 2H), 2.67 (t, 2H), 2.34 (t, 2H), 1.68 (m, 4H), 1.25(t, 3H) ; 13C-NMR (125 MHz, CDCl3) δ 184.48, 173.61, 158.27, 141.90, 140.69, 140.45, 139.07, 137.31, 135.65, 134.87, 130.53, 128.92, 127.91, 127.76, 127.36 126.89, 124.92, 113.12, 60.26, 35.17, 34.16, 30.82, 24.83, 24.56, 14.24.
（例示化合物１３０の合成）
１Ｍ 水酸化ナトリウム溶液（１ｍｌ）を例示化合物１２９（４１ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（３ｍｌ）に加え、２時間、室温で撹拌した。減圧下で溶媒を留去した後、少量の１Ｍ 塩酸を加えた。沈殿物を集めて、例示化合物１２５（２６ｍｇ、８０％）を得た（黄色粉末状結晶）
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.85 (s, 1H), 7.43 (d, 2H, J = 8.1Hz), 7.39 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.26 (q, 4H), 7.21 (t, 1H), 7.14 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.10 (t, 2H), 6.51 (br, 2H), 2.59 (t, 2H), 2.23 (t, 2H), 1.54 (m, 4H).
１Ｍ 水酸化ナトリウム溶液（１ｍｌ）を例示化合物１２９（４１ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（３ｍｌ）に加え、２時間、室温で撹拌した。減圧下で溶媒を留去した後、少量の１Ｍ 塩酸を加えた。沈殿物を集めて、例示化合物１２５（２６ｍｇ、８０％）を得た（黄色粉末状結晶）
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.85 (s, 1H), 7.43 (d, 2H, J = 8.1Hz), 7.39 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.26 (q, 4H), 7.21 (t, 1H), 7.14 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.10 (t, 2H), 6.51 (br, 2H), 2.59 (t, 2H), 2.23 (t, 2H), 1.54 (m, 4H).
（例示化合物１３３の合成）
例示化合物Ｉ−１を用いて、例示化合物６６の方法と同様にして例示化合物１３３（黄色粉末状結晶）を合成した。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.86 (s, 1H), 7.57 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.44 (t, 4H), 7.28 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.20 (t, 1H), 7.18 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 7.11 (t, 2H), 6.51 (br. 2H), 4.47 (s, 2H); 13C-NMR (125 MHz, CDCl3) δ 184.42, 139.89, 139.76, 139.03, 136.06, 135.24, 134.93, 130.61, 128.73, 127.91, 127.82, 127.54, 127.39, 125.00, 54.39.
例示化合物Ｉ−１を用いて、例示化合物６６の方法と同様にして例示化合物１３３（黄色粉末状結晶）を合成した。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.86 (s, 1H), 7.57 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.44 (t, 4H), 7.28 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.20 (t, 1H), 7.18 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 7.11 (t, 2H), 6.51 (br. 2H), 4.47 (s, 2H); 13C-NMR (125 MHz, CDCl3) δ 184.42, 139.89, 139.76, 139.03, 136.06, 135.24, 134.93, 130.61, 128.73, 127.91, 127.82, 127.54, 127.39, 125.00, 54.39.
（例示化合物１３４の合成）
１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−酢酸と、４，４’，４’’−［ニトリロトリス（メチレン）］トリス−１，１’，１’’−トリエチルエーテル（６ｍｇ、１０−ｕｎｄｅｃｙｎｏｉｃ ｅｔｈｅｒ（３８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を例示化合物１３３（４３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（３ｍｌ）に加えた。次いで、ＮａＡｓＣ（７ｍｇ）およびＣｕＳＯ４．５Ｈ２Ｏ（４ｍｇ）の水溶液（１ｍｌ）を加え、室温で２０時間撹拌した。減圧下で溶媒を留去した後、残渣を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および食塩水の順で洗い、硫酸ナトリウムで脱水した。ろ過及び溶媒流去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝１９：１）で精製して、例示化合物１３４（４８ｍｇ、７５％）を得た（黄色油状物質）。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.90 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.52 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.40 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.31 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.26 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.19 (t, 1H), 7.17 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.08 (t, 2H), 6.51 (br, 2H), 5.55 (s, 2H), 4.02 (q, 2H), 2.58 (t, 2H), 2.24 (t, 2H), 1.56 (t, 2H), 1.49 (t, 2H), 1.26 (m, 8H), 1.16 (t, 3H); 13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ 183.16, 173.35, 159.38, 147.74, 142.84, 139.83, 139.19, 138.39, 136.67, 136.15, 130.50, 129.70, 128.92, 128.07, 128.05, 127.27, 127.20,125.46, 122.40, 112.15, 60.01, 52.71, 33.93, 29.35, 29.02, 28.96, 28.84, 25.43, 24.88, 14.57.
