KR20220148555A - 피부 턴오버 및 각질 과각화 판단용 유전자 다형성 마커 및 이의 용도 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 피부 턴오버 및 각질 과각화와 연관유의성을 갖는 유전자 다형성 마커, 이를 검출할 수 있는 프로브 또는 증폭할 수 있는 제제를 포함하는, 피부 턴오버 및 각질 과각화 판단용 조성물, 상기 조성물을 포함하는 피부 턴오버 및 각질 과각화 판단용 키트 또는 마이크로어레이, 상기 유전자 다형성 마커 또는 마커들의 조합을 이용한 피부 턴오버 및 각질 과각화 판단에 대한 정보 제공 방법 및 상기 단일염기다형성 마커의 다형성 부위를 확인하고 피부 관리 제품을 처방하는 단계를 포함하는 피부 턴오버 및 각질 과각화 조절 방법에 관한 것이다. 본 발명의 단일염기다형성 마커들은 개개인의 피부 타입에 정확한 정보를 제공하므로 개인 맞춤형 화장품 개발 및 맞춤형 유효성분을 개발할 수 있다.
Description
본 발명은 피부 턴오버 및 각질 과각화와 연관유의성을 갖는 유전자 다형성 마커, 이를 검출할 수 있는 프로브 또는 증폭할 수 있는 제제를 포함하는, 피부 턴오버 및 각질 과각화 판단용 조성물, 상기 조성물을 포함하는 피부 턴오버 및 각질 과각화 판단용 키트 또는 마이크로어레이, 상기 유전자 다형성 마커 또는 마커들의 조합을 이용한 피부 턴오버 및 각질 과각화 판단에 대한 정보 제공 방법 및 상기 단일염기다형성 마커의 다형성 부위를 확인하고 피부 관리 제품을 처방하는 단계를 포함하는 피부 턴오버 및 각질 과각화 조절 방법에 관한 것이다.
피부는 피부 상층부터 표피, 진피, 피하 지방 층의 세 부분으로 분류된다. 이 중 표피는 기저층, 유극층, 과립층 그리고 최외곽 층인 각질층으로 구성되며, 기저층의 표피 세포는 피부 상부로 올라오면서 분화되어, 최종적으로 각질층에 도달하게 된다. 각질층에 도달한 표피 세포는 핵이 소실되고 케라틴이라 불리우는 불수용성 단백질로 채워지면서 죽은 세포로 전환된다. 각질층은 분화된 표피 세포 (각질 세포)와 이들 사이를 채워주는 피부 지질(skin lipid)로 구성되며 체내 물질이 외부로 나가는 것을 막아주고 외부의 물리적, 화학적, 생물학적 자극으로부터 인체를 보호하는 방어 기능을 한다.
이러한 각질층이 정상적으로 박리되지 않고 피부 표면에 남아있게 되면 각질층은 두꺼워지고 얼굴빛은 칙칙하고 어두워진다. 피부표면이나 모발의 모낭에 남아있는 불순물은 산소나 미생물에 의해 산화되거나 분해되고 이러한 물질은 염증과 같은 피부 트러블을 일으킨다. 또한, 노화 피부, 건조 피부, 여드름 피부 등은 각질층의 분리가 정상보다 늦어져 각질층이 두꺼워지는 (각질중층화) 현상을 보이며, 피부 외관상으로 나타나는 두드러진 특징은 피부 비늘(scale)의 발생이다. 각질중층화는 주로 피부의 보습력 감소, 데스모좀(각질 세포를 연결하는 단백질) 분해 효소의 생성 및 활성 감소, 세포 활성 저하 등에 기인하며 피부 노화, 자외선 노출, 공해 등이 유발 요인이 된다.
이러한 내적인 요인 및 외적인 요인에 의해 두꺼워진 각질층을 외부에서 인위적으로 얇게 해주면 각질층 밑에 있는 살아 있는 세포의 활성 혹은 재생이 증가되어 피부 외관에 나타나는 피부 비늘이 감소하고 피부가 부드러워지며, 주름제거, 여드름 발생 억제 및 치료 등의 효과가 있어 자극이 유발되지 않는 범위 내에서 각질중층화를 해소하려는 연구가 많이 진행되고 있다.
또한, 여러 연구들에 의해 개인별 특성과 유전자의 상관관계가 규명되고 있다. 유전자 검사를 통해 돌연변이, 염색체 이상 등을 진단하여 특정 질병의 발현 가능성을 예측할 수 있으며, 질병에 대한 예측만이 아니라 미용에 관한 정보를 획득할 수도 있다. 유전적 차이에 의한 개인별 차이가 있음이 알려졌음에도 이를 배제한 일률적인 제품의 사용은 제품 사용에 의한 피부 개선에 대한 체감 효능 및 만족도를 저해할 수 있다. 이에 개인의 유전자 정보에 기초하여 최적화된 관리 방법을 제안할 새로운 방법에 대한 필요성이 증대되고 있다.
피부 장벽 및 각질 박리 관련 유전 질환의 경우 관련 유전자에 대한 연구가 많이 진행되고 있는 가운데, 경미한 증상이나 미용적 문제를 야기하는 각질 이상과 관련된 유전자에 대한 연구는 거의 없기 때문에 이와 연관이 있는 유전적 변이에 대한 이해는 낮다.
이러한 배경 하에 본 발명자들은 개인의 피부 특성을 결정하는 유전적 특징을 파악하여 과학적 피부 분류 기준을 구축하고, 이를 근거로 한 개인 맞춤형 유효성분을 개발하여, 다양한 제품 세분화를 통해 피부 특성별 맞춤 화장품 개발에 기여하고자, 피부 턴오버 및 각질 과각화와 유의적 상관관계를 갖는 특정 단일염기다형성 (SNP) 마커를 선별하여 피부 턴오버 및 각질 과각화 정도를 판단하는 방법을 확인하여 본 발명을 완성하였다.
Kemp et al., Molecules. 2017 Feb 26;22(3), 2017
본 발명의 하나의 목적은 피부 턴오버 및 각질 과각화 판단용 단일염기다형성(SNP) 마커를 제공하는 것이다.
본 발명의 또 하나의 목적은 피부 턴오버 및 각질 과각화 판단용 단일염기다형성(SNP) 마커를 검출할 수 있는 프로브 또는 증폭할 수 있는 제제를 포함하는, 피부 턴오버 및 각질 과각화 판단용 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 하나의 목적은 상기 조성물을 포함하는 피부 턴오버 및 각질 과각화 판단용 키트 또는 마이크로어레이를 제공하는 것이다.
본 발명의 또 하나의 목적은 상기 단일염기다형성 마커의 다형성 부위를 확인하는 단계를 포함하는 피부 턴오버 및 각질 과각화 판단에 대한 정보의 제공 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 하나의 목적은 상기 단일염기다형성 마커의 다형성 부위를 확인하고 피부 관리 제품을 처방하는 단계를 포함하는 피부 턴오버 및 각질 과각화 조절 방법을 제공하는 것이다.
본 발명에서 개시된 각각의 설명 및 실시 형태는 각각의 다른 설명 및 실시 형태에도 적용될 수 있다. 즉, 본 발명에서 개시된 다양한 요소들의 모든 조합이 본 발명의 범주에 속한다. 또한, 하기 기술된 구체적인 서술에 의하여 본 발명의 범주가 제한된다고 볼 수 없다.
본 발명의 목적을 달성하기 위한 하나의 양태로서, 본 발명은 피부 턴오버 및 각질 과각화 판단용 단일염기다형성(SNP) 마커를 제공한다.
또 하나의 양태로서, 본 발명은 피부 턴오버 및 각질 과각화 판단용 단일염기다형성(SNP) 마커를 검출할 수 있는 프로브 또는 증폭할 수 있는 제제를 포함하는, 피부 턴오버 및 각질 과각화 판단용 조성물을 제공한다.
본 발명에서 용어, "다형성(polymorphism)"이란 하나의 유전자 좌위(locus)에 두 가지 이상의 대립유전자(allele)가 존재하는 경우를 말하며 다형성 부위 중에서, 사람에 따라 단일 염기만이 다른 것을 단일염기다형성(single nucleotide polymorphism, SNP)이라 한다. 바람직한 다형성 마커는 선택된 집단에서 1% 이상, 더욱 구체적으로 10% 또는 20% 이상의 발생빈도를 나타내는 두 가지 이상의 대립유전자를 가진다.‘유전자 다형성 마커'는 일반적으로 동일한 유전자 위치(염기)에서 두 가지 이상의 대립유전자(allele)가 관찰되는 경우를 말하며, 일반적으로 개인에 따라서 상위 대립유전자(major allele)/상위 대립유전자(major allele), 상위 대립유전자(major allele)/하위 대립유전자(minor allele), 하위 대립유전자(minor allele)/하위 대립유전자(minor allele)의 경우가 존재한다.
