WO2007101357A2 - Haarwuchsmittel zur behandlung von menschlichen keratinfasern und verfahren zu dessen herstellung - Google Patents

Haarwuchsmittel zur behandlung von menschlichen keratinfasern und verfahren zu dessen herstellung Download PDF

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WO2007101357A2
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Definitions

  • the present invention relates to an agent for the treatment of human keratin fibers and a method for the preparation of this agent.
  • the keratin fibers of the human scalp, or the human hair is one of the human organs that contains stem cells. It grows and develops over different stages of growth, ie telogen, anagen and catagen. There are many factors that induce and control these growth phases, such as growth factors, IGF-1, EGF, PDGF and so on. Inflammatory mediators are also important. An important role in these processes plays the so-called substance P, a substance that is produced by the nerve endings of the skin nerves and is a pain mediator.
  • the hair is under the influence of various factors. There is a balance between growth and failure. If this balance is disturbed, there may be hypertrichosis or just the opposite, an alopecia, depending on which factors are dominant.
  • the alopecia androgenetica manifests itself in a very complex clinical picture. In many studies, it is stated that this disease includes too early aging of the hair gland unit, with many factors being involved. The fact is that micro-inflammation in the area of the hair follicle plays a very important role. This has been analyzed and documented in many studies.
  • micro-inflammation is an inflammatory reaction that results from a complex cascade of the mechanisms and cytokines involved and finally the cell infiltration of the inflammatory cells in the area of the hair follicles and the sebaceous gland.
  • the causes that lead to this micro-inflammation are very diverse. In many studies, these were analyzed, and it emerged that stressed by chemical substances hair, UV rays, infections, such as Propionibacterium sp., Staphylococcus sp., Malassezia ovalis, etc., have a micro-inflammation.
  • inflammatory cytokines are expressed to a greater extent locally in the area of the hair apparatus, for example IL-1, ie interleukin 1, TGF-beta, where TGF stands for transforming growth factor, TNF-alpha, where TNF for Tumor necrosis factor, etc.
  • TGF-beta ie interleukin 1
  • TGF stands for transforming growth factor
  • TNF-alpha TNF for Tumor necrosis factor
  • MMP matrix metalloproteinases
  • MMP-9 leads to activation of another enzyme system in the cytoplasm of the dermal papilla cells and the hair-mother cells, namely the caspase system, which causes the increased apoptosis, that is, the programmed cell death of these cells.
  • the role of TGF-beta is also high in the activation of local fibroblasts, which causes fibrosis around the hair follicles.
  • the invention has the object to provide a well-tolerated and effective agent for the treatment of human keratin fibers, which is particularly suitable as a hair restorer for the local treatment of alopecia androgenetica.
  • a method for producing this agent should be specified.
  • inventive means corresponds to the characterizing features of claim 1.
  • the process for its preparation is apparent from claim 26. Further advantageous embodiments of the inventive concept can be seen from the dependent claims.
  • the present agent can be applied locally cutaneously as a hair restorer.
  • the active substances penetrate the scalp and develop their activity subcutaneously. Thus, where the stem cells of the hair roots are located.
  • the special composition gives this agent a high effect. It initiates the transition from the telogenic to the anagenic phase by inducing the production of the substance P through the nerve endings of the scalp.
  • the remedy is also well tolerated by the scalp. There are virtually no side effects.
  • One hundred and twenty volunteer volunteers have tried the remedy. Already after four weeks, eighty-four, that is 70% of the subjects, reported visibly growing hair. After three months there were one hundred and four, that is, 86.6% of the subjects.
  • preferred embodiments of the invention will be described in detail.
  • Fig. 1 shows a graph of the crucial phase of the development of hair growth
  • Fig. 2 shows a graph of the decrease in hair loss
  • Fig. 3 shows the active ingredient taxifolin
  • Fig. 4 shows the active ingredient kopexil
  • Fig. 5 shows the active ingredient Kopyrrol.
  • Butyl avocadate, or 5-alpha avocuta avocado oil isolated from avocado trees, which has been modified by enzymatic reactions. The substance is a specific 5AR-type 1 blocker, or 5-alpha reductase inhibitor, which was previously used in the cosmetics industry. It is also used against seborrhoea, ie against increased Taig conveyor. The specific blocking of 5-alpha reductase, which is a concentration-dependent reaction, causes a decrease in the peripheral dihydrotestosterone.
  • Minoxidil An older antihypertensive drug that is already used to treat hair loss. It leads locally to increased hair growth through stimulation of growth factors. However, due to the dominance of the growth-inhibiting factors, the minoxidil can not lead to a satisfactory hair result.
  • Minoxidil is a 2,4-diaminopyrimidine 3-oxide derivative. 2,4-diaminopyrimidine is a basic compound, which acts as a folic acid antagonist. It blocks the synthesis of folic acid within a bacterium. Folic acid is an important growth substance for many bacteria.
  • Kopexil or 2,4-diaminopyrimidine 3-oxide, is a substance designed to counteract hair loss. Already in small doses the substance is active to stop the hair loss with Alopezia androgenetica. Larger studies to show the effect of the substance have not yet been performed.
  • Kopexil similar to Minoxidil, shows activation of growth factors, IGF, EGF, and downregulates the production of TGF-beta 2 and IL-1.
  • the advantage over Minoxidil is that the substance actively combats hair loss in very small doses as low as 0.5% and thus shows no systemic side effects such as Minoxidil.
  • Another advantage over Minoxidil is that Kopexil in small concentrations stimulates hair growth but does not prolong the telogen stage. Accordingly, the "turn-over" of hair is not increased as in Minoxidil, so there is virtually no hair loss.
  • copyrrol Another substance that is also associated with the pyrimidine oxides is copyrrol. According to the invention, copyrrole leads to a potentiation of the effect of minoxidil and kopexil when it is combined with these active ingredients.
