PT94687A - Processo para a preparacao de uma composicao cremosa emulsionada e estavel contendo tretinoina (acido retinoico todo trans e acido da vitamina a) - Google Patents

Description

BRISTOL-MYERS SOOIBB COMPANY "PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE UMA COMPOSIÇÃO CREMOSA EMULSIONADA E ESTÃVEL CONTENDO TRETINOÍNA (ÃCIDO RETINÕICO TODO TRANS E ÃCIDO DA VITAMINA A)11

Antecedentes da Invenção A presente invenção refere-se a composições cremosas está veis de tretinoína (também conhecido como ácido todo-trans-reti-nóico ou ácido da vitamina A). 0 acne vulgaris, a doença de pele mais comum nos Estados Unidos, afecta cerca de 17 milhões de pessoas. Verificou-se que é mais frequente nas pessoas com idades compreendidas entre 12 e 25 anos e avalia-se aproximdamente um quinto da prática de derma tologia.

As lesões de acne ocorrem nos folículos sebáceos, que existem com densidade máxima na face, no peito e nas costas. A lesão caracteristica do acne é um comedão. Os pontos negros são comedões abertos , assim coloridos devido ã deposição de melani-na. 0 folículo está cheio com ceratina, lípidos e bactérias e possui um orifício muito dilatado que permite o seu conteúdo de escape.

Os comedões fechados, ou pontos brancos, são pequenos e

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de cor de carne e possuem aberturas microscópicas que evitam que os conteúdos se escapem. A produção continuada de cera-tina e sebo pode, contudo, levar à ruptura do ponto branco , libertando o seus conteúdos na derme e iniciando, em consequên cia, um processo inflamatório. A inflamação próxima da superfí cie da pele origina a formação de pápulas e pústulas, enquanto que nos sítios mais profundos o resultado é a formação de módulos e quistos. Em vários casos o acne vulgaris leva a cicatrizes permanentes, originando dores e sofrimento psíquico no doen te. A. M. Kligman (patente de invenção norte-americana 3729568) descreve a utilização do ácido da vitamina A no tratamento do acne. Verificou-se que esta terapia era nitidamente eficaz relativamente aos métodos anteriores, tais como a .utilização de agentes de esfoliação, terapia com hormonas (em fêmeas), tratamento anti-bacteriano e tratamento cirúrgico da pele.

Mais recentemente, A. M. Kligman (patente de invenção nor te-americana nQ 4603146) descreve a utilização de tretinoína para retardar o envelhecimento da pele da face do homem. O envelhecimento normal e a exposição a traumas ambientais e ã luz solar le va à diminuição na velocidade da renovação celular na epiderme , a uma diminuição nas fibras de colagéneo e à formação de fibras é elasticas anormais na derme, originando a perda de elasticidade e o enrugamento da pele. Uma consistência semelhante a couro, manchas coloridas (hiperpigmentação) e vários desenvolvimentos pré-malignos são também associados com o foto-envelr.ecrrento da -3- -·/ * .?* A pessoa idosa tende a possuir pele fina com menor fluxo sanguíneo, acompanhada por perda da actividade sensorial da pele e capacidade de cicatrizar. A tretinoína aumenta a prolife ração das células da epiderme, espessando assim a epiderme, cor rigindo a atrofia e facilitando a cicatrização. A tretinoína corrige também a diferenciação das células anormais verificada na pele estragada pelo sol e reduz ou pára a hiperpigmentação . Além disso, a tretinoína estimula os fibroblastos dérmicos para produzir novo colagénio e substâncias de base tais como mu-copolissacarídos originando uma pele mais viva, mais lisa, mais esticada possuindo turgidez melhorada. Finalmente, a tretinoína estimula o fluxo sanguíneo e ajuda na formação de novos vasos sanguíneos na pele. Isto, por outro lado, aumenta o seguinte: a temperatura da pele, a limpeza de irritantes e toxinas da pele e a sensibilidade à dor e à irritação.

Para além do tratamento do acne e o tratamento do foto--envelhecimento, envelhecimento natural e outros traumas ambien tais, têm sido encontradas outras utilizações do acido da vitamina A por Thomas e Doyle ("The Journal of the American Academy of Dermatology"? 4, (5); Maio, 1981). Estas utilizações in cluem o tratamento de ictiose, psoriases, acantoses, nigricanos, líquen planus, molluscum contagiosum, colagenose perfurante reac tiva, melasma, língua geográfica, escamação epitelial da cõrnea, doença de Fox-Fordyce, melanoma metãstico cutâneo, quelõides, sinais hipertrõficos, linear verrucous, verruga plantar, pseudo-foliculites, ceratoacantoma, ceratoses solar das extremidades , calosiiaies a iarie~. -4 /

No tratamento do acne, A. M. Kligman (patente de invenção norte americana 3729568) descreve soluções de composições de tretinoína. Dissolve-se o produto em solventes orgânicos miscíveis em água tais como álcool etílico, propileno-glicol, polietileno-glicol e álcool isopropílico. A patente de invenção norte-americana 4247547 de Marks descreve uma composição de gel de tretinoína contendo solventes orgânicos, tais como álcool etí^ lico, álcool isopropílico e propileno-glicol espessados com hi-droxipropil-celulose. Verificou-se que esta composição de gel era altamente eficaz no tratamento do acne e era susceptível de ser armazenada sem refrigeração. A técnica anterior utilizou solventes orgânicos que eram potencialmente irritantes e ou agen tes ardentes. Embora o propileno-glicol tenha sido utilizado em formulações tópicas durante bastante tempo, não possui uma história de provocar irritação e sensibilização (C. Huriez, "Aller gy to Propyleno Glicol", Rev. Franc. Allerg.11 y 1966 ; 200 , M. Hannuksela, V. Pivila e O. P. Saio, "Skin Reactions to Pro pyleno Glicol",,lContact Dermatitis?', ' 1, 1975; 112; S. Aagren-Jon son e B. Magnusson; ":Sensibilization to Propantheline Bromide, Trichloro-carbanilide and Propyleno Glicol in Anti-Perspirants"; "Contact Dermatitis"; 2, 1976; 79.

