JPH04500322A - 亜飽和経皮投与デバイス - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 亜飽和経皮投与デバイス 本発明は生物学的活性剤を実質的に一定連間で長期間にわたって経皮投与するた めの経皮投与デバイスに関し、特に詳し、くは投与すべき活性剤がデバイス内に 飽和未満の濃度で存在するようなデバイスに関する。

広範囲な生物学的活性剤を投与するための経皮投与デバイスは以前から公知であ り、典型的な系は米国特許第３，５９８．１２２号。

第３，５９８．１２３号、第３，７４２，９５１号、第４，０３１，８９４号、 第４．０６０．０８４号、第４，１４４，３１７号、第４，２０１．２１１号及 び第４，３７９．４５４号に開示されており、これらの特許はここに参考文献と して関係する。

このようなデバイスは一般に、不透過性バッキング、薬物または活性剤の溜め、 放出速度制御膜及び接触接着層を含み、これらは積層または熟シールされて、経 皮投与デバイスを形成する。

亜飽和系は公知であるが（例えば特許第４，３７９，４５４号参照）、薬剤量め は投与すべき薬剤を適当なキャリヤー内に飽和濃度以上の濃度で含むことが一般 に望ましい、このことは薬剤の単位活性源を薬剤の投与速度が予定投与期間にわ たって実質的に一定であるように維持するためになされる；最初に飽和より過剰 に存在する薬剤量が究極的に投与される薬剤量のデボ−または溜めになる。薬剤 濃度が投与期間中に単位活性未満に低下すると、薬剤投与速度も低下する傾向が ある。使用後のデバイスの残留薬剤量を最小にすることが一般に望ましく、これ を達成するために、デバイスは通常、投与すべき薬剤に対する溶解度が限定され たキャリヤーを用いる。このような典型的なデバイスは広範囲な薬剤の投与に有 用であると判明しているが、医学的に許容されうる接触接着剤を溶解または可塑 化しうる薬剤を投与するためのデバイスの製造では重要な問題に直面している。

このような薬剤は通常（必らずしもそうとはかぎらないが）、油状の非極性物質 であり、周囲温度において液体であり、医学的に許容されうる接触接着剤の溶剤 であるかまたは接触接着剤中に可溶であり、このような接着剤の接着性を低下さ せる。後者の場合には、薬剤は接着剤を実際に溶媒和しないが、その代りに接着 剤を可塑化して、膨潤させ、その凝集性と接着性を低下させ、接着剤のその他の 物理的性質を低下させる。ここで用いるかぎり、薬剤は医学的に許容できる接着 剤の［溶媒、１であり、薬剤が上述のような接着剤を溶解または可塑化する場合 には、このような接着剤はこのような薬剤中に［可溶１である。

このような溶媒となる薬剤は薬物、透過促進剤またはその他の経皮投与可能な物 質である。このような薬剤の代表的な薬剤は、例えばベンズトロピン塩基、パー キンソン症候群の治療に有効な抗コリン作用薬、ｔＸ痩薬セコベリンとデキスセ コベリン、禁煙に有効なニコチン、アレコリン、コリン作用薬及び駆虫薬のよう な薬物である。代表的な透過促進剤にはポリエナシングリコールモノラウレー） 　（ＰＧＭＬ）、グリセロールモノラウレ・−ト（ＩＪＬ）　、及びグリセロー ルモノオレエート（Ｇ１１０）　とエタ、ノールである。エタノール：、ｉ油性 の非極性液体ではないが、高濃度である・一定の医学的に許容できる接触接着剤 の溶媒として作用し２うる物質の１例である。

溜めと接着剤層中の薬剤の初期濃度に関係なく、デバイスは放置中に平衡に達す る。従って、薬剤が接着剤層の溶媒である場合には、使用前に実質的な量が溜め から速度制御膜を逼って接着剤層中に移動することが判明した。この移動は接着 剤中の薬剤の熱力学的活性が溜め中の薬剤の活性に等しくなるまで続く、従って 、速度制御膜が溜め中に残留する薬剤に効果を及ぼす前に実質的な量の薬剤が接 着剤層中に移動して、制御されずに皮膚上に放出される。接着剤層内または皮膚 と直接接触する高濃度の薬剤が、皮膚に貼布した後接触接着剤層へ最初の薬剤負 荷が消耗される前の最初の期間中に、刺激を招来し、好ましくなく高い血漿レベ ルを生ずる。接着剤中の高濃度の薬剤によりて招来される患者への不利な影響の 他に、ある種の接着剤は投与されるべき薬剤によって溶解または可塑化され°ζ その接着性を失う傾向がある。

