DE69829838T2

DE69829838T2 - Verfahren zur stabilisierung von linksdrehender ascorbinsäure (laa) und stabile zusammensetzungen von laa

Info

Publication number: DE69829838T2
Application number: DE69829838T
Authority: DE
Inventors: Roberto Alcantara Martins Zucchetti; Simoni Chitarra Souza; Joseph Philippe POMMEZ; Karla De Souza Araujo
Original assignee: Natura Cosmeticos SA
Current assignee: Natura Cosmeticos SA
Priority date: 1997-08-08
Filing date: 1998-08-07
Publication date: 2006-03-02
Anticipated expiration: 2018-08-08
Also published as: JP4011634B2; EP0949919A1; JP2001501976A; CO4960667A1; EP0949919B1; US6037481A; DE69829838D1; AR016806A1; PE108599A1; CA2268030A1; WO1999007362A1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Stabilisierung von linksdrehender Ascorbinsäure, die auch als LAA oder, populär, als "Vitamin C" bekannt ist, und stabile wässrige – oder wasserhaltige – kosmetische, pharmazeutische oder Nahrungszusammensetzungen, die LAA enthalten.
Die linksdrehende Ascorbinsäure, nachstehend LAA genannt, weist die folgende Formel auf:
und ist eine Verbindung, die seit langer Zeit aus Pharmakopöen, in der Medizin und in der kosmetischen Industrie bekannt ist. Ihre Anwendung zeigt eine ausgesprochen breite Vielfalt an Vorteilen, von der Behandlung von Magenproblemen bis zur Regenerierung von Hautanzeichen sowie der Hygienisierung und Abschwächung von Hautveränderungen. Der Ausdruck "Hautanzeichen", wie hierin verwendet, bedeutet die Anzeichen des Hautalterns, wie Falten, die im Laufe der Zeit oder aufgrund externer Faktoren, wie klimatischer Einflüssen (Sonnenschein, Wind und Temperatur), entstehen.
Beispiele für die Verwendung von LAA in der Medizin sind in US-Patent Nr. 2,132,662, erteilt im November 1938 an Abbott Laboratories mit den Erfindern Ernst H. Volwiler et al., in diesem Fall als ein Anti-Skorbut-Mittel, und in US-Patent Nr. 2,721,161, erteilt 1955 an die Erfinder Maise et al. beschrieben, die die Verwendung von LAA zusammen mit einem nichtionischen Tensid zur Herstellung von oralen oder intravaskulären Zusammensetzungen zur Wiederherstellung des LAA-Spiegels im Blut lehrt.
Gleiches gilt auch für die Kosmetikindustrie, in der LAA in ihrer molekularen Form, entweder mit deren Salzen oder Estern assoziiert oder nicht, zur Bekämpfung des Alterungsprozesses der Haut verwendet wird. Alleine im Kosmetiksektor werden die Salze und Ester der LAA größtenteils häufiger verwendet als LAA in ihrer molekularen Form, da Erstere chemisch stabiler sind, was zu weniger wirksamen Produkten geführt hat als bei der Verwendung von LAA in ihrer molekularen Form der Fall gewesen wäre.
Was den Wirkmechanismus betrifft, den die Kosmetikindustrie zur Bekämpfung des Alterns der Haut durch Verwendung von entweder LAA oder deren Derivaten erreichen möchte, haben Studie der Anmelderin und die Literatur gezeigt, dass die Hautalterung eine regressive Phase des Lebenszyklus mit anatomischen und physiologischen Veränderungen unter Schädigung von Organen und Geweben darstellt.
Einige Literaturstellen, die die Studien der Anmelderin enthalten, sind; 1- DARR, D.; COMBS, S.; PINNELL, S. Ascorbic acid and collagen synthesis: Rethinking a role for lipid peroxidation. Archives of Biochemistry and Biophysics. 307, 331–5, 1993; 2- PINNEL, S.; MURAD, S. Vitamin C and collagen metabolism. In: KLIGMAN, A. M.; TAKASE, Y., Cutaneous aging. Duke University Medical Center, 275–92, 1988; 3- PINNELL S. Vitamina C tópica (Topical Vitamin C). Revista de Cosmiatria & Medicina Estetica. 31–6, 4° trim 1995; 4- DARR, D.; COMBS, S.; DUNSTON, S.; MANNING, T.; PINNEL, S. Topical Vitamin C protects porcine skin from ultraviolet radiation-induced damage. British Journal of Dermatology. 127, 247–53, 1992; 5- PINNELL, S. Regulation of collagen biosynthesis by ascorbic acid: a review. The Yale Journal of Biology and Medicine, 58, 553–9, 1985.
Das Altern zeigt sich bei der Haut durch Elastizitätsverlust, Turgorverlust, Faltenbildung und das Auftreten von Flecken. Von den physiologischen Veränderungen, die aktiv an diesem Prozess beteiligt sind, können eine Abschwächung der Immunfunktionen, ein Rückgang des Grundumsatzes, Veränderungen der Bindegewebsstruktur, eine verminderte Fähigkeit, Hautlipide zu erneuern, und ein Rückgang der hygroskopischen Bestandteile, was zu einer geringeren feuchtigkeitserhaltenden Leistung und folglich zu einem Austrocknen der Haut führt, genannt werden.
Alle diese Veränderungen sind eine Manifestation einer Serie von internen und externen Faktoren, die gemeinsam am Alterungsprozess beteiligt sind.
Als interne Faktoren, die direkt über die genetischen Muster jedes Individuums gesteuert werden, können die Folgenden genannt werden: der chronologische Faktor, der durch das Altern bestimmt ist und durch die genetischen Informationen beeinflusst wird, die in den Zellen enthalten sind; der immunologische Faktor, der durch den Rückgang der Langerhans-Zellen vorgegeben ist, welche für die Immunabwehr der Haut verantwortlich sind; der hormonelle Faktor, der durch die verminderte Hormonaktivität vorgegeben ist, insbesondere androgener Hormone, was die feuchtigkeitserhaltende Fähigkeit der Epidermis schwächt.
In Wechselwirkung mit den internen Faktoren beeinflusst auch eine Serie externer Faktoren, wie die durch UV-A- und UV-B-Strahlung verursachte Lichtalterung, das Altern der Haut. Die ultraviolette Strahlung wirkt auf intrazellulärer Ebene, indem sie DNS-Veränderungen induziert, wodurch fehlerhafte Proteine und Enzyme gebildet werden, was die Zellaktivitäten beschleunigt und verändert. Auf extrazellulärer Ebene kann sie Strukturveränderungen der Collagen- und Elastinfasern und der Proteoglycane verursachen, die für die Aufrechterhaltung des Turgors und der Struktur der Hautschicht von grundlegender Bedeutung sind. Durch diese Veränderungen werden Gruppen amorpher Masse gebildet, die eine verringerung der Außenoberfläche der Haut verursachen, was auch als Falten bekannt ist. Neben diesen Schädigungen fördert UV-Strahlung auch die Reaktion zwischen molekularem Sauerstoff und den Lipiden und Proteinen der Zellmembranen (Lipoperoxidation), wobei sich freie Radikale bilden, die für die Zellen extrem gefährliche Moleküle darstellen.
Darüber hinaus können als externe Faktoren die so genannten Umweltfaktoren genannt werden, beispielsweise extrem niedrige oder hohe Temperaturen, Wind, geringe relative Feuchtigkeit in der Luft und Umweltverschmutzung, wodurch wiederum der hydrophile Schutzmantel der Haut angegriffen wird, was zum Verlust an transepidermalem Wasser mit anschließender Austrocknung der Haut führt. Weiterhin gibt es die emotionalen Faktoren und die Lebensgewohnheiten, wie allgemeiner Stress in Großstädten oder durch schlechte Ernährung, Rauchen und Trinken gekennzeichnet, die bei den Lipiden und Proteinen der Hautschicht entweder Veränderungen oder Stoffwechselstörungen verursachen.
Diese Faktoren beeinflussen die Haut in gewissem Umfang und können durch das Alter der Person oder durch den biologischen Zyklus verstärkt werden.
