JP2012501183A - 皮膚サンプルの年齢範囲の決定方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、概して皮膚サンプリングに関し、より具体的には年齢指標に基づき皮膚を特徴付ける方法に関する。
老化は生物または対象における経時的な変化の蓄積である。ヒトにおける老化は、肉体的、心理的および社会的変化の多次元的過程を意味する。老化の次元のなかには経時的に成長および拡大するものもあるが、減少するものもある。例えば、反応時間は、年齢とともに遅くなるかもしれないが、世界の出来事に関する知識および知恵は拡大するかもしれない。調査によれば、老齢になってさえも肉体的、精神的および社会的成長および発達の可能性がある。老化は全ての人間社会の重要な部分であり、生ずる生物学的変化を反映しているが、文化的および社会的慣習も反映している。
本発明は、一つには、特定の遺伝子に由来する核酸分子またはタンパク質産物の分析を用いて、年齢指標に基づき個体由来の皮膚サンプルを特徴付けられるという発見に基づく。したがって、本発明は、1つまたは複数の遺伝子またはタンパク質の同定に基づきサンプルの発現プロファイルを決定することに基づいて皮膚サンプルを特徴付けるのに有用な方法およびキットを提供する。
RNA定量化およびプロファイリング
本研究は二つの別々の段階、つまりサンプル収集および特徴付けの段階(段階1)ならびにRNAプロファイリングの段階(段階2)に分けられる。段階1において、テープ剥離標本および生検サンプルの収集は、実験責任者または実験責任者が委託した熟練者によって行われ、種々の部位における生検サンプルを得た。RNAプロファイリングの段階(段階2)は、RNA精製、および遺伝子発現プロファイリングのためのDNAマイクロアレイへのハイブリダイゼーションを含むが、これらに限定されることはない。
粘着テープはAdhesives Research (Glen Rock, PA)からバルクロールで購入した。これらのロールは、Diagnostic Laminations Engineering (Oceanside, CA)によって直径が17ミリメートルの小さい円板へと特注加工された。ヒト脾臓の全RNAはAmbion (カタログ番号7970; Austin, TX)から購入した。RNeasy RNA抽出キットはQiagen (Valencia, CA)から購入した。逆転写酵素、PCRプライマーおよびプローブと、特異的cDNAの増幅および蛍光検出に必要な緩衝液および酵素の全てを含むTaqMan Universal Master Mixとは、Applied Biosystems (Foster City, CA)から購入した。MELT全核酸単離システムはAmbion (Austin, TX)から購入した。
圧力サイクリング技術(pressure cycling technology: PCT; Garrett, Tao et al. 2002; Schumacher, Manak et al. 2002)またはMELT全核酸システムのどちらかを用いてテープからRNAを抽出した。(Qiagen RNeasyキットの中に同梱されている)緩衝液RLT 1.2 mlを含んだPULSE(商標)チューブ(Pressure Biosciences, Gaithersburg, MD)へテープを挿入することにより、二つ一組で抽出した。PULSE(商標)チューブをPCT-NEP2017圧力サイクラーへ挿入し、以下のパラメータを用いてサンプルを抽出した: 室温; 各サイクルの上下で20秒間圧力を保持する、35 Kpsiの圧力サイクル×5回。圧力抽出の後、前記緩衝液を取り出して、その部位を剥離するために用いた残りのテープを処理するために使用した; この緩衝液を次に、より大きなRNA (>200ヌクレオチド)の収集のための標準的なQiagen RNeasyプロトコルにしたがい、大きなRNA分子(すなわち、mRNA)が結合する精製カラムへの適用によって処理したが、一方で、マイクロRNA精製のためにカラムフロースルーを残しておく。mRNAから分離したmiRNAを含むカラムフロースルーを、Qiagen miRNA精製手順(ワールドワイドウェブのqiagen.com/literature/protocols/pdf/RY20.pdf)にしたがって処理し、マイクロRNAを精製する。各対象に対して剥離された2部位からのRNAをプールして、各対象由来の単一のサンプルを作製した。