本発明によると、インライン接着剤を含む放出速度制御弁飽和経皮投与デバイス であって、インライン接着剤の溶剤となる薬剤を投与する、改良された放出特性 を有するデバイスを提供する。本発明のある実施態様では、予定投与期間の賞質 的なＩＰＩ合にわたって実質的に定常な放出連間が得られる。このデバイスは予 定投与期間中に活性（）〕約７５％より大きい低下を阻止１７、好ましくは約２ ５％以下の低下をも阻止するためＱこ充分な聾の薬剤を含む亜飽和溜めを用いる 。本発明はまた、テ゛バ・イス？、、負荷した総藁剖の１４以下、好ましくは実 質的に２未満が平衡後使用前に接着剤と連間制′４Ｂ膜層中に存在する。

本発明の好ましい実施態様は、ここに参考文献として関係する米国特許第３，９ ９６．２４５号、第４．Ｉ２５，６２３号に述べられているように、例えば禁煙 助剤（ｓｍｏｋｅ　ｃｅｓｓａｔｉｏｎ　ａｉｄ）　、ニコチン＼抗コリン作用 薬、ベンズトロピン、第三アミン（セコベリン）、１−シクロへキシル−４−ｃ 　〔エチル（ｐ−メトキシ−α−メチルフェニルエチル）アミノコブタシン、饋 痙薬、のよなイン５・イン接着剤の溶剤である薬物を制御投与するためのインラ イン接着剤を含む放出速度制御投与デバイスである。セコベリン（ｓｅｃｏｖｅ ｒｉｎｅ）の活性（ｄ）異性体は「デックスセコベリン」と以下で呼ぶことにす る。

他の好ましい実施態様は例えばエタノール、ＰＧ？ＩＬ、　Ｇ？ｌＬ及びＧＭＯ のような透過促進剤と共に薬物を投与するのに用いることができる。下記の先行 技術の教えに従ってこれらの薬剤及び透過促進剤を投与しようとする試みは、上 記考察の組合せに基づいて不成功であった。医用接着剤の溶剤である他の接着剤 に関しても同様な問題が見られ、本発明がこのような他の薬剤に関しても有用で あることが期待される。

従って、薬剤放出速度特性を改良した、インライン接着剤と亜飽和薬剤溜めとを 含む速度制御経皮投与デバイスを提供することが本発明の目的である。

インライン接着剤の溶剤（ここで定義するもの）である薬剤を投与するための経 皮投与デバイスを提供することが本発明の他の目的である。

亜飽和薬剤溜めを用いる速度側ＪＬ経皮投与デバイスの投与特性を改良すること が、本発明の他の目的である。

本発明の上記、その他の目的は添付図面に関連した下記の説明から容易に明らか になると思われる：第１図は本発明による経皮投与デバイスの実施態様の断面図 であり； 第２図は本発明による経皮投与デバイスの他の実施態様の断面図であり； 第３図、第５図、第６図及び第７図は本発明の実施Ｂ欅の３２”Ｃ（第３図）ま たは３５°Ｃ（第５図、第６図、第７図）における吸込み系（ｓｉｎｋ）への直 接インビトロ放出速度対時間のプロットであり； 第４図は本発明の実施態様による、吸込み系への３２°Ｃにおける直接インビト ロ放出速度対時間のプロットと、吸込み系への３２°Ｃの死体皮膚を介してのイ ンビトロ放出速度対時間のプロットの比較を示す。

本発明の説明 第１図と第２図（共通の要素には同じ参照数字をつける）では、本発明による経 皮投与デバイスｌと１０を示す、デバイス１と１０は不透過性バッキング２、薬 剤溜め３、薬剤放出速度制御膜４、薬剤透過性の接触接着剤５及び薬剤を投与さ れるべきヒトの皮膚に貼布する前に接着剤層から除去するのに適した剥離ライナ ー６から形成される。上述したように、投与すべき薬剤は接着剤層５を形成する 接着剤の溶剤である。これに間して、溜めは本発明によると２種類以上の薬剤を 含むことができるが、この場合に少なくとも１種類の薬剤は接着剤に対する溶剤 である。典型的に、薬剤の１種類は薬物であり、だの薬剤は例えば透過促進剤ま たは他の薬物である。

第１図と第２図の実施態様は、第１図の実施態様の薬剤溜め３は第２図の薬剤溜 め３よりも低粘性であり、不透過性バッキング２はその周縁において速度制御膜 ４に結合して、溜め３を完全に封入するボウチ（ｐｏｕｃｈ）を形成して、溜め ３からの流出または漏出を阻止する。第２図の実施態様では、溜め３は充分な粘 性を有し、周辺または周囲のシールなしにその構造的統合性を維持することがで きる。第１図と第２図は層状デバイスに関するが、接着剤、溜め及び速度制御膜 の他の配置も有用であり、例えば上記特許第３，５９８．１２３号に示されてい るように、速度制御腹内の薬剤のマイクロカプセルが全体に分散した接着剤を含 む。