Além disso, os glicõis, por exemplo o propileno-glicol e o PEG-400, são higroscõpicos. Quando utilizados em concentra ções elevadas, podem absorver água da pele, tornando-a assim se ca e irritada. Os álcoois, tais como álcool etílico e álcool isopropílico são também conhecidos por causarem irritação e efei tos de secagem quando aplicados de forma tópica. -5-

A tretinoína é conhecida como sendo um irritante quando aplicado topicamente (A.M. Kligman, patente de invenção nor te-americana 3729568). Assim, é desejável formular produtos de tretinoína isentos de agentes ardentes, irritantes e sensibili^ zantes. Uma solução i uma composição cremosa em que se dispersa óleo em água ou em que se dispersa água em óleo. Os agentes emo lientes ou lubrificantes presentes no creme serão benéficos uma vez que podem reduzir o eritema, a comichão e o ardor associados com a tretinoína. Também a ãgua hidrata a pele, reduzindo a re tenção causada pela pele seca.

Uma composição cremosa cosmética possuindo ácido da vita mina A para a regulação da formação de calosidades na pele humana está descrita na patente de invenção britânica 906000. Não é feita qualquer referência à sua utilização para o tratamento do acne. A patente de invenção britânica 1466062 descreve composjL ções cremosas e em solução, tretinoína, que proporcionam melhorias cosméticas nítidas à pele e também âs unhas e ao cabelo. A Rectina-A, uma composição cremosa contendo tretinoína, tem sido produzida para venda comercial. Esta composição está descrita em Physicians1 Desk Reference, 43â Edição, página 1517 (1989) . A composição está descrita como contendo tretinoína em qualquer de duas concentrações, 0,1% ou 0,05%, em peso, num veí culo cremoso hidrofílico de ácido esteárico, miristato de iso-:’~coi estearílico, goma xantânica. ácido sõrbico, hi- -6 / /

droxi-tolueno butilado. e água purificada. A patente de invenção norte-americana 3906108 de Felty descreve uma emulsão cremosa ejs tabilizada de tretinoína, susceptível de ser armazenada sem refri_ geração, durante períodos de tempo longos sem perda da eficácia terapêutica e mantendo ao mesmo tempo a uniformidade e estabilidade do creme, contendo goma xantânica como estabilizador para evitar a rotura da emulsão. Uma "Declaration Pursuant to Rule 132" publicada durante a prossecução da patente de invenção nor te-americana 3906108 descreve uma fórmula comparativa, instável sem goma xantânica e com 3,0% em peso de álcool estearílico. A United States Pharmacopeia (USP) XXI, página 1075, especifica que durante o seu período de conservação, o creme de tretinoína, à venda, deve conter não menos do que 90% e não mais do que 130% da quantidade de tretinoína colocada na etiqueta. O excesso de 30% permitido pela USP é devido à instabilidade da tretinoína nas composições cremosas. A tretinoína pode degradar--se por oxidação mediada por radicais livres, reacções fotoquími-cas, reacções mediadas pelo calor e por isomerização. Além disso, a tretinoína pode reagir com os excipientes na formulação, origi. nando produtos secundários degradados. Estes produtos secundários podem ser irritantes, sensibilizantes ou fototóxicos ou podem ter efeitos secundários desconhecidos. Assim, é preferível formular um produto cremoso de tretinoína para venda em que a degradação seja mínima. Isto origina uma redução de produtos se cundãrios , e, assim de efeitos secundários, durante o período de conservação do produto.

i «r- et al descreve uma preparação farmacêutica anidra para tratamen to do acne contendo tretinoína, silicones voláteis e uma mistu ra de álcool estearílico e cetílico. A patente de invenção norte-americana 4837213 de Caron et al descreve um gel anidro estável de tretinoína contendo óleo de parafina, éster de ácidos gordos e silicone. A patente estabele ce que a composição anidra é adequada como um veículo para a oxd. dação sensível de medicamentos dermatol '.gicos tais como o ácido cis- cu trans-retinóico e antralino.

Sumário da Invenção

Descobriram-se composições cremosas aquosas, emulsionadas de tretinoína, que não continham goma xantânica e que eram susceptíveis de ser armazenadas sem refrigeração durante perío dos longos de tempo sem perda de eficácia terapêutica e manten do ao mesmo tempo estabilidade física e química. A estabilida de física refere-se à estabilidade de emulsão, isto é, se se rom pe ou não na armazenagem, enquanto que a estabilidade química se refere à quantidade de tretinoína remanescente na emulsão depois da armazenagem. As composições cremosas, aquosas, emulsionadas desta invenção contêm de aproximadamente 4% a aproxima damente 30% em peso de álcool estearílico ou de aproximadamente 12% a aproximadamente 30% em peso de álcool cetílico, cada um, sozinho ou em combinação, para evitar a rotura da emulsão e uma quantidade terapeuticamente activa de tretinoína num veiculo -8-

