Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "PROCESSO PARA ESTABILIZAÇÃO DE COMPOSTOS ANTIOXIDANTES, E COMPOSIÇÕES AQUOSAS".
Campo da Invenção [001] A presente invenção refere-se a um processo aperfeiçoado para estabilização de compostos antioxidantes utilizáveis em composições cosméticas e farmacêuticas.
Antecedentes da Invenção [002] Composto antioxidante é qualquer composto ou mistura de compostos que, em contato com a pele é capaz de proteger a pele contra a ação de radicais livres. [003] Compostos antioxidantes tais como o ácido ascórbico levó-giro (LAA), popularmente conhecido como "Vitamina C", e proantociani-dinas (OPC) são amplamente utilizados na indústria farmacêutica e cosmética pois, entre outras características, atuam contra os radicais livres que aceleram o processo de envelhecimento e degeneração das células. [004] Uma das grandes dificuldades técnicas na utilização dos compostos antioxidantes acima referidos reside na sua instabilidade. O LAA, por exemplo, é facilmente oxidável na presença de ar atmosférico, íons metálicos ou de água, transformando-se em ácido dehidroas-córbico, além de outros subprodutos resultantes da oxidação. Tal transformação diminui suas propriedades fisiológicas, principalmente nas condições de uso em que ocorre exposição do composto ao ar atmosférico, a íons metálicos e a água como, por exemplo, quando incluídos em uma solução tópica. [005] De modo simplificado, a instabilidade de um antioxidante traduz-se em uma diminuição de sua capacidade redutora, anteriormente ao seu contato com a pele. No caso do LAA, sua instabilidade traduz-se em uma reação de degradação do composto. [006] No caso dos OPC’s a instabilidade se dá por uma reação de oligomerização, seguida de polimerização. [007] O LAA costuma ser utilizado na forma de seus sais ou éste-res devido a esta instabilidade. As composições assim construídas possuem uma estabilidade por períodos prolongados de tempo. [008] No sentido de obter uma composição aquosa contendo compostos antioxidantes estáveis, muitos estudos têm sido realizados. Algumas alternativas para estabilizar o LAA estão descritas nos pedidos brasileiros PI 9704418-0 e PI 9704728-7, depositados pela própria requerente do presente pedido. Nestes pedidos de patente são apresentados processos para estabilização de ácido ascórbico levógiro (LAA) em um meio contendo água compreendendo a etapa de contatar o LAA com pelo menos um composto capaz de formar pontes de hidrogênio com o LAA. [009] Outro procedimento conhecido do estado da técnica para estabilização de antioxidantes envolve sua associação a compostos capazes de reverter a reação de decomposição, os chamados " redu-tores". Mais uma vez, considerando o LAA, por exemplo, os ditos compostos revertem a reação de formação do ácido dehidroascórbico. Entretanto, a estabilização através deste processo resulta em composições inaceitáveis para uso cosmético, e muitas vezes inadequadas para uso medicinal, tendo em vista que a quantidade estequiométrica necessária de redutores respeitando a estequiometria da reação tem de ser muito elevada para que se obtenha os resultados desejados. Como os compostos redutores são usualmente selecionados de compostos sulforados, seus altos teores nas composições resultantes a-carretam mau odor ou até são proibidos legalmente. Por exemplo, em uma solução que contenha uma concentração de 5%, em peso, de LAA, teor geralmente empregado em produtos cosmetico-farmacêuticos, seria necessária uma concentração de aproximada- mente 20%, em peso, de redutor para obter-se a estabilidade do LAA. [0010] Uma referência que pode ser citada pois aborda o uso de redutores, é um trabalho publicado por Wrinkler, B.S. (Biochim, Bio-phy, Acta, 1117, 1992, pág. 287 a 290, no qual é descrito um composto (Glutathion) que pode atuar como redutor do ácido dehidroascórbico transformando-o em ácido ascórbico de forma estequiométrica. Por este trabalho verificou-se que é impossível manter as quantidades es-tequiométricas dos componentes para produzir uma composição cosmética uma vez que o Glutathion possui um desagradável odor, característico de compostos sulfídricos. [0011] É portanto, um objetivo da presente invenção prover um processo para estabilização de compostos antioxidantes, isto é, anti-radicais livres ou "anti-radicalares", que permita superar as desvantagens comuns aos processos conhecidos, dentre estes os que empregam os chamados redutores e, de modo especial, que resulte em composições estáveis, cosmeticamente mais agradáveis e mais eficazes, inclusive para uso farmacêutico.