本発明によると、投与デバイス１と１０は典型的に約１〜７日間の予定投与期間 患者に投与することを意図したものである。

投与期間中、デバイスからの薬剤放出量を制御して、薬剤が予定の、制御された 形式で患者に投与されるようにすることが望ましい０時間の関数としてのインビ トロ薬剤放出速度または経皮投与デバイスから無限吸込み系への直接の流出は、 ２期すなわち第１の初期「過渡」期と第２の「定常状態」投与期から成ると考え られる。初期過渡期では薬剤が接着剤中及び速度制御膜５と４へそれぞれ初期に 負荷される結果として、高速度で放出される。接着剤層中への薬剤の初期負荷が 消耗されて、薬剤が溜め３から投与される「定常状態」期が開始するまで、初期 パルス放出は１−１／Ｚの関数として比較的迅速に減少する。

第５図と第６図に示したｔｔｓは、初期の過渡期が終了し、定常状前期が開始す る時間を表す、定常状態期中の放出速度の経時変化はデバイスの構造に依存する 。先行技術の単純な一体構造（ｍｏｎｏ　ｌ　ｉ　ｔｈ）はｔ−１／ｌの関数と しての放出速度の理論的変化を表すが、単位活性溜めと放出速度制御膜とを含む 先行技術デバイスはｔｏと共に変化する理論的放出速度を示す、すなわちこの放 出速度は一定である０本発明によるデバイスは１″（’Ｖ、≦ｎ〈０）の関数と して変化する理論的放出速度を示し、好ましい実施態様は零次デバイスから得ら れる速度に近いインビトロ放出速度を示す。

本発明の好ましい実施Ｍ欅によると、定常状態インビトロ放出速度は初期過渡期 の終了から予定投与期の終結まで実質的に定常に維持される。ここで用いるかぎ り、インビトロ薬剤投与速度は、定常状態投与期間中に定常状態速度が約±５０ ％より以上、好ましくは±２５％以上変化しないならば、「実質的に定常」であ ると見なされる。

ここで用いる「Ｎ割（ａｇｅｎｔ）　Ｊなる用語は最も広い意味では、有効効果 、治療効果または例えば透過促進のような他の予定効果を生ずるためにヒトまた は動物の体内に投与することのできる物質を意味し、薬物と薬剤学的製品に限定 されない、接着剤中の薬剤の最大許容濃度は接着性が損われるような薬剤濃度、 刺激問題または許容し難く高い初期経皮薬剤流出が観察されるような薬剤濃度の ような要素によって決定される。このような好ましくない効果が生ずる場合には 、接着剤中の薬剤の初期活性が低レベルであることが必要である。デバイスは放 置中に平衡に達するので、接着剤中の薬剤の活性（必らずしも濃度ではない）は 最終的に溜め層中の薬剤の活性と同じである。

本発明による経皮投与デバイスは次の特徴を有する：１、デバイスはデバイスを 皮膚上に維持するためのインライン接着剤を用いる； ２、投与すべき薬剤はインライン接着剤の溶剤である；３、溜め３と接着剤５中 の薬剤の初期平衡化濃度は飽和未満であり、換言すると活性（ａｃｔｉｖｉｔｙ ）は１．０未満である。

４、溜め３は、速度制御膜４が実質的に不透過性である希釈剤中に溶解した薬剤 を含む； ５、好ましい実施態様では、溜め３中の薬剤の初期負荷は溜め中の薬剤活性が予 定投与期間中に約７５％より多く減少するのを好ましくは約２５％以下に減少す るのを阻止するために充分である；及び ６、好ましい実施態様では、接着剤層、速度制御膜層及び溜め層の厚さは、初期 平衡化薬剤負荷の少なくとも５０％、好ましくは少なくとも７５％が溜め層中に 存在する。

本発明による系を設計するために、投与すべき薬剤に対する皮膚の透過性、皮膚 中の薬剤結合部位を飽和するための薬剤必要量、接着性の低下な（、また好まし くない初期薬物パルス、皮膚刺激または好ましくない感覚を生ずることなく寛容 されうるような接着剤層中の薬剤の最大活性は適当なインビトロ及びインビボ試 験によって決定される。接着剤中の最大許容薬剤活性を決定したならば、安全性 の要素を提供するためにやや低い初期活性を典型的に用いる。例えば薬剤の初期 投与の場合または連続投与に対立して不連続的投与が指定されている場合のよう な幾つかの場合には、接着剤層５と速度制御膜４中の薬剤の初期負荷は投与デバ イスの下方の皮膚中の薬剤結合部位を飽和させるために必要な薬剤量に大体一致 する。