Descrigão Pormenorizada da Invenção

Numa forma de realização preferencial, a composição cremosa, aquosa, emulsionada desta invenção contém entre aproximada mente 0,005% e aproximadamente 0,5% em peso de tretinoína; entre aproximadamente 1 e aproximadamente 15% em peso de emulsionante primário; entre aproximadamente 10 e aproximadamente 50% em peso de um material hidrofóbico tal como ácidos gordos possuindo de 12 a 20 átomos de carbono, ésteres de ácidos gordos em que os ácidos gordos possuem de 6 a 20 átomos de carbono, álcoois gordos possuindo de 12 a 20 átomos de carbono, manteiga de cacau, óleo mineral, petrolato, cera de abelha, cera branca, cera de hidrocarbonetos, cera de espermacete, e óleo de silicone; entre aproximadamente 0,05 e aproximadamente 5% em peso de conservantes; entre aproximadamente 0,01 e aproximadamente 1% de anti-oxi^ dantes ; entre aproximadamente 4 e aproximadamente 30% em peso de álcool estearílico isolado ou em combinação com álcool ce-tílico ou 12 a 30% em peso de álcool cetílico, isolado como es-tabilizante para evitar a rotura da emulsão; e água. A quantidade de álcool estearílico ou de álcool cetílico necessária depende da percentagem da fase óleo na emulsão. Quanto maior for o conteúdo em óleo, maior a quantidade de álcool estearílico ou álcool cetílico necessária e vice-versa. Assim, a quantidade de álcool estearílico e cetílico necessária tem que ser optimizada, de acordo com a percentagem da fase oleosa pre sente. É também preferencial utilizar uma mistura de emulsionan tes com valores elevados e baixos de HLB.

Quando se utiliza uma combinzção de álcool cetílico e álcool estearílico, é preferencial utilizã-la entre aproximada mente 4 e aproximadamente 30% em peso de álcool estearílico e entre aproximadamente 3 e aproximadamente 6 % em peso de álcool cetílico. Verificou-se que esta combinação era sinergética.

Numa forma de realização mais preferencial, a formulação contém entre aproximadamente 4 aproximadamente 10% em peso de álcool estearílico. 0 emulsionante primário pode ser um emulsionante não iónico, um emulsionante catiónico, um emulsionante- aniõnico, ou uma sua mistura déLes.Os exemplos de emulsionan-tes não iénicos adequados incluem éter polioxietileno-2-estearí^ lico, éter polioxietileno-21-estearílico, éter polioxietileno--4-laurílico, éter polietileno glicol-23-laurílico, monoesteara to de sorbitano e monoestearato de polioxietileno-20-sorbitano.

Um exemplo de um emulsionante aniõnico adequado ê o lauril-sul-fato de sõdio e um emulsionante catiónico adequado e o brometo de cetil-trimetil-amõnio. Os conservantes adequados incluem dia zolidinil-ureia, álcool benzilico, metil-parabeno, propil-parabe no, DMDM hidantoína (l,3-dimetilol-5,5-di-metil-hidantoíiía) , car bamato de iodo-propinil-butilo, metilisotiazolinona e metilcloro isotiazolinona. Os antioxidantes adequados incluem hidroxiani-sol butilado, hidroxitolueno butilado, tocoferol e gaiato de propilo. Os exemplos de materiais hidrofõbicos adequados incluem adipato de di-butilo, adipato de di-isopropilo, outros ésteres de ácido adípico, petrolato, õleo mineral, óleo de silicone , manteiga de cacau, laureato de hexilo, miristato de isopropilo, dipelarigonato de propileno-glicol, estearato de glicerilo, ce tá uê άνά±Γιά, cera rranca, cera ue —, _^ra ca es~

f * permacete, lanolina e palmitato de cetilo. A composição pode também conter entre aproximadamente 1 e aproximadamente 25% em peso de lactato de amónio, um medicamento topicamente activo utilizado para o tratamento de peles secas e estados hipercerõ ticos tais como ictiose.

As composições desta invenção podem utilizar-se no tra tamento do acne ομ de outros estados dermatológicos quando a tretinoina é indicada ou para retardar os efeitos do envelhecimento da pele. As composições aplicam-se topicamente ã área a ser tratada em intervalos regulares, conforme necessário. A du ração do tratamento depende da natureza e gravidade e estado a tratar assim como da frequência de aplicação da formulação.

Proporcionam-se as seguintes 8 composições cremosas de tre tinoina que não são estáveis física e quimicamente durante longos períodos de tempo e que não contêm goma xantãnica. o irô oβti h 0 0 £) 01 0 4J 4J ] r4' -D 4-1 Jj ti β 0 tf' tf P tf / 11 Ί) £ 0 f 5 (ti w w >£ CQ CQ CU (U zz zz Ui Ui W ~ cu (U id (d (υ r\ r •v‘* 0 0 Oj Ά ti β u> w> 0 0 β Ui rp rp rtí (ΰ Γΰ -H *H CU CU 0 0 tf β tf β ti ti trH y-\ rp vH '0 '0 CU cu •P 0 P 0 B Q p 0 •H •H ti Ό -P Md -P o •Η .5 tf ! > 0 o> (U •P •tf •ri Jj rj jj H 0 0 cu CU P (0 P β o5 0 0 44 Md Md -P -P -P P 44 ιΟ cu P P P υ β β ti ti Λ P +> -P -P 4-1 C (U CU p (ti <D (ti β 0) cu iW P ω CU Cd Cd 0 P ti P 0 (ti •P 4-1 Cu 0 β 2 cu 44 44 (ti (ti Ό (ti Cd (ti Kti β β β CU cu H «J Ό B β -P β β X (d ft (¾ ti 0 (ti (ti 4-1 -P β Λ β g. g, β td td CU CU 0 cu •P Ό Ό β β 0 a 0 ►*4 CD β ti -P -P •P (U <V cu cu cn •P •P β β 4-1 cu •P CU o -P 0 0 a c m •P •P -P rH X X > > β 4-1 44 4-> -P 0 •H P cu cu P ti (U cu β β ti 0 0 P P cu β •P β β rp CU cu cu •P •P Ό CU •P P <u (ti g 1 1 CU cu •P β ti ρ rH 1-1 rH 1—1 P > β ti > β (U •P P cn cn rH > •P > > O td 0 ti 0 0 g 1—1 cu β rH 0 1 •P 4-> β β 0 rH g rH rH *P β g g g g ti 0 -H Cd 0 •P 0 β β 0 o g 0 ti 0 0 β H w w w w B Ui rH < cn cn o < C u u w cn B cn cn > cd ro