Sumário da Invenção [0012] A presente invenção refere-se a um processo para estabilização de compostos antioxidantes compreendendo a etapa de adicionar ao referido composto, em meio aquoso, pelo menos um composto removedor de oxigênio e pelo menos um composto seqüestrante de íons metálicos e pelo menos um composto redutor. [0013] A invenção refere-se, ainda, a composições contendo compostos antioxidantes estabilizados de acordo com o processo acima. Breve Descricão dos Desenhos [0014] A Figura 1 mostra o gráfico de estabilidade de composições contendo o LAA, segundo fórmulas construídas de acordo com a invenção durante pelo menos 90 dias à temperatura ambiente. [0015] A Figura 2 mostra o gráfico de estabilidade de composições contendo OPC, que é um oligômero de semente de uva, através das quais é possível medir-se a estabilidade do dito OPC.
Descrição Detalhada da Invenção [0016] Foi agora surpreendentemente verificado pelos presentes inventores que a associação de ao menos um composto antioxidante, em um meio aquoso, com um redutor, sem respeitar a estequiometria de reação de oxidação, um removedor de oxigênio e um seqüestrante de íons metálicos, possibilita estabilizar tal composto antioxidante. [0017] Para os efeitos e fins da presente invenção, seguem-se algumas definições dos termos aqui empregados. [0018] Um composto redutor, ou simplesmente redutor, é qualquer composto ou mistura de compostos que apresente potencial de oxidação maior que o potencial de oxidação do antioxidante a ser estabilizado para que a concentração de subcompostos do antioxidante que venha a ser gerada retorne ao antioxidante original, em sua forma molecular. [0019] Já o composto removedor de oxigênio , ou simplesmente, removedor de oxigênio , é qualquer composto ou mistura de compostos capaz de diminuir a solubilidade do oxigênio em um meio contendo água e o antioxidante a ser estabilizado. [0020] O composto seqüestrante de íons metálicos, ou simplesmente seqüestrante , é qualquer composto ou mistura de compostos que apresente alta constante de complexação e seja eficaz na captura e retenção de tais íons em meios com pH abaixo de 5,0. A eficácia do seqüestrante compreende sua capacidade de complexar os íons metálicos presentes em um meio contendo água e o antioxidante a ser estabilizado, para que minimize e, de preferência, evite a catálise de decomposição de qualquer antioxidante presente no tal meio. [0021] A invenção é particularmente adequada para propiciar a estabilização de composições contendo compostos antioxidantes como o ácido ascórbico levógiro (LAA), proantocianidinas (OPC), ou con- tendo ambos, sendo que a estabilização obtida é eficaz por longos períodos de tempo. [0022] Em uma primeira concretização da invenção, voltada para estabilizar o LAA num meio contendo água, o removedor de oxigênio é selecionado do grupo dos glicóis, mais preferentemente dentre propi-lenoglicol e butilenoglicol e suas misturas, com maior preferência sendo propilenoglicol. [0023] O composto seqüestrante de íons metálicos, por sua vez, é selecionado do grupo de ácidos etilenofosfônicos, seus sais e suas misturas ou do grupo que compreende os fosfonatos que incluem ácidos di-, tri-, tetra- e pentavalentes, seus sais e suas misturas. Mais especificamente o composto capaz de seqüestrar íons metálicos pode ser selecionado do grupo que compreende sal sódico de Ácido 1-hidroxietilideno (1,1 difosfato), ácido etilenodiaminatetra (metilenofosfô-nico), sal sódico do ácido etilenodiaminatetra (metilenofosfônico), ácido dietilenodiaminapenta (metilenofosfônico), sal sódico do ácido dietileno-diaminapenta (metilenofosfônico), ácido hidroxietilideno (1,1 difosfato) e suas misturas. Preferencialmente é utilizado como agente seqüestrante de íons metálicos o ácido 1-hidroxietilideno (1,1 difosfato), comercializado com o nome de Dequest 2010 fornecido pela MONSANTO. [0024] De acordo com uma concretização preferida da invenção, o processo de estabilização dos compostos antioxidantes compreende um primeiro estágio no qual prepara-se uma solução aquosa contendo o removedor de oxigênio e o seqüestrante de íons metálicos, na proporção que varia de 2500:1 a 50:1. Em um segundo estágio, à solução resultante, é então adicionado o composto antioxidante, em um meio aquoso. [0025] Em um terceiro estágio, a solução preparada no primeiro estágio acima mencionado prevê a inclusão de um composto redutor do LAA, na proporção que varia de 2520:1 a 20:1, em relação a massa do removedor de oxigênio somada à massa do seqüestrante, e na proporção que varia de 1:0,02 a 3000:1, em relação à massa do composto oxidante. A grande vantagem obtida pela presente invenção é a notável estabilidade do