본 발명에서는 감소된 턴오버, 증가된 과각화 현상에 유전적 효과를 보이는 대립유전자(allele)를 효과 대립유전자(effect allele)라 칭하고, 유전적 효과를 보이지 않는 대립유전자(allele)를 비효과 대립유전자(non-effect allele)라 칭한다. 효과 대립유전자(effect allele)는 상위 대립유전자(major allele)일 수도 있고, 하위 대립유전자(minor allele)일 수도 있으며, 비효과 대립유전자(non-effect allele) 역시 상위 대립유전자(major allele)일 수도 있고, 하위 대립유전자(minor allele)일 수도 있다.
구체적으로, 본 발명의 유전자 다형성 마커들은 피부 턴오버 및 각질 과각화와 연관유의성이 있는 것으로, 두 가지 대립유전자(allele) 중에서 효과 대립유전자(effect allele)를 하나 이상 보유하고 있는 경우, 피부 턴오버 및 각질 과각화가 비효과 대립유전자(non-effect allele)/비효과 대립유전자(non-effect allele)를 갖고 있는 개체에 비해 유의미성이 있다고 할 수 있다. 즉, 비효과 대립유전자(non-effect allele)/효과 대립유전자(effect allele), 효과 대립유전자(effect allele)/효과 대립유전자(effect allele)의 경우에는 비효과 대립유전자(non-effect allele)/비효과 대립유전자(non-effect allele)를 보유하고 있는 경우와 비교하여 피부 턴오버 속도가 느리고, 각질 과각화 정도가 큰 피부 특성을 가짐을 알 수 있다.
본 발명의 단일염기다형성 마커는 개인의 고유 피부 턴오버 및 각질 과각화 특성을 예측할 수 있도록 하므로, 피부 턴오버 및 각질 과각화 변화에 효과적으로 작용하는 유효 성분에 대한 정보도 제공할 수 있는 바, 개인의 맞춤형 화장품 등의 제공이 가능할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명에서 용어, "rs_id"란 1998년부터 SNP 정보를 축적하기 시작한 NCBI가 초기에 등록되는 모든 SNP에 대하여 부여한 독립된 표지자인 rs-ID를 의미한다. 이와 같은 표에 기재된 rs_id는 본 발명의 다형성 마커인 SNP 마커를 의미한다.
본 발명에서 용어, "턴오버(Turnover)"는 기저층에서 만들어진 새로운 세포가 각질층까지 올라와 죽은 세포가 되어 떨어져 나가고, 다시 기저층에서 새로운 세포가 태어나는 과정을 의미하며, 부위나 연령에 따라서 다르지만 정상 피부에서의 표피의 턴오버 기간은 4주 내지 6주일 수 있다. 상기 피부 턴오버 촉진은 표피 세포의 분화를 촉진시킴으로써 이루어지는 것이고, 기저층에 침투하여 직접 분화를 유도함으로써 피부 턴오버를 촉진시키는 것이 특징이다. 또한, 상기 피부 턴오버 촉진은 피부의 표피층 두께를 증가시킴으로써 이루어질 수 있다. 이러한 피부 턴오버의 촉진으로 인해 피부 재생이 촉진될 수 있다.
또한, 본 발명의 용어 "각질 과각화"는 각질층이 정상적으로 박리되지 않고 피부표면에 남아 있게 되면 각질층은 두꺼워지는 것을 의미한다. 본 발명의 목적상 '각질화 (keratinization)' 또는 '각화'등의 용어와 혼용되어 사용될 수 있다.
상기 '각질층' 또는 '각질'은 피부, 모발, 손톱에 분포하며 세포 골격을 이루는 주요 구성성분으로, 분화된 표피 세포 (각질 세포)와 이들 사이를 채워주는 피부 지질(skin lipid)로 구성되며, 체내 물질이 외부로 나가는 것을 막아주고 외부의 물리적, 화학적, 생물학적 자극으로부터 인체를 보호하는 방어 기능을 하는 것을 의미한다. 각질세포는 내부에서 계속 만들어지지만 최외층의 오래된 각질은 박리되기 때문에 일정한 두께를 유지하고 있다. 각질층에 도달한 표피 세포는 핵이 소실되고 불수용성 단백질인 케라틴으로 채워지면서 죽은 세포로 전환된다.
본 발명의 조성물은 피부 자극의 부작용이 적으면서 피부 턴오버를 촉진시켜, 각질 과각화를 개선할 수 있다.
구체적으로, 본 발명에서 피부 턴오버 속도는 일반적인 개인 비효과 대립유전자(non-effect allele)/비효과 대립유전자(non-effect allele)의 유전자 위치(염기)에서 두 가지 대립유전자가 관찰되는 분석대상을 대상으로 측정한 것을 선형회귀분석(나이, 성별 보정)을 활용하여 통계적 연관 유의성 및 유전적 효과를 수치화하여 도출한 것을 의미하며, 각질 과각화는 전반적인 각질양을 반영하는 표현형인 Desquamation index와 부분적인 각질 과각화 정도를 반영하는 표현형인 Coarse flakes value를 측정한 값을 수치화하여 도출한 것을 의미할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
상기 단일염기다형성 마커는 표 1 내지 표 3에 표시된 단일염기다형성 마커들 중에서 선택된 1종 이상의 단일염기다형성 마커일 수 있다. 상기 표 1 내지 표 3에 표시된 단일염기다형성 마커는 피부 턴오버 및 각질 과각화와 연관성이 있는지 정도를 판단하는 것일 수 있다. 본 발명의 단일염기다형성 마커의 피부 턴오버 및 각질 과각화 정도는 각 마커들의 빈도 수를 측정하여 판단하였다. 이와 같은 유의성은 0.05 미만, 0.01 미만, 0.001 미만, 0.0001 미만, 0.00001 미만, 0.000001 미만, 0.0000001 미만, 0.00000001 미만, 또는 0.000000001 미만의 p-value와 같은 p-값을 특징으로 하나 이에 제한되지는 않는다. 구체적으로 p-value가 0.05 미만일 수 있으며, 더 구체적으로 p-value가 0.001 미만일 수 있고, 보다 더 구체적으로 0.0001 미만일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 단일염기다형성(SNP) 마커는 표 1 내지 표 3에 표시된 마커 중 선택되는 어느 하나 이상일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 상기 단일염기다형성 (SNP) 마커는 1개 이상일 수 있으며, 2개 이상, 3개 이상, 4개 이상 등 피부 턴오버 및 각질 과각화를 판단할 수 있는 개수의 조합으로 이용될 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
상기 마커는 SNP 그 자체, 또는 상기 SNP 위치를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드, 또는 이의 상보적인 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
구체적으로, 하나의 구체예로 단일염기다형성 마커는 표 1에 표시된 마커 중 선택되는 어느 하나 이상일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
표 1에 표시된 마커 중 선택되는 마커를 설명하면 다음과 같을 수 있다.
한 예로, SNP 아이디가 rs79662935의 경우, Chr.Position (GRCh ver. 37)이 "1:14944575"으로 기재되어 있고, Allele이 A 또는 G로 개시되어 있다면, 이는 인간의 1번 염색체의 14944575번째 염기가 A 또는 G 임을 나타내는 것이며, 구체적으로, 비효과 대립유전자(non-effect allele)는 G이고, 효과 대립유전자(effect allele)는 A를 의미한다.