MELT緩衝液192 μl+MELTカクテル8 μlを含む2 mlのエッペンドルフチューブの中でテープを抽出し、これを室温で10分間ボルテックスした。MELT溶解物を>10,000×gで3分間遠心沈殿させた後に、分注済みの結合ビーズマスターミックスに移し、300 μlの洗浄溶液1および2で洗浄した。RNAを溶出溶液100 μl中に溶出した。
実験データは、特定のcDNAについて閾値蛍光に達するために必要なPCRサイクルの数として報告され、「Ct」値として記述されている(Gibson, Heid et al. 1996; Heid, Stevens et al. 1996; AppliedBiosystems 2001)。全RNA集団の定量化は既述(Wong, Tran et al. 2004)のように行った。簡潔に説明すると、商業的に購入したヒト脾臓全RNAから作成した標準曲線(Ct, アクチン 対 log[RNA]; AppliedBiosystems 2001)を参照して定量的RT-PCRを用いることにより、テープから回収されたRNA集団を測定する。6回反復したCt, アクチン値の平均を用い、標準曲線を参照してサンプル中のRNAの濃度を算出した。
RNAをMulti-Enzymatic Liquefaction of Tissue法(Ambion, Austin, TX)によって単離し、WT-Ovation pico増幅システム(NuGen, San Carlos, CA)を用いて増幅した。増幅されたRNAをAffymetrix U133 plus 2.0マイクロアレイにハイブリダイズさせ、BioconductorによるRを用いてデータを処理し分析した。
Affymetrix GeneChipsをAffymetrix series 3000スキャナでスキャンすることから得た画像ファイルは、GCOSソフトウェア(Affymetrix)を用いて「CEL」形式のファイルに変換される。CELファイルの正規化は、(ワールドワイドウェブのbioconductor.orgにおける)Bioconductor総合ソフトウェアパッケージのソフトウェアを用いて行われる。具体的には、「gcrma」パッケージ中の関数「just.gcrma」によって行われる光学的ノイズおよびオリゴヌクレオチドプローブの結合親和性の調整を伴うロバストなマルチアレイ分析(Wu et al., 2006; およびWu et al., 2004)を用いて、GeneChipデータを正規化する。
二つの一般的な統計問題に本提案で対処する: (i) 異なる年齢範囲(すなわち若年 vs 老年)で差次的に発現される遺伝子の同定、ならびに(ii) 遺伝子発現データに基づいて、若年および老年皮膚サンプルを群に分類するためのルールの形成(および評価)。
インフォームド・コンセントの後に、EGIRを用いて対象の皮膚のテープ剥離を行った。EGIRテープから単離して、得られたRNAを増幅し、Affymetrix U133 plus 2.0 GeneChipにてプロファイル分析した。マイクロアレイデータをGCRMAアルゴリズムによって正規化した。質の高いマイクロアレイデータが作成されることを保証するため、RNA、増幅cDNAおよびマイクロアレイデータに対してQC測定基準を確立した。Experionシステム(Biorad, Hercule, CA)を用いてキャピラリー電気泳動によってRNAの質を評価し、少なくとも1つの、目に見える18S rRNAを含んだRNAをRNA増幅のためにさらに処理した。Nanodropシステムによって増幅cDNAを定量化し、Experionシステムによって増幅cDNAの質も評価した。収量5 μg超の増幅cDNAおよび平均サイズ分布750 nt超のcDNAを、マイクロアレイハイブリダイゼーションへと進めた。Rのsimpleaffyプログラムを用いてアレイデータの質をさらに評価し、5.0未満のスケーリング因子および30%超の%存在コール(% present call)を有するアレイデータをさらなるデータ分析に用いた。
アレイデータQCに合格した後で、「若年」および「老年」個体由来の皮膚標本をさらに分析し、3つの別個の遺伝子分類器を同定した。
皮膚から核酸を回収するためのテープ剥離
以下の手順を用いて、対象の正常皮膚(例えば、乳様突起部または上背部)から核酸を回収した。
Claims (62)
- 以下の工程を含む、対象の皮膚サンプルの年齢範囲を決定するための方法:
対象由来の皮膚のサンプルにおいて、表1、表2、表3またはそれらの任意の組み合わせに記載されている1つまたは複数の遺伝子に由来する核酸を分析する工程であって、それによって対象の皮膚の年齢範囲を決定する、工程。 - 核酸がRNAである、請求項1記載の方法。
- 核酸を分析する工程が、核酸の核酸配列における1つまたは複数の変異を検出する工程を含む、請求項1記載の方法。