１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−酢酸と、４，４’，４’’−［ニトリロトリス（メチレン）］トリス−１，１’，１’’−トリエチルエーテル（６ｍｇ、１０−ｕｎｄｅｃｙｎｏｉｃ ｅｔｈｅｒ（３８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を例示化合物１３３（４３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（３ｍｌ）に加えた。次いで、ＮａＡｓＣ（７ｍｇ）およびＣｕＳＯ４．５Ｈ２Ｏ（４ｍｇ）の水溶液（１ｍｌ）を加え、室温で２０時間撹拌した。減圧下で溶媒を留去した後、残渣を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および食塩水の順で洗い、硫酸ナトリウムで脱水した。ろ過及び溶媒流去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝１９：１）で精製して、例示化合物１３４（４８ｍｇ、７５％）を得た（黄色油状物質）。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.90 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.52 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.40 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.31 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.26 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.19 (t, 1H), 7.17 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.08 (t, 2H), 6.51 (br, 2H), 5.55 (s, 2H), 4.02 (q, 2H), 2.58 (t, 2H), 2.24 (t, 2H), 1.56 (t, 2H), 1.49 (t, 2H), 1.26 (m, 8H), 1.16 (t, 3H); 13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ 183.16, 173.35, 159.38, 147.74, 142.84, 139.83, 139.19, 138.39, 136.67, 136.15, 130.50, 129.70, 128.92, 128.07, 128.05, 127.27, 127.20,125.46, 122.40, 112.15, 60.01, 52.71, 33.93, 29.35, 29.02, 28.96, 28.84, 25.43, 24.88, 14.57.
（例示化合物１３５の合成）
１Ｍ 水酸化ナトリウム溶液（１ｍｌ）を例示化合物１３４（２１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（２ｍｌ）に加え、３時間、室温で撹拌した。減圧下で溶媒を留去した後、少量の１Ｍ 塩酸を加えた。沈殿物を集めて、例示化合物１３５（１２ｍｇ、８３％）を得た（黄色粉末状結晶）。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.91 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.52 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.40 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.33 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.26 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.18 (t, 1H), 7.15 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.10 (t, 2H), 6.52 (br, 2H), 5.55 (s, 2H), 2.58 (t, 2H), 2.17 (t, 2H), 1.56 (t, 2H), 1.46 (t, 2H), 1.23 (m, 8H); 13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ 183.16, 174.95, 159.39, 147.74, 142.85, 139.83, 139.19, 138.39, 136.67, 136.15, 130.50, 128.92, 128.07, 128.05, 127.27, 127.20, 125.46, 122.40, 112.16, 52.71, 34.10, 29.37, 29.10, 29.07, 28.99, 28.96, 25.44. 24.93.
１Ｍ 水酸化ナトリウム溶液（１ｍｌ）を例示化合物１３４（２１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（２ｍｌ）に加え、３時間、室温で撹拌した。減圧下で溶媒を留去した後、少量の１Ｍ 塩酸を加えた。沈殿物を集めて、例示化合物１３５（１２ｍｇ、８３％）を得た（黄色粉末状結晶）。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.91 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.52 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.40 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.33 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.26 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.18 (t, 1H), 7.15 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.10 (t, 2H), 6.52 (br, 2H), 5.55 (s, 2H), 2.58 (t, 2H), 2.17 (t, 2H), 1.56 (t, 2H), 1.46 (t, 2H), 1.23 (m, 8H); 13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ 183.16, 174.95, 159.39, 147.74, 142.85, 139.83, 139.19, 138.39, 136.67, 136.15, 130.50, 128.92, 128.07, 128.05, 127.27, 127.20, 125.46, 122.40, 112.16, 52.71, 34.10, 29.37, 29.10, 29.07, 28.99, 28.96, 25.44. 24.93.