Die biologischen Zyklen eines Individuums bestehen aus einer Gruppe von Veränderungen, die sich aus diesen bereits beschriebenen externen und internen Faktoren ergeben. Die Art und weise, wie das Individuum in jedem Zyklus lebt, bestimmt den Umfang der Veränderungen.
Das Altern der Haut kann in 3 Hauptzyklen unterteilt werden: Der Erste beginnt mit dem 30. Lebensjahr, der Zweite umfasst die Zeitspanne vom 45. bis zum 60. Lebensjahr und der Dritte beginnt mit dem 60. Lebensjahr.
In der Altersgruppe vom 30. bis 45. Lebensjahr zeigt die Haut im Allgemeinen keine sichtbaren Veränderungen. Die Wirkung der freien Radikale senkt die Aktivität der Zellen, die an der Immunabwehr beteiligt werden. Alle 10 Jahre verliert die Haut 10% ihrer Verteidigungsbereitschaft. Collagen und Elastin, die durch UV-Strahlung beschädigt sind, werden langsamer regeneriert. Die natürliche Alterung und der Einfluss der freien Radikale tragen ebenfalls zu diesem Rückgang bei.
Zwischen dem 45. und 60. Lebensjahr kommt es aufgrund der geringeren Konzentration androgener Hormone zu einer Verminderung der Talgproduktion in den Talgdrüsen. Die Anzeichen einer Schwächung des Kreislaufs werden deutlicher. Neben einer abnehmenden Leistungsfähigkeit der Fibroblasten, was die Regenerierung von Collagen schwächt, nehmen die durch freie Radikale verursachten Schäden zu und die Defizite des Immunsystems werden deutlicher. Außerdem nimmt die Produktion von elastischen Fasern und Glucosaminoglycanen ab, was zu einem Erhaltungsverlust führt.
Ab dem 60. Lebensjahr werden die Anzeichen, die sich im vorigen Zyklus zeigten, immer deutlicher. Die Talgdrüsen sind praktisch inaktiv, da sie androgen immer weniger stimuliert werden und das defizitäre Bild des Kreislaufs verdeutlicht sich, wodurch der Nährstofftransport und die Eliminierung von Toxinen rückläufig sind. Insbesondere in den Bereichen, die UV-Strahlung ausgesetzt sind, lässt sich eine zunehmende Immunschwäche feststellen und Falten werden deutlicher, wobei das zuvor beschriebene Szenario aufgrund des Rückgangs der Collagen-, Elastin- und Glucosaminoglycanproduktion immer gravierender wird.
Mit den Technologien zur Behandlung der Haut wird nicht nur versucht, die sichtbaren Zeichen des Alterns zu behandeln, sondern auch immer mehr auf dessen Ursachen einzuwirken, indem potenzielle Risiken, die den Alterungsprozess fördern können, eliminiert werden. Auf dieser Grundlage werden Wirkstoffe entwickelt, die an bestimmten Wirkorten greifen sollen und direkt dort wirken, wo sie erforderlich sind, d. h. in tiefer gelegenen Schichten der Haut und direkt auf Aspekte, die die Erhaltung der Haut gewährleisten.
LAA ist eine der am gründlichsten erforschten Verbindungen zu diesem Zweck, wobei das Hauptaugenmerk ihrer Stabilisierung gilt, da sie eines der wichtigsten Antioxidationsmittel ist, die im Blut und anderen Gewebeflüssigkeiten vorkommen.
Wie der Körper altert auch die Haut. Zahlreiche unerwünschte Auswirkungen der Hautalterung (wie Falten) können auf den Verlust von Bindegewebe zurückgeführt werden. Die Haut wird beim Altern dünner, wobei der Dickeverlust mehr als 20% beträgt.
LAA spielt bei der Bildung und Regeneration von Bindegewebe eine entscheidende Rolle. Ihre Wirkung beim Verfahren der Zellregeneration und beim Hautschutz durch eine Serie von Mechanismen wurde in zahlreichen Studien nachgewiesen. LAA ist direkt an der Stimulierung der Biosynthese von Collagen beteiligt, einem Makromolekül, das für die Bewahrung der Spannkraft der Haut von grundlegender Bedeutung ist. Als Antioxidationsmittel bekämpft sie direkt freie Radikale, wobei es sich um Verbindungen handelt, die mit der Hautalterung zusammenhängen (eine Wirkung, die durch In-vitro-Studien nachgewiesen wurde). Außerdem ist LAA in der Lage, die Haut vor UV-Strahlung und deren Folgeschäden zu schützen.
Wissenschaftliche Berichte zeigen, dass die Haut, insbesondere beim Altern, LAA verliert.
Die durch die Nahrung bereitgestellte Menge an LAA reicht nicht aus, um wirksam auf die Haut einzuwirken und die Schädigungen des Alterungsprozesses zu beheben, LAA, die über die Nahrung oder durch orale Ergänzungspräparate aufgenommen wird, wird im gesamten Organismus verteilt und kann je nach dessen Bedürfnissen die Haut in Mengen erreichen, die nicht zur Stimulierung der Collagensynthese und zur Bekämpfung freier Radikale ausreichen. Auf diese Weise kann Ascorbinsäure unter Bedingungen begrenzter Verfügbarkeit zum Nachteil der Versorgung von Hautgewebe vorzugsweise zur Erfüllung lebenswichtiger Bedürfnisse des Organismus absorbiert und verwendet werden.
Höhere LAA-Werte in der Haut können nicht nur oral erreicht werden. Studien mit topischen Anwendungen von LAA zeigen, dass damit pharmakologische Werte erreicht werden, die sehr viel höher sind als in normaler Haut. Auf diese Weise ist es mittels topischer Verwendung möglich, ideale Konzentrationen von LAA zu erreichen, sodass sie wirksam und direkt als Antioxidationamittel, Antiphlogistikum und Regenerationsmittel wirken kann.
Jeder Syntheseschritt von Collagen, dem in der Haut am häufigsten vorkommenden Protein, das für die Bewahrung der Spannkraft der Haut von grundlegender Bedeutung ist, ist genau geregelt.
LAA ist für die Biosynthese von Collagen wesentlich und wirkt als wichtiger Co-Faktor für dessen grundlegende Enzyme: Prolylhydroxylase und Lysylhydroxylase, die die Umwandlung von Prolin in Hydroxyprolin (einer Aminosäure, die für die Stabilität der Dreifachhelix von Procollagen von grundlegender Bedeutung ist) und die Umwandlung von Lysin in Hydroxylysin (eine weitere Aminosäure, die für die Stabilisierung der Collagenstruktur von grundlegender Bedeutung ist, an der Bildung von intermolekularen Bindungen beteiligt ist und der Faser mechanische Festigkeit verleiht) katalysieren.
Unabhängig von der Beteiligung an der Hydroxylierung von Lysin und Prolin kann LAA über eine genetische Steuerung eine weitere Wirkung auf die Biosynthese von Collagen haben, indem sie durch Stimulieren der Gentranskription für Collagene vom Typ I und Typ III die Induzierung der Collagensynthese fördert. In-vitro-Studien mit humanen Fibroblasten zeigen in Gegenwart von LAA einen Anstieg der Synthese von mRNS um das 2- bis 3-fache. Diese mRNS ist zudem bei der Translation der Polypeptidketten von Collagen, ohne eine Veränderung des Syntheseprozesses nicht collagener Proteine zu verursachen, nachweislich etwa doppelt so wirksam.
Weiterhin beeinflusst LAA auch die Produktion von Glucosaminoglycinen, Bestandteilen der extrazellulären Matrix der Haut, die eng mit den Collagenfasern verwandt sind. In Gegenwart von LAA kann deren Synthese von 30 auf 90% erhöht werden, wobei deren Ablagerung in der extrazellulären Matrix um 50% ansteigt.