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Ingrediente Exemplo 5 Exemplo in in o o o o rH Q o o o o O 1 1 o o rH in i 1 © ·. *» ·* ft» «k - 1 1 · «. | | κ o O ro rH o O 1 1 P co O O 1 i in CN V£> o to in © o o m cn rH o * o o o o o 1 o rH O O vo m S o 20 co rH o o rH l m o o o 65

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Ingrediente Exemplo 7 Exemplo 8 Fungão φ φ φ φ μ μ β β β β 0 β β β 0 0 β ο ω β VrH o υ νΗ •μ u β 0 •H •Η 0 β Φ Φ β β β β »0 Λ (h H »0 ιΟ •Η Ρ β β 0 +J 0 -H Η -μ 0) Φ 0 > Φ > 0) 0 ιβ H U P 0 0 Μ !β Φ Φ ο +) μ μ ifd !(d •μ β μ μ Φ β 0 o β β β β μ rH β β td β Φ φ φ Φ β μ φ M 0) 0) μ φ σ> σ> μ μ β ο β <1) β d) μ -μ β μ β β β β β Ρ Φ φ μ •P β β & β X ν β β 0 β μ μ a φ 0) β td (d β Φ φ Td Ρ •Η ο β β φ Φ μ Φ +) Φ β β d) β μ μ •Η •μ · (Λ •μ β β Ρ P β -μ β *H 0 Ο μ 0 β β X X γΗ μ > > Ο P Φ β 0) Td Η Ρ β •Η Φ Φ 0 Ο β •μ μ μ φ rH Φ P φ •rH Φ (0 Μ d) β •μ •μ 1 1 ε Ρ φ φ μ β U P > P μ i—1 .Η > rH rH Η •μ Ή φ •μ β β β ο &< O rH 0 cn β β rH β Q Ο μ μ 1 ε β β Φ νμ β ε 0 ε β ε ε 0 ε ε β β 0 β 0 0 Φ H w CQ 0) H ω Μ ω 0) Μ *d < ο ΐΰ υ U < > ιη ο ιη ιη ιη ο ο Ο ιη ιη σ\ σι ο Ο 1 C0 m ιη ι Ο ο ο ο ο ο γΗ ο ο ΓΗ * - 1 * I ο 10 21 (Ν CM 1 ΓΟ ιη ο ο ι—1 "3* ο ο ο 50 ιη Ο ιη ιη ιη ο ο Ο ιη ιη σ> σ\ Ο ! 1 ο ΓΟ ιη ιη ο Ο Ο ο Ο ο Ο χ—1 ο Ο CM * ! 1 Ο ! 10 21 ΓΗ ΓΗ γΗ η ιη ο ο rH qi ο ο ο 49 0 0 Ό ο •Η •Η rH 0 rH VrH υ νΗ μ •μ μ β Ρ β φ νμ φ μ μ μ β β β φ β φ ι Ρ ι rH I 0 ΓΗ ΓΗ 0 Ρ 1 1 1 Ρ β 0 0 0 0 β rH Ρ ο β β β rH "Η •μ a ι—1 φ φ φ •Η μ μ C0 •μ rH Ρ Ρ 0 μ β φ β 0 . μ 0 •Η •μ •μ ο β Λ ο •μ β •Η μ μ μ •μ λ •μ Φ '0 * Λ β Φ Φ Φ 0 Ρ 0 Ρ μ •μ β ι ιΟ ι ι ι υ νμ γΗ β &> β Ρ Ρ μ ε •μ •μ •μ •Η μ 0 φ ι ιΟ β rH Ρ β X χ X γΗ β β β φ γΗ β υ β 0 0 0 νΗ Φ •Η Ρ Ρ •γΗ ã 1 •μ β μ Φ φ 1 I 1 μ μ β 0 >Ρ Ε-ι •μ μ β φ Ρ Ρ •μ •μ -μ φ β β μ ο β •Η 0 Ρ •μ νμ β rH ι—ι ι—ι υ φ I 1 μ β τί U μ 0 •μ 0 0 0 0 0 μ •μ β μ •Η Φ β β a μ μ &. Λ Οι ι—1 ι—1 X X μ μ 1—1 «Ρ Ρ Ρ Λ •μ β β 0 0 0 0 β φ 0 0 μ 0 Οι μ μ μ μ 0 0 μ μ φ υ Ν Λ < β φ φ •μ υ φ φ φ υ 0 Ρ Ρ μ •Η β μ Εη β μ γΗ Ρ β μ μ μ (Η rH •μ •μ β I—1 •Η β α β ο μ « « « «d «d κ a ο Q a Μ «d / -15 η s ί Ή

Os métodos para ο processamento dos exemplos 1 a 4 são apresentados adiante:

Exemplo 1 1. Num recipiente de pré-mistura, de tamanho adequado, aqueceu-se o adipato de dibutilo a 45°-50°C. Com mistura rápida, adi^ cionou-se tretinolna e continuou-se a mistura até ficar uniforme, ao mesmo tempo que se manteve a temperatura entre 45°-50°C. 2. Num recipiente de pré-mistura separado, aqueceu-se, a 65°C o seguinte: éter polioxietileno-2-estearílico, éter polioxoeti-leno-21-estearílico, álcool estearílico, hidroxitolueno butilado, hidroxianisol butilado, estearato de glicerilo, éter polioxieti-leno-4-laurílico e álcool cetílico. Continuou-se a mistura até ficar uniforme, mantendo a temperatura entre 60°-65°C. 3. Adicionou-se 95% de água ao recipiente da mistura principal. Adicionou-se, com mistura rápida, a glicerina e o ácido cítrico. Continuou-se a mistura até ficar uniforme e depois aque ceu-se e manteve-se a uma temperatura entre 60°-65°C. 4. Adicionou-se, com mistura rápida, os conteúdos da fase oleo sa do passo 2 aos conteúdos da fase aquosa do passo .3, para formar uma emulsão. Quando a temperatura desta emulsão estava compreendida entre 55°-60°C, adicionou-se a solução de tretinolna

do passo 1 e continuou-se a mistura rápida ao mesmo tempo que se arrefeceu ate uma tempera entra 4 : . C. Ajustou-se o pH do creme numa gama de a -±, 5 utiiizanao acido cítrico. 5.

Num pequeno recipiente de prê-mistura, dissolveu-se a dia-

TM zolidinil-ureia e o Kathon CG nos 5% remanescente de agua . Adicionou-se esta solução ao creme do passo 4 e misturou-se ao mesmo tempo que se arrefeceu até à temperatura ambiente.

Exemplo 2 1. Num recipiente de pré-mistura de tamanho adequado, aqueceu--se o adipato de dibutilo a 45°-50°C. Adicionou-se, com mistura rápida, tretinoína e continuou-se a mistura até ficar uniforme, ao mesmo tempo que se manteve a temperatura entre 45°-50°C. 2. Num recipiente de pré-mistura separado, aqueceram-se, a 65°C, os seguintes ingredientes: manteiga de cacau, éter polioxi. etileno-2-estearílico, éter-polioxietileno-21-estearílico, álcool estearilico, hidroxitolueno butilado, hidroxianisole butilado, es tearato de glicerilo, éter polioxoetileno-4-laurílico e álcool cetilico. Continuou-se a mistura até ficar uniforme, mantendo a temperatura entre 60°-65°C. 3. Adicionou-se 95% de água ao recipiente da mistura principal. Adicionou-se, com mistura rápida, a glicerina e o ácido cítrico. Continuou-se a mistura até ficar uniforme e depois aque ceu-se e manteve-se a uma temperatura entre 60^-65°C. 4. Adicionou-se, com mistura rápida, os conteúdos da fase oleo sa do passo 2 aos conteúdos da fase aquosa do passo 3 para formar 4 -17

dida entre 55 -60 C, adicionou-se a solução de tretinoína do passo 1 e continuou-se a mistura ao mesmo tempo que se arrefeceu até a uma temperatura entre 40°-45°C. Ajustou-se o pH do creme para uma gama de 3,8 a 4,5 utilizando ácido cítrico. 5. Num recipiente de pré-mistura pequeno dissolveu-se o dia-

TM zolidinil-ureia e o Kathon CG nos 5% remanescentes de agua . Adicionou-se esta solução ao creme do passo 4 e misturou-se ao mesmo tempo que se arrefeceu até ã temperatura ambiente.

Exemplo 3 1. Num recipiente de pré-mistura de tamanho adequado-, aqueceu-se o laureato de hexilo a 45°-50°C. Adicionou-se, com mistura rápida, tretinoína e continuou-se a mistura até ficar uniforme, ao mesmo tempo que se manteve a temperatura entre 45°-50°C. 2. Num recipiente de pré-mistura separado, aqueceu-se, a 65°C, o seguinte: metil gluceth P-20, éter polioxietileno-2-estearíli-co, éter polioxietileno-21-estearílico, álcool estearílico, hidro xitolueno butilado, hidroxianisol butilado, estearato de glicerilo, éter polioxietileno-4-laurílico e álcool cetílico. Continuou-se a mistura até ficar uniforme, mantendo a temperatura entre 60o--65°C.

-- :***'

Adicionu-se, com mistura rápida, a glicerina e o ácido cítrico. Continuou-se a mistura até ficar uniforme e depois aqueceu-se e manteve-se a uma temperatura entre 60°-65°C. 4. Adicionou-se, com mistura rápida, os conteúdos da fase oleo sa do passo 2 aos conteúdos da fase aquosa do passo 3, para formar uma emulsão. Quando a temperatura desta emulsão estava compreendida entre 55°-60°C, adicionou-se a solução de tretinoína do passo 1 e continuou-se a mistura rápida ao mesmo tempo que se arrefeceu até a uma temperatura entre 4O°-45°C. Ajustou-se o pH do creme para uma gama de 3,8 a 4,5 utilizando ácido cítrico. 5. Num recipiente de pré-mistura pequeno, dissolveu-se a diazo

TM lidmil-ureia e o Kathon CG nos 5% remanescentes de agua. Adi cionou-se esta solução ao creme do passo 4 e misturou-se ao mesmo tempo que se arrefeceu até ã temperatura ambiente.

