CN117178063A - 用于判断皮肤代谢及角质角化过度的基因多态性标记及其用途 - Google Patents

用于判断皮肤代谢及角质角化过度的基因多态性标记及其用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及与皮肤代谢及角质角化过度有关联显著性的基因多态性标记、包含能够检测出该基因多态性标记的探针或能够扩增该基因多态性标记的制剂的用于判断皮肤代谢及角质角化过度的组合物、包含上述组合物的用于判断皮肤代谢及角质角化过度的试剂盒或微阵列、利用上述基因多态性标记或标记的组合提供关于判断皮肤代谢及角质角化过度的信息的方法及包括确认上述单核苷酸多态性标记的多态性位点并对皮肤管理产品制作配方的步骤的皮肤代谢及角质角化过度调节方法。本发明的单核苷酸多态性标记针对每个人的皮肤类型提供正确的信息，因此能够开发个人定制型化妆品及定制型有效成分。

Description

用于判断皮肤代谢及角质角化过度的基因多态性标记及其 用途
技术领域
本发明涉及与皮肤代谢及角质角化过度有关联显著性的基因多态性标记、包含能够检测出该基因多态性标记的探针或能够扩增该基因多态性标记的制剂的用于判断皮肤代谢及角质角化过度的组合物、包含上述组合物的用于判断皮肤代谢及角质角化过度的试剂盒或微阵列、利用上述基因多态性标记或标记的组合提供关于判断皮肤代谢及角质角化过度的信息的方法及包括确认上述单核苷酸多态性标记的多态性位点并对皮肤管理产品制作配方的步骤的皮肤代谢及角质角化过度调节方法。
背景技术
皮肤从皮肤上层起分为表皮、真皮、皮下脂肪层这三个部分。其中，表皮由肌底层、棘细胞层、颗粒层及最外层即角质层构成，肌底层的表皮细胞随着靠近皮肤上部而被分化并最终到达角质层。到达角质层的表皮细胞随着核消失并被叫做角蛋白的非水溶性蛋白质填充而转换成死细胞。角质层由分化的表皮细胞(角质细胞)和填充在其间的皮肤脂质(skin lipid)构成，起到防止体内物质流失到外部，保护人体不受外部的物理性、化学性、生物学性刺激的防御功能。
如果这样的角质层未被正常地剥离而停留在皮肤表面，则角质层会变厚，脸色发黑变暗。停留在皮肤表面或毛发的毛囊的杂质被氧气或微生物氧化或分解，而这样的物质会引起炎症这样的皮肤烦恼。另外，在老化皮肤、干燥皮肤、痤疮皮肤等的情况下，角质层的分离比正常皮肤慢而导致角质层变厚(角质层叠化)现象，在皮肤外观上出现的突出的特征是皮肤鳞屑(scale)的发生。角质层叠化主要由皮肤的保湿力减退、细胞桥粒(连接角质细胞的蛋白质)分解酶的生成及活性减少、细胞活性下降等引起，其引发要素有皮肤老化、紫外线暴露、公害等(kemp等,Molecules,2017年2月26；22(3)，2017)。
如果将因这样的内在的要素及外在的要素而变厚的角质层在外部人为地将其变薄，则增强角质层底下的活细胞的活性或再生，减少在皮肤外观上出现的皮肤鳞屑，使皮肤变柔润，具有去除皱纹，抑制并治疗痤疮等效果，因此目前为了在不引起刺激的范围内消除角质层叠化而进行着诸多研究。
另外，通过各种研究已查明个人特性与基因的相关关系。通过基因检查，诊断突然变异、染色体异常等而可预测特定疾病的表达可能性，不仅能够预测疾病，而且还能够获得关于美容的信息。在得知根据遗传性差异而存在个人差异的情况下如果依然使用排除其差异的一律相同的产品，则会妨碍通过产品的使用而对皮肤改善带来的体验感的效果及满意度。对此，对基于个人的基因信息而提出最佳化的管理方法的新的方法的必要性逐渐增加。
在皮肤屏障及角质剥离相关遗传疾病的情况下，对相关基因进行了诸多研究，但关于与引起轻微的症状或美容性问题的角质异常相关的基因的研究却几乎不存在，因此对与此有关联的遗传性变异的理解非常少。
发明内容
技术课题
本发明人为了掌握决定个人皮肤特性的遗传特征而构建科学的皮肤分类标准，并以此为依据开发个人定制型有效成分，通过各种产品的细分化而为开发不同皮肤特性的定制型化妆品做出贡献，筛选与皮肤代谢及角质角化过度有显著相关关系的特定单核苷酸多态性(SNP)标记并确认判断皮肤代谢及角质角化过度程度的方法，从而完成了本发明。
解决课题的手段
本发明的一个目的在于提供一种用于判断皮肤代谢及角质角化过度的单核苷酸多态性(SNP)标记。
本发明的另一个目的在于提供一种包含能够检测出用于判断皮肤代谢及角质角化过度的单核苷酸多态性(SNP)标记的探针或能够扩增该单核苷酸多态性(SNP)标记的制剂的用于判断皮肤代谢及角质角化过度的组合物。
本发明的另一个目的在于提供一种包含上述组合物的用于判断皮肤代谢及角质角化过度的试剂盒或微阵列。
本发明的另一个目的在于提供一种提供关于判断皮肤代谢及角质角化过度的信息的方法，其包括确认上述单核苷酸多态性标记的多态性位点的步骤。
本发明的另一个目的在提供一种皮肤代谢及角质角化过度调节方法，其包括确认上述单核苷酸多态性标记的多态性位点并对皮肤管理产品制作配方。
发明效果
通过本发明的与皮肤代谢及角质角化过度有关联显著性的基因多态性标记而提供关于个人的皮肤代谢及角质角化过度的信息，此外，可以根据从个人观察到的基因多态性标记的信息而开发能够调节皮肤代谢及角质角化过度的定制型成分或产品。
附图说明
图1示出以348名的韩国人为对象进行的rs10502560的各个基因类型的频率计算。
图2示出rs10502560的各个基因类型的代谢速度比较。
图3示出rs10502560的各个基因类型的丝氨酸配方效果的比较。
图4示出以348名的韩国人为对象进行的rs16853334的各个基因类型的频率计算。
图5示出rs16853334的各个基因类型的代谢速度比较。
图6示出rs16853334的各个基因类型的蛋白酶配方效果的比较。
具体实施方式
本发明所公开的各个说明及实施方式也可以应用于各个其他说明及实施方式。即，本发明所公开的各种要素的所有组合属于本发明的范畴。另外，本发明的范畴不限于下面描述的具体叙述。
作为用于达到本发明的目的的一个方式，本发明提供一种用于判断皮肤代谢及角质角化过度的单核苷酸多态性(SNP)标记。