LAA ist aufgrund ihrer Reduktionseigenschaften außerdem eines der wichtigsten biologischen Antioxidationsmittel, wobei sie in der Lage ist, diese hoch reaktiven Arten, wichtige Teilnehmer am Alterungsprozess, zu reduzieren. Sie kann auch bei den peroxidativen Prozessen während der Verstoffwechselung von Fetten und der Bildung von freien Radikalen als Antioxidationsmittel wirken und außerdem zum Erhalt von Vitamin E, ebenfalls ein wichtiges Antioxidationsmittel, im Organismus in dessen reduzierter Form beitragen, wodurch sie den Schutz vor Lipoperoxidation fördert und folglich Schädigungen der Zellmembranen verhindert. Es sei betont, dass die antiradikalische Wirkung der LAA quantitativ der von Vitamin E und Glutathion, selbst in assoziiertem Zustand, überlegen ist.
Die Schädigungen der Haut, die von ultravioletter Strahlung verursacht werden, beruhen zum Teil auf der Bildung bestimmter Arten reaktiven Sauerstoffs, wie dem Superoxid-Anion, dem Singlett-Sauerstoff und dem Hydroxylradikal. Der oxidative Angriff, der durch die Radikalisieruzung unter Bildung von freien Radikalen beschleunigt wird, führt zu generalisierten Schädigungen der Hautbestandteile.
Unter Einwirkung von Sonnenstrahlen durchläuft die Haut wesentliche Veränderungen, die den normalen Alterungsprozess der Haut beschleunigen. In diesem Fall kommt es zu einem Abbau von elastischem Material, dem Abbau des Collagens und einer Anreicherung von Glucosaminoglycanen. Die Fähigkeit von Fibroblasten, die UV-Strahlung ausgesetzt waren, Makromoleküle zur Erhaltung zu synthetisieren, ist vermindert oder geht sogar ganz verloren.
LAA ist bei topischer Anwendung in der Lage, die Haut vor UV-A- und UV-B-Strahlung zu schützen. Sie wirkt jedoch nicht als Sonnenschutzfilter, da sie Strahlung in diesem Spektrum nicht absorbieren kann. Ihre Schutzwirkung steht direkt mit der antiradikalischen Wirkung in Verbindung. Ihre Rolle als Antioxidationsmittel ist zum Schutz der Haut vor oxidativen Schädigungen, die durch Einwirken von Strahlung und die damit verbundenen Entzündungsreaktionen verursacht werden, wesentlich.
LAA kann vom menschlichen Körper nicht synthetisiert werden, steht aber über Gemüse und hauptsächlich über Zitrusfrüchten zur Verfügung. Reine LAA, entweder aus Obst extrahiert oder chemisch synthetisiert, ist ein weißes oder leicht gelbliches Pulver, das beim Lösen in einem wässrigen Medium relativ stabil ist. Diese Verbindung ist in Gegenwart von atmosphärischer Luft leicht oxidierbar und wird neben anderen Produkten, die das Ergebnis der Oxidation sind, in Dehydroascorbinsäure umgewandelt. Durch eine derartige Umwandlung werden ihre physiologischen Eigenschaften abgeschwächt, in erster Linie unter den Verwendungsbedingungen, bei denen die Verbindung atmosphärischer Luft ausgesetzt wird, wie das beispielsweise bei der Verwendung einer topischen Lösung der Fall ist.
Vereinfacht ausgedrückt, zeigt sich die Instabilität in der Tatsache, dass sie bei Lösung in einem wässrigen Medium unter Bildung von LAA^–-Anionen und Freisetzung von H⁺-Ionen ionisiert wird.
Obwohl LAA in ihrer ursprünglichen Form, d. h. in ihrer molekularen Form, eine höhere Leistung zeigt, wird sie aufgrund dieser Instabilität in Form ihrer Salze oder Ester verwendet, sodass die gebildeten Zusammensetzungen über längere Zeiträume eine größere Stabilität aufweisen und so eine Zersetzung aufgrund des Kontakts mit Sauerstoff, der in Wasser gelöst ist und aus der atmosphärischen Luft absorbiert wird, verhindert wird.
Es wurden jedoch zahlreiche Studien durchgeführt, deren Hauptzweck es war, LAA in ihrer molekularen Form zu stabilisieren, um deren Verwendung in Arzneimitteln und kosmetischen Zusammensetzungen zu ermöglichen. Ein Beispiel für diesen Ansatz ist US-Patent Nr. 4,983,382 vom 8. Januar 1991 zu entnehmen. Gemäß diesem Patent wird eine Lösung, die LAA enthält, durch Zugabe zu einer organischen Lösung stabil, die ein erstes Hilfslösungsmittel, bis zu 12 Gew.-% Wasser und ein zweites Hilfslösungsmittel in einer Konzentration von bis zu 90%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Lösung, umfasst und des Weiteren obligatorisch Ethanol in einer Konzentration von wenigstens 40 Gew.-% der Lösung enthält.
Der Nachteil dieser Art von organischer Lösung für die Kosmetik- und pharmazeutische Industrie oder die Nahrungsmittelindustrie ergibt sich aus der Tatsache, dass die Zugabe von Ethanol in dem genannten Anteil, obwohl es eine zufrieden stellende Stabilität von LAA zeigt, eins Reizung und Austrocknung der Haut verursacht, was das Eindringen von LAA durch die Haut schwierig gestalten kann und darüber hinaus natürlich ein unangenehmes Gefühl für den Benutzer verursacht.
Eine weitere Verwendung von LAA in ihrer molekularen Form ist in der Brasilianischen Patentanmeldung PI 9008018, eingereicht im Name von Bioderm, Inc. beschrieben. Diese Schrift betrifft eine Zusammensetzung zur Minderung der Tiefe oder Intensität von feinen Hautfalten, die durch natürliches oder durch Licht induziertes Altern verursacht wurden. Ohne ausführlich auf die Stabilität von LAA einzugehen, beschreibt die genannte Patentanmeldung eine Reihe von Einwirkungen, die aufgrund der Verwendung einer topischen Formulierung, die in Kombination mit LAA Tyrosin und ein Zinksalz, wie Zinksulfat, enthält und entweder als Salbe oder als hydrophile Creme formuliert werden kann, bei Minderung der Tiefe oder Intensität von feinen Falten vorteilhaft sind. Die obligatorische Aufnahme von Tyrosin und einem Zinksalz verteuert die Lösung für den Verbraucher aufgrund der großen Anzahl von Bestandteilen für deren Produktion, außerdem ist ihre Wirksamkeit bei der Bekämpfung der Alterung der Haut bisher noch nicht vollständig nachgewiesen.
In jüngeren Arbeiten zum Erreichen einer Stabilisierung von LAA in ihrer molekularen Form war das Ziel, eine Zersetzung der Säure durch Aufrechterhalten von niedrigen pH-Werten zu erreichen. In diesen Arbeiten wurde das Auftreten von Ascorbaten zum Nachteil der Erhaltung von molekularer LAA in der Lösung auf das Auftreten einer Ionisierung der LAA und ihre Zersetzung aufgrund des Kontakts des LAA-Anions mit Sauerstoff (entweder atmosphärischer Luft oder reinem Sauerstoff in der Lösung) zurückgeführt.
Tatsächlich verursacht die Ionisierung von LAA die Bildung eines Ascorbats (LAA^–), wobei es sich in Wasser aufgrund der Elektronenresonanz zwischen dem 1., 2. und 3. Kohlenstoffatom der LAA und der Freisetzung von H⁺-Ionen um eine metastabile Struktur handelt.
Diese Reaktion wird durch die spontane (freie Energie oder "ΔG < 0") Ionisierung der LAA bis zur Einstellung eines dynamischen Gleichgewichts zwischen den Reaktanten (LAA) und den Produkten (LAA^– + H⁺) gesteuert und kann wie folgt dargestellt werden: LAA ⇔ LAA^– + H⁺.
Es wurde angenommen, dass der pH-Wert der Lösung so niedrig wie möglich sein sollte, um die Bildung von Ascorbat als Produkt einer Ionisierung auf ein Minimum zu beschränken und somit die Menge an stabil bleibender LAA zu maximieren. Zu diesem Zweck war es bei verschiedenen früheren Lösungen übliche Praxis, eine beliebige Säure, wie beispielsweise Zitronensäure, zuzugeben oder die Anfangskonzentration von LAA zu erhöhen.