好ましい実施態様では、溜め３を形成する非透過性溶削中の薬剤の活性の減少を 上記限界内に維持しながら、予定投与期間中の薬剤の総投与量の投与を可能にす るために充分であるように、溜め層３中の平衡化薬剤負荷を選択する。デバイス の各層の総薬剤負荷は接着剤層５及び／または溜め層３の厚さを増加または減少 させることムこよって、また薬剤を投与するデバイスの総表面積を適当に選択す ることによって、活性を変化させることなく容易に変えることができる。速度制 御膜は溜め内にある薬剤に対する放出速度制限要素としてのみ作用するにすぎな いので、溜めの厚さは速度制御膜及び接着剤層の厚さに関連して、初期平衡化薬 剤負荷の少なくとも２、好ましくは実質的に％より多くが溜め中に存在するよう に選択すべきである。

速度制御膜４は、膜を通して無限吸込み系への薬剤の流出量が好ましくは皮膚（ 約５０％のデバイス制御を生ずる）を通しての薬剤のインビトロ流出量以下であ り、好ましくは実質的にインビトロ流出量より少なくなるように選択する。皮膚 流出量が膜流出量よりも例えば約２．４倍大きいならば、速度制御の約７０％が デバイスから得られることになる０本発明によるデバイスの種々な層を製造する 適当な材料は技術上周知であり、その多くは上記米国特許に述べられている。

これまで本発明を一般的に説明してきたが、以下の記述と例は上記パラメーター の変化が薬剤の投与にどのように影響するかを説明する。

本発明によるデバイスは皮膚または粘膜へのニコチンの経皮投与に用いることが できる。このような経皮ニコチン投与デバイスに必要な特性の算出には、下記の 計算を用いることができる。

ニコチン放出ガム〔ニコレット（Ｎｉｃｏｒｒｅｔｅ）　）による研究は喫煙衝 動（ｕｒｇｅ　ｔｏ　ｓｍｏｋｅ）を減するためのニコチンの目標血中レベルが 約１２〜１５ｎｇ　（ナノグラム）７ｍ１であること及び身体からのニコチンの タレアランスは約１８ａｆ／分・眩で生ずることを明らかにしている。

妥当なサイズの系からニコチンの充分な量を投与するために、目標定常状態イン ビボ投与速度は２５０〜４０００１ｇ／時の範囲内であり、典型的な速度は約１ １０００ｆ／時である。この範囲は、約５〜５０ｃｄ、典型的に約１５−２０ｄ の範囲内のサイズを有する速度制御デバイスでは、本発明によって容易に達成さ れる。−日投与期間は本発明の亜飽和デバイスから容易に得られ、少なくとも８ 〜１０時間、約３日間までの投与期間が溜めの厚さを変えることによって容易に 得られる。

本発明の他の実施態様は、毎日覚醒時に貼布し、−日中着用し、睡眠する直前に 除去して破棄することによって、１６時間ニコチン投与を与える系である。これ はニコチン投与が望ましいかぎりくり返すことができる。

本発明の経皮投与デバイスの総ニコチン負荷は少なくとも約５０■であることが 好ましく、溜め組成物中のニコチンの平衡化濃度は５〜５０重量％の範囲内であ り、０．０５０〜０．５０の範囲内の活性に相当する。ニコチンに対する皮膚の 反応は流出量依存性であり、皮膚反応を最小にするためには、定常状前期の流出 量を約２００１ｇ／ｃｉｉ時未満、好ましくは１２０ｊ！ｇ／ｃｊ時未満に維持 することが好ましい、典型的に流出量を約３０〜７０１ｇ／Ｃ４の範囲内である 。

溜め層内の平衡化ニコチン負荷は、溜め内のニコチンの活性の低下を上記限界内 に維持しながら、予定投与期間中のニコチン総投与量を投与しうるように選択す ることが好ましい。デバイスの各層のニコチンの総負荷は接着剤層及び／または 溜め層の厚さを増加または減少することによって、またニコチンを投与するデバ イスの総表面積を適当することによって、活性を変化させることなく、容易に変 えることができる。速度ＩｒＩＩＩＩ膜は溜め内に依存するニコチンに対して放 出速度制御要素としてのみ作用するので、溜めの厚さは速度制御膜と接着剤層の 厚さに関連して、初期平衡化ニコチン負荷の少なくともｚ１好ましくは実質的に ２より多くが溜め中に存在するように選択すべきである。