作为另一个方式，本发明提供一种用于判断皮肤代谢及角质角化过度的组合物，其包含能够检测出用于判断皮肤代谢及角质角化过度的单核苷酸多态性(SNP)标记的探针或能够扩增该单核苷酸多态性(SNP)标记的制剂。
在本发明中，术语“多态性(polymorphism)”是指在一个基因座(locus)上存在两种以上的等位基因(allele)的情况，并且在多态性位点中，根据人的不同，仅单个碱基不同的称为单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphism,SNP)。优选的多态性标记具有在选定的群体中显示出1％以上、更具体地10％或20％以上的发生频率的两种以上的等位基因。“基因多态性标记”通常是指在同一基因位点(碱基)观察到两种以上的等位基因(allele)的情况，通常根据不同的个体，存在主要等位基因(major allele)/主要等位基因(major allele)、主要等位基因(major allele)/次要等位基因(minor allele)、次要等位基因(minor allele)/次要等位基因(minor allele)的情况。
本发明中将对减少的代谢、增加的角化过度现象显示出遗传性效应的等位基因(allele)称为效应等位基因(effect allele)，将不显示出遗传性效应的等位基因(allele)称为无效等位基因(non-effect allele)。效应等位基因(effect allele)可以是主要等位基因(major allele)，也可以是次要等位基因(minor allele)，无效等位基因(non-effect allele)也同样地既可以是主要等位基因(major allele)，也可以是次要等位基因(minor allele)。
具体地，本发明的基因多态性标记与皮肤代谢及角质角化过度有关联显著性，在两种等位基因(allele)中具有一个以上的效应等位基因(effect allele)的情况下，与皮肤代谢及角质角化过度具有无效等位基因(non-effect allele)/无效等位基因(non-effect allele)的个体相比，具有显著性。即，在无效等位基因(non-effect allele)/效应等位基因(effect allele)、效应等位基因(effect allele)/效应等位基因(effectallele)的情况下，与具有无效等位基因(non-effect allele)/无效等位基因(non-effectallele)的情况相比，具备皮肤代谢速度慢，角质角化过度程度大的皮肤特性。
本发明的单核苷酸多态性标记能够预测个人的固有皮肤代谢及角质角化过度特性，因此还能够提供关于对皮肤代谢及角质角化过度变化起到有效作用的有效成分的信息，因此能够提供个人的定制型化妆品等，但不限于此。
在本发明中，术语“rs_id”是指对从1998年开始积累SNP信息的NCBI初期登记的所有SNP赋予的独立标识符rs-ID。这种表中记载的rs_id是指本发明的多态性标记即SNP标记。
在本发明中术语“代谢(Turnover)”是指在肌底层生成的新的细胞到达角质层成为死细胞而脱落，然后重新从肌底层长出新的细胞的过程，虽然根据部位或年龄而不同，但正常皮肤上的表皮的代谢周期可以是4周至6周。上述皮肤代谢的促进是通过促进表皮细胞的分化而形成的，其特征在于，通过渗透到肌底层而诱导直接分化来促进皮肤代谢。另外，上述皮肤代谢的促进是通过增加皮肤的表皮层厚度而完成的。通过促进这样的皮肤代谢，能够促进皮肤再生。
另外，本发明的术语“角质角化过度”是指角质层未能正常地被剥离而残留在皮肤表面时角质层变厚的情况。在本发明的目的上可与‘角质化(keratinization)'或‘角化'等术语混用。
上述‘角质层'或‘角质'是指，作为分布在皮肤、毛发、手指甲而构成细胞骨架的主要构成成分，由分化的表皮细胞(角质细胞)和填充到其间的皮肤脂质(skin lipid)构成，并起到防止体内物质流失到外部且保护人体不受外部的物理性、化学性、生物学性刺激的防御功能。角质细胞在内部持续生成，但最外层的旧的角质被剥离，因此保持一定的厚度。到达角质层的表皮细胞随着核被消失且通过非水溶性蛋白质即角蛋白填充来转换成死细胞。
本发明的组合物在减少皮肤刺激的副作用的同时促进皮肤代谢，从而能够改善角质角化过度。
具体地，本发明中皮肤代谢速度是指在一般的个人无效等位基因(non-effectallele)/无效等位基因(non-effect allele)的基因位点(碱基)中能够观察到两种等位基因的分析对象为对象进行检测并适用线性回归分析(年龄、性别校正)而将统计学关联显著性及遗传性效应数值化而导出的速度，角质角化过度是指将对反映整体角质量的表型即脱落指数(Desquamation index)和反映部分角质角化过度程度的表型即粗角质值(Coarseflakes value)进行检测的值数值化而导出的情况，但不限于此。
上述单核苷酸多态性标记可以是选自表1至表3所示的单核苷酸多态性标记中的一种以上的单核苷酸多态性标记。上述表1至表3所示的单核苷酸多态性标记可以判断是否与皮肤代谢及角质角化过度有关联性。本发明的单核苷酸多态性标记的皮肤代谢及角质角化过度程度通过测量各标记的频率数来判断。上述显著性的特征在于但不限于p-值，例如小于0.05、小于0.01、小于0.001、小于0.0001、小于0.00001、小于0.000001、小于0.0000001、小于0.00000001、或小于0.000000001的p-值(p-value)。具体地，p-值可以小于0.05，更具体地，p-值可以小于0.001，更具体地可以小于0.0001，但不限于此。
本发明的单核苷酸多态性(SNP)标记可以是选自表1至表3所示的标记中的任一个以上的标记，但不限于此。上述单核苷酸多态性(SNP)标记可以是一个以上，并且可以以两个以上、三个以上、四个以上等能够判断皮肤代谢及角质角化过度的个数的组合利用，但不限于此。
上述标记可以是SNP其本身，或由包括上述SNP位点的5-100个连续的DNA序列构成的多核苷酸，或由其互补序列构成的多核苷酸，但不限于此。