Der pH-Wert einer derartigen Lösung mit LAA war gemäß folgender Gleichung von der LAA-Konzentration abhängig: pH = pK¹ + log([LAA]/[LAA^–]) wobei pH den Säuregrad der Lösung angibt;
pK1 die erst Ionisierungskonstante von LAA von 4,2 ist;
[LAA] die Konzentration von LAA in ihrer molekularen Form in der Lösung ist und
(LAA^–) die Konzentration von Ascorbat in der Lösung ist.
Wenn somit die vorstehende Gleichung mit dem Wissen des Stands der Technik betrachtet wird, sollte, damit der größtmögliche Anteil an LAA nicht ionisiert wird (höhere Stabilität), der pH-Wert der Lösung niedriger als der pK1-Wert sein, eine Tatsache, die wahrscheinlich die meisten Lösungen des Stands der Technik beeinflusst hat. Grafisch kann diese Aussage durch die Analyse von 1 bestätigt werden, die eine Kurve des pH-Werts als Funktion der molaren LAA^–-Fraktion darstellt. Aus dieser Figur lässt sich erkennen, dass bei niedrigen pH-Werten hohe LAA-Konzentrationen und niedrige LAA^–-Konzentrationen auftreten.
US-Patent Nr. 5,140,043, erteilt am 8. August 1992, lehrt beispielsweise, dass die Stabilisierung von LAA in Mengen von mehr als 1 Vol.-% bezogen auf Wasser in einem wässrigen Medium erreicht werden kann, wenn ein Träger für die topische Anwendung in einem Verhältnis Wasser zu Träger von wenigstens 1:1 mit LAA assoziiert ist, wobei der pH-Wert der Lösung niedriger als 3,5 ist. Hier handelt es sich zwar um eine wechselseitige Abhängigkeit zwischen dem LAA-Gehalt, dem Verhältnis von Wasser zu Träger und einem niedrigen pH-Wert (niedriger als 3,5), die Erfinder messen dem pH-Wert dennoch große Bedeutung bei der Stabilisierung von LAA bei, wobei dieser als ein Element betrachtet wird, das gewährleistet, dass wenigstens 82% der LAA in der nicht modifizierten molekularen Form verbleiben, was dem Textabschnitt in Spalte 4, Zeile 7–9 dieser Schrift zu entnehmen ist.
Einer der Nachteile, der von den Erfindern dieses Patents ausführlich besprochen wird, ist die Tatsache, dass die Kohlenstoffatome 2 und 3 saure Wasserstoffatome aufweisen, die aufgrund eines physikalischen und chemischen Merkmals von LAA, d. h. ihrer Ionisierungskonstante (pK) von 4,2, in Wasser ionisierbar sind.
Trotz des durch dieses Patent bereitgestellten technischen Fortschritts kann die topische Verwendung einer Lösung wie darin beschrieben empfindlichere Hautpartien, wie beispielsweise den Augenbereich, reizen. Da der pH-Wert der menschlichen Haut etwa 4 bis 5 beträgt, kann dieses Gefühl einer Reizung leicht auf das zurückzuführen sein, was diese Erfinder in dem Patent als einen "wichtigen Faktor, der die Stabilisierung von LAA in ihrer molekularen Form" betrachteten, nämlich den niedrigen pH-Wert der Lösung, der niedriger als 3,5, vorzugsweise niedriger als 2,5, ist.
Darüber hinaus besteht ein weiterer großer Nachteil der in US-Patent Nr. 5,140,043 offenbarten Lösung darin, dass die beschriebenen Stabilitätsversuche zwar umfassend sind, aber nur unter Bedingungen stattfanden, die wenig Ähnlichkeit mit der wirklichen Verwendung eines Produkts für die topische Anwendung und für eine längere Handhabung hatten. Was die Durchführungszeit des Versuchs betraf, dauerte er nur 12 Wochen (84 Tage) und die niedrigen Temperaturen und die niedrige Lichtstärke, denen die topisehe Lösung ausgesetzt war, sind wohl kaum zu Hause bei einem Verbraucher oder etwa in einer Arztpraxis anzutreffen. Es ist recht wahrscheinlich, dass die Bedingungen für diese Versuche die topische Lösung nur vor den kräftigsten Einwirkungen schützen können, die Instabilität und Zersetzung von LAA verursachen.
Vor kurzem wurde in der Veröffentlichung der Patenanmeldung EP 670157 , eingereicht im Namen von L'Oreal, die Bildung einer topischen Emulsion beschrieben, die eine wässrige Phase enthält, welche mithilfe eines Emulgators, Dimeticoncopolyol, in einer Ölphase dispergiert ist und LAA bei einem sauren pH-Wert von höchstens 3,5 enthält. Wie schon bei der US-Patent Nr. 5,140,043 der Fall, zeigt die in der genannten Europäischen Patentanmeldung beschriebene Emulsion ein Profil mit Hautreizung aufgrund des niedrigen pH-Werts, was durch die obligatorische Aufnahme eines künstlichen Emulgators, welcher ebenfalls ein Reizstoff ist, verschlimmert wird.
Die WO 98/46217 beschreibt Zusammensetzungen, die eine alpha-Hydroxysäure und einen organischen Komplexbildner mit einer Aminogruppe enthalten.
Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist somit die Bereitstellung eines wirksamen Verfahrens zur Stabilisierung von LAA in einem wässrigen Medium, was die Verwendung von LAA in ihrer molekularen Form, vorzugsweise in wässrigen kosmetischen, pharmazeutischen oder Ernährungszusammensetzungen, ermöglicht, welche stabil genug sind, um die Ergebnisse zu erzielen, die durch die Lagerung und Handhabung dieser Zusammensetzung während kosmetischer oder therapeutischer Behandlungen erwünscht sind, ohne dem Organismus von Individuen, die diese Behandlungen erhalten, zu schaden.
In einem ersten Hauptaspekt betrifft die vorliegende Erfindung ein verfahren zur Stabilisierung von linksdrehender Ascorbinsäure (LAA) in einer wässrigen Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, dass der Schritt des Inkontaktbringens der LAA mit mindestens einer Verbindung ausgewählt aus Polyvinylalkohol und Polyvinylthioalkohol umfasst ist.
Des weiteren wird erfindungsgemäß ein Vitaminprodukt bereitgestellt, in dem eine stabile LAA-Zusammensetzung wie vorstehend beschrieben in organische Umschläge eingefügt ist, welche eine allmähliche und verzögerte Freisetzung der genannten LAA in den Organismus ermöglichen.
Die Erfindung betrifft ebenfalls ein Vitaminprodukt, dadurch gekennzeichnet, dass eine stabile wässrige LAA-Zusammensetzung, eingefügt in einer organischen Ummantelung enthalten ist und dass mindestens eine Komponente enthalten ist, die zur Stimulierung des Metabolismus von Fibroblasten in der Lage ist.
Die vorliegende Erfindung betrifft ferner eine Emulsion, dadurch gekennzeichnet, dass in der wässrigen Phase linksdrehende Ascorbinsäure (LAA) und wenigstens eine Komponente ausgewählt aus Polyvinylalkohol und Polyvinylthioalkohol enthalten sind.
Weiterhin wird erfindungsgemäß ein Verfahren zur Herstellung einer stabilen LAA-Lösung bereitgestellt, dadurch gekennzeichnet, dass folgende Schritte umfasst sind:

(a) Aufheizung einer Wassermenge;
(b) Zusatz einer Komponente ausgewählt aus Polyvinylalkohol und Polyvinylthioalkohol in einer Menge im Bereich von 1 bis 5% m/v, zu dieser aufgeheizten Wassermenge, wobei die aufgeheizte Wassermenge eine Temperatur aufweisen sollte, die eine Auflösung der Komponente fördert und gleichzeitig die Eliminierung von jeglichem anwesendem Sauerstoff garantiert;
(c) Homogenisierung des in (b) erhaltenen Produkts;
(d) Abkühlung des resultierenden Produkts bis auf eine Temperatur im Bereich von 10 bis 40°C;
(e) Zusatz von 5% bis 20% m/v LAA, zu der in (d) erhaltenen Mischung und
(f) Homogenisierung der resultierenden Lösung.