하나의 구체예로, 표 1에서 선택되는 마커는 인간의 1번 염색체의 15130503번째 염기가 G 또는 A인(rs79363155), 상기 15130503번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 2번 염색체의 159399086번째 염기가 G 또는 A인(rs12694963), 상기 159399086번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 4번 염색체의 110989719번째 염기가 A 또는 G인(rs16997129), 상기 110989719번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 5번 염색체의 147594150번째 염기가 A 또는 G인(rs79211908), 상기 147594150번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 10번 염색체의 90525981번째 염기가 G 또는 A인(rs142289305), 상기 90525981번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 12번 염색체의 32972940번째 염기가 G 또는 A인(rs1454934), 상기 32972940번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 15번 염색체의 30256917번째 염기가 G 또는 A인(rs4779686), 상기 30256917번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 16번 염색체의 4948936번째 염기가 G 또는 A인(rs12443906), 상기 4948936번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 17번 염색체의 7977105번째 염기가 A 또는 G인(rs12937410), 상기 7977105번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 18번 염색체의 28584774번째 염기가 A 또는 C인(rs8096598), 상기 28584774번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 인간의 19번 염색체의 34136662번째 염기가 A 또는 G인(rs59192758), 상기 34136662번째 염기를 포함하는 5-100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 및 이들의 상보적인 폴리뉴클레오티드로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 폴리뉴클레오티드로 이루어진 것일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 상기에 기재된 마커는 표 1에서 일부만을 예시로 기재한 것일 뿐이며, 다른 위치의 염색체에서도 상기와 동일한 방법으로 선택될 수 있다.
또 하나의 구현예로 표 1과 마찬가지로 표 2에 표시된 단일염기다형성(SNP) 마커 중 어느 하나 이상 선택될 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
또 하나의 구현예로 표 1과 마찬가지로 표 3에 표시된 단일염기다형성(SNP) 마커 중 어느 하나 이상 선택될 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
표 2 내지 표 3에 표시된 단일염기다형성 마커는 상기에서 설명한 바와 같이 해석 및 선택될 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 상기 대립유전자는 각각의 개체에서 염색체의 number가 동일하고, 그 중에서 SNP의 비효과 대립유전자(non-effect allele) 및 효과 대립유전자(effect allele)가 존재하고, 다형성 마커의 다형성 부위의 염기가 효과 대립유전자로 하나씩 늘어감에 따라 비효과 대립유전자는 하나씩 줄어갈 수 있으며, 비효과 대립유전자로 하나씩 늘어감에 따라 효과 대립유전자는 하나씩 줄어갈 수 있다. 다만, 효과 대립유전자 및 비효과 대립유전자가 늘어나고 줄어들 수 있는 범위는 i) 비효과 대립유전자(non-effect allele)/비효과 대립유전자(non-effect allele), ii) 비효과 대립유전자(non-effect allele)/효과 대립유전자(effect allele), iii) 효과 대립유전자(effect allele)/효과 대립유전자(effect allele)의 3가지 타입 안에서 일 수 있으며, 상기 3가지 타입의 범위 내에서 대립 유전자가 줄어들거나, 늘어날 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
또한, 본 발명에서 상기 마커는 개체의 다형성 마커의 다형성 부위의 염기가 효과 대립유전자(effect allele)가 하나씩 늘어감에 따라 피부 턴오버 및 각질 과각화의 변화를 판단할 수 있는 마커이다. 더욱 구체적으로, 두 가지 대립유전자(allele) 중에서 효과 대립유전자(effect allele)를 하나 이상 보유하고 있는 (1) 비효과 대립유전자(non-effect allele)/효과 대립유전자(effect allele), (2) 효과 대립유전자(effect allele)/효과 대립유전자(effect allele)의 경우)를 갖는 개인은 일반적인 개인인 비효과 대립유전자(non-effect allele)/비효과 대립유전자(non-effect allele)를 보유하고 있는 사람과 비교하여, 피부 턴오버 속도가 느리고, 각질 과각화 정도가 큰 피부 특성을 가진다고 판단할 수 있다.
더욱 구체적으로, 표 1에 표시된 마커 중 효과 대립유전자(effect allele)가 하나씩 늘어감에 따라 피부 턴오버 속도가 느리다고 판단할 수 있다. 일 예로, 표 1에 표시된 마커 중 개체의 1번 염색체의 14944575번째 염기에서 효과 대립유전자 A이고, 비효과 대립유전자가 G인 경우(rs79662935), G/G를 보유하고 있는 사람과 비교하여, A/G 또는 A/A를 보유하는 경우에 effect size가 마이너스(-)이므로 피부 턴오버 속도가 느린 것으로 판단할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
표 2 또는 표 3에 표시된 마커 중 효과 대립유전자(effect allele)가 하나씩 늘어감에 따라 각질 과각화가 증가되는 정도를 판단할 수 있다. 일 예로, 표 2에 표시된 마커 중 개체의 1번 염색체의 15003662번째 염기에서 비효과 대립유전자 A이고, 효과 대립유전자가 G인 경우(rs184370705), A/A를 보유하고 있는 사람과 비교하여, G/A 또는 G/G를 보유하는 경우에 effect size가 마이너스(-)이므로 각질 과각화가 증가하는 것으로 판단할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
상기 염기들은 표 1 내지 표 3만을 일 예로 기재한 것이며, 구체적으로 기재하지는 않았으나, 상기에서 설명한 바와 같이 해석 및 도출될 수 있다.
본 발명에서 용어, "피부 턴오버 및 각질 과각화 판단용 마커를 검출할 수 있는 프로브"는 상기와 같은 유전자의 다형성 부위와 특이적으로 혼성화 반응을 통해 확인하여 피부 턴오버 및 각질 과각화 정도를 판단할 수 있는 조성물을 의미하며, 이와 같은 유전자 분석의 구체적 방법은 특별한 제한이 없으며, 이 발명이 속하는 기술분야에 알려진 모든 유전자 검출 방법에 의하는 것일 수 있다.
본 발명에서 용어, "피부 턴오버 및 각질 과각화 판단용 마커를 증폭할 수 있는 제제"란 상기와 같은 유전자의 다형성 부위를 증폭을 통해 확인하여 피부 턴오버 및 각질 과각화 정도를 판단할 수 있는 조성물을 의미하며, 구체적으로 상기 피부 턴오버 및 각질 과각화 판단용 마커의 폴리뉴클레오티드를 특이적으로 증폭할 수 있는 프라이머를 의미한다.
상기 다형성 마커 증폭에 사용되는 프라이머는, 적절한 버퍼 중의 적절한 조건 (예를 들면, 4개의 다른 뉴클레오시드 트리포스페이트 및 DNA, RNA 폴리머라제 또는 역전사 효소와 같은 중합제) 및 적당한 온도 하에서 주형-지시 DNA 합성의 시작점으로서 작용할 수 있는 단일가닥 올리고뉴클레오티드를 말한다. 상기 프라이머의 적절한 길이는 사용 목적에 따라 달라질 수 있으나, 통상 15 내지 30 뉴클레오티드이다. 짧은 프라이머 분자는 일반적으로 주형과 안정한 혼성체를 형성하기 위해서는 더 낮은 온도를 필요로 한다. 프라이머 서열은 주형과 완전하게 상보적일 필요는 없으나, 주형과 혼성화 할 정도로 충분히 상보적이어야 한다.
본 발명에서 용어, "프라이머"는 짧은 자유 3' 말단 수산화기(free 3' hydroxyl group)를 가지는 염기 서열로 상보적인 템플레이트(template)와 염기쌍(base pair)을 형성할 수 있고 주형 가닥 복사를 위한 시작 지점으로 기능을 하는 짧은 서열을 의미한다. 프라이머는 적절한 완충용액 및 온도에서 중합반응(즉, DNA 폴리머레이즈 또는 역전사효소)을 위한 시약 및 상이한 4가지 뉴클레오사이드 트리포스페이트의 존재 하에서 DNA 합성을 개시할 수 있다. PCR 증폭을 실시하여 원하는 생성물의 생성 정도를 통해 피부 타입을 예측할 수 있다. PCR 조건, 센스 및 안티센스 프라이머의 길이는 당업계에 공지된 것을 기초로 변형할 수 있다.
본 발명의 프로브 또는 프라이머는 포스포르아미다이트 고체 지지체 방법, 또는 기타 널리 공지된 방법을 사용하여 화학적으로 합성할 수 있다. 이러한 핵산 서열은 또한 당해 분야에 공지된 많은 수단을 이용하여 변형시킬 수 있다. 이러한 변형의 비-제한적인 예로는 메틸화, "캡화", 천연 뉴클레오타이드 하나 이상의 동족체로의 치환, 및 뉴클레오타이드 간의 변형, 예를 들면, 하전되지 않은 연결체(예: 메틸 포스포네이트, 포스포트리에스테르, 포스포로아미데이트, 카바메이트 등) 또는 하전된 연결체(예: 포스포로티오에이트, 포스포로디티오에이트 등)로의 변형이 있다.