（例示化合物１０１の合成）
２Ｍ 炭酸ナトリウム水溶液（１．５ｍｌ）を４−ブロモアニリン（１７０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）とＰｄ（ＰＰｈ３）４（５８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）をトルエン（２ｍｌ）に溶かした溶液に加えた。４−クロロフェニルボロン酸（２５８ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）のエタノール（２ｍｌ）溶液をアルゴン気流下、ゆっくりと反応液に加え、２２時間、７５℃で撹拌した。撹拌後、セライトでろ過し、セライトをエーテルで洗った。有機層を水及び食塩水の順で洗い、硫酸ナトリウムで脱水した。ろ過及びエバポレートした後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：２）で精製して、化合物ＩＩ−１（８８ｍｇ、４３％）を得た。
２Ｍ 炭酸ナトリウム水溶液（１．５ｍｌ）を４−ブロモアニリン（１７０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）とＰｄ（ＰＰｈ３）４（５８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）をトルエン（２ｍｌ）に溶かした溶液に加えた。４−クロロフェニルボロン酸（２５８ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）のエタノール（２ｍｌ）溶液をアルゴン気流下、ゆっくりと反応液に加え、２２時間、７５℃で撹拌した。撹拌後、セライトでろ過し、セライトをエーテルで洗った。有機層を水及び食塩水の順で洗い、硫酸ナトリウムで脱水した。ろ過及びエバポレートした後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：２）で精製して、化合物ＩＩ−１（８８ｍｇ、４３％）を得た。
化合物ＩＩ−１（１０１ｍｇ、０．５ ｍｍｏｌ）とシアナミド（３８ｍｇ、１．５ ｍｍｏｌ）をオルト蟻酸エチル（２３０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）に溶かし、５分間、１１０℃で撹拌した。反応液を室温まで戻し、少量の氷を加えた後、生じた沈殿を集めて、化合物ＩＩ−２（１０５ｍｇ、８２％）を黄色粉末状結晶として得た。
化合物ＩＩ−２（１０１ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）と無水炭酸カリウム（１７７ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍｌ）に溶かし、０℃で、２−ブロモ−１−ピリジン−３−イルエタノンＨＢｒ塩（１３８ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を加えて、０℃で２時間撹拌し、その後、室温で１５時間撹拌した。セライトでろ過し、セライトを酢酸エチルで洗った後、有機層を合わせて、水及び食塩水の順で洗った。硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過及びエバポレートした後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３％メタノール／メチレンクロライド）で精製して、例示化合物１０１（６３ｍｇ、４１％）を得た（黄色粉末状結晶、融点：１９４〜１９６℃）。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.45 (dd, 1H, J = 1.7 Hz, 6.6Hz), 8.37 (dd, 1H, J = 1.6 Hz, 7.5 Hz), 7.55 (s, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.30 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.09 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 5.58 (br, 2H); 13C-NMR (125 MHz, CDCl3) δ 184.34, 158.20, 140.77, 139.31, 139.10, 138.22, 136.19, 133.93, 130.58, 129.04, 128.20, 127.94, 127.84, 127.42, 125.04, 113.04.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.45 (dd, 1H, J = 1.7 Hz, 6.6Hz), 8.37 (dd, 1H, J = 1.6 Hz, 7.5 Hz), 7.55 (s, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.30 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.09 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 5.58 (br, 2H); 13C-NMR (125 MHz, CDCl3) δ 184.34, 158.20, 140.77, 139.31, 139.10, 138.22, 136.19, 133.93, 130.58, 129.04, 128.20, 127.94, 127.84, 127.42, 125.04, 113.04.