  • Dimethyl sulphoxide A solvent with anti-inflammatory, analgesic effects already used in various solutions and ointments in the pharmaceutical industry. The substance leads to better solubility and transcutaneous penetration.
  • the next substance is the taxifolin: ((+) - dihydroquercetin (+) - 3,3 ', 4', 5,7-pentahydroxyflavanone or trans-3,4'-dimethyl-2,3-dihydro-3,5, 7-threehydroxi-2-2 (3,4-dihydroxiphenil) -4H-1-benzopiran-4-OH).
  • the Taxifolin which is considered a dietary supplement in some countries, is a flavanoid or bioflavanoid with excellent antioxidant properties. In the area of hair follicles, it regulates the formation of TGF-beta 2.
  • this cytokine leads to an inflammatory reaction in the area of the hair follicles over a longer period of time, and on the other hand it inhibits the proliferation of the DPC.
  • Taxifolin's downregulation of this hair follicle-related cytokine plays an important role, including "upregulation" of growth factors, such as IGF-1 - that is, insulin-like growth factor - and BFGF - basic fibroblast growth factor - it stimulates the cell proliferation of DPC and thus contributes to hair regeneration.
  • Flavanoids or bioflavanoids, are not only available as taxifolin, but also as astigin, myricetin, oligomeric procyanidin, catechin, epicatechin, ferulic acid or under the brand Pycnogenol. Pycnogenol is a Pinus Maritima, that is, Lake Pine Bark Extract. However, there are other flavanoids.
  • the agent contains butyl avocadate.
  • the butyl avocado leads in concentrations of at least 1% according to claim 7 to a significant Regredienz the 5-alpha-reductase activity, which counteracts the hair loss. In higher concentrations it even leads to the growth of new hair.
  • the butyl avocadate can be incorporated into various drug combinations.
  • at least one pyrimidine oxide for example a 2,4-diaminopyrimidine 3-oxide derivative, such as Minoxidil, Kopexil or Kopyrrol and / or with a flavanoid or bioflavanoid, such as the aforementioned astigin, myricetin, oligomers Pro cyanidin, catechin, epicatechin, ferulic acid or pycnogenol.
  • This drug combination is suitable for the treatment of any disease in human keratin fibers.
  • the keratin fibers of the human scalp or of the human hair are intended.
  • the agent could also be used secondarily for their treatment.
  • the agent may contain, in addition to butyl avocadate, at least one 2,4-diaminopyrimidine 3-oxide derivative.
  • this is Minoxidil, according to claim 9 Kopexil and / or according to claim 10 Kopyrrol.
  • this combination of active ingredients gives rise to certain advantages, which will be explained below.
  • this drug combination can still be supplemented by dimethyl sulfoxide.
  • butyl avocadate is for example in a concentration of 5-50%, at least one pyrimidine oxide or pyrimidine oxide derivative, for example a 2,4-diamino-pyrimidine 3-oxide derivative, such as kopexil and / or minoxidil and / or copyrrole, at a concentration of 1-10% and dimethyl sulfoxide at a concentration of 1-20%.
  • pyrimidine oxide or pyrimidine oxide derivative for example a 2,4-diamino-pyrimidine 3-oxide derivative, such as kopexil and / or minoxidil and / or copyrrole
  • Finasteride offers the following advantages: Finasteride is a systematic therapy with a potentially higher side-effect profile.
  • the butyl avocadate present in the composition according to the invention specifically inhibits 5-AR type 1, which is active in the area of the scalp. In this way, the effect is much stronger than that of finasteride.
  • the finasteride blocks 5-AR type 2, which occurs in the prostate. Since the enzyme 5-AR type 2 is not affected by the composition according to the invention, the power disturbances known under finasteride do not occur.
  • the graph of Figure 1 shows the crucial phase of hair growth development in a thirty-six-year-old patient during therapy with the present agent.
  • the vertical scale measures the number of hairs per cm 2 in the front of the scalp.
  • the horizontal scale indicates the time course in weeks. Of the two curves is the thinner, initially beginning to begin, the telogen hair dar. The first deeper, thicker curve the anagene hair. This shows impressively how this remedy leads to a significant growth of normal hair after a relatively short time, that is to say an anagenic growth. There is no question that the appearance of the patient changes significantly positively as a result of increasing hair.
  • the vertical scale measures the number of patients.
  • the horizontal scale indicates the time course in months. The effect of the therapy is clearly visible.
  • the steeply rising curve shows the number of subjects with a decrease in hair loss. After a six-month course of treatment, hair loss had been demonstrably reduced in nearly all subjects.
  • Butyl avocadate, or 5-alpha-avocuta by stirring well in a solution.
  • ethanol preferably 96 gum ethanol.
  • dimethyl sulfoxide can be added.
  • propylene glycol is then added. This solution is heated, for example to 45 ° C, but preferably to 35 ° C. Thereafter, minoxidil can be added. Stir until all ingredients have gone into the solution. This order and temperature are important to the quality of the final product.
  • the agent may contain, in addition to butyl avocadate and any other active ingredients, at least one flavoniod or bi flavanoid.
  • this taxifolin according to claim 12 may be, for example, also astigin, myricetin, oligomers procyanidin, catechin, epicatechin, ferulic acid and / or pycnogenol. The latter is a lake pine bark extract.
  • the second example of the inventive composition in addition to butyl avocado in a concentration of 1-50%, kopexil in a concentration of 0.1 to 10% and taxifolin in a concentration of 0.1 to 10% ,
  • the Production Process of the Second Example Preferably, bring the kopexil first into a solution.
  • a solution for example, while ethanol is used, preferably 96% ethanol.
  • the solution can advantageously be heated slightly, for example to a temperature of 31 ° and 35 ° C.
  • butyl avocadate or 5-alpha-avocuta can be added, paying attention to good mixing , For example, mixing can take 1, 5 hours. Propylene glycol can now be added and mixed again.