Die vorliegende Erfindung stellt weiter ein Verfahren für eine kosmetische Behandlung auf der Grundlage von LAA für ein Individuum, das eine solche Behandlung benötigt, bereit, das die Aufnahme von LAA in den Organismus dieses Individuums durch Verabreichung einer stabilen LAA-Zusammensetzung umfasst, welche neben der genannten Ascorbinsäure wenigstens eine Komponente ausgewählt aus Polyvinylalkohol und Polyvinylthioalkohol enthält.
1 stellt eine Kurve des pH-Werts in Abhängigkeit der molaren LAA^–-Fraktion dar. Aus dieser Figur lässt sich erkennen, dass hohe LAA-Konzentrationen und niedrige LAA^–-Konzentrationen niedrigen pH-Werten entsprechen.
2 stellt die Stabilität einer erfindungsgemäßen wässrigen LAA-Zusammensetzung dar, die den Bedingungen Raumtemperatur und künstlicher Beleuchtung ausgesetzt ist.
3 und 4 sind Kurven, in denen die Stabilität von LAA-Zusammensetzungen verglichen werden, die gemäß der vorliegenden Erfindung und mit anderen bekannten Zusammensetzungen stabilisiert wurden.
Nach umfangreichen Untersuchungen stellten die vorliegenden Erfinder fest, dass die physikalische und chemische Wechselwirkung von Wasserstoffbrücken, die an wenigstens einer der Hydroxyl- und Carboxylgruppen von LAA gebildet werden, selbst in wässrigen Zusammensetzungen, die häufig verwendet werden, eine längere Stabilität dieser Verbindung ermöglicht, wobei alle nützlichen Eigenschaften der Verbindung bei der Verwendung für kosmetische, pharmazeutische oder Ernährungszwecke erhalten bleiben.
Die im wesentlichen physikalische und chemische Wechselwirkung von LAA mit einer Verbindung ausgewählt aus Polyvinylalkohol und Polyvinylthioalkohol eliminiert die Ionisierungsreaktion und somit die Zersetzung von LAA oder reduziert diese zumindest erheblich. Die Wechselwirkung der Verbindung, die Wasserstoffbrücken bildet, verhindert die Bildung von LAA^–-Ionen, wodurch die Aufrechterhaltung von LAA in ihrer molekularen Form gewährleistet ist.
"Bindungsenergie" ist der Wert in kcal/mol, der das Vorhandensein oder Nichtvorhandensein einer Wasserstoffbrücke bestimmt, und um als Brücke definiert zu werden, sollte die Bindung etwa 4,5 bis 5,5 kcal/mol, vorzugsweise etwa 5 kcal/mol, aufweisen.
Es können Polymere mit Molekulargewichten in der Größenordnung von weniger als 70.000 g/mol bis 200.000 g/mol verwendet werden. Es können Polymere mit einem Molekulargewicht von etwa 150.000 g/mol verwendet werden.
Ein Polymer zur Verwendung in der vorliegenden Erfindung ist Polyvinylalkohol oder, weniger bevorzugt, Palyvinylthioalkohol, und die physikalische und chemische Wechselwirkung kann wie folgt dargestellt werden:
Die Parameter und Bedingungen zur Durchführung des Verfahrens zur erfindungsgemäßen Stabilisierung von LAA sind von der verwendeten Verbindung und von den speziell gewünschten Endprodukten abhängig. Derartige Parameter sind somit nicht für die Erfindung entscheidend und können problemlos entsprechend den Zielen der jeweiligen Situation von einem Fachmann bestimmt werden.
Versuche, die gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren durchgeführt wurden, zeigen, dass es möglich ist, über einen längeren Zeitraum und unter ungünstigen Außenbedingungen eine Stabilität der LAA von mehr als 90% zu erreichen. Auf diese Weise wird eine Menge an Unterverbindungen, die die Wirksamkeit der resultierenden wässrigen Zusammensetzungen auf irgendeine Weise beeinträchtigen können, von weniger als 10% gebildet.
Somit stellt die Erfindung auch eine stabile LAA-Zusammensetzung bereit, die neben der genannten Ascorbinsäure wenigstens eine Verbindung ausgewählt aus Polyvinylalkohol und Polyvinylthioalkohol enthält.
Eine wässrige Zusammensetzung mit diesen Stabilitätsmerkmalen kann bei der Verwendung für kosmetische, pharmazeutische oder Ernährungszwecke hervorragende Ergebnisse zeigen. Es hat sich beispielsweise herausgestellt, dass eine erfindungsgemäße wässrige Zusammensetzung überraschende Ergebnisse bei der Reduzierung von Anzeichen der Hautalterung zeigt, wenn sie topisch aufgetragen wird. Wenn sie für einen pharmazeutischen Zweck eingenommen oder auf andere Weise verabreicht wird, erhöht sie den LAA-Spiegel im Organismus, was auf eine bessere Collagensynthese im Organismus, eine Antiskorbutwirkung oder eine antioxidative Wirkung und eine vorhersagbare Wirkung bei der Zerstörung freier Radikale bewirken kann.
Für diese spezifischen Zwecke weist die erfindungsgemäße wässrige Zusammensetzung vorzugsweise einen LAA-Gehalt im Bereich von 5 bis 20% m/v, mehr bevorzugt 10% m/v, und einen Gehalt an Polyvinylalkohol oder Polyvinylthioalkohol im Bereich von 1 bis 5% m/v, vorzugsweise 1% m/v, auf.
Die erfindungsgemäße wässrige Zusammensetzung kann vorzugsweise auch weitere Zusätze oder sogar weitere Wirkstoffe enthalten, die die Stabilität von LAA nicht beeinträchtigen, wobei diese Komponenten natürlich von der erwünschten endgültigen Verwendung der Zusammensetzung abhängig sind. Sie kann beispielsweise vorteilhaft einen trinkbaren Deoxygenator enthalten, der die Verminderung der Löslichkeit von Sauerstoff in der Lösung durch dessen Vertreibung unterstützt und somit die Stabilisierung von LAA fördert. Im Falle einer Zusammensetzung für kosmetische oder pharmazeutische Zwecke ist beispielsweise Glycol, vorzugsweise Propylenglycol, ein besonders geeigneter Deoxygenator, der in einem Anteil von etwa 25% v/v, bezogen auf das Gesamtvolumen der Zusammensetzung vorhanden sein kann.
Außerdem kann eine erfindungsgemäße Zusammensetzung, wenn sie als eine pharmazeutische Zusammensetzung formuliert ist, weitere Bestandteile oder Verbindungen mit heilenden Eigenschaften enthalten, wie beispielsweise weitere Vitamine, wie Vitamin A, B und Mineralsalze, sowie, im Falle einer Zusammensetzung für die menschliche oder tierische Einnahme, Bestandteile, die für den Stoffwechsel erforderlich sind. Zu alternativen Deoxygenatoren können Glycerin oder pflanzliche Öle gehören. Topische Zusammensetzungen wiederum können Hydratisierungamittel, Konservierungsmittel und Verdicker, wie Natriumhyaluronat, Nipagin/Nipazol bzw. Polyacrylate, enthalten.
In einem weiteren Aspekt der Erfindung ist die Assoziierung einer erfindungsgemäßen wässrigen LAA-Zusammensetzung mit Verbindungen, die zur Stimulierung des Metabolismus von Fibroblasten in der Lage sind, ausgewählt aus Retinol und dessen Derivaten, wie Retinylpalmitat, besonders vorteilhaft, da Letztere die Stimulierung der Collagensynthese zur Verhinderung und Korrektur der hautstützenden Struktur verbessern und somit eine Anti-Falten-Wirkung haben.