（例示化合物１０２の合成）
例示化合物ＩＩ−２を用いて、例示化合物１０１の方法と同様にして例示化合物１０２（黄色粉末状結晶、融点：２４１〜２４３℃）を合成した。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.35 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 7.45 (s, 1H), 7.40 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.35(d, 2H, J = 8.7 Hz), 7.30 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.10 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 7.04 (d, 2H, J =8.7 Hz), 5.94 (br, 1H); 13C-NMR (125 MHz, CDCl3) δ 181.67, 159.66, 149.55, 146.34, 141.78, 140.37, 135.68, 134.32, 129.11, 128.33, 127.68, 125.46, 121.46, 113.23; Anal Calcd, for C21H15ClN4O: N, 14.73%; C, 67.30%; H, 4.32%. Found. N, 14.95%; C, 67.29%; H, 4.03%.
例示化合物ＩＩ−２を用いて、例示化合物１０１の方法と同様にして例示化合物１０２（黄色粉末状結晶、融点：２４１〜２４３℃）を合成した。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.35 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 7.45 (s, 1H), 7.40 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.35(d, 2H, J = 8.7 Hz), 7.30 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.10 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 7.04 (d, 2H, J =8.7 Hz), 5.94 (br, 1H); 13C-NMR (125 MHz, CDCl3) δ 181.67, 159.66, 149.55, 146.34, 141.78, 140.37, 135.68, 134.32, 129.11, 128.33, 127.68, 125.46, 121.46, 113.23; Anal Calcd, for C21H15ClN4O: N, 14.73%; C, 67.30%; H, 4.32%. Found. N, 14.95%; C, 67.29%; H, 4.03%.
（例示化合物１０３の合成）
例示化合物ＩＩ−２を用いて、例示化合物１０１の方法と同様にして例示化合物１０３（黄色粉末状結晶、融点：２２１〜２２２℃）を合成した。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.32 (br, 1H), 7.88 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 7.76 (dt, 1H, J = 1.5 Hz), 7.48 (s, 1H), 7.43 (m, 7H), 7.22 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 6.23 (br, 2H); 13C-NMR (125 MHz, CDCl3) δ 180.43, 155.54, 147.54, 142.63, 139.05, 138.41, 137.63, 137.13, 133.82, 129.04, 128.24, 127.35, 125.47, 125.03, 123.97, 113.67; Anal Calcd, for C21H15ClN4O: N, 14.81%, C, 67.40%, H, 4.14%. Found. N, 14.95%; C, 67.29%; H, 4.03%.
例示化合物ＩＩ−２を用いて、例示化合物１０１の方法と同様にして例示化合物１０３（黄色粉末状結晶、融点：２２１〜２２２℃）を合成した。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.32 (br, 1H), 7.88 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 7.76 (dt, 1H, J = 1.5 Hz), 7.48 (s, 1H), 7.43 (m, 7H), 7.22 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 6.23 (br, 2H); 13C-NMR (125 MHz, CDCl3) δ 180.43, 155.54, 147.54, 142.63, 139.05, 138.41, 137.63, 137.13, 133.82, 129.04, 128.24, 127.35, 125.47, 125.03, 123.97, 113.67; Anal Calcd, for C21H15ClN4O: N, 14.81%, C, 67.40%, H, 4.14%. Found. N, 14.95%; C, 67.29%; H, 4.03%.
（例示化合物１０４の合成）
例示化合物ＩＩ−２を用いて、例示化合物１０１の方法と同様にして例示化合物１０４（黄色粉末状結晶、融点：２２５〜２２６℃）を合成した。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.49 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 7.48 (s, 1H), 7.47 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 7.42 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 7.27 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 7.01 (br, 1H), 6.91 (dd, 1H, J = 4.1Hz, 0.6 Hz), 6.27 (t, 1H), 5.67 (br, 2H) 2.17 (s, 3H); 13C-NMR (125 MHz, CDCl3) δ 158.60, 144.48, 141.35, 129.10, 128.20, 127.70, 123.82, 116.39, 111.79.