  • the taxifolin comes into the solution, also with good mixing.
  • This solution may then contain the following proportions: butyl avocadate 15%, kopexil 1, 5%, taxifolin 0.5%, propylene glycol 7% and ethanol 76%.
  • taxifolin can also be replaced by another flavanoid or bioflavanoid, for example by pycnpgenol.
  • the composition could be as claimed in claim 22: butyl avocadate 10%, kopexil 1, 5%, pycnogenol 0.2%, propylene glycol 7% and ethanol 76%.
  • Butyl avocadate in combination with kopexil and / or minoxidil and / or copyrrole and with dimethyl sulfoxide is butyl avocadate in combination with kopexil and / or minoxidil and / or copyrrole and with dimethyl sulfoxide.
  • Examples 3-5 it has been found that a combination of four active substances, namely butyl avocadate and a flavanoid or dimethyl sulfide, as well as two pyrimidine oxides or their derivatives, is particularly effective. Such a combination can therefore be preferred.
  • the particular advantage of the last three combinations is that the hair loss is influenced from all sides. In this case, a mutual potentiation of the growth effect is triggered on the hair, but without triggering an increased apoptosis of the hair roots, as is the case if, for example, only minoxidil would be used. This means that if, for example, kopexil with Kopyrrol combined, resulting in strong hair growth, significantly stronger than just with kopexil or minoxidil alone.

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Abstract

Das Mittel enthält Butyl-Avocadate und ist als Haarwuchsmittel zur lokalen Behandlung von Alopecia androgenetica geeignet. Das Butyl-Avocadate wird bevorzugt mit mindestens einem Pyrimidin Oxid oder Pyrimidin Oxid Derivat, zum Beispiel ein 2,4-Diaminopyrimidin 3-Oxid Derivat, und mit mindestens einem Bioflavanoid und/oder mit Dimethylsulfoxid kombiniert. Vorteilhaft ist das Butyl-Avocadate in einer Konzentration von 5 - 50 % vorhanden. Als Pyrimidin Oxid Derivate kommen insbesondere Minoxidil, Kopexil und/oder Kopyrrol in Frage. Als Bioflavanoide beispielsweise Taxifolin, Astibilin, Myricetin, Oligomere Procyanidin, Catechin, Epicate- chin, Ferulsäure und/oder Pycnogenol. Durch dieses Mittel kommt es nach relativ kurzer Zeit zu einem signifikanten Wachstum normaler Haare, das heisst, zu einem anagenen Wachstum. Dies besonders dann, wenn es neben dem Butyl-Avocadate gleichzeitig zwei Pyrimidin Oxid Derivate und mindestens ein Bioflavanoid oder Dimethylsulfoxid enthält. Das Mittel ist gut verträglich.

Description

Mittel zur Behandlung von menschlichen Keratinfasern und Verfahren zu dessen Herstellung
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Mittel zur Behandlung von menschlichen Keratinfasern und ein Verfahren zur Herstellung dieses Mittels.
Insbesondere geht es im vorliegenden Zusammenhang um die Keratinfasern der menschlichen Kopfhaut, beziehungsweise des menschlichen Haars. Das Haar ist eines der menschlichen Organe, das Stammzellen enthält. Es wächst und entwickelt sich über verschiedene Wachstumsphasen, das heisst telogen, anagen und katagen. Es gibt viele Faktoren die diese Wachstumsphasen induzieren und kontrollieren, wie zum Beispiel Wachstumsfaktoren, IGF-1 , EGF, PDGF und so weiter. Auch Entzündungsmediatoren kommt eine Bedeutung zu. Eine wichtige Rolle in diesen Prozessen spielt die so genannte Substanz P, eine Substanz die von den Nervenendungen der Hautnerven produziert wird und ein Schmerzmediator ist.
Insgesamt steht also das Haar unter dem Einfluss verschiedener Faktoren. Dabei gibt es ein Gleichgewicht zwischen Wachstum und Ausfall. Wenn dieses Gleichgewicht gestört wird, kann es eine Hypertrichose geben oder eben das Gegenteil, eine Alopecie, je nach dem welche Faktoren dominant sind. Die Alopecia androgenetica äussert sich in einem sehr komplexen Krankheitsbild. In vielen Studien wird festgehalten, dass dieses Krankheitsbild ein zu frühes Altern der Haartalgdrüseneinheit beinhaltet, wobei sehr viele Faktoren mit involviert sind. Tatsache ist, dass eine Mikroentzündung im Bereich des Haarfollikels eine ganz wichtige Rolle spielt. Dies wurde im Rahmen von sehr vielen Studien analysiert und dokumentiert. Die Mikroentzündung ist eine Entzündungsreaktion, die nach einer komplexen Kaskade der involvierten Mechanismen und Zytokine und schlussendlich der Zellinfiltration der Entzündungszellen im Bereich der Haarfollikel und der Talgdrüse entsteht. Die Ursachen, die zu dieser Mikroentzündung führen, sind sehr vielfältig. In vielen Studien wurden diese analysiert, und es kam dabei heraus, dass durch chemische Substanzen gestresste Haare, UV- Strahlen, Infektionen, wie beispielsweise Propionibacterium sp., Staphylo- coccos sp., Malassezia ovalis usw., eine Mikroentzündung aufweisen. In der initialen Phase werden sehr viele inflammatorische Zytokine lokal im Bereich des Haarapparats verstärkt exprimiert, zum Beispiel IL-1 , das heisst, Interleukin 1, TGF-Beta, wobei TGF für Transforming-Growth- Factor steht, TNF-Alpha, wobei TNF für Tumor-Necrosis-Factor steht, usw. Durch diese Entzündungsmediatoren wird die Entzündungsreaktion unterhalten. Mittlerweile ist bekannt dass TGF-Beta zu einer Aktivierung eines Enzymsystems der dermalen Papillezellen führt, die so genannten Matrixmetalloproteinasen oder MMP, insbesondere MMP-9. Seinerseits führt MMP-9 zu einer Aktivierung eines weiteren Enzymsystems im Zyto- plasma der dermalen Papillezellen und der Haarmutterzellen, nämlich des Caspasesystems, dass die vermehrte Apoptose, das heisst, den programmierten Zelltod dieser Zellen auslöst. Die Rolle des TGF-Beta ist ebenfalls in der Aktivierung der lokalen Fibroblasten gross, denn dadurch kommt es zu einer Fibrosierung um die Haarfollikel herum.