또 하나의 양태로서, 본 발명은 상기 피부 턴오버 및 각질 과각화 판단용 조성물을 포함하는 피부 턴오버 및 각질 과각화 판단용 키트를 제공한다. 상기 키트는 RT-PCR 키트 또는 DNA 칩 키트일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 키트는 피부 턴오버 및 각질 과각화 판단용 마커인 SNP 다형성 마커를 증폭을 통해 확인하거나, SNP 다형성 마커의 발현 수준을 mRNA의 발현 수준을 확인함으로써 피부 턴오버 및 각질 과각화를 판단할 수 있다. 구체적인 일례로서, 본 발명에서 피부 턴오버 및 각질 과각화 판단용 마커의 mRNA 발현 수준을 측정하기 위한 키트는 RT-PCR을 수행하기 위해 필요한 필수 요소를 포함하는 키트일 수 있다. RT-PCR 키트는, 피부 턴오버 및 각질 과각화 판단용 마커의 유전자에 대한 특이적인 각각의 프라이머 쌍 외에도 RT-PCR 키트는 테스트 튜브 또는 다른 적절한 컨테이너, 반응 완충액(pH 및 마그네슘 농도는 다양), 데옥시뉴클레오타이드(dNTPs), Taq-폴리머라아제 및 역전사효소와 같은 효소, DNase, RNase 억제제, DEPC-수(DEPC-water), 멸균수 등을 포함할 수 있다. 또한 정량 대조군으로 사용되는 유전자에 특이적인 프라이머 쌍을 포함할 수 있다. 또한 구체적으로, 본 발명의 키트는 DNA 칩을 수행하기 위해 필요한 필수 요소를 포함하는 피부 턴오버 및 각질 과각화 판단용 키트일 수 있다. DNA 칩 키트는, 일반적으로 편평한 고체 지지판, 전형적으로는 현미경용 슬라이드보다 크지 않은 유리 표면에 핵산 종을 격자형 배열(gridded array)로 부착한 것으로, 칩 표면에 핵산이 일정하게 배열되어, DNA 칩 상의 핵산과 칩 표면에 처리된 용액 내에 포함된 상보적인 핵산 간에 다중 혼성화(hybridization) 반응이 일어나 대량 병렬 분석이 가능하도록 하는 도구이다.
또 하나의 양태로서, 본 발명은 상기 피부 턴오버 및 각질 과각화 판단용 조성물을 포함하는 피부 턴오버 및 각질 과각화 판단용 마이크로어레이를 제공한다.
상기 마이크로어레이는 DNA 또는 RNA 폴리뉴클레오티드를 포함하는 것일 수 있다. 상기 마이크로어레이는 프로브 폴리뉴클레오티드에 본 발명의 폴리뉴클레오티드를 포함하는 것을 제외하고는 통상적인 마이크로어레이로 이루어진다.
프로브 폴리뉴클레오티드를 기판상에 고정화하여 마이크로어레이를 제조하는 방법은 당업계에 잘 알려져 있다. 상기 프로브 폴리뉴클레오티드는 혼성화할 수 있는 폴리뉴클레오티드를 의미하는 것으로, 핵산의 상보성 가닥에 서열 특이적으로 결합할 수 있는 올리고뉴클레오티드를 의미한다. 본 발명의 프로브는 대립유전자 특이적 프로브로서, 같은 종의 두 구성원으로부터 유래한 핵산 단편 중에 다형성 부위가 존재하여, 한 구성원으로부터 유래한 DNA 단편에는 혼성화하나, 다른 구성원으로부터 유래한 단편에는 혼성화하지 않는다. 이 경우 혼성화 조건은 대립유전자간의 혼성화 강도에 있어서 유의한 차이를 보여, 대립유전자 중 하나에만 혼성화 하도록 충분히 엄격해야 한다. 이렇게 함으로써 다른 대립유전자 형태 간에 좋은 혼성화 차이를 유발할 수 있다. 본 발명의 상기 프로브는 대립유전자를 검출하여 피부 턴오버 및 각질 과각화 판단 방법 등에 사용될 수 있다. 상기 판단 방법에는 서던 블롯트 등과 같은 핵산의 혼성화에 근거한 검출방법들이 포함되며, DNA 칩을 이용한 방법에서 DNA 칩의 기판에 미리 결합된 형태로 제공될 수도 있다. 상기 혼성화란 엄격한 조건, 예를 들면 1M 이하의 염 농도 및 25 ℃이상의 온도 하에서 보통 수행될 수 있다. 예를 들면, 5x SSPE (750 mM NaCl, 50 mM Na Phosphate, 5 mM EDTA, pH 7.4) 및 25~30℃의 조건이 대립유전자 특이적 프로브 혼성화에 적합할 수 있다.
본 발명의 피부 턴오버 및 각질 과각화 판단과 연관된 프로브 폴리뉴클레오티드의 기판상에 고정화하는 과정도 또한 이러한 종래 기술을 사용하여 용이하게 제조할 수 있다. 또한, 마이크로어레이 상에서의 핵산의 혼성화 및 혼성화 결과의 검출은 당업계에 잘 알려져 있다. 상기 검출은 예를 들면, 핵산 시료를 형광 물질 예를 들면 Cy3 및 Cy5와 같은 물질을 포함하는 검출가능한 신호를 발생시킬 수 있는 표지 물질로 표지한 다음, 마이크로어레이 상에 혼성화하고 상기 표지 물질로부터 발생하는 신호를 검출함으로써 혼성화 결과를 검출할 수 있다.
또 하나의 양태로서, 본 발명은 (a) 개체로부터 분리한 시료로부터 수득한 DNA에서 상기 단일염기다형성 마커의 다형성 부위를 증폭하거나 프로브와 혼성화하는 단계; 및 (b) 상기 (a) 단계의 증폭된 또는 혼성화된 다형성 부위의 염기를 확인하는 단계를 포함하는, 피부 턴오버 및 각질 과각화 판단에 대한 정보의 제공 방법을 제공한다.
본 발명의 용어, "개체"란 피부 턴오버 및 각질 과각화 정도를 판단 하기 위한 피험자를 의미한다. 상기 검체에서 머리카락, 뇨, 혈액, 각종 체액, 분리된 조직, 분리된 세포 또는 타액과 같은 시료 등으로부터 DNA를 수득할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 (a) 단계의 게놈 DNA 수득 방법은 당업자에게 알려진 어떠한 방법이든 사용가능하다.
상기 (a) 단계의 수득한 DNA로부터 상기 단일염기다형성 마커의 다형성 부위를 증폭하거나 프로브와 혼성화하는 단계는 당업자에게 알려진 어떠한 방법이든 사용가능하다. 예를 들면, 표적 핵산을 PCR을 통하여 증폭하고 이를 정제하여 얻을 수 있다. 그 외 리가제 연쇄 반응(LCR) (Wu 및 Wallace, Genomics 4, 560(1989), Landegren 등, Science 241, 1077(1988)), 전사증폭(transcription amplification)(Kwoh 등, Proc. Natl.Acad. Sci. USA 86, 1173(1989)) 및 자가유지 서열 복제 (Guatelli 등, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87, 1874(1990)) 및 핵산에 근거한 서열 증폭 (NASBA)이 사용될 수 있다.
상기 방법 중 (b)단계의 다형성 부위의 염기를 결정하는 것은 시퀀싱 분석, 마이크로어레이(microarray)에 의한 혼성화, 대립유전자 특이적인 PCR(allele specific PCR), 다이나믹 대립유전자 혼성화 기법(dynamic allele-specific hybridization, DASH), PCR 연장 분석, SSCP, PCR-RFLP 분석 또는 TaqMan 기법, SNPlex 플랫폼(Applied Biosystems), 질량 분석법(예를 들면, Sequenom의 MassARRAY 시스템), 미니-시퀀싱(mini-sequencing) 방법, Bio-Plex 시스템(BioRad), CEQ and SNPstream 시스템(Beckman), Molecular Inversion Probe 어레이 기술(예를 들면, Affymetrix GeneChip), 및 BeadArray Technologies(예를 들면, Illumina GoldenGate 및 Infinium 분석법)를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 상기 방법들 또는 본 발명이 속하는 기술분야의 당업자에게 이용가능한 다른 방법에 의해, 마이크로새틀라이트, SNP 또는 다른 종류의 다형성 마커를 포함한, 다형성 마커에서의 하나 이상의 대립유전자가 확인될 수 있다. 이와 같은 다형성 부위의 염기를 결정하는 것은 구체적으로 SNP 칩을 통해 수행할 수 있다.