- 1つまたは複数の変異が、置換、欠失および挿入からなる群より選択される、請求項3記載の方法。
- 分析する工程の前に、サンプルから得た核酸を増幅する工程をさらに含む、請求項1記載の方法。
- 粘着テープに粘着しているサンプルを単離するのに十分な様式で、皮膚の標的領域に粘着テープを貼付することによってサンプルが得られる、請求項1記載の方法。
- 対象の光老化または経時的老化の症状のための処置計画を決定するための特徴付けを使用する工程をさらに含む、請求項1記載の方法。
- 単離された核酸またはその増幅産物がマイクロアレイに適用される、請求項3記載の方法。
- マイクロアレイを用いて発現プロファイルが検出される、請求項8記載の方法。
- 皮膚病変の部位または周囲の辺縁部において採取された生検材料からサンプルが得られる、請求項1記載の方法。
- テープがポリウレタンフィルム上にゴム系粘着剤を含む、請求項6記載の方法。
- 約1〜10枚の粘着テープまたは1〜10回のテープの貼付が適用され、かつ皮膚からはがされる、請求項6記載の方法。
- 約1〜8枚の粘着テープまたは1〜8回のテープの貼付が適用され、かつ皮膚からはがされる、請求項6記載の方法。
- 約1〜5枚の粘着テープまたは1〜5回のテープの貼付が適用され、かつ皮膚からはがされる、請求項6記載の方法。
- 皮膚の標的領域の生検材料を採取する工程をさらに含む、請求項6記載の方法。
- 分析する工程がインサイチュで行われる、請求項3記載の方法。
- 以下の工程を含む、皮膚サンプルの年齢範囲を同定する方法:
表1、表2、表3またはそれらの任意の組み合わせに記載されている1つまたは複数の遺伝子と比較して、サンプル由来の核酸を分析する工程、および分析に基づいて皮膚の年齢範囲を同定する工程。 - 核酸がRNAである、請求項17記載の方法。
- 核酸を分析する工程が、核酸の核酸配列における1つまたは複数の変異を検出する工程を含む、請求項17記載の方法。
- 1つまたは複数の変異が、置換、欠失および挿入からなる群より選択される、請求項19記載の方法。
- 分析する工程の前に、サンプルから得た核酸を増幅する工程をさらに含む、請求項17記載の方法。
- 粘着テープに粘着しているサンプルを単離するのに十分な様式で、皮膚の標的領域に粘着テープを貼付することによってサンプルが得られる、方法であって、サンプルが核酸分子を含む、請求項17記載の方法。
- 単離された核酸またはその増幅産物がマイクロアレイに適用される、請求項19記載の方法。
- マイクロアレイを用いて発現プロファイルが検出される、請求項19記載の方法。
- 対象に由来する皮膚の標的領域から採取された生検材料からサンプルが得られる、請求項17記載の方法。
- テープがポリウレタンフィルム上にゴム系粘着剤を含む、請求項22記載の方法。
- 約1〜10枚の粘着テープまたは1〜10回のテープの貼付が適用され、かつ皮膚からはがされる、請求項22記載の方法。
- 約1〜8枚の粘着テープまたは1〜8回のテープの貼付が適用され、かつ皮膚からはがされる、請求項22記載の方法。
- 約1〜5枚の粘着テープまたは1〜5回のテープの貼付が適用され、かつ皮膚からはがされる、請求項22記載の方法。
- 皮膚の標的領域の生検材料を採取する工程をさらに含む、請求項22記載の方法。
- 分析する工程がインサイチュで行われる、請求項19記載の方法。
- 以下の工程を含む、対象の皮膚の年齢範囲を決定するための方法:
対象由来のサンプルにおける標的タンパク質のレベル変化を、年齢範囲が既知の対象由来の対応サンプルにおける標的タンパク質のレベルと比較して、検出する工程であって、タンパク質が表1、表2、表3またはそれらの任意の組み合わせに記載されている遺伝子の発現産物であり、それによって対象の年齢範囲を決定する、工程。 - 粘着テープに粘着しているサンプルを単離するのに十分な様式で、皮膚の標的領域に粘着テープを貼付することによってサンプルが得られる、方法であって、サンプルが細胞を含み、かつ方法が、該細胞を溶解して標的タンパク質を抽出する工程をさらに含む、請求項32記載の方法。
- テープがポリウレタンフィルム上にゴム系粘着剤を含む、請求項33記載の方法。
- 1〜10枚の粘着テープが皮膚に貼付され、かつ皮膚からはがされる、請求項33記載の方法。
- 約1〜8枚の粘着テープが貼付され、かつ皮膚からはがされる、請求項33記載の方法。
- 約1〜5枚の粘着テープが貼付され、かつ皮膚からはがされる、請求項33記載の方法。
- 皮膚の標的領域の生検材料を採取する工程をさらに含む、請求項33記載の方法。