Die Formulierungen mit einer stabilen wässrigen LAA-Zusammensetzung zusammen mit der Verbindung, die zur Stimulierung des Metabolismus von Fibroblasten in der Lage ist, kann auch in einem hydrophilen Träger oder in einem lipophilen Träger oder auch in einer Emulsion enthalten sein.
Einige Emulsionen können zwar beim topischen Auftragen Hautreizungen verstärken, ein derartiger Nachteil kann jedoch durch die Wahl weniger reizender Tenside und/oder durch Verbindungen, die das Gefühl der Reizung abschwächen, auf ein Minimum beschränkt oder sogar eliminiert werden.
Es hat sich auf jeden Fall herausgestellt, dass die erfindungsgemäßen wässrigen Zusammensetzungen keine Mizellen zeigen, deren Gegenwart ein Anzeichen für eine Emulsionsbildung ist, wenn sie in Form einer Lösung hergestellt werden, d. h. mit einem Wassergehalt von mehr als 50% m/v. Obwohl es möglich ist, das Reizungspotenzial topisch auftragbarer Emulsionen zu minimieren oder zu eliminieren, kann die Abwesenheit von Mizellen in den topischen wässrigen Zusammensetzungen, die erfindungsgemäß erhalten werden, als zusätzlicher Vorteil betrachtet werden, da dadurch die Reizung aufgrund der Verwendung noch stärker eliminiert wird.
Ein weiterer Vorteil der erfindungsgemäßen stabilen wässrigen Zusammensetzungen ist, dass die Gegenwart der Verbindung ausgewählt aus Polyvinylalkohol und Polyvinylthioalkohol die Stabilität der Zusammensetzung unabhängig von der Definition eines niedrigen pH-Werts macht. Tatsächlich wird eine hohe Stabilität von LAA erreicht, selbst wenn die Zusammensetzung höhere pH-Werte erreicht, beispielsweise höher als 3,0. Dieses Merkmal ist für kosmetische oder pharmazeutische Zusammensetzungen von ausschlaggebender Bedeutung. Ein weiterer wichtiger Vorteil in erster Linie bei topischen Anwendungen ist, dass die Erfindung eine günstige Permeabilität der Zusammensetzung durch die Haut bereitstellt.
Ein weiterer vorteilhafter Aspekt der Erfindung ist die Einfachheit und Wirtschaftlichkeit des Verfahrens zur Herstellung einer derartigen Zusammensetzung, das auf komplexe und teure Techniken verzichtet, da sie bei Raumtemperatur und in Gegenwart von Sauerstoff ohne Stabilitätsverlust bei LAA hergestellt, verpackt, gelagert und transportiert werden kann. Allgemein ausgedrückt, kann eine erfindungsgemäße wässrige Zusammensetzung in einem Verfahren hergestellt werden, das die Schritte des Lösens wenigstens einer Verbindung ausgewählt aus Polyvinylalkohol und Polyvinylthioalkohol in Wasser und der Zugabe von LAA zu der gebildeten Lösung umfasst.
Gemäß einer bevorzugten erfindungsgemäßen Ausführungsform wird die wässrige Zusammensetzung als eine stabile LAA-Lösung formuliert, die ein Polymer wie vorstehend beschrieben, das über Wasserstoffbrücken mit LAA verbunden ist, beispielsweise Polyvinylalkohol, und ferner einen trinkbaren kosmetisch und pharmazeutisch unbedenklichen Deoxygenator, wie Propylenglycol, umfasst. Eine derartige Lösung kann in einem Verfahren zur Herstellung einer stabilen LAA-Lösung hergestellt werden, dadurch gekennzeichnet, dass folgende Schritte umfasst sind:

(a) Aufheizung einer Wassermenge;
(b) Zusatz einer Komponente ausgewählt aus Polyvinylalkohol und Polyvinylthioalkohol in einer Menge bezogen auf Wasser im Bereich von 1 bis 5% m/v, zu dieser aufgeheizten Wassermenge, wobei die aufgeheizte Wassermenge eine Temperatur aufweisen sollte, die eine Auflösung der Wasserstoffbrücken bildenden Verbindung fördert und gleichzeitig die Eliminierung von jeglichem anwesendem Sauerstoff garantiert;
(c) Homogenisierung des in (b) erhaltenen Produkts;
(d) Abkühlung des resultierenden Produkts bis auf eine Temperatur im Bereich von 10 bis 40°C;
(e) Zusatz von 5% bis 20% m/v LAA zu der in (d) erhaltenen Mischung und
(f) Homogenisierung der resultierenden Lösung.

Die nachstehenden veranschaulichenden Beispielen dienen zur besseren Beschreibung der vorliegenden Erfindung. Die dargestellten Daten und Verfahren beziehen sich jedoch nur auf einige erfindungsgemäße Ausführungsformen und sollten nicht als Darstellung des Schutzumfangs ausgelegt werden.
Zur Durchführung aller Versuche wurde LAA (Vitamin C) von ROCHE^® in Form eines weißen Pulvers verwendet.
BEISPIEL 1: Stabilität von LAA in einer erfindungsgemäßen wässrigen Zusammensetzung
Es wurde eine Lösung hergestellt, die 66,11% Wasser, 16,53% Propylenglycol, 16,53% LAA und 0,83% Polyvinylalkohol (PVA) umfasste und die folgenden Merkmale aufwies:
Die vorstehende Zusammensetzung wurde Raumtemperatur und künstlicher Beleuchtung ausgesetzt und die erhaltenen Daten gehen aus 2 hervor.
Wie aus der Kurve ersichtlich, zeigt der LAA-Gehalt der vorstehenden Proben selbst nach 160 Tagen Lagerung bei Raumtemperatur und künstlicher Beleuchtung eine Stabilität von mehr als 90%.
BEISPIEL 2: Beispielhafter Vergleich einer erfindungsgemäßen stabilen wässrigen Zusammensetzung mit anderen Zusammensetzung, die für die Stabilisierung von LAA vorgeschlagen wurden
Es wurde wie in Beispiel 1 beschrieben erfindungsgemäß eine Lösung hergestellt, die 72,79% Wasser, 17,44% Polypropylenglycol, 9,0 LAA und 0,9% Polyvinylalkohol enthielt, wobei alle Konzentrationen in Gewichtsprozent angegeben sind (Lösung 1). Ferner wurde eine Lösung hergestellt, die dieselben Komponenten und in denselben Anteile wie Lösung 1 enthielt, jedoch mit der Ausnahme, dass Polyvinylalkohol durch die gleiche Menge an Hydroxyethylcellulose ersetzt wurde (Lösung 2). Außerdem wurde ein im Handel erhältliches Produkt verwendet (Lösung 3), wobei es sich um eine Lösung in Form eines Serums handelt, das etwa 10% LAA, Essenzen, Zinksalze, Bioflavonoide, ein Hydratisierungamittel und ein Konservierungsmittel enthält und für die topische Verwendung angezeigt ist, um dank seiner Fähigkeit, die inflammatorische Reaktion der Haut, die mit Einwirkung von Sonnenlicht verbunden ist, zu bekämpfen, eine Lichtschutzwirkung bereitzustellen. Diese drei Lösungen wurden bei Raumtemperatur künstlicher Beleuchtung ausgesetzt. Die Vergleichsdaten sind in 3 dargestellt, aus der ersichtlich ist, dass die Stabilität von Lösung 1 (Erfindung) bei über 90% bleibt, wohingegen bei den anderen Lösungen ein Abfall verzeichnet wird.
BEISPIEL 3: Beispielhafter Vergleich der Stabilität von LAA in Lösungen, die direkter UV-Strahlung ausgesetzt werden
5 Lösungen, deren Bestandteile aus Tabelle II hervorgehen, wurden miteinander verglichen, wobei Lösung 1 eine erfindungsgemäße Lösung war; Lösung 2 analog der Erfindung war, wobei aber PVA durch Hydroxyethylcellulose ersetzt war; Lösung 3 und 4 gleich Lösung 2 bzw. 1 waren, aber außerdem Zitronensäure enthielten, um die Auswirkung einer Senkung des pH-Werts auf die Stabilität der Lösung zu untersuchen. Lösung 5 ist ein im Handel erhältliches Produkt, wie im vorstehenden Beispiel beschrieben.