具体地，在一个具体例中，单核苷酸多态性标记可以是选自表1所示的标记中的任一个以上，但不限于此。
对选自表1所示的标记中的标记说明如下。
作为一例，当SNP ID为rs79662935时，Chr.Position(GRCh ver.37)记载为“1：14944575”，如果等位基因(Allele)公开为A或G，则这表示人类的1号染色体的第14944575个碱基是A或G，具体地，表示无效等位基因(non-effect allele)为G，效应等位基因(effect allele)为A。
在一个具体例中，选自表1的标记可以由选自由以下多核苷酸及其互补多核苷酸组成的组的一个以上的多核苷酸组成，但不限于此：由包含上述第15130503个碱基的5-100个连续的DNA序列构成的多核苷酸，其中人类的1号染色体的第15130503个碱基为G或A(rs79363155)；由包含上述第159399086个碱基的5-100个连续的DNA序列构成的多核苷酸，其中人类的2号染色体的第159399086个碱基为G或A(rs12694963)；由包含上述第110989719个碱基的5-100个连续的DNA序列构成的多核苷酸，其中人类的4号染色体的第110989719个碱基为A或G(rs16997129)；由包含上述第147594150个碱基的5-100个连续的DNA序列构成的多核苷酸，其中人类的5号染色体的第147594150个碱基为A或G(rs79211908)；由包含上述第90525981个碱基的5-100个连续的DNA序列构成的多核苷酸，其中人类的10号染色体的第90525981个碱基为G或A(rs142289305)；由包含上述第32972940个碱基的5-100个连续的DNA序列构成的多核苷酸，其中人类的12号染色体的第32972940个碱基为G或A(rs1454934)；由包含上述第30256917个碱基的5-100个连续的DNA序列构成的多核苷酸，其中人类的15号染色体的第30256917个碱基为G或A(rs4779686)；由包含上述第4948936个碱基的5-100个连续的DNA序列构成的多核苷酸，其中人类的16号染色体的第4948936个碱基为G或A(rs12443906)；由包含上述第7977105个碱基的5-100个连续的DNA序列构成的多核苷酸，其中人类的17号染色体的第7977105个碱基为A或G(rs12937410)；由包含上述第28584774个碱基的5-100个连续的DNA序列构成的多核苷酸，其中人类的18号染色体的第28584774个碱基为A或C(rs8096598)；由包含上述第34136662个碱基的5-100个连续的DNA序列构成的多核苷酸，其中人类的19号染色体的第34136662个碱基为A或G(rs59192758)。上述记载的标记在表1中仅例示了一部分，在其他位点的染色体中也可以通过与上述相同的方法来选择。
作为另一个实施例，可以选择与表1同样地示于表2的单核苷酸多态性(SNP)标记中的任一个以上，但不限于此。
作为另一个实施例，可以选择与表1同样地示于表3的单核苷酸多态性(SNP)标记中的任一个以上，但不限于此。
关于表2或表3中所示的单核苷酸多态性标记，可进行如上述说明的解释及选择，但不限于此。
对于本发明的上述等位基因，在每个个体中染色体的数目(number)相同，其中存在SNP的无效等位基因(non-effect allele)和效应等位基因(effect allele)，并且随着多态性标记的多态性位点的碱基逐一增加为效应等位基因，无效等位基因可逐一减少，并且随着碱基逐一增加为无效等位基因，效应等位基因可逐一减少。但是，效应等位基因和无效等位基因可增减的范围可以在i)无效等位基因(non-effect allele)/无效等位基因(non-effect allele)、ii)无效等位基因(non-effect allele)/效应等位基因(effectallele)、iii)效应等位基因(effect allele)/效应等位基因(effect allele)的三种类型内，并且在上述三种类型的范围内等位基因可减少或增加，但不限于此。
另外，本发明中上述标记是个体的多态性标记的多态性位点的碱基随着逐一增加为效应等位基因(effect allele)而能够判断皮肤代谢及角质角化过度的变化的标记。更具体地，在两种等位基因(allele)中具有一个以上的效应等位基因(effect allele)((1)无效等位基因(non-effect allele)/效应等位基因(effect allele)，(2)效应等位基因(effect allele)/效应等位基因(effect allele)的情况)的个人与一般的个人即具有无效等位基因(non-effect allele)/无效等位基因(non-effect allele)的人相比，具备皮肤代谢速度慢，角质角化过度程度大的皮肤特性。
更具体地，可判断为随着表1所示的标记中效应等位基因(effect allele)逐一增加，皮肤代谢速度变慢。作为一例，表1所示的标记中个体的1号染色体的第14944575个碱基中效应等位基因为A，无效等位基因为G的情况(rs79662935)下，与具有G/G的人相比，在具有A/G或A/A的情况下效应量(effect size)为负(-)，因此可判断为皮肤代谢速度慢，但不限于此。
在表2或表3所示的标记中可判断随着效应等位基因(effect allele)逐一增加而角质角化过度增加的程度。作为一例，表2所示的标记中个体的1号染色体的第15003662个碱基中无效等位基因为A，效应等位基因为G的情况(rs184370705)下，与具有A/A的人相比，在具有G/A或G/G的情况下效应量(effect size)为负(-)，因此可判断为角质角化过度增加，但不限于此。
上述碱基是仅以表1至表3作为一例而记载的，虽然未具体记载，但可如上述地进行解释及导出。
本发明中术语“能够检测出用于判断皮肤代谢及角质角化过度的标记的探针”是指通过与上述基因的多态性位点的特异性杂交反应确认而能够判断皮肤代谢及角质角化过度程度的组合物，对这种基因分析的具体方法不作特别限定，可以根据本发明所属的技术领域中已知的所有基因检测方法进行。