本発明の好ましい実施１Ｍ様は技術上公知の天然ゴムまたは合成ゴムまたはポリ マーから形成された無水性の溜めを用いる。

エチレン／酢酸ビニルコポリマー（ＥＶＡ）を選択する場合には、約２８〜６０ 重量％の範囲内の好ましいＶＡ含量を有することが好ましい。

速度制御膜はニコチンに対して必要な透過性を有するち密なポリマーフィルム製 である。膜を通して吸込み系へのニコチンの流出量は皮膚（約５０％の系制御を 生ずる）を通してのニコチンのインビトロ流出量以下であることが好ましく、実 質的にこれより少ないことが好ましい０本発明の速度制御経皮治療系から皮膚を 介して投与されるニコチンの分別制御（χ）（ｆｒａｃｔｉｏｎａｌｃｏｎｔｒ ｏｌ）は次の関係式によって与えられる：Ｘ＝Ｊｎｅｔ／Ｊｓｙｓｔｅａ＋ これは次式によって算出される： Ｊｎｅｔ／Ｊｓｙｓｔｅｍ　＝　（Ｊｓｙｓｔｅｍ／Ｊｓｋｉｎ＋　１　）　− ’従って、皮膚流出量が膜流出量または系流出量よりも例えば約２．４倍多いな らば、系からのニコチン流出量の分別制御は次のようになる： Ｊｎｅｔ／Ｊｓｙｓｔｅｍ−（（１／２４）＋　１　）　−’　＝０．７従って 、速度制御の約７０％がこの系から得られる。皮膚からのニコチン流出量は個人 によってまたは身体の部位によって幾らか変動するが、一般には約４００〜８０ ０１ｇ／ｃｄ／時の範囲内であるように思われる。

速度制御膜は溜め内のニコチンを溶解する希釈剤に対して実質的に不透過性であ ることが好ましいが、希釈剤に対して低透過性であることはデバイスの作用に不 利な影響を与えない、膜１６の製造に用いることのできるポリマーフィルムのタ イプの例は米国特許第３，７９７，４９４号と第４，０３１，８９４号に開示さ れており、これら両特許は参考文献としてここに関係する。混合物との使用に特 に通した材料はＥＶＡ、低密度ポリエチレン（ＬＤＰＥ）と高密度ポリエチレン （ＨＤＰＥ）である。

接着剤層の組成物と厚さはニコチンの通過に対して有意な透過バリヤーを構成し ないように選択する。接着剤材料は系に対して選択した活性においてニコチンに 適合しうるような、ニコチンに対して高い透過性を有する公知の材料から選択さ れる。

アミン耐性シリコーン接着剤が特に適している。これらの化合物は好ましい接着 性を有するように、シリコン油によって改良ニコチンの制御投与のための経皮投 与デバイスは、速度制御膜としてダウ　コーニング（Ｄｏｗ　Ｃｏｒｎｉｎｇ） 　（Ｘ７　２９２０）から入手される高透過性アミン耐性接着剤、ＬＤＰＥ、非 拡散性の薬物溜め希釈剤としてＥＶＡ　（４０％νＡ）、不透過性バンキング要 素として顔料入り中密度ポリエチレン／アルミニウム化ポリエステル及びニコチ ンの供給源としてニコチン塩基を用いて製造した。デバイスは４■ｉｌ　ＬＤＰ Ｅ速度制御膜、２０または２５重量％ニコチン塩基を含む６１ａｉｔ薬物溜め及 び２ｍ１ｌ接着剤層を有する。３５４Ｃにおける水性吸込み系へのこれらの亜飽 和経皮ニコチンデバイスから死体皮膚を通しての薬物のインビトロ流出量測定し て、第１表に示す、皮膚を通してのニコチン流出データは２人の異なる皮膚ドナ ーで試験したデバイスから得られたデータを平均することによって得た。

拠−エ ３０重量％ニコチン／７０重量％ＥＶＡ４０溜め組成物にコチン活性０．３０） 　、２ｍ１ｌ速度制御膜及び２　ａｉｌアミン耐性接着剤層（５重量％シリコー ン液を含むダウコーニングＸ７−２９２０）から成る、ニコチン負荷量的５１ｇ ／ｃｄのニコチン負荷量を有する亜飽和ニコチン経皮投与デバイス（ｌｃｄ）を 製造した。水性吸込み系への直接の３５＃Ｃでのインビトロ放出速度を第３図に 示す６１日基準でヒト対象に貼布した約２０ａａの表面積を有するこの例による デバイスは禁煙を助けるために充分な投与速度でニコチンを経皮投与する筈であ る。