Nach passender Verdünnung für Messungen im Spektralfotometer mit sichtbarer UV-Strahlung wurden ohne die Zelle (?) mit der Probe aus der Probenkammer zu nehmen, sodass diese ununterbrochen sichtbarer UV-Strahlung ausgesetzt waren, die einen Zerfall von LAA induziert, in festen Zeitabständen Spektren erstellt. 4 zeigt die Zersetzungskinetik von LAA in Abhängigkeit von der Einwirkzeit von sichtbarer UV-Strahlung.
Wie ersichtlich, zeigt die Stabilität von Lösung 1 (Erfindung) nach 20 Minuten unter Einwirkung von UV-Strahlung vorteilhaft und überraschend nur einen geringen Rückgang, der noch geringer ist als der von Lösung 5, einem repräsentativen Beispiel eines im Handel erhältlichen Produkts.
Der LAA-Gehalt von Lösung 3 und 4, die Zitronensäure enthielten, um den jeweiligen pH-wert zu senken und dadurch die Stabilität zu bewahren, zeigt, dass die Aufnahme der Säure nicht die erwartete Rolle spielte, da ein Abfall des LAA-Restgehalts oder Stabilitätsverlust auftrat, wohingegen Lösung 5 bei UV-Strahlung eine akzeptable Stabilität zeigte.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform wird eine stabile wässrige LAA-Zusammensetzung wie vorstehend beschrieben in organischen Ummantelungen verwendet, die für LAA durchlässig sind, was eine allmähliche und verzögerte Freisetzung im Organismus ermöglicht. Ein Vorteil der Verwendung derartiger Ummantelungen ist in erster Linie die Tatsache, dass sie einen zusätzlichen Schutz der wässrigen LAA-Zusammensetzung vor Umwelteinflüssen bereitstellen und darüber hinaus eine verbesserte Wirkung im Organismus eines Individuums, insbesondere im Falle einer topischen Anwendung, zeigen, da die Ummantelungen, im Gegensatz zu den Folgen von massiven LAA-Dosen, die den Tod der Zielzellen verursachen können, aufgrund der verzögerten Freisetzung von LAA auch die genannten Zellen erhalten.
Für diesen Zweck geeignete Ummantelungen sind in US-Patent Nr. 5,395,620 (Huc et al.) beschrieben und beziehen sich auf Mikrokapseln, die eine vernetzte Polymerwand enthalten. Für die erfindungsgemäßen Zwecke weisen diese Mikrokapseln im Wesentlichen kugelförmige Form mit einer statistischen Größenverteilung von weniger als 800 μm (Mikron) auf. Vorzugsweise ist die statistische Größenverteilung weniger als 100 μm (Mikron), mehr bevorzugt 0,2 bis 100 μm (Mikron) und noch mehr bevorzugt 3 bis 60 μm (Mikron).
Die organischen Ummantelungen werden bevorzugt aus einer Matrix enthaltend Moleküle hergestellt, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Proteinmolekülen, Glucosaminoglycan-Molekülen, Polysaccharid-Molekülen und deren Mischungen. Die Proteinmoleküle und die Glucosaminoglycan-Moleküle können maritimen Ursprungs sein oder von Landsäugetieren abstammen, während die nützlichen Polysaccharid-Moleküle pflanzlichen Ursprungs sind. Vorzugsweise sind die Proteinmoleküle Collagen-Moleküle und die Glucosaminoglycan-Moleküle Chondroitinsulfat-Moleküle. Die Polysaccharid-Moleküle hingegen sind vorzugsweise Galactomannan-Moleküle.
Die durchgeführten versuche zeigten die größte Wirksamkeit von LAA, wenn diese in die organischen Ummantelungen eingefügt war und auf eine Einzelschicht Fibroblasten aufgetragen wurde, wie im nachstehenden Diagramm veranschaulicht, in dem System 1 in organische Ummantelungen eingefügte LAA darstellt, wohingegen System 2 freie LAA, die nicht in die organische Ummantelung eingefügt ist, darstellt.
Hier lässt sich selbst nach 4 Tagen die Aufrechterhaltung einer intensiven metabolen Aktivität bei der Produktion von Collagen-Proteinen in den Fibroblasten feststellen.
Darüber hinaus erwies sich die Befürchtung, dass die erfindungsgemäße stabile wässrige LAA-Zusammensetzung nicht ausreichend in den organischen Ummantelungen zurückgehalten werden kann, als grundlos, da es sich überraschend herausgestellt, dass die stabilen wässrigen LAA-Zusammensetzungen enthaltend die Wasserstoffbrücken bildenden Polymere mit einer Molekularmasse entsprechend der Erfindungslehre, d. h. weniger als 70.000 g/mol bis 200,000 g/mol, nur minimal aus den organischen Ummantelungen entweichen, was anhand von Versuchen nachgewiesen wurde, deren Ergebnisse im nachstehenden Diagramm dargestellt sind.
Wie ersichtlich, wird eine wässrige Zusammensetzung enthaltend ein Polymer mit einer Molekularmasse von 67.000 g/mol (durch das Symbol
gekennzeichnet) vorteilhafter in den organischen Ummantelungen zurückgehalten, als dies bei wässrigen Zusammensetzungen enthaltend ein Polymer mit einer Molekularmasse von 31.000 g/mol (durch das Symbol
gekennzeichnet) der Fall ist.
Angesichts der vorstehenden Überlegungen hinsichtlich der Vorteile einer Assoziierung einer erfindungsgemäßen stabilen wässrigen LAA-Zusammensetzung mit Verbindungen, die zur Stimulierung des Metabolismus von Fibroblasten in der Lage sind, einerseits sowie der Einfügung der wässrigen Zusammensetzung in organische Ummantelungen, wie diejenigen, die in US-Patent Nr. 5,395,620 beschrieben sind, andererseits, ist eine ganz besonders bevorzugte erfindungsgemäße Ausführungsform durch eine Vereinigung dieser Überlegungen dargestellt, d. h., eine wässrige LAA-Zusammensetzung, die wie vorstehend beschrieben mit einer Verbindung, die zur Stimulierung des Metabolismus von Fibroblasten in der Lage ist, kombiniert und in einer organischen Ummantelung bereitgestellt wird.
Es sei darauf hingewiesen, dass die vorstehend beschriebenen Prozesse, Verfahren, Zusammensetzungen und Produkte nur bevorzugte Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung darstellen, deren Schutzumfang in den beigefügten Ansprüchen festgelegt ist.

Claims

Stabile wässrige Zusammensetzung von linksdrehender Ascorbinsäure (LAA), dadurch gekennzeichnet, dass mindestens eine Komponente ausgewählt ist aus Polyvinylalkohol und Polyvinylthioalkohol.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die LAA gelöst ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass das Polymer eine Molekulargewicht im Bereich von weniger als 70.000 g/mol besitzt.
Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass das Polymer eine Molekulargewicht von 150.000 g/mol besitzt.
Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass von 5 bis 20 m/v von LAA und von 1 bis 5% m/v, jeweils bezogen auf die Gesamtzusammensetzung, von dem Polymer enthalten sind.
Zusammensetzung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass 10% m/v von LAA und 1% m/v des Polymers, jeweils bezogen auf die Gesamtzusammensetzung, enthalten sind.
Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass das Polymer Polyvinylalkohol ist.
Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass zusätzlich ein trinkbarer Deoxygenator enthalten ist, der die Verminderung der Löslichkeit von Sauerstoff in der Lösung durch dessen Vertreibung unterstützt.
Zusammensetzung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass der trinkbare Deoxygenator ein Glykol, insbesondere Propylenglykol ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 8 oder 9, dadurch gekennzeichnet, dass der besagte trinkbare Deoxygenator in einem Anteil von 25% v/v, bezogen auf das Gesamtvolumen der Zusammensetzung, enthalten ist.
Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass es eine kosmetische, pharmazeutische oder Nahrungsergänzungs-Zusammensetzung ist.
Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass die Zusammensetzung eine kosmetische oder eine pharmazeutische Zusammensetzung in Form einer topischen Lösung ist.
Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, dass zusätzlich mindestens eine Komponente enthalten ist, die zur Stimulierung des Metabolismus von Fibroplasten, ausgewählt aus Retinol oder einem Derivat von Retinol, wie z. B. Retinylpalmitat und Mischungen hiervon, in der Lage ist.
Emulsion, dadurch gekennzeichnet, dass in der wässrigen Phase der Emulsion linksdrehende Ascorbinsäure (LAA) und wenigstens eine Komponente ausgewählt aus Polyvinylalkohol und Polyvinylthioalkohol enthalten sind.
Vitaminprodukt, dadurch gekennzeichnet, dass eine wässrige LAA-Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 13 enthalten ist, eingefügt in einem organischen Umschlag, und weiterhin dadurch gekennzeichnet, dass mindestens eine Komponente enthalten ist, die zur Stimulierung des Metabolismus von Fibroplasten in der Lage ist, wobei der organische Umschlag vorzugsweise hergestellt wird aus einer Matrix enthaltend Moleküle ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Proteinen, Glucosaminglycan-Molekülen, Polysaccharet-Molekülen und deren Mischungen.
Vitaminprodukt nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, dass eine stabile wässrige LAA-Zusammensetzung, eingefügt in einer organischen Ummantelung mit einer kugelförmigen Form, enthalten ist.
Vitaminprodukt nach Anspruch 15 oder 16, dadurch gekennzeichnet, dass die Ummantelung eine statistische Größenverteilung von kleiner als 800 μm aufweist.
Vitaminprodukt nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, dass die Ummantelung eine statistische Größenverteilung im Bereich von 0,2 bis 100 μm aufweist.
Vitaminprodukt nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, dass die Ummantelung eine statistische Größenverteilung im Bereich von 3 bis 60 μm aufweist.
Vitaminprodukt nach einem der Ansprüche 15 bis 19, dadurch gekennzeichnet, dass die Proteine und Glucosaminoglykan-Moleküle maritimen Ursprungs sind oder von Landsäugetieren stammen.
Vitaminprodukt nach einem der Ansprüche 15 bis 20, dadurch gekennzeichnet, dass die Polysaccharid-Moleküle pflanzlichen Ursprungs sind.
Vitaminprodukt nach einem der Ansprüche 15 bis 20, dadurch gekennzeichnet, dass die Proteine Collagen-Moleküle sind.
Vitaminprodukt nach einem der Ansprüche 15 bis 20, dadurch gekennzeichnet, dass die Glucosaminoglykan-Moleküle Chondroitinsulfat-Moleküle sind.
Vitaminprodukt nach einem der Ansprüche 15 bis 20, 22 oder 23, dadurch gekennzeichnet, dass die Polysaccharid-Moleküle Galactomanan-Moleküle sind.
Verfahren zur Stabilisierung von linksdrehender Ascorbinsäure (LAA) in einer wässrigen Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, dass der Schritt des Inkontaktbringens der LAA mit mindestens einer Verbindung ausgewählt aus Polyvinylalkohol und Polyvinylthioalkohol umfasst ist.
Verfahren nach Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet, dass die LAA in der wässrigen Zusammensetzung gelöst wird.
Verfahren nach Anspruch 25 oder 26, dadurch gekennzeichnet, dass das Polymer eine Molekularmasse im Bereich von weniger als 70.000 g/mol besitzt.
Verfahren nach Anspruch 25 oder 26, dadurch gekennzeichnet, dass das Polymer eine Molekularmasse von 150.000 g/mol besitzt.
Verfahren nach einem der Ansprüche 25 bis 28, dadurch gekennzeichnet, dass das Polymer ein Polyvinylalkohol ist.
Verfahren zur Herstellung einer stabilen LAA-Lösung, dadurch gekennzeichnet, dass folgende Schritte umfasst sind: (a) Aufheizung einer Wassermenge; (b) Zusatz einer Komponente ausgewählt aus Polyvinylalkohol und Polyvinylthioalkohol in einer Menge im Bereich von 1 bis 5% m/v zu dieser aufgeheizten Wassermenge, wobei die aufgeheizte Wassermenge eine Temperatur aufweisen sollte, die eine Auflösung des Polymers fördert und gleichzeitig die Eliminierung von jeglichem anwesenden Sauerstoff garantiert; (c) Homogenisierung des in (b) erhaltenen Produkts; (d) Abkühlung des resultierenden Produkts bis auf eine Temperatur im Bereich von 10°C bis 40°C; (e) Zusatz von 5% bis 20% m/v LAA zu der in (d) erhaltenen Mischung und (f) Homogenisierung der resultierenden Lösung.
Verfahren nach Anspruch 30, dadurch gekennzeichnet, dass der Aufheizschritt eine Temperatur von weniger als 100°C aufweist und dass die LAA in Wasser aufgelöst wird.
Verfahren nach Anspruch 30, dadurch gekennzeichnet, dass die Temperatur im Bereich von 30°C bis unter 100°C liegt.
Verfahren nach Anspruch 30, dadurch gekennzeichnet, dass die Temperatur im Bereich von 68°C bis 97°C liegt.
Verfahren nach einem der Ansprüche 30 bis 33, dadurch gekennzeichnet, dass das Polymer ein Polyvinylalkohol ist.
Verfahren nach einem der Ansprüche 30 bis 34, dadurch gekennzeichnet, dass zusätzlich der Schritt der Assoziierung eines trinkbaren Deoxygenators zu der Wassermenge umfasst ist, der die Verminderung der Löslichkeit von Sauerstoff in der Lösung durch dessen Vertreibung vor dem Aufheizungsschritt unterstützt.
Verfahren nach Anspruch 35, dadurch gekennzeichnet, dass der trinkbare Deoxygenator ein Glykol, wie z. B. Propylenglykol, ist.
Verfahren einer kosmetischen Behandlung durch Aufnahme von LAA durch ein Individuum, das solche eine Behandlung benötigt, dadurch gekennzeichnet, dass die Aufnahme durch eine Verabreichung einer wässrigen Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 13 bei einem Individuum durchgeführt wird.
Verfahren nach Anspruch 37, dadurch gekennzeichnet, dass die Zusammensetzung topisch oder oral verabreicht wird.
Verfahren nach Anspruch 37, dadurch gekennzeichnet, dass es eine kosmetische Behandlung zum Zwecke der Eliminierung von Hautanzeichen ist, wobei die Hautanzeichen Anzeichen des Hautalterns bedeuten, wie z. B. Falten, die im Laufe der Zeit und von externen Faktoren, wie z. B. klimatischen Einflüssen (Sonnenschein, Wind und Temperatur) resultieren, resultieren.
Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 13 für die Verwendung in der Nahrungsergänzung.
Pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend eine wässrige Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 13.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 41, dadurch gekennzeichnet, dass zusätzlich Vitamine, Mineralsalze, Glycerin, pflanzliche Öle, Hydratisierungsmittel, Konservierungsmittel, Verdicker oder deren Mischungen enthalten sind.
Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 13 zur Verwendung als Medikament.
Zusammensetzung nach Anspruch 43 für die Verwendung als Medikament gegen Skorbut.
Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 40 bis 44, dadurch gekennzeichnet, dass die Zusammensetzung für die topische, orale oder intravaskuläre Verabreichung geeignet ist.
Verwendung einer Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 13 für die Herstellung eines Medikaments gegen Skorbut.
Verwendung einer wässrigen Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 13 für die Herstellung eines Mittels für ein Verfahren der kosmetischen Behandlung durch Aufnahme von LAA durch ein Individuum, das eine solche Behandlung benötigt, dadurch gekennzeichnet, dass die Aufnahme durch eine intravaskuläre Verabreichung erfolgt.