LAA ao longo do tempo. Frente às composições contendo este tipo de redutor já conhecidas do estado da técnica, a invenção permite o uso de redutores em quantidades significativamente baixas, viabilizando o seu uso para composições cosméticas e/ou farmacêuticas, superando com ampla vantagem o aspecto de mau odor e as limitações legais de concentração dos redutores. [0026] Os redutores adequados são aqueles já conhecidos para este fim e incluem compostos sulforados e, preferencialmente escolhidos do grupo que consiste em ditionito de sódio, bissulfitos de sódio, bissulfitos de cálcio, bissulfitos de potássio e mais preferencialmente ainda, o Glutathion, assim como suas misturas. [0027] Usualmente, para a obtenção de uma composição cosmética comercialmente adequada contendo, por exemplo, LAA como o a-gente antioxidante, este é utilizado em uma faixa de cerca de 0,01% a cerca de 30% de preferência de cerca de 0,5% a cerca de 20%, em peso, enquanto que o removedor de oxigênio é usado em uma faixa de cerca de 10% a cerca de 25%, de preferência de cerca de 16% a cerca de 19%, e o seqüestrante é usado em uma faixa de cerca de 0,01% a cerca de 0,20%, preferentemente cerca de 0,10% a cerca de 0,20%, todas as percentagens estando em peso, com base no peso total da composição. O redutor está presente em uma concentração de cerca de 0,01% a cerca de 0,5%, de preferência de cerca de 0,05% a cerca de 0,2%. As quantidades destes componentes dependerão, entretanto, dos objetivos finais da composição resultante e não são limi-tativos da invenção. [0028] Entre os compostos antioxidantes de elevada importância na indústria cosmética e farmacêutica também destacam-se os OPC’s e estes são vantajosamente estabilizados através do processo da presente invenção. No caso dos OPC’s estabilizáveis pelo processo da invenção, uma maneira mais preferida de realização do processo compreende um primeiro estágio de preparação de uma primeira composição compreendendo o removedor de oxigênio , o seqüestrante e o redutor, para em seguida, ser adicionada ao OPC contido em um meio aquoso, sendo que nesta forma preferida, a primeira composição contém um outro antioxidante, de preferência, o LAA. [0029] Observou-se de modo ainda não totalmente definido que a presença de um outro antioxidante com características semelhantes ao LAA na primeira composição favorece a estabilização dos OPC’s. Sem prender-se demasiadamente à teoria, acredita-se na ocorrência de uma sinergia entre o LAA presente e os OPC’s, resultando em uma composição vantajosamente estável. [0030] De uma maneira particularmente vantajosa, uma composição aquosa contendo o antioxidante estabilizado de acordo com a presente invenção é utilizada em uma composição cosmética bifásica. Uma tal composição compreende em uma primeira fase, pelo menos um composto antioxidante, um composto removedor de oxigênio , um composto seqüestrante de íons metálicos e um composto redutor e, em uma segunda fase, pelo menos um composto de hidratação. De preferência as primeira e segunda fases são utilizadas em uma proporção em peso entre elas de 12:8 a 20:11, de preferência de 16:9. [0031] A composição bifásica acima descrita se mostrou particularmente adequada para regiões onde a pele é mais delicada e, por conseguinte, requerem cuidados especiais. Entende-se por pele mais delicada aquela que apresenta uma maior sensibilização ao uso de formulações que contenham compostos antioxidantes, sistemas emul-sionantes, fragrâncias, conservantes, ativos cosméticos dentre outros. No caso de alguns compostos antioxidantes, a utilização de altas con- centrações e a natureza destes compostos podem causar uma maior esfoliação e irritação à pele e sensação de desconforto ao usuário. [0032] Por exemplo, a delicada região em torno dos olhos assim como outras do corpo requer cuidados especiais já que a pele é mais fina e frágil. A estrutura da pele desta região é diferente. A epiderme e a derme são mais finas, tornando-a mais frágil às agressões externas e facilitando o aparecimento de rugas e marcas de expressão. O colá-geno e a elastina, que contribuem para uma maior firmeza e elasticidade da pele também estão presentes em menor quantidade o que ajuda a caracterizar a delicadeza da região. [0033] Agentes de hidratação úteis para a presente invenção são compostos ou mistura de compostos capazes de aumentar a retenção de água e reestruturar a barreira da pele evitando a perda d’água. [0034] Em uma forma preferida de formular a referida composição bifásica, a sua primeira fase compreende uma composição aquosa provendo uma quantidade de 0,2 a 10%, de preferência entre 0,5 e 2%, de ácido ascórbico e cerca de 0,001 a 2,2%, de preferência entre 0,01 