例示化合物ＩＩ−２を用いて、例示化合物１０１の方法と同様にして例示化合物１０４（黄色粉末状結晶、融点：２２５〜２２６℃）を合成した。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.49 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 7.48 (s, 1H), 7.47 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 7.42 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 7.27 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 7.01 (br, 1H), 6.91 (dd, 1H, J = 4.1Hz, 0.6 Hz), 6.27 (t, 1H), 5.67 (br, 2H) 2.17 (s, 3H); 13C-NMR (125 MHz, CDCl3) δ 158.60, 144.48, 141.35, 129.10, 128.20, 127.70, 123.82, 116.39, 111.79.
（例示化合物２０１の合成）
下記構造式で表される化合物III-1（1.74 g, 10 mmol）のDMF（20 ml）溶液中に、炭酸カリウム（2.74 g）、1,4-dibromopropane （6.07 g, 30 mmol）を加えて3時間、60℃で撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗い、Na2SO4で脱水した。ろ過、溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（AcOEt/n-hexane 1:4）で精製して、無色油状の化合物III-2 (1.961 g, 66%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.10 (m, 4 H), 5.35 (dd,1 H, J= 2.8, 1.2 Hz), 5.20 (d, 1 H, J = 0.8 Hz), 4.04 (t, 2 H, J = 6.4 Hz), 3.47 (t, 2 H, J = 6.4 Hz), 2.36 (m, 2 H), 2.23 (d, 3 H, J = 0.4 Hz).
下記構造式で表される化合物III-1（1.74 g, 10 mmol）のDMF（20 ml）溶液中に、炭酸カリウム（2.74 g）、1,4-dibromopropane （6.07 g, 30 mmol）を加えて3時間、60℃で撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗い、Na2SO4で脱水した。ろ過、溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（AcOEt/n-hexane 1:4）で精製して、無色油状の化合物III-2 (1.961 g, 66%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.10 (m, 4 H), 5.35 (dd,1 H, J= 2.8, 1.2 Hz), 5.20 (d, 1 H, J = 0.8 Hz), 4.04 (t, 2 H, J = 6.4 Hz), 3.47 (t, 2 H, J = 6.4 Hz), 2.36 (m, 2 H), 2.23 (d, 3 H, J = 0.4 Hz).
Quinoxaline-2-thiol（81 mg, 0.5 mmol）を1 M水酸化ナトリウム水溶液（1 ml）に溶かした液に、化合物III-2（143 mg, 0.51 mmol）のMeOH（3 ml）溶液を室温で滴下し、７時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣に酢酸エチル、水を加えた。有機層を飽和食塩水で洗い、Na2SO4で脱水した。ろ過、溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（CH2Cl2/MeOH 100:1）で精製して、淡黄色油状の化合物III-3（172 mg, 92%）を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.56 (s, 1 H), 8.00 (dd, 1 H, J = 8.4, 2 Hz), 7.72 (dd, 1 H, J = 8, 1.6 Hz), 7.63 (m, 2 H) , 7.11 (m, 4 H), 5.35 (dd, 1 H, J = 2.4, 1.2 Hz), 5.21 (d, 1 H, J = 0.4 Hz), 4.09 (t, 2 H, J = 6.8 Hz) , 3.39 (t, 2 H, J = 7.2 Hz) , 2.27-2.34 (m, 2 H), 2.24 (d, 3 H, J = 0.4 Hz).
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.56 (s, 1 H), 8.00 (dd, 1 H, J = 8.4, 2 Hz), 7.72 (dd, 1 H, J = 8, 1.6 Hz), 7.63 (m, 2 H) , 7.11 (m, 4 H), 5.35 (dd, 1 H, J = 2.4, 1.2 Hz), 5.21 (d, 1 H, J = 0.4 Hz), 4.09 (t, 2 H, J = 6.8 Hz) , 3.39 (t, 2 H, J = 7.2 Hz) , 2.27-2.34 (m, 2 H), 2.24 (d, 3 H, J = 0.4 Hz).