在本发明中，术语“能够扩增用于判断皮肤代谢及角质角化过度的标记的制剂”是指通过扩增确认上述基因的多态性位点而能够判断皮肤代谢及角质角化过度程度的组合物，具体地，是指能够特异性扩增上述用于判断皮肤代谢及角质角化过度的标记的多核苷酸的引物。
用于扩增上述多态性标记的引物是指在适当的缓冲液中在适当的条件(例如，4个不同的核苷三磷酸及DNA、RNA聚合酶或逆转录酶等聚合酶)以及适当的温度下作为模板-指导DNA合成的起始点可以起作用的单链寡核苷酸。上述引物的适当长度可根据使用目的而有所不同，但通常为15至30个核苷酸。短引物分子通常需要更低的温度以与模板形成稳定的杂交体。引物序列不必与模板完全互补，但必须充分互补至与模板杂交的程度。
在本发明中，术语“引物”作为具有短游离3′末端羟基(游离3′羟基，free 3′hydroxyl group)的碱基序列，是指可以与互补模板(template)形成碱基对(base pair)并充当用于模板链复制的起始点的短序列。引物可以在适当的缓冲溶液和温度下在用于聚合反应(即DNA聚合酶或逆转录酶)的试剂以及四种不同的核苷三磷酸的存在下引发DNA合成。可以通过以下方式预测皮肤类型：通过实施PCR扩增，所需的产物的产生程度。PCR条件、正义和反义引物的长度可以以本领域公知的为基础进行变形。
本发明的探针或引物可以使用亚磷酰胺(phosphoramidite)固体支持体方法或其他广泛公知的方法化学合成。此类核酸序列还可以利用本领域公知的许多手段来修饰。作为此类修饰的非限制性实例，有甲基化、“加帽(capping)”、用天然核苷酸的一种以上的同系物进行的置换，以及核苷酸之间的修饰，例如，对不带电荷的连接体(例如，磷酸甲酯(methyl phosphonate)、磷酸三酯、氨基磷酸酯(phosphoroamidate)、氨基甲酸酯等)或带电荷的连接体(例如，硫代磷酸酯、二硫代磷酸酯等)的修饰。
在另一个方式中，本发明提供一种用于判断皮肤代谢及角质角化过度的试剂盒，其包含上述用于判断皮肤代谢及角质角化过度的组合物。上述试剂盒可以是RT-PCR试剂盒或DNA芯片试剂盒，但不限于此。
本发明的试剂盒通过扩增确认用于判断皮肤代谢及角质角化过度的标记即SNP多态性标记，或者确认SNP多态性标记的表达水平和mRNA的表达水平，从而能够判断皮肤代谢及角质角化过度。作为一个具体例，在本发明中，用于测量皮肤代谢及角质角化过度判断用标记的mRNA表达水平的试剂盒可以是包含进行RT-PCR所必需的必要要素的试剂盒。除了对皮肤代谢及角质角化过度判断用标记的基因特异的各自的引物对之外，RT-PCR试剂盒还可以包括试管或其他适当的容器、反应缓冲液(pH和镁浓度多样)、脱氧核苷酸(dNTPs)、Taq-聚合酶和逆转录酶等酶、DNA酶、RNA酶抑制剂、DEPC-水(DEPC-water)、无菌水等。另外，可以包括对用作定量对照群的基因特异的引物对。另外，具体地，本发明的试剂盒可以是包含进行DNA芯片所必需的必要要素的用于判断皮肤代谢及角质角化过度的试剂盒。DNA芯片试剂盒通常是将核酸物种以格子型阵列(gridded array)附着于平坦固体支撑板、典型地不大于显微镜用载玻片的玻璃表面的DNA芯片试剂盒，并且是核酸均匀排列在芯片表面上以能够在DNA芯片上的核酸和芯片表面上处理的溶液中包含的互补核酸之间发生多次杂交(hybridization)反应、从而进行大量并行分析的工具。
在另一个方式中，本发明提供一种用于判断皮肤代谢及角质角化过度的微阵列，其包含上述用于判断皮肤代谢及角质角化过度的组合物。
上述微阵列可以包含DNA或RNA多核苷酸。除了在探针多核苷酸中包含本发明的多核苷酸之外，上述微阵列由常规微阵列组成。
通过将探针多核苷酸固定在基底上来制备微阵列的方法是本领域中公知的。上述探针多核苷酸是指可杂交的多核苷酸，是指能够与核酸的互补链以序列特异性结合的寡核苷酸。本发明的探针是等位基因特异性探针，多态性位点存在于衍生自相同物种的两个成员的核酸片段中，与衍生自一个成员的DNA片段杂交，但不与衍生自另一个成员的片段杂交。在这种情况下，杂交条件在等位基因之间的杂交强度上显示显著差异，因此必须足够严格以仅与等位基因之一杂交。通过这样做，可诱发不同等位基因形式之间的良好杂交差异。本发明的上述探针可以用于通过检测等位基因来判断皮肤代谢及角质角化过度的方法等中。上述判断方法包括基于核酸杂交的检测方法，例如Southern印迹杂交(Southern blot)等，并且在利用DNA芯片的方法中可以提供为预先结合在DNA芯片的基底上的形式。上述杂交通常可以在严格的条件，例如1M以下的盐浓度和25℃以上的温度下进行。例如，5x SSPE(750mM NaCl,50mM磷酸钠,5mM EDTA,pH 7.4)和25～30℃的条件可适合于等位基因特异性探针杂交。
将本发明的与皮肤代谢及角质角化过度判断相关的探针多核苷酸固定在基底上的过程也可以使用这种现有技术而容易地制备。另外，核酸在微阵列上的杂交和杂交结果的检测是本领域中公知的。上述检测可以通过以下过程检测杂交结果：例如，用能够产生可检测信号的标记材料(包括荧光材料，例如Cy3和Cy5等材料)标记核酸试料，然后在微阵列上杂交并检测由上述标记材料产生的信号。
在另一个方式中，本发明提供一种提供关于判断皮肤代谢及角质角化过度的信息的方法，其包括如下步骤：(a)在从分离自个体的试料中获得的DNA中将上述单核苷酸多态性标记的多态性位点扩增或与探针杂交；以及(b)确认上述(a)步骤的扩增或杂交的多态性位点的碱基。
本发明的术语“个体”是指用于判断皮肤代谢及角质角化过度程度的受试者。在上述检测样本中，可以从头发、尿、血液、各种体液、分离的组织、分离的细胞或唾液等试料等中获得DNA，但不限于此。
上述(a)步骤的基因组(genome)DNA获取方法可以使用本领域技术人员已知的任何方法。