a 1,0%, de OPC’s, particularmente OPC de semente de uva, e em sua segunda fase uma mistura de hidratantes como glicerina presente em percentual de 1,0 a 10% e de 0,5 a 3,0% de ceramidas contidas em uma emulsão de cristal líquido, também chamada de cerami-da lamelar. [0035] As ceramidas lamelares ajudam a restaurar a barreira de proteção da pele, reforçando a estrutura da epiderme evitando a perda de água excessiva, em conjunto com a glicerina, que é um hidratante suave e que aumenta a retenção de água pela pele, melhora a hidratação e maciez. A alta concentração de glicerina também proporciona um alto poder de hidratação. [0036] De forma ainda mais preferida, a composição bifásica contendo os antioxidantes estabilizados de acordo com a invenção está sob forma de uma emulsão homogênea compreendendo um sistema emulsionante composto por pelo menos dois emulsionantes, sendo que um dos emulsionantes é selecionado dentre o grupo dos organos-silicones, da família dos copolióis, sendo preferentemente o cetildime-ticone copoliol e um segundo, cuja estrutura molecular é semelhante aos lipídios naturais da pele, de preferência selecionado de um ácido esteárico lipofílico derivado de um poliglicerol, sendo com mais preferência o poliglicerol-4-isoestearato. O sistema emulsionante é vantajosamente adicionado em um percentual de 0,5 a 8%, em peso, com base no peso total da composição. [0037] Nesta forma de emulsão, os antioxidantes juntamente com o sistema de emulsionantes formam micropartículas cujo tamanho confere melhor eficácia e homogeneidade à emulsão. Por estarem protegidos em micropartículas, os antioxidantes, e especialmente quando se trata do OPC de semente de uva, agem sobre as paredes dos vasos sangüíneos fortalecendo-os o que contribui para diminuir a aparência de olheiras e prevenir sua formação. Preferentemente as partículas da emulsão são menores do que 3ocm, com mais preferência menores do que 2ocm, e com mais preferência ainda, menores do que 1ocm. [0038] A composição cosmética como aqui descrita pode ainda compreender, em sua segunda fase, 13 a 25%, de preferência cerca de 16 a 22%, de emolientes, cerca de 1 a 4% de um agente anti-radicalar, mais preferentemente de 1,5 a 3,5% de Vitamina E, cerca de 0,001 a 0,3% de um agente conservante mais preferentemente de 0,01 a 0,3% de benzoato de sódio, e cerca de 0,05 a 0,6% de um agente espes-sante, mais preferentemente de cerca de 0,15 a 0,4% de dióxido de silício coloidal. [0039] Foi observado que a escolha do agente conservante é um fator importante para a estabilização das micropartículas da emulsão devido ao seu coeficiente de partição entre as fases aquosa e oleosa. [0040] Os exemplos ilustrativos e testes apresentados a seguir, servirão para melhor descrever a presente invenção. Entretanto, os dados e procedimentos ilustrados referem-se meramente a algumas modalidades de concretização da presente invenção e não devem ser tomados como limitativos do escopo da mesma.
Exemplo 1 [0041] Testes comparativos realizados pelos inventores confirmam o papel importante do redutor na estabilização de antioxidantes conforme dados obtidos por Wrinkler B. S. em seu trabalho anteriormente citado. Um primeiro teste foi realizado para obter a cinética de degradação de uma solução de LAA a 10% em um meio contendo água (m/v) sob a radiação ultravioleta, utilizando-se um espectrofotômetro ultravioleta, por 60 minutos. Observou-se uma degradação imediata do LAA restando uma concentração do LAA molecular em torno de apenas 9,58% (m/v). [0042] Adicionou-se, à solução anterior pós-irradiada, uma quantidade estequiométrica do composto redutor, isto é. Glutathion. A solução resultante foi irradiada com radiação ultravioleta, por mais 60 minutos. Analisando o LAA remanescente, notou-se que 9,50% (m/v) deste ainda estava presente. Portanto, a degradação do LAA é minimizada drasticamente após a adição do redutor. [0043] Em um terceiro teste preparou-se uma solução de LAA 10% em um meio contendo água (m/v) com uma quantidade estequiométrica do composto redutor, Glutathion. A solução foi irradiada com radiação ultravioleta, por 60 minutos. Analisando o LAA remanescente, obteve-se um teor elevado de 9,98% (m/v), confirmando que o redutor inibe a degradação do LAA, porém o uso de tal composto em quantidades estequiométricas apresenta as desvantagens já mencionadas. [0044] Passando para uma avaliação da invenção, foram realizados testes de estabilidade dos antioxidantes LAA e LAA associados aos OPC’s num meio contendo água. Ao todo foram preparadas 12 fórmulas diferentes todas de acordo com a invenção e cujas composições e resultados obtidos estão discutidos nas Tabelas I e II a seguir apresentadas.