상기 방법은 추가적으로 (c) 증폭된 또는 혼성화된 다형성 부위의 염기가 상기 단일염기다형성 마커에 따른 효과 대립유전자(effect allele)인 염기를 하나 이상 포함하는 경우, 피부 턴오버 속도가 느리거나 각질 과각화가 증가한 것으로 판단하는 것일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명에서 용어, "SNP 칩"은 수십만개의 SNP의 각 염기를 한번에 확인할 수 있는 DNA 마이크로어레이의 하나를 의미한다.
TaqMan 방법은 (1) 원하는 DNA 단편을 증폭할 수 있도록 프라이머 및 TaqMan 탐침을 설계 및 제작하는 단계; (2) 서로 다른 대립유전자의 탐침을 FAM 염료 및 VIC 염료로 표지(Applied Biosystems)하는 단계; (3) 상기 DNA를 주형으로 하고, 상기의 프라이머 및 탐침을 이용하여 PCR을 수행하는 단계; (4) 상기의 PCR 반응이 완성된 후, TaqMan 분석 플레이트를 핵산 분석기로 분석 및 확인하는 단계; 및 (5) 상기 분석결과로부터 단계 (1)의 폴리뉴클레오티드의 유전자형을 결정하는 단계를 포함한다.
상기에서, 시퀀싱 분석은 염기서열 결정을 위한 통상적인 방법을 사용할 수 있으며, 자동화된 유전자분석기를 이용하여 수행될 수 있다. 또한, 대립유전자 특이적 PCR은 SNP가 위치하는 염기를 3' 말단으로 하여 고안한 프라이머를 포함한 프라이머 세트로 상기 SNP가 위치하는 DNA 단편을 증폭하는 PCR 방법을 의미한다. 상기 방법의 원리는, 예를 들어, 특정 염기가 A에서 G로 치환된 경우, 상기 A를 3' 말단염기로 포함하는 프라이머 및 적당한 크기의 DNA 단편을 증폭할 수 있는 반대 방향 프라이머를 고안하여 PCR 반응을 수행할 경우, 상기 SNP 위치의 염기가 A인 경우에는 증폭반응이 정상적으로 수행되어 원하는 위치의 밴드가 관찰되고, 상기 염기가 G로 치환된 경우에는 프라이머는 주형 DNA에 상보결합할수 있으나, 3' 말단 쪽이 상보결합을 하지 못함으로써 증폭반응이 제대로 수행되지 않는 점을 이용한 것이다. DASH는 통상적인 방법으로 수행될 수 있고, 구체적으로 프린스 등에 의한 방법에 의하여 수행될 수 있다.
한편, PCR 연장 분석은 먼저 단일염기 다형성이 위치하는 염기를 포함하는 DNA 단편을 프라이머 쌍으로 증폭을 한 다음, 반응에 첨가된 모든 뉴클레오티드를 탈인산화시킴으로써 불활성화시키고, 여기에 SNP 특이적 연장 프라이머, dNTP 혼합물, 디디옥시뉴클레오티드, 반응 완충액 및 DNA 중합효소를 첨가하여 프라이머 연장반응을 수행함으로써 이루어진다. 이때, 연장 프라이머는 SNP가 위치하는 염기의 5' 방향의 바로 인접한 염기를 3' 말단으로 삼으며, dNTP 혼합물에는 디디옥시뉴클레오티드와 동일한 염기를 갖는 핵산이 제외되고, 상기 디디옥시뉴클레오티드는 SNP를 나타내는 염기 종류 중 하나에서 선택된다. 예를 들어, A에서 G로의 치환이 있는 경우, dGTP, dCTP 및 dTTP 혼합물과 ddATP를 반응에 첨가할 경우, 상기 치환이 일어난 염기에서 프라이머는 DNA 중합효소에 의하여 연장되고, 몇 염기가 지난 후 A 염기가 최초로 나타나는 위치에서 ddATP에 의하여 프라이머 연장반응이 종결된다. 만일 상기 치환이 일어나지 않았다면, 그 위치에서 연장반응이 종결되므로, 상기 연장된 프라이머의 길이를 비교함으로써 SNP를 나타내는 염기 종류를 판별할 수 있게 된다.
이때, 검출방법으로는 연장 프라이머 또는 디디옥시뉴클레오티드를 형광 표지한 경우에는 일반적인 염기서열 결정에 사용되는 유전자 분석기(예를 들어, ABI사의 Model 3700 등)를 사용하여 형광을 검출함으로써 상기 SNP을 검출할 수 있으며, 무-표지된 연장 프라이머 및 디디옥시뉴클레오티드를 사용할 경우에는 MALDI-TOF(matrix assisted laser desorption ionization-time of flight) 기법을 이용하여 분자량을 측정함으로써 상기 SNP를 검출할 수 있다.
또 하나의 양태로서, 본 발명은 (a) 개체로부터 분리한 시료로부터 수득된 DNA에서 상기 단일염기다형성 마커의 다형성 부위를 증폭하거나 프로브와 혼성화하는 단계; (b) 상기 (a) 단계의 증폭된 또는 혼성화된 다형성 부위의 염기를 확인하는 단계; 및 (c) 증폭된 또는 혼성화된 다형성 부위의 염기가 상기 단일염기다형성 마커에 따른 효과 대립유전자(effect allele)인 염기를 하나 이상 포함하는 경우, 피부 관리 제품을 처방하는 단계를 포함하는, 피부 턴오버 및 각질 과각화 조절 방법을 제공한다.
상기 (a) 단계 및 (b) 단계는 전술한 바와 같다.
추가적으로 (c) 증폭된 또는 혼성화된 다형성 부위의 염기가 상기 단일염기다형성 마커에 따른 효과 대립유전자(effect allele)인 염기를 하나 이상 포함하는 경우 피부 관리 제품을 처방하여, 피부 턴오버 및 각질 과각화 조절 방법을 제공할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
일 예로, 표 1에 표시된 마커 중 개체의 18번 염색체의 28732877번째 염기에서 비효과 대립유전자가 A이고, 효과 대립유전자가 G인 경우(rs10502560), A/A를 보유하고 있는 사람과 비교하여, G/A 또는 G/G를 보유하는 경우에 피부 턴오버 속도가 유의하게 느림을 확인하였으며, 피부 턴오버 속도를 개선시키기 위해 피부 관리 제품을 처방한 경우 효과 대립유전자(effect allele)를 포함하는 그룹에서 피부 턴오버 속도가 유의하게 증가하였음을 확인하였다.
상기의 피부 관리 제품은 피부 턴오버 및 각질 과각화의 조절에 영향을 줄 수 있는 제품이면 제한되지 않으며, 일 예로 세린 또는 프로테아제일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 피부 턴오버 및 각질 과각화와 연관유의성을 갖는 유전자 다형성 마커들을 통하여 개인의 피부 턴오버 및 각질 과각화 정도에 대한 정보를 제공해 줄 수 있으며, 더 나아가서는 개인에게서 관찰되는 유전자 다형성 마커들의 정보에 따라 피부 턴오버 및 각질 과각화를 조절할 수 있는 맞춤형 성분 또는 제품을 개발할 수 있을 것이다.
도 1은 348명의 한국인을 대상으로 rs10502560의 유전형별 빈도 계산을 나타낸 것이다.
도 2는 rs10502560 유전형별 턴오버 속도 비교를 나타낸 것이다.
도 3은 rs10502560 유전형별 세린 처방 효과의 비교를 나타낸 것이다.
도 4는 348명의 한국인을 대상으로 rs16853334의 유전형별 빈도 계산을 나타낸 것이다.
도 5는 rs16853334 유전형별 턴오버 속도 비교를 나타낸 것이다.
도 6은 rs16853334 유전형별 프로테아제 처방 효과의 비교를 나타낸 것이다.
도 2는 rs10502560 유전형별 턴오버 속도 비교를 나타낸 것이다.
도 3은 rs10502560 유전형별 세린 처방 효과의 비교를 나타낸 것이다.
도 4는 348명의 한국인을 대상으로 rs16853334의 유전형별 빈도 계산을 나타낸 것이다.
도 5는 rs16853334 유전형별 턴오버 속도 비교를 나타낸 것이다.
도 6은 rs16853334 유전형별 프로테아제 처방 효과의 비교를 나타낸 것이다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세하게 설명하기로 한다. 이들 실시예는 단지 본 발명을 예시하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되는 것으로 해석되지는 않는다.