从上述(a)步骤获得的DNA中扩增上述单核苷酸多态性标记的多态性位点或将其与探针杂交的步骤可以使用本领域技术人员已知的任何方法。例如，可以通过PCR扩增靶核酸并将其纯化来获得。此外，可以使用连接酶链反应(LCR)(Wu和Wallace,Genomics 4,560(1989),Landegren等，Science 241,1077(1988))、转录扩增(transcriptionamplification)(Kwoh等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 86,1173(1989))以及自我维持序列复制(Guatelli等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 87,1874(1990))以及基于核酸的序列扩增(NASBA)。
在上述方法中，(b)步骤的多态性位点的碱基的确定包括测序分析、通过微阵列(microarray)的杂交、等位基因特异性PCR(allele specific PCR)、动态等位基因杂交技术(动态等位基因特异性杂交，dynamic allele-specific hybridization,DASH)、PCR延伸分析、SSCP、PCR-RFLP分析或TaqMan技术、SNPlex平台(Applied Biosystems)、质谱(例如Sequenom的MassARRAY系统)、微测序(mini-sequencing)方法、Bio-Plex系统(BioRad)、CEQ和SNPstream系统(Beckman)、分子反转探针(Molecular Inversion Probe)阵列技术(例如Affymetrix基因Chip)和BeadArray Technologies(例如Illumina GoldenGate和Infinium分析法)，但不限于此。通过上述方法或本发明所属技术领域的技术人员可利用的其他方法，可以确认包括微卫星标记(microsatellite)、SNP或其他类型的多态性标记在内的多态性标记中的一个以上的等位基因。这种多态性位点的碱基的确定具体地可以通过SNP芯片进行。
在上述方法中，追加地(c)扩增或杂交的多态性位点的碱基包含一个以上的根据上述单核苷酸多态性标记的作为效应等位基因(effect allele)的碱基时，可判断为皮肤代谢速度慢或角质角化过度增加，但不限于此。
在本发明中，术语“SNP芯片”是指可以一次性确认数十万个SNP的各碱基的DNA微阵列之一。
TaqMan方法包括如下步骤：(1)设计和制造引物和TaqMan探针以使得能够扩增所需DNA片段；(2)用FAM染料和VIC染料(Applied Biosystems)标记不同等位基因的探针；(3)以上述DNA为模板，利用上述引物和探针进行PCR；(4)上述PCR反应完成后，用核酸分析仪对TaqMan分析板进行分析和确认；以及(5)根据上述分析结果确定步骤(1)的多核苷酸的基因类型。
在上述中，测序分析可以使用用于确定碱基序列的常规方法，并且可以利用自动化基因分析仪进行。另外，等位基因特异性PCR是指，使用包括以SNP所在的碱基为3′末端设计的引物的引物组扩增上述SNP所在的DNA片段的PCR方法。上述方法的原理利用了如下这一点：例如，当特定碱基由A被G取代时，通过设计包含上述A作为3′末端碱基的引物和能够扩增适当大小的DNA片段的反向引物来进行PCR反应时，如果上述SNP位点的碱基是A，则由于扩增反应正常进行而观察到期望位置的条带，如果上述碱基被G取代，则引物可以与模板DNA互补地结合，但由于3′末端不进行互补结合，因此扩增反应无法正常进行。DASH可以通过常规方法进行，具体地可以通过Prince等人的方法进行。
同时，PCR延伸分析通过以下过程实现：首先用引物对扩增包含单核苷酸多态性所在的碱基的DNA片段，然后通过去磷酸化使添加到反应中的所有核苷酸失活，并向其中添加SNP特异性延伸引物、dNTP混合物、双脱氧核苷酸、反应缓冲液和DNA聚合酶来进行引物延伸反应。此时，延伸引物以SNP所在的碱基的5′方向的直接邻接的碱基为3′末端，dNTP混合物中不包含具有与双脱氧核苷酸相同碱基的核酸，并且上述双脱氧核苷酸选自显示SNP的碱基类型之一。例如，在用G取代A的情况下，当将dGTP、dCTP以及dTTP混合物和ddATP添加到反应中时，在发生上述取代的碱基中，引物由DNA聚合酶延伸，并且在经过几个碱基后，在A碱基首次出现的位置通过ddATP终止引物延伸反应。如果不发生上述取代，则延伸反应在该位置终止，因此可以通过比较上述延伸的引物的长度来判断显示SNP的碱基类型。
此时，作为检测方法，当延伸引物或双脱氧核苷酸被荧光标记时，可以通过使用用于确定碱基序列的常规基因分析仪(例如，ABI公司的Model 3700等)检测荧光来检测上述SNP，并且当使用未标记的延伸引物和双脱氧核苷酸时，可以通过利用MALDI-TOF(基质辅助激光解吸电离飞行时间质谱，matrix assisted laser desorption ionization-time offlight)技术测量分子量来检测上述SNP。
作为另一个方式，本发明提供一种皮肤代谢及角质角化过度调节方法，其包括如下步骤：(a)在从分离自个体的试料中获得的DNA中将上述单核苷酸多态性标记的多态性位点扩增或与探针杂交；(b)确认上述(a)步骤的扩增或杂交的多态性位点的碱基；及(c)扩增或杂交的多态性位点的碱基包含一个以上的根据上述单核苷酸多态性标记的作为效应等位基因(effect allele)的碱基的情况下，对皮肤管理产品制作配方。
上述(a)步骤及(b)步骤如上述。
追加地，可通过(c)扩增或杂交的多态性位点的碱基包含一个以上的根据上述单核苷酸多态性标记的作为效应等位基因(effect allele)的碱基的情况下，对皮肤管理产品制作配方来提供皮肤代谢及角质角化过度调节方法，但不限于此。
作为一例，表1所示的标记中个体的18号染色体的第28732877个碱基中无效等位基因为A，效应等位基因为G的情况下(rs10502560)，确认到与具有A/A的人相比，在具有G/A或G/G的情况下，皮肤代谢速度显著慢，为了改善皮肤代谢速度而对皮肤管理产品制作配方的情况下，在包含效应等位基因(effect allele)的群中皮肤代谢速度显著地提高。