前記実施例はニコチン投与デバイスに関するものであり；次の例は他の薬剤を経 皮投与するための本発明の実施態様を説明する。

セコベリンは通常、ｄ−異性体と！−異性体とのラセミ混合物として存在し、ｄ −異性体（デックスセコベリン）は生物学的に活性な成分である。デックスセコ ベリンが正常な皮膚を通してラセミ混合物と実質的に同じ速度で拡散するので、 デックスセコベリンは溜め内の薬剤として用いると、皮膚を通しての薬剤流出量 はラセミセコベリンを投与する場合に他の方法での必要量の約２であるにすぎな い。

拠−ｌ デ、クスセコベリンを制御投与するための経皮投与デバイスを、高透過性医用接 着剤としてのダウコーニングＤＣ３５５シリコ一ン接着剤、速度制御膜としてＥ ＶＡ（９０％νＡ）、非拡散性薬物溜め希釈剤としてＥＶＡ　（４０％ＶＡ）、 不透過性バッキング要素として顔料入り中密度ポリエチレン／アルミニウム化ポ リエステル及びデンクスセコベリンの供給源としてラセミセコベリン丈たはデッ クスセコベリンを用いて製造した。セコベリンとデックスセコベリンはＥＶＡ（ ４０％ＶＡ）に易溶性（本質的に混和性）であるので、希釈剤中の重量％濃度は 熱力学的活性に大体一致する。

セコベリンとデ２クスセコベリンは接着剤に対する溶剤であり、３００■／ｄ以 上の濃度の溶液を形成する。接着性に対する不利な効果は、薬剤濃度が約５０■ ／ｄに達した場合に、認められている。

このように、本発明の好ましいデックスセコベリン投与実施Ｂ欅によると、接着 剤中の薬剤濃度を薬物溜めと接着剤層中の活性約０６１５に相当する約４５■／ ｄ未満に維持することが好ましい、亜飽和系中の接着剤層と速度制御層の厚さは 約２２５μｇ／ａｉの初期パルスを放出して、皮膚中の薬剤結合部位を飽和する ように選択するが、このような各層のパルスへの寄与は層の厚さと各層における 薬剤の溶解度とに依存する。同じ初期活性に対して厚い層は高い初期パルスを生 じ、薄い層は小さい初期パルスを生ずる。１■ｉｌもしくは１．３ｓ＋ｉｌ　Ｌ ＤＰＥ速度制御膜または２もしくは４ｓ＋ｉｌ　ＥＶＡ　（９０％ＶＡ）速度制 御膜を好ましい実施態様で用いて、約５〜２０＊ｉｌの薬物溜めをテストした。

４日間の投与期間に溜め３の薬剤の活性の３０％より大きい低下を阻止するため に５ｓｉ！厚さで充分であった０種々な亜飽和デックスセコベリン系のインビト ロ放出速度を第■表において、単位活性系の特性に比較した。第４図では、上部 曲線群は水性吸込み系への直接の３２＃Ｃにおけるインビトロ放出速度対時間（ 時）を示し、下部曲線群はラセミ化合物のセコバリン系から水性吸込み系への３ ２＃Ｃにおける死体の皮膚を通しての流出量対時間（時）を示し、インビトロ放 出速度と流出量に対する溜めの厚さの変化の影響を説明する。

薬物活性　１．００　０．０６　０．１５　０．１０　０．２０　０．２０　０ ．２０膜の厚さくａｉｌ）　１．０　４．０　１．０　２．０　１．３　１．３ 　１．３接着剤の厚さくｍ１１）１．７　１．８　１．７　１．４　１．７　１ ．７　１．１初期パルス（μｇ／ｄ）５　５．０　５．０　５．０　２０．０　 １０．０　５．０合計　１４９５２２６２２５２２７ セコバリンの連続経皮投与から抗痩彎活性を得るには約１〜１０ｎｇ／ｄのデッ クスセコバリンを血漿中に維持すべきであることが判明した。セコベリンまたは デックスセコベリンのいずれかの単位活性供給源に暴露した場合に平均的ヒト皮 膚の透過性は約２０／６０μｇ　／　ｃ４時の範囲内であるように思われること も発見された。妥当な大きさの系から充分な量の薬物を供給するたメニ、１０〜 ４０μｇ７時のデックスセコベリンの目標定常状態インビボ放出速度を選択した 、この速度は本発明によると約５〜６０ｄの妥当な大きさの放出速度制御デバイ スζこおいて容易に達せられた。約３〜５日間の投与期間は第２表の亜飽和デバ イスから可能であり、約７日間までの投与期間は溜め厚さを約ＩＱＩＩｉｌまで に高めることによって実現可能である。

■−ヱ 例■のデバイスと同様であるが、ベンズトロピン塩基の投与を意図した亜飽和経 皮投与デバイスを、ＥＶＡ（４０％ＶＡ）の薬剤溜め希釈剤と１　ａｉｌ　ＬＤ ＰＥ放出速度制御膜とを用いて製造する。