Es werden viele Haarwuchsmittel angeboten, sowohl zur äusseren als auch zur inneren Anwendung, wobei deren Wirkung teilweise medizinisch nicht nachweisbar ist. Gegen den genetisch bedingten Haarausfall, insbe- sondere bei Männern, sind zwei Substanzen bekannt, die nachweislich gegen Haarausfall eine gewisse, wenn auch beschränkte Wirkung zeigen, nämlich Minoxidil und Finasterid. Bei beiden Mitteln kommt es jedoch zu unerwünschten Nebenwirkungen, die später noch im Detail erläutert werden.
Auf der Grundlage dieser Erkenntnisse setzt sich die Erfindung die Aufgabe, ein gut verträgliches und wirksames Mittel zur Behandlung von menschlichen Keratinfasern zu schaffen, das insbesondere als Haarwuchsmittel zur lokalen Behandlung der Alopecia androgenetica geeignet ist. Weiter soll ein Verfahren zur Herstellung dieses Mittels angegeben werden.
Die erfindungsgemässe Mittel entspricht den kennzeichnenden Merkmalen des Patentanspruchs 1. Das Verfahren zu dessen Herstellung geht aus Patentanspruch 26 hervor. Weitere vorteilhafte Ausbildungen des Erfindungsgedankens sind aus den abhängigen Patentansprüchen ersichtlich.
Das vorliegende Mittel kann lokal kutan als Haarwuchsmittel angewendet werden. Die aktiven Substanzen durchdringen die Kopfhaut und entwickeln ihre Aktivität subkutan. Somit dort wo sich die Stammzellen der Haarwurzeln befinden. Die besondere Zusammensetzung verleiht diesem Mittel eine hohe Wirkung. Es initiiert den Übergang von der telogenen zur anagenen Phase durch Induzieren der Produktion der Substanz P durch die Nervenenden der Kopfhaut. Das Mittel ist zudem für die Kopfhaut gut verträglich. Es treten praktisch keine Nebenwirkungen auf. Hundertzwanzig freiwillige Probanden haben das Mittel ausprobiert. Bereits nach vier Wochen berichteten vierundachtzig, das heisst 70 % der Probanden, über sichtbar wachsende Haare. Nach drei Monaten waren es hundertvier, das heisst 86,6 % der Probanden. Nachfolgend werden bevorzugte Ausführungsbeispiele der Erfindung näher beschrieben.
Fig. 1 zeigt eine Grafik der entscheidende Phase der Entwicklung des Haarwachstums;
Fig. 2 zeigt in einer Grafik die Abnahme des Haarausfalls;
Fig. 3 zeigt den Wirkstoff Taxifolin;
Fig. 4 zeigt den Wirkstoff Kopexil;
Fig. 5 zeigt den Wirkstoff Kopyrrol.
Zunächst eine Erläuterung der wichtigsten Substanzen:
Butyl-Avocadate, beziehungsweise 5-Alpha-Avocuta: Aus Avocado-Bäu- men isoliertes Avocado-Öl, das durch enzymatische Reaktionen verändert wurde. Die Substanz ist ein spezifischer 5AR-Typ 1 Blocker, beziehungsweise 5-Alpha-Reduktase-Hemmer, das bisher in der Kosmetikindustrie gebraucht wurde. Es wird auch gegen Seborrhoe, das heisst gegen vermehrte Taigproduktion eingesetzt. Durch die spezifische Blockierung von 5-Alpha-Reduktase, die eine konzentrationsabhängige Reaktion ist, kommt es zu einem Rückgang des in der Peripherie aktiven Dihydrotestosterons.
Minoxidil: Ein älteres Antihypertensivum, das bereits gegen Haarausfall eingesetzt wird. Es führt über Stimulation von Wachstumsfaktoren lokal zu einem vermehrten Haarwachstum. Durch die Dominanz der wachstumshemmenden Faktoren vermag das Minoxidil jedoch nicht zu einem befriedigenden Haarresultat zu führen. Minoxidil ist ein 2,4-Diaminopyrimi- din 3-Oxid Derivat. 2,4-Diaminopyrimidin ist eine basische Verbindung, die als Folsäureantagonist wirkt. Sie blockiert die Synthese von Folsäure innerhalb eines Bakteriums. Folsäure ist für viele Bakterien ein wichtiger Wuchsstoff.
Kopexil, oder 2,4-Diaminopyrimidin 3-Oxid, ist eine Substanz die entwickelt wurde um dem Haarausfall entgegenzuwirken. Bereits in kleinen Dosen ist die Substanz aktiv, den Haarausfall bei Alopezia androgenetica zu stoppen. Grossere Studien um den Effekt der Substanz zu zeigen wurden bisher nicht durchgeführt. Kopexil zeigt, ähnlich wie Minoxidil, eine Aktivierung der Wachstumsfaktoren, IGF, EGF, und reguliert die Produktion von TGF-Beta 2 und IL-1 herunter. Der Vorteil gegenüber Minoxidil ist, dass die Substanz in sehr kleinen Dosen, bereits ab 0,5% aktiv den Haarausfall bekämpft und somit keine systemischen Nebenwirkungen wie Minoxidil zeigt. Ein weiterer Vorteil gegenüber Minoxidil liegt darin, dass das Kopexil in den kleinen Konzentrationen das Haarwachstum stimuliert aber keine Verlängerung des telogenen Stadiums macht. Dementsprechend ist der „Turn-over" der Haare nicht erhöht wie beim Minoxidil, also gibt es praktisch keinen Haarausfall.