化合物III-3（88 mg, 0.23 mmol）のエタノール（2 ml）溶液に塩化水素を溶かしたエタノール（0.3 ml）を加えて、４時間、室温で撹拌した。エタノールを減圧下留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（AcOEt/n-Hexane １:２）で精製、さらにエタノールから再結晶して、淡黄色針状晶の化合物２０１（55 mg, 70%）を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ8.61 (s, 1 H), 8.20 (d,1 H, J = 8.5 Hz), 8.01 (br s, 1 H), 7.71 (m, 3 H), 7.06 (m, 4 H), 4.10 (t, 2 H, J= 6.5 Hz), 3.44 (t, 2 H, J = 7 Hz), 2.31 (m, 2 H).
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ8.61 (s, 1 H), 8.20 (d,1 H, J = 8.5 Hz), 8.01 (br s, 1 H), 7.71 (m, 3 H), 7.06 (m, 4 H), 4.10 (t, 2 H, J= 6.5 Hz), 3.44 (t, 2 H, J = 7 Hz), 2.31 (m, 2 H).
（例示化合物２０２の合成）
例示化合物２０１と同様にして、褐色針状晶の例示化合物２０２を合成した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.56 (s, 1 H), 8.22 (br s, 1 H), 7.99 (dd, 1 H, J= 8.4, 1.6 Hz), 7.87 (dd, 1 H, J = 8.0, 1.2 Hz), 7.69 (ddd, 1 H, J = 6.8, 1.6 Hz), 7.62 (ddd, 1 H, J = 6.8, 1.6 Hz), 7.05 (m, 4 H), 3.97 (t, 2 H, J = 6.8 Hz), 3.41 (t, 2 H, J = 7.1H), 1.96 (m, 4 H)
例示化合物２０１と同様にして、褐色針状晶の例示化合物２０２を合成した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.56 (s, 1 H), 8.22 (br s, 1 H), 7.99 (dd, 1 H, J= 8.4, 1.6 Hz), 7.87 (dd, 1 H, J = 8.0, 1.2 Hz), 7.69 (ddd, 1 H, J = 6.8, 1.6 Hz), 7.62 (ddd, 1 H, J = 6.8, 1.6 Hz), 7.05 (m, 4 H), 3.97 (t, 2 H, J = 6.8 Hz), 3.41 (t, 2 H, J = 7.1H), 1.96 (m, 4 H)
＜特定化合物による筋形成促進作用の評価＞
増殖条件下でＣ２Ｃ１２細胞をコンフルエンスに達するまで増殖した後、分化条件で７２時間、ＤＭＳＯ及び合成した例示化合物を、所定の濃度（μＭ）で添加した培地にて培養した。その後、筋形成の度合いを融合インデックス（多核化したミオシン重鎖（ＭＨＣ）陽性細胞中で検出された核の数を核の総数で割った値）で評価した。評価は各化合物につき３回行った。得られた融合インデックスの平均値を、ネガティブコントロール（ＤＭＳＯのみを添加、ｃｏｎｔ）の測定値を１として相対化し、得られた値を「相対融合インデックス（Ｒｅｌａｔｉｖｅ Ｆｕｓｉｏｎ Ｉｎｄｅｘ）」として筋形成促進作用の評価の指標とした。参照のため、筋形成促進作用を有することがわかっている下記構造式で表される化合物（ｒｅｆ）についても同様の測定を行った。結果を下記表に示す。
増殖条件下でＣ２Ｃ１２細胞をコンフルエンスに達するまで増殖した後、分化条件で７２時間、ＤＭＳＯ及び合成した例示化合物を、所定の濃度（μＭ）で添加した培地にて培養した。その後、筋形成の度合いを融合インデックス（多核化したミオシン重鎖（ＭＨＣ）陽性細胞中で検出された核の数を核の総数で割った値）で評価した。評価は各化合物につき３回行った。得られた融合インデックスの平均値を、ネガティブコントロール（ＤＭＳＯのみを添加、ｃｏｎｔ）の測定値を１として相対化し、得られた値を「相対融合インデックス（Ｒｅｌａｔｉｖｅ Ｆｕｓｉｏｎ Ｉｎｄｅｘ）」として筋形成促進作用の評価の指標とした。参照のため、筋形成促進作用を有することがわかっている下記構造式で表される化合物（ｒｅｆ）についても同様の測定を行った。結果を下記表に示す。