ベンズトロピン塩基はＥＶＡ　（４０％ＶＡ）　１　ｇにつき約６５０■まで可 溶である。ダウコーニングから入手可能な高透過性のアミン耐性シリコーン接着 剤（Ｘ７−２９２０）またはポリイソブチレン／鉱油接着剤、不透過性バンキン グ、及び０．１２５．０．２５及び０．５の活性に等しい５．１０及び２０重量 ％の初期ベンズトロピン負荷を有する８１１厚さの溜め層を用いて２．５ｃｉｉ デバイスを製造する。１ｓｉｌＬＤＰＥ速度制御膜を用いて、このようなデバイ スから得られる３２〜３５°Ｃにおける直接水性浴への大体のインビトロ放出速 度を第５図に説明する。　２ｓ＋ｉｌ　ＬＤＰＥ速度制御膜を用いた効果を第６ 図に説明する。

平均的皮膚のベンズトロピンに対する透過性は７０〜９０μｓ／ｄ時であり、上 記の系はインビボにおいて１０〜４０μｇ／時の治療を効速度でベンズトロピン を投与できる。デバイスの大きさは４日間まで約０．４〜４．５■の一日量を放 出するように選択することができる。

廿り二！ 例■に一般的に述べたように、１．５ｓｉｌ　ＬＤＰＥ速度制御膜と１．８１１ １１アミン耐性接着剤層とを用いた５ｃ１１ツイツチ中への９０％ＥＶＡ４０中 １０％ベンズトロピン溜め組成物から、臨床試験に用０るためのベンズトロピン 経皮投与デバイスを製造した。５ｍ１ｌ溜め層によると、このデバイスは約６． ４１ｍｇのベンズトロピンを含み、２４時間投与期間用に意図されるものである 。３２°Ｃにおける水性吸込み系へのインビトロ放出速度対時間を第７図に示す 、ヒト対象に一日を基準にして貼布した場合に、抗コリン作用的に有効なベンズ トロピン経皮投与が達成される。

本発明とその好ましい実施態様を一般的に説明してきたが、次の請求の範囲によ ってのみ限定される本発明の範囲から逸脱することなく、実施される種々な変更 と置換が当業者に理解されうることは明らかである。

ＨＦ２゜ ＦＩＧ、６ 特蛭庁長官　植　松　敏　殿 １、特許出願の表示 ＰＣＴ／ＵＳ８９１０２５６１ 、発明の名称 亜飽和経皮投与デバイス 名　称　アルザ番コーポレーション ５、補正書の提出日 平成　元年１１月２１日 補正された請求の範囲 １、　予定期間中に薬剤を経皮投与するためのインライン接着剤を用いた医用デ バイスであって、次の要素：ａ、飽和未満の濃度で希釈剤中に溶解した薬剤を、 前記希釈剤中の前記薬剤の活性が投与期間中に７５％より大きく低下するのを阻 止するために充分な初期平衡化薬剤負荷において含む薬剤溜め； ｂ、前記薬剤溜めから皮膚までの薬剤移動路に配置され、前記薬剤に対しては透 過性であるが、前記希釈剤に対しては実質的に不透過性である薬剤放出速度制御 手段；及びＣ０前記放出速度制御手段から皮膚までの薬剤移動路に配置され、接 着剤が前記薬剤に可溶である接着剤手段を組合せて含むデバイス。

λ　デバイス中の薬剤の初期負荷の少なくとも５０％が薬剤溜め中に存在する請 求項１記載のデバイス。

３、前記活性低下が約２５％以下である請求項１または２記載のデバイス。

４、　初ＦｌＮ薬剤負荷の少なくとも７５％が溜め中に存在する請求項３記載の デバイス。

５、前記薬剤が体温において液体である油状非極性物質である請求項１または２ に記載のデバイス。

６、前記溜めが２種類以上の薬剤を含み、その中の少なくとも工種類が体温にお いて液体である、油状非極性物質である請求項５記載のデバイス。

７．前記薬剤が前記接着剤を特徴とする請求項１記載のデバイス。

８、前記薬剤が前記接着剤を特徴とする請求項１記載のデバイス。

９、　前記薬剤をエタノール、ポリエチレングリコールモノラウレート、グリセ ロールモノラウレート、グリセロールモノオレエート、ニコチン、アレコリン、 セコベリン、デックスセコベリン及びベンズトロピンから成る群から選択する請 求項１記載のデバイス。