关于上述的皮肤管理产品，可以是对皮肤代谢及角质角化过度的调节产生影响的任意产品，作为一例，可以是丝氨酸或蛋白酶，但不限于此。
实施例
下面，通过实施例更详细地说明本发明。这些实施例仅用于对本发明进行例示，并且本发明的范围不限于这些实施例。
试图根据遗传信息从韩国人中发掘面部皮肤代谢速度及角质角化过度程度(数值)出现差异的基因组位点(基因变异)。本发明为了发掘与皮肤代谢速度及角质角化过度有关的基因组位点(基因变异)，使用了能够在不预先筛选候选基因的情况下筛选出基因组全长水平的微阵列基因分型芯片(microarray genotyping chip)(Illumina公司产品)。
在本发明中，为了评价皮肤代谢及角质角化过度程度，使用了以下实验例的表型获得方法，并且为了将可能影响皮肤代谢及角质角化过度(数值)的外部效果最小化，在对年龄和BMI及群集主成分数值进行校正后使用。
为了确认基因组位点(基因变异)与皮肤代谢及角质角化过度(数值)的关联性，使用线性回归分析对相关显著性和遗传效果进行数值化。
实验例1：表型信息的获得
实验例1-1：皮肤代谢速度
参照以往的皮肤代谢速度检测方法即DHA染色法(PLoS One.2019Apr 16；14(4)：e0215244)而重新设计了变形及修正、皮肤代谢速度检测方法。代替以往的DHA而利用了靛榄(Genipa americana)提取物的京尼平(genipin)成分与角质层的蛋白质的胺基(aminegroup)反应而显示螺青色的情况(Book Ethnobotany：Application of Medicinal Plantschapter：Ethnobotanical Retrospective and Features of the Multipurpose PlantGenipaamericanaL.)。
1)用酒精擦拭要检测皮肤代谢速度的上臂内侧部位而准备。
2)检测要染色的部位的本来的皮肤L(L0)值(使用色差计CR-400，KonicaMinolta)。
3)利用斑贴试验单元(patch test unit)(IQ UltraTM)而将40μL的染色药(包含靛榄(G.Americana)提取物的市场上销售的产品)敷贴到上臂内侧而进行染色。
4)在染色1小时之后将斑贴试验单元(patch test unit)剥离并用流动的水将残留染色药轻轻洗掉。
5)为了充分实现发色，在染色之后的第三天检测染色部位的初期L(L1)值(在染色之后在染色部位禁止使用洗涤剂、沐浴露、沐浴球等而防止人为地使角质脱落来进行控制)。
6)在将L0和L1的差异设为100％时，染色之后L值达到50％为止，每隔3天在同一时间检测染色部位的L值(根据个人的代谢速度差异而在检测期间发生差异，但大致检测3周，通常出现线形的L值变化)。
7)当检测结束时，利用染色之后的第一次的检测L(L1)值和最后一次的检测L(L2)值而计算L值变化速度(L2-L1)/(第一个检测日和最后一个检测日之间的天数)＝(dL/day)。
8)将L值变化速度(dL/day)定义为皮肤代谢速度。
实验例1-2：脱落指数(Desquamation index)
为了显示整体角质量，使用Visioscan VC 98(Courage&Khazaka ElectronicGmbH)和(Cuderm)而求出了以往的角质检测指标中的一个指标即脱落指数(JCosmet Dermatol.2020Oct；19(10)：2606-2615.，J Clin Aesthet Dermatol.2020Aug；13(8)：E54-E58)。
1)参照现有的方法，利用透明的角质带即(Cuderm)和专用压力器具(Cu Derm)而在两腮敷贴/>并按压5秒之后剥离。
2)利用Visioscan VC 98而在黑色纸上放上获得了从两腮脱落的角质的图像(在角质较多而形成厚厚的层的情况下，所照射的UVA无法通过而显示为白色，在角质少而形成薄薄的层的情况下，显示为黑色)。
3)利用Visioscan VC98的检测程序即SELS而求出脱落指数(程序计算值)。
将根据角质的厚度而变换成254灰度等级(gray scale)的图像的像素根据颜色(＝厚度)而分为5个阶段。按照各个阶段设置加权值并利用整个角质的面积(％)和各个阶段的角质的面积(％)而计算脱落指数(Desquamation index)。厚的层的角质的加权值较高，薄的层的角质的加权值较低，从而用作表示整体角质的量的指标。
计算式：脱落指数(Desquamation Index)＝(2A+Σ[Tn x(n-1)])/6
A＝整体角质面积，Tn＝各个阶段的角质面积，n＝1～5(5阶段为最厚的角质)
实验例1-3：粗角质值(Coarse flakes value)
为了显示部分角质角化过度，使用Visioscan VC 98(Courage&KhazakaElectronic GmbH)和(Cuderm)而参照脱落指数(Desquamation Index)的计算式并变形，从而对粗角质值(Coarse flakes value)进行定义而求出。
1)参照现有的方法，利用透明的角质带即(Cuderm)和专用压力器具(Cu Derm)而在两腮敷贴/>并按压5秒之后剥离。
2)利用Visioscan VC 98而在黑色纸上放上获得了从两腮脱落的角质的图像(在角质较多而形成厚厚的层的情况下，所照射的UVA无法通过而显示为白色，在角质少而形成薄薄的层的情况下，显示为黑色)。
3)利用Visioscan VC98的检测程序即SELS而求出粗角质值(Coarse flakesvalue)(程序计算值)。
将根据角质的厚度而变换成254灰度等级(gray scale)的图像的像素根据颜色(＝厚度)而分为5个阶段。将薄的1、2、3阶段的角质分类为细角质(fine flakes)，将厚的4、5阶段的角质分类为粗角质(coarse flakes)。
计算式：粗角质值(Coarse flakes value)＝(T4+T5)/A*100
A＝整体角质面积，T4＝4阶段角质面积，T5＝5阶段角质面积
实验例2：基因采集