Eine weitere Substanz, die ebenfalls den Pyrimidin Oxiden zuzuordnen ist, ist Kopyrrol. Kopyrrol führt erfindungsgemäss zu einer Potenzierung des Effektes von Minoxidil und Kopexil, wenn es mit diesen Wirkstoffen kombiniert wird.
Dimethylsulfoxid: Ein Lösungsmittel mit entzündungshemmenden, analgetischen Wirkungen, das bereits in verschiedenen Lösungen und Salben in der Arzneimittelindustrie eingesetzt wird. Die Substanz führt zu einer besseren Löslichkeit und transkutanen Penetration.
Die nächste Substanz ist das Taxifolin: ( (+)-Dihydroquercetin (+)- 3,3',4',5,7-Pentahydroxyflavanone oder trans-3,4'-dimethyl-2,3-dihydro- 3,5,7-threehydroxi-2-2(3,4-dihydroxiphenil)-4H-1-benzopiran-4-OH). Das Taxifolin, das in einigen Ländern als Nahrungsergänzungsmittel gilt, ist ein Flavanoid oder Bioflavanoid mit hervorragenden antioxidativen Eigenschaften. Im Bereich der Haarfollikel reguliert es die Bildung des TGF- Beta 2 herunter. Dieses Zytokin führt einerseits über längere Zeit zu einer Entzündungsreaktion im Bereich der Haarfollikel und andererseits hemmt es die Vermehrung der DPC. Die „Downregulation" dieses Zytokins im Bereich der Haarfollikel durch Taxifolin spielt eine wichtige Rolle. Über die „Upregulation" der Wachstumsfaktoren, wie IGF-1 - das heisst, insulin- like- growth- factor - und BFGF - das heisst, basic fibroblast growth factor - stimuliert es die Zellvermehrung der DPC und trägt somit zur Haarregeneration bei.
Flavanoide, beziehungsweise Bioflavanoide, gibt es nicht nur als Taxifolin, sondern beispielsweise auch als Astibilin, Myricetin, Oligomere Procyani- din, Catechin, Epicatechin, Ferulsäure oder unter der Marke Pycnogenol. Pycnogenol ist ein Pinus-Maritima-, das heisst, See-Kiefernrinden-Extrakt. Es gibt jedoch noch weitere Flavanoide.
Erfindungsgemäss enthält das Mittel Butyl-Avocadate. Das Butyl-Avoca- date führt in Konzentrationen ab mindestens 1 % gemäss Patentanspruch 7 zu einer signifikanten Regredienz der 5-Alpha-Reduktase-Aktivität, das dem Haarausfall entgegenwirkt. In höheren Konzentrationen führt es sogar zum Wachstum von neuen Haaren.
Das Butyl-Avocadate kann in verschiedene Wirkstoffkombinationen eingebracht werden. Und zwar mit mindestens einem Pyrimidin Oxid, zum Beispiel einem 2,4-Diaminopyrimidin 3-Oxid Derivat, wie Minoxidil, Kope- xil oder Kopyrrol und/oder mit einem Flavanoid oder Bioflavanoid, wie zum Beispiel die zuvor erwähnten Astibilin, Myricetin, Oligomere Pro- cyanidin, Catechin, Epicatechin, Ferulsäure oder Pycnogenol. Diese Wirkstoffkombination ist zur Behandlung jeglicher Krankheiten bei menschlichen Keratinfasern geeignet. Insbesondere ist aber an die Kera- tinfasem der menschlichen Kopfhaut, beziehungsweise des menschlichen Haars gedacht. Anders ausgedrückt, als Haarwuchsmittel. Da Keratinfasern aber auch der Hauptbestandteil von menschlichen Nägeln ist, könnte das Mittel sekundär auch zu deren Behandlung verwendet werden.
Im folgenden werden zwei Beispiele von Wirkstoffkombinationen erläutert.
Beispiel 1 :
Nach Patentanspruch 3 kann das Mittel, zusätzlich zu Butyl-Avocadate, mindestens ein 2,4-Diaminopyrimidin 3-Oxid Derivat enthalten. Nach Patentanspruch 8 ist dies Minoxidil, nach Patentanspruch 9 Kopexil und/oder nach Patentanspruch 10 Kopyrrol. Gegenüber der alleinigen Verwendung von Minoxidil ergeben sich durch diese Wirkstoffkombination bestimmte Vorteile, die nachfolgend noch erläutert werden. Gemäss Patentanspruch 6 kann diese Wirkstoffkombination noch durch Dimethylsulfoxid ergänzt werden.
In der Zusammensetzung nach Patentanspruch 18 ist Butyl-Avocadate beispielsweise in einer Konzentration von 5 - 50 %, mindestens ein Py- rimidin Oxid oder Pyrimidin Oxid Derivat, zum Beispiel ein 2,4-Diamino- pyrimidin 3-Oxid Derivat, wie Kopexil und/oder Minoxidil und/oder Kopyrrol, in einer Konzentration von 1 - 10 % und Dimethylsulfoxid in einer Konzentration von 1 - 20 % vorhanden.
Wie eingangs erwähnt, gab es bisher zwei Substanzen, die nachweislich gegen Haarausfall eine gewisse Wirkung zeigten, nämlich Minoxidil und Finasterid. Die Vorteile des erfindungsgemässen Mittels gegenüber Minoxidil sind folgende: Durch die Blockierung der 5-AR durch Butyl-Avocadate und die entzündungshemmende Wirkung des Dimethylsulfoxids sowie durch dessen Antagonisierung der Substanz P kommt es im Vergleich zu Minoxidil alleine zu einem Wachstum normaler Haare, das heisst zu einem ana- genen Wachstum. Und dies auch bei Patienten die über zwanzig Jahre eine bestehende Alopecie haben. Ausserdem sind in der Kombination mit den anderen zwei Substanzen nicht so hohe Dosen von Minoxidil nötig, wie in den bisher auf dem Markt befindlichen Minoxil-Präparaten. Dadurch ist die Verträglichkeit optimal.