以上の結果から、特定化合物を培地に添加した場合は、少なくともある濃度条件下で相対融合インデックスが１を超えており、特定化合物の存在下でＣ２Ｃ１２細胞の筋形成が促進されることが確認できた。
＜特定化合物によるＴＡＺ活性化作用の評価＞
特定化合物として例示化合物２０１がＴＡＺ活性化作用を有するか否かの評価を、既報（Yangら、Molecular and Cellular Biology, Vol. 34, No. 9, May 2014）に従い実施した。具体的には、ＴＡＺを発現したヒト乳腺上皮細胞（ＭＣＦ１０Ａ−ＴＡＺ細胞）を、例示化合物２０１が１０μＭの濃度となるように添加した培地にて１４日間、スフィア形成条件で培養した。その結果、ＭＣＦ１０−ＴＡＺ細胞がスフィア（最大径が１５０μｍ以上である細胞の凝集体をスフィアと定義する）を形成した。なお、ヒト乳腺上皮細胞はＴＡＺが活性化されるとスフィアを形成することは、国際公開公報ＷＯ２０１５／１１９２４９号に記載した試験により検証されている。
以上の結果から、例示化合物２０１がＴＡＺを活性化する作用を有することが確認できた。
特定化合物として例示化合物２０１がＴＡＺ活性化作用を有するか否かの評価を、既報（Yangら、Molecular and Cellular Biology, Vol. 34, No. 9, May 2014）に従い実施した。具体的には、ＴＡＺを発現したヒト乳腺上皮細胞（ＭＣＦ１０Ａ−ＴＡＺ細胞）を、例示化合物２０１が１０μＭの濃度となるように添加した培地にて１４日間、スフィア形成条件で培養した。その結果、ＭＣＦ１０−ＴＡＺ細胞がスフィア（最大径が１５０μｍ以上である細胞の凝集体をスフィアと定義する）を形成した。なお、ヒト乳腺上皮細胞はＴＡＺが活性化されるとスフィアを形成することは、国際公開公報ＷＯ２０１５／１１９２４９号に記載した試験により検証されている。
以上の結果から、例示化合物２０１がＴＡＺを活性化する作用を有することが確認できた。
本明細書に記載された全ての文献、特許出願、及び技術規格は、個々の文献、特許出願、及び技術規格が参照により取り込まれることが具体的かつ個々に記された場合と同程度に、本明細書に参照により取り込まれる。
Claims (7)
- 下記一般式（１）もしくは一般式（２）で表される化合物又はその薬学的に許容され得る塩。
〔一般式（１）中、Ｒ１は水素原子又は１価の炭化水素基を表す。Ｒ２はアリール基、複素環基、アダマンチル基又はノルボルニル基を表す。Ｒ３は水酸基又はアミノ基を表す。Ｒ４はアリール基、複素環基、アダマンチル基又はノルボルニル基を表す。Ｒ５は１価の炭化水素基を表し、ｎは０〜４の整数である。〕
〔一般式（２）中、Ｒ１１及びＲ１２はそれぞれ独立に１価の炭化水素基を表し、ｎはそれぞれ独立に０〜４の整数である。Ｒ１３は水素原子又は１価の炭化水素基を表す。Ｒ１４は２価の炭化水素基を表す。Ｘは硫黄原子又は−ＮＨ−を表す。〕 - 筋形成の促進又は筋萎縮の抑制のための、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容され得る塩。
- サルコペニア、ステロイド筋症、筋ジストロフィー、運動神経疾患に起因する筋萎縮、及び悪液質に起因する筋萎縮からなる群から選択される疾患の治療のための、請求項１又は請求項２に記載の化合物又はその薬学的に許容され得る塩。
- 請求項１〜請求項３のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容され得る塩を有効成分として含む、筋形成促進剤。
- 請求項１〜請求項３のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容され得る塩を有効成分として含む、筋萎縮抑制剤。
- 請求項１〜請求項３のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容され得る塩を有効成分として含む、医薬組成物。
- 請求項１〜請求項３のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容され得る塩を有効成分として含む、ＴＡＺ活性化剤。
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