为了导出能够说明一般的皮肤代谢及角质角化过度的基因多态性标记，招募了20～60岁的健康的韩国人。
基因采集是通过唾液收集实现的，为了有效的基因采集，所有分析对象从采集前30分钟开始禁止摄取包括水在内的任何食物。
上述受试者中①妊娠、哺乳期或计划在6个月内怀孕的情况、②为了治疗皮肤疾病而使用含有类固醇的皮肤外用剂1个月以上的情况、③参加相同试验后未经过6个月的情况、④具有敏感性、过敏性皮肤的情况、⑤试验部位有痣、痤疮、红斑、毛细血管扩张等皮肤异常的情况、⑥试验开始3个月内在试验部位使用相同或相似的化妆品或医药品的情况、⑦在试验部位接受或计划在6个月内进行手术(皮肤剥皮术、肉毒杆菌毒素(Botox)、其他皮肤护理)的情况、⑧患有慢性消耗性疾病的情况(哮喘、糖尿、高血压等)、⑨患有特应性皮炎的情况、⑩此外根据主试验者的判断，判断为难以试验的情况被排除在受试者之外。
实验例3：根据皮肤特性进行的基因类型分析
对于从唾液中提取基因进行基因分析，利用QIAamp mini prep kit(QIAGEN)提取人类基因组DNA(human genomic DNA)，其质量通过吸光度(OD 260/280)或1.7、浓度50ng/ul,1x TAE 1％琼脂糖凝胶(agarose gel)的条带(band)检验确认，并且仅对通过质量的基因进行了基因分析。
利用Illumina公司的微阵列基因类型芯片进行基因分析，具体地，利用同一公司的全球筛选阵列(global screening array)产品对分析受试者的基因进行了分析。
Illumina公司的微阵列基因类型芯片基因分析实验根据提供的手册进行，使用提供的试剂，进行基因组DNA扩增(amplification)、DNA片段化(fragmentation)、沉淀(precipitation)、杂交(hybridization)、染色(staining)、洗涤(washing)、包被(coating)、扫描(scanning)的过程。
实验完成的微阵列基因类型芯片利用iScan Control Software(Illumina)进行扫描，扫描完成后，自动生成idat文件并利用Plink程序进行了数据质量管理及基因信息确认。具体地，上述数据质量管理的标准如下：表型1(代谢速度)为样品检出率(sample callrate)>95％，标记检出率(marker call rate)>95％，表型2(脱落指数)或表型3(粗角质值)为样品检出率(sample call rate)>90％，标记检出率(marker call rate)>95％。
在本实验中，仅使用基因分析后通过数据质量管理的数据。
实验例4：皮肤代谢及角质角化过度关联显著性基因多态性标记导出
为了分析对象基因多态性标记的质量管理，各基因多态性标记仅限于超过效应等位基因频率(effect allele frequency)或0.05以及哈迪-温伯格平衡(Hardy-Weinbergequilibrium)或0.000001标准而使用。
具体地，关于表型1(皮肤代谢)，确认了34名的皮肤代谢速度和基因的SNP的关联性，关于表型2(脱落指数)及表型3(粗角质值)，确认了176名的脱落指数(Desquamationindex)、粗角质值(Coarse flakes value)和基因的SNP的关联性(p<0.05)。
适用线性回归分析(年龄、性别校正)而对统计学关联显著性及遗传性效应进行了数值化。
随着筛选的SNP的效应等位基因(effect allele)逐一增加，将表型的增减变化程度定义为效应量(effect size)。
y～β_1χ_1+β_2χ_2+β_3χ_3
(y：表型，β_1：年龄的效应量(effect size)，β_2：性别的效应量(effect size)，β_3：基因类型的效应量(effect size)，χ_1：年龄，χ_2：性别，χ_3：基因类型)
与皮肤代谢及角质角化过度显著关联的SNP标记列表示于下述表1至表3。具体地，表1涉及皮肤代谢关联基因多态性标记，示出显著水平(P)小于0.05的情况。另外，表2涉及与皮肤角质角化过度相关的脱落指数(Desquamation index)关联基因多态性标记，表3也涉及与皮肤角质角化过度相关的粗角质值(Coarse flakes value)关联基因多态性标记，示出显著水平(P)小于0.05的情况。
【表1】
皮肤代谢关联基因多态性标记(P<0.05)
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【表2】
与皮肤角质角化过度相关的脱落指数(Desquamation index)关联基因多态性标记(P<0.05)
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【表3】
与皮肤角质角化过度相关的粗角质值(Coarse flakes value)关联基因多态性标记(P<0.05)
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实施例1：rs10502560的基因类型多态性及丝氨酸配方的代谢速度改善确认
作为发掘为与皮肤代谢及角质角化过度有关联显著性的单核苷酸多态性(SNP)标记的代表例，对rs10502560的各个基因类型的表型差异及皮肤代谢速度改善效果进行了比较。
具体地，韩国人中rs10502560的基因类型的频率显示为各种各样，作为一例，确认到rs10502560的基因类型为AA的频率为0.38，AG的频率为0.47，GG的频率为0.15(图1)。
将具有上述rs10502560的效应双等位基因G的AG或GG基因类型指定为病例群(case group)，将不具有效应双等位基因G的AA基因类型指定为对照群(control group)。将34名为对象分成对照群(control group)和病例群(case group)而比较代谢速度的平均值，从而确认了与对照群(control group)相比，病例群(case group)的代谢速度显著地慢(图2)。具体地，确认到对照群(control group)(AA)的代谢速度(dL/day)为1.3，病例群(case group)(AG，GG)的代谢速度(dL/day)为1.0。