Gegenüber Finasterid ergeben sich folgende Vorteile: Finasterid ist eine systematische Therapie mit potentiell höherem Nebenwirkungsprofil. Das im erfindungsgemässen Mittel befindliche Butyl-Avocadate hemmt spezifisch 5-AR- Typ 1 , das im Bereich der Kopfhaut aktiv ist. Auf diese Weise ist die Wirkung viel stärker als die von Finasterid. Das Finasterid blockiert 5-AR Typ 2, das in der Prostata vorkommt. Da das Enzym 5-AR Typ 2 durch das erfindungsgemässe Mittel nicht beeinflusst wird, treten die unter Finasterid bekannten Potenzstörungen nicht auf.
Die Grafik nach Fig. 1 zeigt die entscheidende Phase der Entwicklung des Haarwachstums bei einem sechsunddreissig Jahre alten Patienten während der Therapie mit dem vorliegenden Mittel. Die senkrechte Skala erfasst die Anzahl der Haare pro cm2 im vorderen Bereich der Kopfhaut. Die waagerechte Skala gibt der Zeitverlauf in Wochen an. Von den beiden Kurven stellt die dünnere, zunächst weiter oben beginnende, das telogene Haar dar. Die zunächst tiefere, dickere Kurve das anagene Haar. Daraus ergibt sich eindrücklich, wie es durch dieses Mittel nach relativ kurzer Zeit zu einem signifikanten Wachstum normaler Haare kommt, das heisst zu einem anagenen Wachstum. Es steht ausser Frage, dass sich durch das zunehmende Haar das Aussehen des Patienten deutlich positiv verändert. In der Grafik nach Fig. 2 ist eine Auswertung der Patientenjournale betreffend die Menge der ausgefallenen Haare dargestellt. Die senkrechte Skala erfasst die Anzahl der Patienten. Die waagerechte Skala gibt den Zeitverlauf in Monaten an. Die Wirkung der Therapie ist deutlich sichtbar. Die stark ansteigende Kurve zeigt die Anzahl der Probanden, bei denen eine Abnahme des Haarausfalls festgestellt wurde. Nach einer sechsmonatigen Kur hatte bei nahezu allen Probanden der Haarausfall nachweislich abgenommen.
Das Herstellungsverfahren des ersten Beispiels: Butyl-Avocadate, beziehungsweise 5-Alpha-Avocuta, durch gutes Rühren in eine Lösung bringen. Beispielsweise wird dabei Ethanol verwendet, vorzugsweise 96 böiges Ethanol. Nachdem das Butyl-Avocadate gelöst ist, kann Dimethyl- sulfoxid zugegeben werden. Vorteilhaft wird dann auch Propylenglykol dazu gegeben. Diese Lösung wird erwärmt, beispielsweise bis 45° C, vorzugsweise jedoch bis 35° C. Danach kann Minoxidil zugegeben werden. Rühren bis alle Bestandteile in die Lösung gegangen sind. Diese Reihenfolge und die Temperatur sind für die Qualität des Endproduktes wichtig.
Beispiel 2:
Nach Patentanspruch 5 kann das Mittel, zusätzlich zu Butyl-Avocadate und allfälligen weiteren Wirkstoffen, mindestens ein Flavoniod oder Bio- flavanoid enthalten. Nach Patentanspruch 11 kann dieses Taxifolin, nach Anspruch 12 können es beispielsweise auch Astibilin, Myricetin, Oligo- mere Procyanidin, Catechin, Epicatechin, Ferulsäure und/oder Pycno- genol sein. Letzteres ist ein See-Kiefernrinden-Extrakt.
Nach Anspruch 19 sind es mindestens 1 % Butyl-Avocadate sowie mindestens 0,1 % Kopexil und mindestens 0,1 % Taxifolin. In einer Wirkstoffkombination nach Patentanspruch 20 kann das zweite Beispiel des erfindungsgemässen Mittels neben Butyl-Avocadate in einer Konzentration von 1 - 50 %, Kopexil in einer Konzentration von 0,1 - 10 % und Taxifolin in einer Konzentration von 0,1 - 10 % enthalten.
Das Herstellungsverfahren des zweiten Beispiels: Vorzugsweise das Kopexil zuerst in eine Lösung bringen. Beispielsweise wird dabei Ethanol verwendet, vorzugsweise 96 %-iges Ethanol. Dabei kann die Lösung vorteilhaft leicht erwärmt werden, zum Beispiel auf eine Temperatur 31 ° und 35° C. Nachdem das Kopexil genügend gelöst ist, kann Butyl-Avocadate, beziehungsweise 5-Alpha-Avocuta dazu gegeben werden, wobei auf gutes Mischen geachtet werden sollte. Das Mischen kann zum Beispiel 1 ,5 Stunden dauern. Nun kann Propylenglykol dazu gegeben und wieder gut gemischt werden. Am Schluss kommt das Taxifolin in die Lösung, ebenfalls bei gutem Mischen.
Diese Lösung kann dann folgende Anteile enthalten: Butyl-Avocadate 15 %, Kopexil 1 ,5 %, Taxifolin 0,5 %, Propylenglykol 7 % und Ethanol 76 %.
Das Taxifolin kann jedoch auch durch ein anderes Flavanoid, beziehungsweise Bioflavanoid ersetzt werden, beispielsweise durch Pycnpgenol. Die Zusammensetzung könnte nach Patentanspruch 22 so aussehen: Butyl- Avocadate 10 %, Kopexil 1 ,5 %, Pycnogenol 0,2 %, Propylenglykol 7 % und Ethanol 76 %.