Exemplo 4 1. Num recipiente de pré-mistura de tamanho adequado, aqueceu--se dipelargonato de propileno-glicol e miristato de isopropilo a 45°-50°C. Adicionou-se, com mistura rápida, tretinoína e continuou-se a mistura até ficar uniforme, ao mesmo tempo que se manteve a temperatura entre 45°-50°C. 2. Num recipiente de pré-mistura separado, aqueceu-se, a 65°C, o seguinte: manteiga de cacau, éter polioxietileno-2-estearíli-co, éter polioxietileno-21-estearílico, álcool estearílico, hi- droxitolueno butilado, hidroxianisol butilado, estearato de gli-cerilo, éter polioxietileno-4-laurílico e álcool cetílico. Continuou-se a mistura até ficar uniforme, mantendo a temperatura entre 60°-65°C. 3. Adicionou-se 95% da água ao recipiente da mistura principal. Adicionou-se, com mistura rápida, a glicerina e o ácido cí trico. Continuou-se a mistura até ficar uniforme e depois aqueceu-se e manteve-se a uma temperatura entre 60°-65°C. 4. Adicionou-se, com mistura rápida, os conteúdos da fase oleosa do passo 2 aos conteúdos da fase aquosa do passo 3 para formar uma emulsão. Quando a temperatura desta emulsão estava compreendida entre 55°-60°C, adicionou-se a solução de tretinoína do passo 1 e continuou-se a mistura rápida ao mesmo tempo que se arrefeceu até a uma temperatura entre 40°-45°C. Ajustou-se o pH do creme para uma gama de 3,8 a 4,5 utilizando ácido cítrico. 5. Num recipiente de pré-mistura pequeno, dissolveu-se a diazo

TM lidinil-ureia e Kathon CG nos 5% remanescentes de agua. Adicio nou-se esta solução ao creme do passo 4 e misturou-se ao mesmo tempo que se arrefeceu até ã temperatura ambiente. 0 quadro 1 apresenta as concentrações de tretinoína nas composições cremosas dos exemplos 1 a 4, ã temperatura ambiente (T.A.) e a 40°C, co mo determinado em diferentes intervalos de tempo. E de notar que erros experimentais proporcionaram aumento nos casos em que se verificou que estava presente mais do que 100% de tretinoína na composição, depois da armazenagem. -20

Daqui em diante, "% (p/p)" significa a percentagem em peso de tretinoina com base no peso da composição total; e % inicial" significa a percentagem de tretinoina remanescente depois da armazenagem para os períodos de tempo e temperaturas designadas com base na quantidade inicial de tretinoina na composi ção. 0 conteúdo de tretinoina nestas composições. foi medido pelo ensaio de CLAP de indicador de estabilidade. O quadro 1 ilustra que a estabilidade química das composições cremosas de tretinoí-na, emulsionadas desta invenção é muito elevada. A estabilidade física das composições cremosas de tretinoí_ na emulsionadas desta invenção ê também muito elevada. Assim, es^ tas composições não apresentam qualquer separação quando armazena das a 40°C (104°F) durante 26 semanas.

emplo 1 Exemplo 2 Exemplo 3 Exemplo

—K σ Γ" H m rH r~ o rH (d ta s ta •ta CN tH O 1 CO ro rH ϋ O o O 1 o O o •H rH tH rH tH tH tH d '—*> 'ta·' •w' «w 'ta*' H dP Q. co cn co N tH m CN CN n m CN O. m m in in in in LD o o o o o o O ta ta ta ta 1 ta ta. dP o o o o o o O rH as o 00 ,_„ o *_ta ___ •H LD CO o o ta n •^r o ta ta ta ta tH ta ta 00 m CN o σ co σ σ σ σ rH σ σ H w w w ta— w w dP Q. r-» in rH m CD σ co CN S m n n m CN m n n a rH rH rH tH tH tH tH tH o o o o o o o o ta dP o o o o o o o o *-ta «·»» —ta —ta o 00 —ta O o o H —s *-ta o 1—1 O o ta (ti o tH * * ta ta rH •Η o O Γ**· in σ\ o υ <-l rH σ> σ σ σ tH •r\ 'ta*' ta— ta— ta— >— "W •>w a H dP ^_L a ΓΟ n rr o 00 CN CN o O o o σ o O o a tH tH rH rH o tH rH rH ta ta ta ta ta. ta. ta o O o o o o o o dP rH (ti CD —ta •H —ta —ta O n —ta ^ta ^-ta 0 tH tH ta ta tH o tH •H o o σ in o o o d rH tH σ <y\ rH tH tH H Sw> w w w ta— c*P a r~ 00 00 CD CN 00 co a o o o O O o O o tH tH t—( tH tH tH rH rH V ta ta ta. ta ta. ·» ta dP o o O o O o o o U U U U • 0 0 0 0 < < o o o O • t (ti 'd* Eh Eh M 1-1 • P (ti Cti m w m Cfl cn ^3 -P -H rd •-J (ti (d rd tti rd υ ΓJ r™ d d d —i — (ti (ti CU Z, s s P = S g 0 ·· n r~* -* —* aí 0) -- H* 3v CN w CN taD -1 CN !—f CN -22-

* ν * .. 0 quadro 2 apresenta as concentrações de tretinoina nas condições cremosas dos exemplos 5 a 8 ã temperatura ambiente (TA) e a uma temperatura de 40°C/ como determinado em diferentes intervalos de tempo. Os erros originais experimentais originaram aumento nos casos em que se verificou que estava presente mais do que 100% de tretinoina na composição depois da armazenagem. -23 s / / i[

QUADRO

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Os exemplos 9 e 10 ilustram a necessidade de utilização de pelo menos 4,0% em peso de álcool estearilico ou 15% em peso de álcool cetílico e a sinergia obtida pela utilização de ãlco ol cetílico.