以上述rs10502560基因类型为标准分成对照群(control group)(基因类型AA)和病例群(case group)(基因类型AG，或GG)，以一天使用一次包含5％的代谢增进材料即丝氨酸的剂型的方式制作了配方。按照各个群而对无涂敷部位和涂敷了丝氨酸包含剂型的部位的代谢速度进行了比较。在对照群(control group)的情况下，无涂敷部位的平均代谢速度为1.31，丝氨酸涂敷部位的平均代谢速度为1.46，增加了约11％，但值的差异并不显著。在病例群(case group)的情况下，无涂敷部位的平均代谢速度为0.98，丝氨酸涂敷部位的平均代谢速度为1.31，增加了约34％，值的差异显著(图3)。
由此可知，通过rs10502560基因类型而可判断个人的代谢速度的程度，在病例群(case group)的情况下，通过使用代谢增进材料(皮肤管理产品)，能够改善比对照群(control group)慢的代谢速度。
实施例2：rs16853334的基因类型多态性及蛋白酶配方的代谢速度改善确认
作为发掘为与皮肤代谢及角质角化过度有关联显著性的单核苷酸多态性(SNP)标记的代表例，对rs16853334的各个基因类型的表型差异及皮肤代谢速度改善效果进行了比较。
具体地，韩国人中rs16853334的基因类型的频率显示为各种各样，作为一例，确认到rs16853334的基因类型为AA的频率为0.27，AG的频率为0.48，GG的频率为0.25(图4)。
将具有上述rs16853334的效应双等位基因G的AG或GG基因类型指定为病例群(case group)，并将不具有效应双等位基因G的AA基因类型指定为对照群(controlgroup)。将34名为对象分成对照群(control group)和病例群(case group)来比较代谢速度的平均值，从而确认了与对照群(control group)相比，病例群(case group)的代谢速度慢(图5)。具体地，确认到对照群(control group)(AA)的代谢速度(dL/day)为1.4，病例群(case group)(AG，GG)的代谢速度(dL/day)为1.1。
以上述rs16853334基因类型为标准分成对照群(control group)(基因类型AA)和病例群(case group)(基因类型AG，或GG)，以一天使用一次包含5％的代谢增进材料即蛋白酶(商标名：Keratinase H，LCS生物技术公司)的剂型的方式制作了配方。按照各个群而对无涂敷部位和涂敷了蛋白酶包含剂型的部位的代谢速度进行了比较。在对照群(controlgroup)的情况下，无涂敷部位的平均代谢速度为1.39，蛋白酶涂敷部位的平均代谢速度为1.43，增加了约3％，但值的差异并不显著。在病例群(case group)的情况下，无涂敷部位的平均代谢速度为1.07，蛋白酶涂敷部位的平均代谢速度为1.37，增加了约28％，值的差异显著(图6)。
由此可知，通过rs16853334基因类型而可判断个人的代谢速度的程度，在病例群(case group)的情况下，通过使用代谢增进材料(皮肤管理产品)，能够改善比对照群(control group)慢的代谢速度。
基于以上的说明，本发明所属技术领域的技术人员可以理解，在不改变本发明的技术思想或必要特征的情况下可以以其他具体形式实施本发明。对此，应当理解，上述实施例在所有方面均为示例性的而非限制性的。本发明的范围应被解释为包括所附的权利要求书的意思以及范围和从与其等同的概念导出的所有的变更或变形，不应被理解为仅包括上述详细的说明。

Claims (10)

1.一种用于判断皮肤代谢及角质角化过度的组合物，其包含能够检测出选自表1至表3中的任一个以上的表的用于判断皮肤代谢及角质角化过度的单核苷酸多态性(SNP)标记的探针或能够扩增该单核苷酸多态性(SNP)标记的制剂。
2.根据权利要求1所述的组合物，其中，上述用于判断皮肤代谢及角质角化过度的单核苷酸多态性标记还包括选自由与选自表1至表3中的任一个表的一种以上的单核苷酸多态性标记对应的多核苷酸；以及其互补多核苷酸组成的组的一种以上的多核苷酸。
3.根据权利要求1所述的组合物，其中，判断上述皮肤代谢及角质角化过度是对皮肤代谢速度及角质角化过度进行判断。
4.一种用于判断皮肤代谢及角质角化过度的试剂盒，其包含权利要求1或2所述的组合物。
5.根据权利要求4所述的用于判断皮肤代谢及角质角化过度的试剂盒，其中，上述试剂盒是RT-PCR试剂盒或DNA芯片试剂盒。
6.一种用于判断皮肤代谢及角质角化过度的微阵列，其包含根据权利要求1所述的用于判断皮肤代谢及角质角化过度的单核苷酸多态性(SNP)标记。
7.一种提供关于判断皮肤代谢及角质角化过度的信息的方法，包括如下步骤：
(a)在从分离自个体的试料中获得的DNA中将权利要求1所述的用于判断皮肤代谢及角质角化过度的单核苷酸多态性标记的多态性位点扩增或与探针杂交；以及
(b)确认上述(a)步骤的扩增或杂交的多态性位点的碱基。
8.根据权利要求7所述的提供关于判断皮肤代谢及角质角化过度的信息的方法，其中，上述试料是头发、尿、血液、各种体液、分离的组织、分离的细胞或唾液。
9.根据权利要求7所述的提供关于判断皮肤代谢及角质角化过度的信息的方法，其中，上述多态性位点的扩增和确认利用SNP芯片。
10.一种皮肤代谢及角质角化过度调节方法，包括如下步骤：
(a)在从分离自个体的试料中获得的DNA中将权利要求1所述的用于判断皮肤代谢及角质角化过度的单核苷酸多态性标记的多态性位点扩增或与探针杂交；
(b)确认上述(a)步骤的扩增或杂交的多态性位点的碱基；以及
(c)扩增或杂交的多态性位点的碱基包含一个以上的根据表1至表3中的任一个表的作为效应等位基因(effect allele)的碱基的情况下，对皮肤管理产品制作配方。
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