Zu den vorgenannten Zusammensetzungen wäre noch festzustellen, dass die Mengen von Propylenglykol und Ethanol gegenüber dem Butyl-Avocadate, dem Pyrimidin Oxid und dem Flavanoid oder Bioflavanoid eine klar untergeordnete Bedeutung haben. Beispiel 3:
Butyl-Avocadate in Kombination mit zwei Pyrimidin Oxiden oder deren Derivaten, wie Kopexil, und Kopyrrol, und einem Flavaniod oder Bioflava- noid, wie beispielsweise Pycnogenol.
Beispiel 4:
Butyl-Avocadate in Kombination mit zwei Pyrimidin Oxiden oder deren Derivaten, insbesondere Minoxidil, und Kopyrrol, und einem Flavaniod oder Bioflavanoid, wie beispielsweise Pycnogenol.
Beispiel 5:
Butyl-Avocadate in Kombination mit Kopexil und/oder Minoxidil und/oder Kopyrrol und mit Dimethylsulfoxid.
Bezüglich der Beispiele 3 - 5 ist festzustellen, dass es sich gezeigt hat, dass eine Kombinationen aus vier Wirkstoffen, nämlich Butyl-Avocadate und einem Flavanoid oder Dimethylsulfid sowie zwei Pyrimidin Oxide oder deren Derivate besonders wirksam ist. Eine derartige Kombination kann daher durchaus bevorzugt werden.
Der besondere Vorteil der drei letzten Kombinationen liegt darin, dass der Haarausfall von allen möglichen Seiten her beeinflusst wird. Dabei wird eine gegenseitige Potenzierung des Wachstumeffektes auf die Haare ausgelöst, ohne jedoch eine vermehrte Apoptose der Haarwurzeln auszulösen, wie das der Fall ist, wenn zum Beispiel nur Minoxidil verwendet würde. Das bedeutet, dass wenn beispielsweise Kopexil mit Kopyrrol kombiniert wird, dies zu einem starken Haarwachstum führt, deutlich stärker als nur mit Kopexil oder Minoxidil alleine.
Es liegt im Rahmen der Erfindung sowohl die genaue Zusammensetzung des Mittels als auch das Herstellungsverfahren im einzelnen anders als vorgehend beschrieben auszubilden, solange Butyl-Avocadate enthalten ist, beziehungsweise beigegeben wird. Insbesondere sind beliebige Kombinationen von Butyl-Avocadate mit einem oder mehreren der erwähnten Wirkstoffe denkbar, wobei auch die vorgenannten Ausführungsbeispiele frei miteinander kombinierbar sind. Insbesondere sind auch die Mengenangaben als Beispiele zu verstehen.

Claims

Patentansprüche
1. Mittel zur Behandlung von menschlichen Keratinfasem, dadurch gekennzeichnet, dass es Butyl-Avocadate enthält.
2. Mittel nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass es mindestens ein Pyrimidin Oxid oder mindestens ein Pyrimidin Oxid Derivat enthält.
3. Mittel nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass es mindestens ein 2,4-Diaminopyrimidin 3-Oxid Derivat enthält.
4. Mittel nach Anspruch 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass es mindestens zwei Pyrimidin Oxide oder Pyrimidin Oxid Derivate enthält.
5. Mittel nach einem der Ansprüche 1 - 4, dadurch gekennzeichnet, dass es mindestens ein Flavoniod oder Bioflavanoid enthält.
6. Mittel nach einem der Ansprüche 1 - 5, dadurch gekennzeichnet, dass es Dimethylsulfoxid enthält.
7. Mittel nach einem der Ansprüche 1 - 6, dadurch gekennzeichnet, dass es Butyl-Avocadate in einer Konzentration von mindestens 1 % enthält.
8. Mittel nach einem der Ansprüche 2 - 7, dadurch gekennzeichnet, dass es den Wirkstoff Minoxidil enthält.
9. Mittel nach einem der Ansprüche 2 - 8, dadurch gekennzeichnet, dass es den Wirkstoff Kopexil enthält.
10.Mittel nach einem der Ansprüche 2 - 9, dadurch gekennzeichnet, dass es den Wirkstoff Kopyrrol enthält.
11.Mittel nach einem der Ansprüche 5 - 10, dadurch gekennzeichnet, dass es als Flavanoid oder Bioflavanoid den Wirkstoff Taxifolin enthält.
12. Mittel nach einem der Ansprüche 5 - 10, dadurch gekennzeichnet, dass es als Flavanoid oder Bioflavanoid Astibilin, Myricetin, Oligomere Procyanidin, Catechin, Epicatechin, Ferulsäure und/oder Pycnogenol, nämlich ein See-Kiefernrinden-Extrakt, enthält.
13. Mittel nach einem der Ansprüche 2 - 12, dadurch gekennzeichnet, dass es Butyl-Avocadate in Kombination mit mindestens zwei Pyrimidin Oxiden oder deren Derivaten und mindestens einem Flavaniod oder Bioflavanoid enthält.
14. Mittel nach einem der Ansprüche 2 - 12, dadurch gekennzeichnet, dass es Butyl-Avocadate in Kombination mit mindestens zwei Pyrimidin Oxiden oder deren Derivaten und Dimethylsulfoxid enthält.
1 S.Mittel nach Anspruch 13 oder 14 dadurch gekennzeichnet, dass es als Pyrimidin Oxide oder deren Derivate Minixidil und/oder Kopexil und/ oder Kopyrrol enthält.
16. Mittel nach Anspruch 13 oder 15, dadurch gekennzeichnet, dass es als als Flavaniod oder Bioflavanoid Pycnogenol, nämlich ein See-Kiefernrinden-Extrakt, enthält.