Exemplo 9 A composição básica tinha a seguinte composição: % p/p 0,10 20,0 2.5 2.5 1,0 1,0 ensaio variável ensaio variável 4,0 0,05 0,10 0,05 0,05 0,005 qb 100,00

Ingrediente

Tretinoína

Adipato de di-butilo

Eter poli-oxi-etileno-21-estearílico

Eter poli-oxi-etileno-2-estearílico

Estearato de glicerilo Êter poli-oxi-etileno-4-laurílico Álcool cetílico Álcool estearilico

Glicerina

TM

Kathon CG Diazolidinil-ureia Hidroxi-tolueno butilado Hidroxi-anisol butilado Acido cítrico Agua, purificada

Proporcionaram-se as seguintes composiçes:

-25- Exemplo NQ % p/p Álcool estearílico % p/p Álcool cetllico / 9A 6 3 9B 0 3 9C 2 3 9D 3 3 9E 4 3 9F 4 0 9G 6 0 9H 9 0 91 - 9 9J - 15 9K 20

As estabilidades físicas destes exemplos, a 45°C (113°F), que são apresentadas no quadro 3, ilustram as quantidades de álcool estearílico e/ou álcool cetílico necessárias para estabilizar as composições de tretinoína. -26- /

QUADRO 3

Exemplo

Tempo 9A 9B 9C 9D 9E 9F 9G 9H 91 9J 9K 1 semana N S S N N N N N N N N 2 semanas N - - S N S N N N N N 3 semanas N - - - N - N N S N N 4 semanas N - - - N - N N - N N 5 semanas N - - - N - N N - N N 6 semanas N - - - N - N N - N N 7 semanas N - - - N - N N - N N 8 semanas N - - - N - N N - N N 9 semanas N - - - N - N N - N N 10 semanas N — — N — N N - N N

Na tabela anterior, "N" significa nenhuma separação e "S" significa que a fase oleosa e a fase aquosa, se separaram. Como regra, as emulsões que não apresentaram qualquer separação quando armazenadas a 45°C (113°F) durante 8 semanas , devem ser estáveis durante um mínimo de 2 anos, quando armazenadas ã temperatura ambiente .

Exemplo 10

Prepararam-se as seguintes composições: -27- /

% p/p de Ingrediente no Exemplo Número

Ingrediente 10A 10B 10C 10D 10E 10P Tretinoína 0,125 0,125 0,125 0,125 0,125 0,125 Miristato de iso-propilo 10,00 10,00 10,00 10,00 10,00 10,00 Estearato de poli- / oxilo 40 5,00 5,00 2,50 5,00 5,00 5,00 Ãlcool estearilico 3,00 7,00 7,00 7,00 7,00 3,00 Acido esteárico 19,00 19,00 19,00 19,00 12,00 19,00 Hidroxi-tolueno buti lado 0,10 0,10 0,10 0,10 0,10 0,10 Éter poli-oxi-etile-no-2-estearílico 0 1,45 2,50 0 0 1,66 Álcool cetílico 0 3,00 3,00 3,00 3,00 0 Acido sõrbico 0,20 0,20 0,20 0,20 0,20 0,2 Agua purificada qb 100,00 100,00 100,00 100,00 100,00 100,00

Nas composições 10B e 10C, ajustou-se o HLB utilizando uma mistura de emulsionantes (estearato de polioxilo-40 e éter polioxietileno-2-estearílico), -assim como se incluiu álcool ce-tllico e estearilico. Assim, as formulações 10B e 10C ilustram a importância de um ajustamento do HLB do álcool cetílico e do álcool estearilico. As fórmulas 10D e 10E contêm álcool cetílico e ãlccol estearilico, mas não proporcionam qualquer ajustamen to de HLB, enquanto que a formulação 10F possui apenas ajustamen to de HLB. As estabilidades físicas destes cremes de tretinoína a 45°C apresentam-se no quadro 4. -28 / % QUADRO 4 Número da Formulação

Tempo 10A 10B 10C 10D 10E 10F 1 semana N N N N N N 2 semanas S N N N N S 3 semanas - N N N N - 4 semanas - N N N N - 5 semanas - N N N N - 6 semanas - N N N N - 7 semanas a N N N N - 8 semanas - N N N N - 9 semanas - N N N N - 10 semanas M» N N S N No quadro 4, as designações "N" e " S" possuem o mesmo significado anterior indicado relativamente ao quadro 3. As com posições 10A e 10F possuem espessadores de estabilização reduzi- dos (álcool estearilico). Nenhuma composição ê fisicamente está vel. 0 ajustamento HLB na composição 10F não foi adequado para estabilizar a formulação 10A. As formulações 10B, 10C, 10D e 10E demonstram que, com quantidades adequadas de álcool esteari. lico e de álcool cetílico, a formulação 10A pode ser estabiliza da com ou sem ajustamento de HLB.

Claims (15)

1.- Processo para a preparação de uma composição aquosa, cremosa, emulsionada e estável de tretinoina (ácido retinóico todo trans e ácido da vitamina A), caracterizado pelo facto de se misturar uma quantidade terapeuticamente eficaz de tretinoina, um veículo aquoso farmaceuticamente aceitável e, como agente esta-bilizante, uma quantidade compreendida entre cerca de 4 e cerca de 30£ em peso de álcool estearílico ou entre cerca de 12 e cerca de 30£ em peso de álcool cetílico, isolados ou em combinação para evitar a deterioração da emulsão. -30- /

2. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se misturar cerca de 0,005 a 0,5% em peso de treti-noina; cerca de 1 a cerca de 15% em peso de um emulsionante primário; cerca de 10 a cerca de 50% em peso de um material hidrofó-bico: cerca de 0,05 a cerca de 5% em peso de conservantes; cerca de 0,01 a cerca de 1% em peso de antioxidantes; e água.

3. - Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo facto de o material hidrofõbico ser seleccionado entre o grupo constituído por ácidos gordos possuindo de 12 a 20 átomos de carbono, ésteres de ácidos gordos nos quais a porção de ácido gordo possui de 6 a 20 átomos de carbono, álcoois gordos possuindo de 12 a 20 átomos de carbono, manteiga de cacau, óleo mineral, petrolatum, cera de abelha, cera branca, cera de hidrocarbonetos, cera de espermacete e óleos de silicone.