한국인에서 유전정보에 따라 얼굴 피부 턴오버 속도 및 각질 과각화 정도(수치)에 차이가 나타나는 유전체 부위(유전자 변이)를 발굴하고자 하였다. 본 발명은 피부 턴오버 및 각질 과각화에 연관되어 있는 유전체 부위(유전자 변이)를 발굴하기 위한 것으로, 후보 유전자를 미리 선별하지 않고 유전체전장수준을 스크리닝 할 수 있는 microarray genotyping chip (Illumina社 제품)을 활용하였다.
본 발명에서 피부 턴오버 및 각질 과각화 정도를 평가하기 위하여 이하 실험예의 표현형 획득 방법을 활용하였으며, 피부 턴오버 및 각질 과각화(수치)에 영향을 줄 수 있는 외부효과를 최소화하기 위하여 나이와 BMI, 군집 주성분 수치로 보정 후 활용하였다.
유전체 부위(유전자 변이)와 피부 턴오버 및 각질 과각화(수치)와의 연관성을 확인하기 위하여 선형회귀분석을 활용하여 상관유의성 및 유전적 효과를 수치화하였다.
실험예 1: 표현형 정보의 획득
실험예 1-1: 피부 턴오버 속도
기존의 피부 턴오버 속도 측정법인 DHA 염색법(PLoS One. 2019 Apr 16;14(4):e0215244)을 참고하여 변형 및 수정, 피부 턴오버 속도 측정 방법을 신규로 설계하였다. 기존의 DHA를 대체하여 Genipa americana 추출물의 genipin 성분이 각질층의 단백질의 amine group과 반응하여 검푸른 색을 띠는 것을 이용하였다(Book Ethnobotany: Application of Medicinal Plants chapter: Ethnobotanical Retrospective and Features of the Multipurpose Plant Genipa americana L.).
1) 피부 턴오버 속도를 측정할 상완 내측 부위를 알코올 스왑하여 준비한다.
2) 염색할 부위의 본연의 피부 L(L0)값을 측정한다 (색차계 CR-400, Konica Minolta 이용).
3) 염색약(G. Americana 추출물을 함유하는 시판 제품) 40 μL를 patch test unit (IQ UltraTM)을 이용하여 상완 내측에 붙여 염색한다.
4) 1시간 염색 후에 patch test unit을 떼어내고 흐르는 물로 잔여 염색약을 가볍게 씻어준다.
5) 충분히 발색되도록 염색 3일차에 염색 부위의 초기 L(L1)값을 측정한다 (염색 이후 염색 부위에 세정제, 바디 워시, 샤워볼 등의 사용을 금지하여 인위적인 각질 탈락을 방지하여 통제한다.).
6) L0과 L1의 차이를 100%라고 할 때, 염색 후 L값이 50%에 이를 때까지 3일 간격으로 동일한 시간에 염색 부위의 L값을 측정한다 (개인별 턴오버 속도 차이에 의해 측정 기간에 차이가 발생하나 대략 3주간 측정하며, 일반적으로 선형의 L값 변화가 나타난다.).
7) 측정이 종료되면 염색 후 첫 측정 L(L1)값과 마지막 측정 L(L2)값을 이용하여 L값 변화 속도를 계산한다 (L2-L1)/(첫 측정일과 마지막 측정일 사이의 일 수)=(dL/day).
8) L값 변화 속도(dL/day)를 피부 턴오버 속도라고 정의한다.
실험예 1-2: Desquamation index
전반적인 각질양을 나타내기 위해 Visioscan VC 98(Courage & Khazaka Electronic GmbH)과 D-squame®(Cu derm)을 사용하여 기존의 각질 측정지표 중 하나인 Desquamation index를 구하였다 (J Cosmet Dermatol. 2020 Oct;19(10):2606-2615., J Clin Aesthet Dermatol. 2020 Aug;13(8):E54-E58).
1) 기존에 알려진 방법을 참고하여 투명한 각질테이프인 D-sqaume®(Cu derm)과 전용 압력기구(Cu Derm)를 이용하여 양 볼에 D-sqaume®을 붙인 뒤 5초간 눌러주고 떼어낸다.
2) Visioscan VC98을 이용하여 검정색 종이 위에 D-squame®을 올리고 양 볼에서 떨어진 각질의 이미지를 얻었다 (각질이 많아 두꺼운 층을 이루고 있는 경우 조사한 UVA가 통과하지 못해 하얀색으로, 각질이 적어 얇은 층을 이루고 있는 경우는 검정색으로 보인다.).
3) Visioscan VC98의 측정 프로그램인 SELS를 이용하여 Desquamation index(프로그램 계산 값)를 구한다.
각질의 두께에 따라 254 gray scale로 변환된 이미지의 픽셀을 색깔에 따라(=두께에 따라) 5단계로 분류한다. 단계별로 가중치를 두어 전체 각질의 면적(%)과 단계별 각질의 면적(%)을 이용하여 Desquamation index를 계산한다. 두꺼운 층 각질의 가중치가 높게, 얇은 층 각질의 가중치가 낮게 계산되어 전체 각질의 양을 나타내는 지표로 사용할 수 있다.
계산식: Desquamation Index = (2A+Σ[Tn x (n-1)])/6
A=전체 각질 면적, Tn=단계별 각질 면적, n=1~5(5단계가 가장 두꺼운 각질)
실험예 1-3: Coarse flakes value
부분적인 각질 과각화를 나타내기 위해 Visioscan VC98(Courage & Khazaka Electronic GmbH)과 D-squame®(Cu derm)을 사용하여 Desquamation index의 계산식을 참고 변형하여 coarse flakes value를 정의하여 구하였다.
1) 기존에 알려진 방법을 참고하여 투명한 각질테이프인 D-sqaume®(Cu derm)과 전용 압력기구(Cu Derm)를 이용하여 양 볼에 D-sqaume®을 붙인 뒤 5초간 눌러주고 떼어낸다.
2) Visioscan VC98을 이용하여 검정색 종이 위에 D-squame®을 올리고 양 볼에서 떨어진 각질의 이미지를 얻는다 (각질이 많아 두꺼운 층을 이루고 있는 경우 조사한 UVA가 통과하지 못해 하얀색으로, 각질이 적어 얇은 층을 이루고 있는 경우는 검정색으로 보인다.).
3) Visioscan VC98의 측정 프로그램인 SELS를 이용하여 coarse flakes value(프로그램 계산 값)를 구한다.
각질의 두께에 따라 254 gray scale로 변환된 이미지의 픽셀을 색깔에 따라(=두께에 따라) 5단계로 분류한다. 얇은 1, 2, 3단계의 각질을 고른 각질(fine flakes), 두꺼운 4, 5단계의 각질을 묵은 각질(coarse flakes)으로 분류한다.
계산식: Coarse flakes value = (T4+T5)/A*100
A=전체 각질 면적, T4=4단계 각질 면적, T5=5단계 각질 면적
실험예 2: 유전자 채집
일반적인 피부 턴오버 및 각질 과각화를 설명할 수 있는 유전자 다형성 마커를 도출해내기 위하여, 20~60대의 건강한 한국인을 모집하였다.
유전자 채집은 타액 수집을 통하여 이루어졌으며, 효과적인 유전자 채집을 위해 모든 분석 대상은 채집 전 30분부터는 물을 포함한 어떠한 음식물 섭취를 금하였다.
상기 피험자 중 ① 임신, 수유 중 또는 6 개월 이내에 임신을 계획하고 있는 경우, ② 피부질환의 치료를 위해 스테로이드가 함유된 피부외형제를 1 개월 이상 사용한 경우, ③ 동일한 시험에 참가한 뒤 6 개월이 경과되지 않는 경우, ④ 민감성, 과민성 피부를 가진 경우, ⑤ 시험 부위에 점, 여드름, 홍반, 모세혈관확장 등의 피부 이상 소견이 있는 경우, ⑥ 시험 시작 3 개월 이내에 시험 부위에 동일 또는 유사한 화장품 또는 의약품을 사용한 경우, ⑦ 시험 부위에 시술(피부 박피술, 보톡스, 기타 피부관리)을 받거나 6 개월 이내 계획한 경우, ⑧ 만성 소모성 질환이 있는 경우 (천식, 당뇨, 고혈압 등), ⑨ 아토피 피부염을 가지는 경우, ⑩ 그 외 주 시험자의 판단으로 시험이 곤란하다고 판단되는 경우는 피험자에서 제외하였다.