17. Mittel nach einem der Ansprüche 2 - 16, dadurch gekennzeichnet, dass es mindestens 5 % Butyl-Avocadate sowie mindestens 1 % eines oder mehrerer Pyrimidin Oxide oder Pyrimidin Oxid Derivate, zum Beispiel 2,4-Diaminopyrimidin 3-Oxid Derivate, und mindestens 1 % Dimethylsulfoxid enthält.
18. Mittel nach Anspruch 11 , dadurch gekennzeichnet, dass es Butyl- Avocadate in einer Konzentration von 5 - 50 %, mindestens ein Pyrimidin Oxid oder Pyrimidin Oxid Derivat, zum Beispiel ein 2,4-Dia- minopyrimidin 3-Oxid Derivat, wie Kopexil und/oder Minoxidil und/oder Kopyrrol, in einer Konzentration von 1 - 10 % und Dimethylsulfoxid in einer Konzentration von 1 - 20 % enthält.
19. Mittel nach den Ansprüchen 9 und 11 , dadurch gekennzeichnet, dass es mindestens 1 % Butyl-Avocadate sowie mindestens 0.1 % Kopexil und mindestens 0,1 % Taxifolin enthält.
2O.Mittel nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, dass es Butyl- Avocadate in einer Konzentration von 2 - 50 %, Kopexil in einer Konzentration von 0,1 - 10 % und Taxifolin in einer Konzentration von 0,1 - 10 % enthält.
21. Mittel nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, dass es Butyl- Avocadate in einer Konzentration von 15 %, Kopexil in einer Konzentration von 1 ,5 % und Taxifolin in einer Konzentration von 0,5 % enthält.
22. Mittel nach Anspruch 9 und 12, dadurch gekennzeichnet, dass es mindestens 1 % Butyl-Avocadate sowie mindestens 0.1 % Kopexil und mindestens 0,1 % Pycnogenol enthält.
23. Mittel nach einem der Ansprüche 20 - 22, dadurch gekennzeichnet, dass es Propylenglycol enthält.
24. Mittel nach einem der Ansprüche 20 - 23, dadurch gekennzeichnet, dass es Ethanol enthält.
25. Mittel nach den Ansprüchen 22 - 24, dadurch gekennzeichnet, dass es Butyl-Avocadate in einer Konzentration von 10 %, Kopexil in einer Kon- zentration von 1 ,5 %, Pycnogenol in einer Konzentration von 0,2 %, sowie Propylenglycol, zum Beispiel in einer Konzentration von 7 % und Ethanol enthält, zum Beispiel in einer Konzentration von 76 %.
26.Verfahren zur Herstellung des Mittels nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass Butyl-Avocadate in eine Lösung gebracht wird.
27.Verfahren nach Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet, dass Butyl- Avocadate in Ethanol gelöst wird, zum Beispiel 96 %-iges Ethanol.
28.Verfahren nach Anspruch 26 oder 27, dadurch gekennzeichnet, dass vor oder nach dem Zugeben von Butyl-Avocadate mindestens ein Pyri- midin Oxid oder ein Pyrimidin Oxyd Derivat, zum Beispiel 2,4-Diamino- pyrimidin 3-Oxid Derivat, in die Lösung gebracht wird.
29.Verfahren nach einem der Ansprüche 26 - 28, dadurch gekennzeichnet, dass Kopexil und/oder Minoxidil und/oder Kopyrrol zugegeben wird.
3O.Verfahren nach einem der Ansprüche 26 - 29, dadurch gekennzeichnet, dass Dimethylsulfoxid zugegeben wird.
31. Verfahren nach einem der Ansprüche 26 - 30, dadurch gekennzeichnet, dass mindestens ein Flavanoid oder Bioflavanoid, zum Beispiel Taxifolin und/oder Pycnogenol, zugegeben wird.
32.Verfahren nach einem der Ansprüche 26 - 31 , dadurch gekennzeichnet, dass Propylenglykol zugegeben wird.
33.Verfahren nach einem der Ansprüche 26 - 32, dadurch gekennzeichnet, dass die Lösung erwärmt wird.
34.Verfahren nach Anspruch 33, dadurch gekennzeichnet, dass die Lösung bis 45° C erwärmt wird.
35.Verfahren nach Anspruch 33, dadurch gekennzeichnet, dass die Lösung bis 35° C erwärmt wird.
36.Verfahren nach Anspruch 35, dadurch gekennzeichnet, dass die Lösung auf 31 ° bis 35° C erwärmt wird.
37.Verfahren nach einem der Ansprüche 26 - 36, dadurch gekennzeichnet, dass Butyl-Avocadate in Lösung gebracht, beispielsweise in Etha- nol gerührt wird, wonach Dimethylsulfoxid und zum Beispiel Propylen- glykol zugegeben werden, diese Lösung erwärmt wird, beispielsweise bis 35° C, und schliesslich mindestens ein Pyrimidin Oxid oder ein Pyrimidin Oxid Derivat, zum Beispiel ein 2,4-Diaminopyrimidin 3-Oxid Derivat, zugegeben wird.
38.Verfahren nach einem der Ansprüche 26 - 36, dadurch gekennzeichnet, dass mindestens ein Pyrimidin Oxid oder ein Pyrimidin Oxid Derivat, zum Beispiel ein 2,4-Diaminopyrimidin 3-Oxid Derivat, in Lösung gebracht, beispielsweise in Ethanol gerührt wird, wonach Butyl-Avocadate und zum Beispiel Propylenglykol zugegeben werden, diese Lösung erwärmt wird, beispielsweise bis 35° C, und schliesslich mindestens ein Flavanoid oder Bioflavanoid zugegeben wird, zum Beispiel Taxifolin, Astibilin, Myricetin, Oligomere Procyanidin, Catechin, Epica- techin, Ferulsäure und/oder Pycnogenol.
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