4.- Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo facto de o emulsionante primário ser um emulsionante não iónico.

5.- Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo facto de o emulsionante primário ser não-iónico, catiónico, aniónico ou uma sua mistura.

6.- Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado

pelo facto de o emulsionante ser seleccionado entre o grupo constituído por éter polioxietileno-2-estearílico, éter polioxoetile-no-21-estearílico, éter polioxietileno-4-laurilico, éter polietile-noglicol-23-laurílico, monoestearato de sorbitano e monoestearato de polioxietileno-20-sorbitano.

7.- Processo de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo facto de o emulsionante aniônico ser lauril-sulfato de sódio e/ou o emulsionante catiónico ser cetil-trimetil-brometo de amónio.

8. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de o conservante ser seleccionado entre o grupo constituído por diazolidinil-ureia, álcool benzílico, metil-parabeno, propil-parabeno, DMDM-hidantoína, carbamato de iodo-propinil-bu-tilo e metilisotiazolinona e metilcloroisotiazolinona.

9. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de o antioxidante ser seleccionado entre o grupo constituído por hidroxianisol butilado, hidroxitolueno butilado, toco-ferol e gaiato de propilo.

10.- Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pele facto ce se incluir entre cerca de 1 e cerca de 25£ em peso -32- f

11.- Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se incluir uma combinação de cerca de 4 a cerca de 30% em peso de álcool estearilico e de cerca de 3 a cerca de 6% em peso de álcool cetílico.

12, - Processo para a preparaçao de uma composição cremosa emulsionada e estável de tretinoina que não contem goma de xan-tano, caracterizado pelo facto de se misturar 0,1 parte em peso de tretinoina, 2,5 partes em peso de éter polioxietileno-2-estearíli-co, 2,5 partes em peso de éter polioxietileno-21-estearílico, 3,0 partes em peso de álcool cetílico, 6,0 partes em peso de álcool estearilico, 4,0 partes em peso de glicerina, 20,0 partes em peso de adipato de dibutilo, 0,005 parte em peso de ácido cítrico, 1,00 parte em peso de éter polioxietileno-4-laurílico, 1,00 parte em peso de estearato de glicerilo, 0,05 parte em peso de hidroxi-tolueno butilado, 0,05 parte em peso de hidroxianisol butilado, 0,15 parte em peso de diazolidinilureia, uma mistura de 0,05% de metilcloroisotiazolinona e metilisotiazolinona e 59,6 partes em peso de água purificada.

13. - Processo para a preparação de uma composição cremosa emulsionada e estável contendo tretinoina e que não contém goma de xantano, caracterizado pelo facto de se misturar 0,1 parte em peso de tretinoina, 2,5 partes em peso de éter de polioxietileno--2-estearílico, 2,5 partes em peso de éter policxietileno-21-es-

tearílico, 3,0 partes em peso de álcool çetílico, 5,0 partes em peso de álcool estearílico, 2,0 partes em peso de glicerina, 20,0 par tes em peso de adipato de dibutilo, 0,0039 parte em peso de ácido cítrico, 1,00 parte em peso de éter polioxoetileno-4-laurílico, 1,00 parte em peso de estearato de glicerilo, 0,05 parte em peso de hidroxianisol butilado, 0,05 parte em peso de hidroxitolueno butilado, 0,15 parte em peso de diazolidinil-ureia, uma mistura de 0,05 parte em peso de metilcloroisotiazolinona e metilisotiazo-linona, 8,00 partes em peso de manteiga de cacau e 54,59 partes em peso de água purificada.

14.- Processo para a preparaçao de uma composição cremosa emulsionada e estável de tretinoína que não contém goma de xantano, caracterizado pelo facto de se misturar 0,01 parte em peso de treti noína, 2,00 partes em peso de éter polioxietileno-2-estearílico, 2,00 partes em peso de éter polioxietileno-21-estearílico, 3,00 partes em peso de álcool cetílico, 6,00 partes em peso de álcool estearílico, 2,00 partes em peso de glicerina, 0,0039 parte em peso de ácido cítrico, 1,00 parte em peso de éter polioxietileno-4-lau-rílico, 1,00 parte em peso de estearato de glicerilo, 0,05 parte em peso de hidroxitolueno butilado, 0,05 parte em peso de hidroxianisol butilado, 0,10 parte em peso de diazolidinil-ureia, uma mistura de 0,05 parte em peso de metilcloroisotiazolinona e metil-isotiazolinona, 10,00 partes em peso de laurato de hexilo, 2,00 es em pese de metil-glucet P-20, e 70,73 pa es er teso r* p / -34- / -34-

V água purificada.

15.- Processo para a preparação de uma composição cremosa emulsionada e estável contendo tretinoína e que não contém goma de xantano, caracterizado pelo facto de se incorporar 0,05 parte em peso de tretinoína, 2,5 partes em peso de éter polioxietileno--2-estearílico, 2,5 partes em peso de éter polioxietileno-21-es-tearílico, 3,00 partes em peso de álcool cetílico, 5,00 partes em peso de álcool estearílico, 2,00 partes em peso de glicerina, 0,0039 parte em peso de ácido cítrico, 1,00 parte em peso de éter polioxietileno-4-laurilico, 1,00 parte em peso de estearato de glicerilo, 0,05 parte em peso de hidroxitolueno butilado, 0,05 parte em peso de hidroxianisol butilado, 0,20 parte em peso de diazolidinil-ureia, uma mistura de 0,05 parte em peso de metil-cloroisotiazolinona e metilisotiazolinona, 8,00 partes em peso de manteiga de cacau, 5,00 partes em peso de dipelargonato de propileno-glicol, 5,00 partes em peso de miristato de isopropilo e 64,59 partes em peso de água purificada, Lisboa, 12 de Julho de 1Q90

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