실험예 3: 피부의 특성에 따른 유전자형 분석
유전자 분석을 위한 타액으로부터의 유전자 추출은 QIAamp mini prep kit (QIAGEN)을 이용하여 human genomic DNA를 추출하였으며, 그 품질은 흡광도 (OD 260/280) 또는 1.7, 농도 50ng/ul, 1x TAE 1% agarose gel을 통한 band 검사를 통해 확인하였으며 품질을 통과한 건에 한하여 유전자 분석을 수행하였다.
Illumina社 microarray genotyping chip을 이용하여 유전자 분석이 진행되었으며, 구체적으로는 동일 회사의 global screening array 제품을 이용하여 분석 대상자들의 유전자를 분석하였다.
Illumina社 microarray genotyping chip 유전자 분석 실험은 제공되는 매뉴얼에 따라 진행되었으며, 제공되는 시약을 사용하여 genomic DNA 증폭 (amplification), DNA 조각화 (fragmentation), 침전 (precipitation), 혼성화 (hybridization), 염색 (staining), 세척 (washing), 코팅 (coating), 스캐닝 (scanning)의 과정을 수행하였다.
실험이 완료된 microarray genotyping chip은 iScan Control Software (Illumina)를 이용하여 스캔하였으며, 스캔이 완료되면 idat 파일이 자동으로 생성되어 Plink 프로그램을 이용하여 데이터 품질관리 및 유전자정보 확인을 수행하였다. 구체적으로, 상기 데이터 품질관리의 기준은 표현형 1(턴오버 속도)은 sample call rate > 95%, marker call rate > 95% 이고, 표현형 2(Desquamation index) 또는 표현형 3(Coarse flakes value)은 sample call rate > 90%, marker call rate > 95% 이다.
본 실험에서는 유전자 분석 이후 데이터 품질관리를 통과한 데이터만 활용하였다.
실험예 4: 피부 턴오버 및 각질 과각화 연관유의성 유전자 다형성 마커 도출
분석대상 유전자 다형성 마커들의 품질관리를 위하여 각 유전자 다형성 마커들이 효과 대립유전자 빈도 (effect allele frequency) 또는 0.05 및 하디-웨인버그 평형 (Hardy-Weinberg equilibrium) 또는 0.000001 기준을 넘는 것에 한하여 활용하였다.
구체적으로, 표현형 1(피부 턴오버)과 관련하여 34명의 피부 턴오버 속도와 유전자의 SNP의 연관성을 확인하였으며, 표현형 2(Desquamation index) 및 표현형 3(Coarse flakes value)과 관련하여, 176명의 Desquamation index, Coarse flakes value와 유전자의 SNP의 연관성을 확인하였다 (p<0.05).
선형회귀분석(나이, 성별 보정)을 활용하여 통계적 연관 유의성 및 유전적 효과를 수치화하였다.
선별된 SNP의 effect allele이 하나씩 늘어감에 따라 표현형의 증감 변화 정도를 effect size로 정의하였다.
y ~ β_1 χ_1+β_2 χ_2+β_3 χ_3
(y:표현형, β_1:나이의 effect size, β_2:성별의 effect size, β_3:유전형의 effect size, χ_1:나이, χ_2:성별, χ_3:유전형)
피부 턴오버 및 각질 과각화와 유의하게 관련된 SNP 마커 리스트는 하기 표 1 내지 표 3에 나타냈다. 구체적으로, 표 1은 피부 턴오버 연관 유전자 다형성 마커에 관한 것으로 유의수준(P)이 0.05 미만인 것을 나타내었다. 또한, 표 2는 피부 각질 과각화와 관련된 Desquamation index 연관 유전자 다형성 마커에 관한 것이며, 표 3도 피부 각질 과각화와 관련된 Coarse flakes value 연관 유전자 다형성 마커에 관한 것으로 유의수준(P)이 0.05 미만인 것을 나타내었다.
| 번호 | SNP_rs id | Chromosome | Position | Gene | Consequence | Effect allele | non-Effect allele | p-value | effect size | EAF_KOR | EAF_CHN | EAF_JPN | EAF_EUR |
| 1 | rs79662935 | 1 | 14944575 | KAZN | intron_variant | A | G | 0.02603904 | -0.999532251 | 0.97 | 0.93 | 0.97 | 0.98 |
| 2 | rs79363155 | 1 | 15130503 | KAZN | intron_variant | G | A | 0.02603904 | -0.999532251 | 1 | 1 | 1 | 0.94 |
| 3 | rs12739376 | 1 | 15262708 | KAZN | intron_variant | G | A | 0.032233581 | -0.519443628 | 0.91 | 0.84 | 0.91 | 0.86 |
| 4 | rs12409399 | 1 | 15317488 | KAZN | intron_variant | A | G | 0.006493726 | -0.294233284 | 0.74 | 0.7 | 0.81 | 0.72 |
| 5 | rs12694963 | 2 | 159399086 | PKP4 | intron_variant | G | A | 0.025187873 | -1.00084276 | 0.98 | 0.99 | 0.99 | 0.98 |
| 6 | rs116232130 | 2 | 159422972 | PKP4 | intron_variant | A | G | 0.02603904 | -0.999532251 | 0.97 | 0.99 | 0.98 | 0.99 |
| 7 | rs2214903 | 2 | 159429406 | PKP4 | intron_variant | A | G | 0.015260999 | -0.259457727 | 0.38 | 0.34 | 0.49 | 0.59 |
| 8 | rs13384591 | 2 | 159500241 | PKP4 | intron_variant | G | A | 0.019126418 | -0.284056324 | 0.26 | 0.17 | 0.21 | 0.32 |
| 9 | rs4673920 | 2 | 215810303 | ABCA12 | intron_variant | G | A | 0.040811241 | -0.229574502 | 0.65 | 0.66 | 0.61 | 0.61 |
| 10 | rs16853334 | 2 | 215951405 | ABCA12 | intron_variant | G | A | 0.04606757 | -0.20504794 | 0.49 | 0.6 | 0.5 | 0.91 |
| 11 | rs16997129 | 4 | 110989719 | ELOVL6 | intron_variant | A | G | 0.020738708 | -0.292564934 | 0.76 | 0.7 | 0.76 | 0.2 |
| 12 | rs6533491 | 4 | 111030787 | ELOVL6 | intron_variant | G | A | 0.006429482 | -0.422659799 | 0.88 | 0.8 | 0.84 | 0.53 |
| 13 | rs79211908 | 5 | 147594150 | SPINK6 | intron_variant | A | G | 0.037701317 | -0.231410839 | 0.8 | 0.82 | 0.82 | 0.94 |
| 14 | rs142289305 | 10 | 90525981 | LIPN | intron_variant | G | A | 0.018356855 | -0.676588025 | 0.98 | 0.98 | 1 | 1 |
| 15 | rs402781 | 10 | 90526379 | LIPN | intron_variant | G | A | 0.026880656 | -0.38717037 | 0.88 | 0.9 | 0.93 | 0.82 |
| 16 | rs1454934 | 12 | 32972940 | PKP2 | intron_variant | G | A | 0.000585272 | -0.607837443 | 0.89 | 0.9 | 0.89 | 0.85 |
| 17 | rs1137015 | 12 | 52702681 | KRT86 | 3_prime_UT R_variant |
G | A | 0.02106493 | -0.362818462 | 0.88 | 0.9 | 0.92 | 0.87 |
| 18 | rs638043 | 12 | 53044267 | KRT2 | missense_variant | G | A | 0.015474419 | -0.64607615 | 0.98 | 0.97 | 0.98 | 0.84 |
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| 번호 | SNP_rs id | Chromosome | Position | Gene | Consequence | Effect allele | non-Effect allele | p-value | effect size | EAF_KOR | EAF_CHN | EAF_JPN | EAF_EUR |
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| 43 | rs12460535 | 19 | 49098750 | SULT2B1 | intron_variant | A | G | 0.020167421 | 1.686709328 | 0.51 | 0.6 | 0.54 | 0.36 |
| 44 | rs60863739 | 19 | 51481876 | KLK7 | intron_variant,NMD_transcript_variant | A | C | 0.015275718 | 5.820478799 | 0.02 | 0.02 | 0.06 | 0.09 |
| 45 | rs3745535 | 19 | 51520487 | KLK10 | missense_variant | A | C | 0.01750634 | 1.579867954 | 0.4 | 0.32 | 0.41 | 0.38 |
| 46 | rs214782 | 20 | 2281970 | TGM3 | intron_variant | G | A | 0.014498986 | 3.266747408 | 0.07 | 0.08 | 0.05 | 0.16 |
| 47 | rs214803 | 20 | 2290333 | TGM3 | missense_variant | C | A | 0.014498986 | 3.266747408 | 0.07 | 0.09 | 0.05 | 0.16 |
실시예 1: rs10502560의 유전형 다형성 및 세린 처방의 턴오버 속도 개선 확인
피부 턴오버 및 각질 과각화와 연관 유의성이 있는 단일염기다형성 (SNP) 마커로 발굴된 대표예로서 rs10502560의 유전형별 표현형 차이 및 피부 턴오버 속도 개선 효과를 비교하였다.