Tabela I [0045] A Tabela I exibe os resultados de estabilidade do LAA e OPC’s medidos pelos respectivos percentuais de antioxidantes remanescentes, sendo que as fórmulas 1 a 4 foram preparadas de acordo com a invenção, compreendendo LAA apenas, nas fórmulas 1 e 2 e, LAA associado às OPC’s nas fórmulas 3 e 4. [0046] Nestes testes, as fórmulas 1 a 4 compreendem, ainda, o removedor de oxigênio propilenoglicol, seqüestrante de íons metálicos Dequest 2010 e água. [0047] Observa-se da Tabela I que as fórmulas 1 a 4 preparadas de acordo com a invenção, possuem uma estabilidade do LAA muito próxima a 100% da concentração inicial.
[0048] A seguir foram realizados testes com mais oito fórmulas avaliando a estabilidade do LAA mais um agente gelificante (Goma Xan-tana Modificada). As fórmulas 5, 8, 11 e 12 compreendem como composto redutor, o Ditionito de Sódio e as fórmulas 6, 7, 9 e 10 empregam como redutor, novamente, o Glutathion, conforme mostrado na Tabela II
Tabela II [0049] A Tabela II mostra as fórmulas avaliadas quanto a estabilidade do LAA sob radiação ultravioleta por 60 minutos. Todas as fórmulas contêm, propileno glicol, goma xantana modificada, Dequest 2010, PVAeágua. [0050] Os testes efetuados com as composições da Tabela II objetivaram confirmar que, com diversos tipos de redutores, diferentes, a estabilização do LAA é obtida com sucesso. [0051] Nas fórmulas 5, 8, 11 e 12 foi empregado Ditionito de Sódio, resultando em um percentual de LAA remanescente em torno de 100% após 90 dias o que significa que o LAA praticamente não sofre degradação durante pelo menos 90 dias à temperatura ambiente, mantendo suas concentrações iniciais da forma molecular. [0052] Nas fórmulas 6, 7, 9 e 10 o redutor empregado é o Gluta-thion. Pela Fig. 1, vê-se que o percentual de LAA remanescente nas fórmulas 6 e 7, mesmo com outro redutor presente, permanecem em torno de 100%. [0053] A Figura 2 mostra o gráfico de estabilidade de composições contendo OPC, que é um oligômero de semente de uva, através das quais é possível medir-se a estabilidade do dito OPC. [0054] Pode-se observar que a estabilidade dos OPC’s sob a luz solar é de no mínimo 70% e em torno de 80% ao escuro, que será a condição do produto, o que demonstra que o resultado é favorável para a invenção.
Exemplo 2 [0055] Preparou-se uma emulsão do tipo água em óleo que compreende em uma primeira fase: e, em uma segunda fase [0056] Foi composto um painel, em estudo cego, com 80 voluntá-rias do sexo feminino, com idades entre 25 e 65 anos, avaliadas em dois momentos: após uma quinzena de uso (T15) e com 30 dias de uso (T30). O produto foi fornecido em proporções selecionadas em torno de 16:9 entre a primeira e segunda fase e conforme a composição descrita no exemplo acima. Os resultados desta avaliação estão descritos na tabela I onde os percentuais expressos referem-se ao percentual de usuários que percebeu a ocorrência do benefício correspondente.
Tabela I - Avaliação de performance do produto pelo médico [0057] Dentre os efeitos benéficos do produto, dentre os quais a-queles explorados no teste destacam-se: - suavizou os sinais de envelhecimento da pele ao redor dos olhos, como as rugas e a flacidez; - reduziu olheiras e bolsas; - melhorou a firmeza da pele;