- タンパク質が生検サンプルから抽出され、かつ該生検サンプル中のタンパク質のレベルおよびテープサンプル中のタンパク質のレベルが分析される、請求項38記載の方法。
- サンプルが皮膚の標的領域の生検材料から得られる、請求項32記載の方法。
- 以下の工程を含む、対象の皮膚の年齢範囲を決定するための方法:
(a) 対象の皮膚の標的領域の遺伝子発現プロファイルを提供する工程であって、皮膚の標的領域が、特定の年齢範囲に対するマーカーである複数の遺伝子をタンパク質レベルで同時に発現する、工程; および
(b) 対象の遺伝子発現プロファイルを、年齢範囲が既知の対応皮膚サンプルから得られた参照遺伝子発現プロファイルと比較する工程であって、参照遺伝子発現プロファイルが、表1、表2、表3またはそれらの任意の組み合わせに記載されている1つまたは複数の標的遺伝子の発現値を含む、工程。 - 参照遺伝子発現プロファイルがデータベース内に含まれる、請求項41記載の方法。
- 比較する工程がコンピュータアルゴリズムを用いて行われる、請求項41記載の方法。
- 皮膚サンプル収集装置と、表1、表2、表3もしくはそれらの任意の組み合わせの中の1つもしくは複数の核酸分子に、または表1、表2、表3もしくはそれらの任意の組み合わせの中の核酸分子の核酸もしくはタンパク質産物に選択的に結合する1つまたは複数のプローブまたはプライマーとを含む、対象由来の皮膚サンプルを特徴付けるためのキット。
- 表1、表2、表3またはそれらの任意の組み合わせの中の1つの核酸分子の一部分に結合するプローブを提供する、請求項44記載のキット。
- 一方の鎖上の遺伝子の上流に選択的に結合するフォワードプライマーと、相補鎖上の遺伝子の上流に選択的に結合するリバースプライマーとを含む1つまたは複数のプライマー対を提供するキットであって、遺伝子が表1、表2、表3またはそれらの任意の組み合わせに記載されているいずれかの遺伝子である、請求項44記載のキット。
- 皮膚サンプル収集装置が生検針である、請求項44記載のキット。
- 皮膚サンプル収集装置が粘着テープである、請求項44記載のキット。
- 粘着テープがポリウレタンフィルム上にゴム系粘着剤を含む、請求項48記載のキット。
- 表1、表2、表3またはそれらの任意の組み合わせに記載されているいずれかの遺伝子の、遺伝子または核酸またはタンパク質産物の少なくとも断片を含有するマイクロアレイをさらに含む、請求項44記載のキット。
- アプリケータと、表1、表2、表3もしくはそれらの任意の組み合わせの中の1つもしくは複数の核酸分子に、または表1、表2、表3もしくはそれらの任意の組み合わせのいずれかの中の核酸分子の核酸もしくはタンパク質発現産物に選択的に結合する1つまたは複数のプローブまたはプライマーとを含む、対象における皮膚の年齢範囲を決定するためのキット。
- プローブが検出可能に標識されている、請求項51記載のキット。
- 対象がヒトである、請求項1、17、32または41のいずれか一項記載の方法。
- サンプルが表皮サンプルである、請求項1、17、32または41のいずれか一項記載の方法。
- 表1、表2、表3またはそれらの任意の組み合わせの中の遺伝子の発現を低減または増大するための薬剤を含有する美容製剤。
- 乳剤、クリーム、ローション、溶液、無水基剤、ペースト、粉末、ゲルまたは軟膏を含む、請求項55記載の美容製剤。
- 乳剤が水中油型乳剤または油中水型乳剤である、請求項56記載の美容製剤。
- 美容製剤が溶液であり、かつ溶液が水溶液または含水アルコール溶液である、請求項55記載の美容製剤。
- 美容製剤が無水基剤であり、かつ無水基剤がリップスティックまたは粉末である、請求項55記載の美容製剤。
- 抗老化製品または保湿製品のなかに含まれる、請求項55記載の美容製剤。
- エストラジオール; プロゲステロン; プレグネノロン(pregnanalone); コエンザイムQ10; メチルソラノメタン(methylsolanomethane)(MSM); 銅ペプチド(銅抽出物); プランクトン抽出物(フィトソーム(phytosome)); グリコール酸; コウジ酸; パルミチン酸アスコルビル; オールトランスレチノール; アゼライン酸(azaleic acid); サリチル酸; ブロパロエストロール(broparoestrol); エストロン; アドロステンジオン(adrostenedione); およびアンドロスタンジオールの、1つまたは複数をさらに含む、請求項55記載の美容製剤。
- 日焼け止め剤をさらに含む、請求項55記載の美容製剤。
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