구체적으로, 한국인에서 rs10502560의 유전형의 빈도는 다양하게 나타나며, 일 예로, rs10502560의 유전형이 AA인 빈도: 0.38, AG인 빈도: 0.47, GG인 빈도: 0.15임을 확인하였다(도 1).
상기 rs10502560의 효과 대립인자인 G를 가지고 있는 AG, 또는 GG 유전형을 case group, 효과 대립인자 G를 가지고 있지 않은 AA 유전형을 control group이라고 지정하였다. 34명을 대상으로 control group과 case group으로 나누어 턴오버 속도의 평균값을 비교하여 control group에 비해 case group의 턴오버 속도가 유의하게 느림을 확인하였다(도 2). 구체적으로, control group(AA)의 턴오버 속도(dL/day): 1.3이고, case group(AG, GG)의 턴오버 속도(dL/day): 1.0임을 확인하였다.
상기 rs10502560 유전형을 기준으로 control group(유전형 AA)과 case group(유전형 AG, 또는 GG)을 분류하고 턴오버 증진 소재인 세린을 5% 함유하는 제형을 일 1회 사용하도록 처방하였다. 각 군별로 무도포 부위와 세린 함유 제형을 도포한 부위의 턴오버 속도를 비교하였다. control group의 경우, 무도포 부위의 평균 턴오버 속도가 1.31, 세린 도포 부위의 평균 턴오버 속도가 1.46으로 약 11% 증가하였으나 값의 차이가 유의하지는 않다. case group의 경우, 무도포 부위의 평균 턴오버 속도가 0.98, 세린 도포 부위의 평균 턴오버 속도가 1.31으로 약 34% 증가하였으며 값의 차이가 유의함을 확인하였다(도 3).
이를 통해 rs10502560 유전형을 통해 개인의 턴오버 속도의 정도를 판단할 수 있으며 case group에 해당하는 경우, 턴오버 증진 소재(피부 관리 제품)의 사용을 통해 control group에 비해 느린 턴오버 속도를 개선할 수 있음을 알 수 있다.
실시예 2: rs16853334의 유전형 다형성 및 프로테아제 처방의 턴오버 속도 개선 확인
피부 턴오버 및 각질 과각화와 연관 유의성이 있는 단일염기다형성 (SNP) 마커로 발굴된 대표예로서 rs16853334의 유전형별 표현형 차이 및 피부 턴오버 속도 개선 효과를 비교하였다.
구체적으로, 한국인에서 rs16853334의 유전형의 빈도는 다양하게 나타나며, 일 예로, rs16853334의 유전형이 AA인 빈도: 0.27, AG인 빈도: 0.48, GG인 빈도: 0.25임을 확인하였다(도 4).
상기 rs16853334의 효과 대립인자인 G를 가지고 있는 AG, 또는 GG 유전형을 case group, 효과 대립인자 G를 가지고 있지 않은 AA 유전형을 control group이라고 지정한다. 34명을 대상으로 control group과 case group으로 나누어 턴오버 속도의 평균값을 비교하여 control group에 비해 case group의 턴오버 속도가 느림을 확인하였다(도 5). 구체적으로, control group(AA)의 턴오버 속도(dL/day): 1.4이고, case group(AG, GG)의 턴오버 속도(dL/day): 1.1 임을 확인하였다.
상기 rs16853334 유전형을 기준으로 control group(유전형 AA)과 case group(유전형 AG, 또는 GG)을 분류하고 턴오버 증진 소재인 프로테아제(상표명: Keratinase H, 엘씨에스바이오텍)를 5% 함유하는 제형을 일 1회 사용하도록 처방하였다. 각 군별로 무도포 부위와 프로테아제 함유 제형을 도포한 부위의 턴오버 속도를 비교하였다. control group의 경우, 무도포 부위의 평균 턴오버 속도가 1.39, 프로테아제 도포 부위의 평균 턴오버 속도가 1.43으로 약 3% 증가하였으나 값의 차이가 유의하지는 않다. case group의 경우, 무도포 부위의 평균 턴오버 속도가 1.07, 프로테아제 도포 부위의 평균 턴오버 속도가 1.37으로 약 28% 증가하였으며 값의 차이가 유의함을 확인하였다(도 6).
이를 통해 rs16853334 유전형을 통해 개인의 턴오버 속도의 정도를 판단할 수 있으며 case group에 해당하는 경우, 턴오버 증진 소재(피부 관리 제품)의 사용을 통해 control group에 비해 느린 턴오버 속도를 개선할 수 있음을 알 수 있다.
이상의 설명으로부터, 본 발명이 속하는 기술분야의 당업자는 본 발명이 그 기술적 사상이나 필수적 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 실시될 수 있다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 이와 관련하여, 이상에서 기술한 실시 예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적인 것이 아닌 것으로서 이해해야만 한다. 본 발명의 범위는 상기 상세한 설명보다는 후술하는 특허 청구범위의 의미 및 범위 그리고 그 등가 개념으로부터 도출되는 모든 변경 또는 변형된 형태가 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 해석되어야 한다.
Claims (10)
- 표 1 내지 표 3에서 선택된 어느 하나 이상의 피부 턴오버 및 각질 과각화 판단용 단일염기다형성(SNP) 마커를 검출할 수 있는 프로브 또는 증폭할 수 있는 제제를 포함하는, 피부 턴오버 및 각질 과각화 판단용 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 피부 턴오버 및 각질 과각화 판단용 단일염기다형성 마커는 표 1 내지 표 3 중 어느 하나에서 선택되는 하나 이상의 단일염기다형성 마커에 해당하는 폴리뉴클레오티드; 및 이들의 상보적인 폴리뉴클레오티드로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 폴리뉴클레오티드를 추가로 포함하는 것인, 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 피부 턴오버 및 각질 과각화 판단은 피부 턴오버 속도 및 각질 과각화를 판단하는 것인, 조성물.
- 제1항 또는 제2항의 조성물을 포함하는 피부 턴오버 및 각질 과각화 판단용 키트.
- 제4항에 있어서, 상기 키트는 RT-PCR 키트 또는 DNA 칩 키트인 피부 턴오버 및 각질 과각화 판단용 키트.
- 제1항에 따른 피부 턴오버 및 각질 과각화 판단용 단일염기다형성(SNP) 마커를 포함하는, 피부 턴오버 및 각질 과각화 판단용 마이크로어레이.
- (a) 개체로부터 분리한 시료로부터 수득된 DNA에서 제1항에 따른 피부 턴오버 및 각질 과각화 판단용 단일염기다형성 마커의 다형성 부위를 증폭하거나 프로브와 혼성화하는 단계; 및
(b) 상기 (a) 단계의 증폭된 또는 혼성화된 다형성 부위의 염기를 확인하는 단계를 포함하는, 피부 턴오버 및 각질 과각화 판단에 대한 정보의 제공 방법.
- 제7항에 있어서, 상기 시료는 머리카락, 뇨, 혈액, 각종 체액, 분리된 조직, 분리된 세포 또는 타액인 것인 피부 턴오버 및 각질 과각화 판단에 대한 정보의 제공 방법.
- 제7항에 있어서, 상기 다형성 부위의 증폭 및 확인은 SNP 칩을 이용하는 것인, 피부 턴오버 및 각질 과각화 판단에 대한 정보의 제공 방법.
- (a) 개체로부터 분리한 시료로부터 수득된 DNA에서 제1항에 따른 피부 턴오버 및 각질 과각화 판단용 단일염기다형성 마커의 다형성 부위를 증폭하거나 프로브와 혼성화하는 단계;
(b) 상기 (a) 단계의 증폭된 또는 혼성화된 다형성 부위의 염기를 확인하는 단계; 및
(c) 증폭된 또는 혼성화된 다형성 부위의 염기가 표 1 내지 표 3 중 어느 하나에 따른 효과 대립유전자(effect allele)인 염기를 하나 이상 포함하는 경우, 피부 관리 제품을 처방하는 단계를 포함하는, 피부 턴오버 및 각질 과각화 조절 방법.
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