１０、前記薬剤をニコチン、デックスセコベリン及びベンズトロピンから成る群 から選択する請求項１．２．７または８に記載のデバイス。

１１、薬剤がデックスセコベリンであり、デソクスセコベリン供給源がｌ−異性 体を実質的に含まない請求項１０記載のデバイス。

１２、薬剤がデックスセコベリンであり、デックスセコベリン供給源がラセミ化 合物のセコベリンである請求項１０記載のデバ・Ｃス。

１３、前記薬剤の希釈剤がエチレン−酢酸ビニルコポリマーである請求項１０記 載のデバイス。

１４、前記放出速度制御手段を低密度ポリエチレン、高密度ポリエチレン及びエ チレン−酢酸ビニルコポリマーから成る群から選択する請求項１０記載のデバイ ス。

１５、前記放出速度制御手段を低密度ポリエチレン、高密度ポリエチレン及びエ チレン−酢猷ビニルコポリマーから成る群から選択する請求項１３記載のデバイ ス。

１６、前記溜め及び前記接着剤層中の薬剤の初期平衡化熱力学的活性が約０．５ ０以下である請求項１Ｏ記載のデバイス。

１７、前記薬剤がニコチンであり、ニコチンが前記投与期間の実質的な部分の間 約３５〜２００μｓ　／　ｃｄ　／時の流出量でヒトの皮膚を通して投与される 請求項１０記載のデバイス。

１８、薬剤がニコチンであり、ニコチンが前記長期間の実質的な部分の間約２５ ０〜４　、０００■／時の投与速度で前記デバイスがら経皮投与される請求項１ ０記載のデバイス。

１９、前記溜めが前記薬剤を前記予定速度で少なくとも約８時間の長時間投与す るために充分な薬剤を含む請求項１８記載のデバイス。

２０、前記溜めがニコチン５〜５０重量％と、２８〜６０％の範囲内の酢酸ビニ ル含量のエチレン−酢酸ビニルコポリマー５０〜９５重量％とを含む請求項１０ 記載のデバイス。

２１、　ヒトの皮膚を通して３５〜２００μｇ／ｃｄ一時の投与速度で少なくと も約２４時間ニコチンを投与するために充分なニコチンを含む請求項２０記載の デバイス。

２２、前記速度制御手段を低密度ポリエチレン、高密度ポリエチレン及びエチレ ン−酢酸ビニルコポリマーから成る群から選択する請求項２１記載のデバイス。

２３、予定投与期間中にニコチンを経皮投与するためのインライン接着剤を用い た医用デバイスであって、次の要素：ａ、飽和未満の濃度で希釈剤中に溶解した ニコチンを、前記希釈剤中のニコチンの活性が前記投与期間中に７５％より大き く低下するのを阻止するために充分な初期平衡化ニコチン負荷ニオいて含むニコ チン溜め； ｂ、前記溜めから皮膚までの薬剤移動路に配置されたニコチン放出速度制御手段 ：及び Ｃ５前起放出速度制御手段から皮膚までの薬剤移動路に配置された接着剤手段 の組合せを含むデバイス。

２４、前記ニコチン放出速度制御手段が前記ニコチンに対して）　は透過性であ るが、前記希釈剤に対しては実質的に不透過性である請求項２３記載のデバイス 。

２５、前記接着剤がニコチンに可溶である請求項２３記載のデバイス。

２６、前記接着剤がニコチンに可溶である請求項２４記載のシバ唾　イス。

２７、デバイスの初期薬剤負荷の少なくとも５０％が薬剤溜め中に存在する請求 項２３〜２５のいずれかに記載のデバイス。

２８、前記活性低下が約２５％以下である請求項２３〜２５のいずれかに記載の デバイス。

２９、初期薬剤負荷の少なくとも７５％が溜め中に存在する請求項２３〜２５の いずれかに記載のデバイス。

３０、前記薬剤が前記接着剤を特徴とする請求項２３〜２５のいずれかに記載の デバイス。

３１、前記薬剤が前記接着剤を特徴とする請求項２３〜２５のいずれかに記載の デバイス。

３２、ニコチンの希釈剤がエチレン−酢酸ビニルコポリマーである請求項２３〜 ２５のいずれかに記載のデバイス。

３３、前記放出速度制御膜を低密度ポリエチレン、高密度ポリエチレン及びエチ レン−酢酸ビニルコポリマーから成る群から選択する請求項２３〜２５のいずれ かに記載のデバイス。

３４、前記放出速度制御膜を低密度ポリエチレン、高密度ポリエチレン及びエチ レン−酢酸ビニルコポリマーから成る群から選択する請求項３１記載のデバイス 。

３５、前記溜めおよび前記接着剤層中の薬剤の初期平衡化熱力学的活性が約０． ５０以下である請求項２３〜２５のいずれかに記載のデバイス。

３６、前記溜めおよび前記接着剤層中の薬剤の初期平衡化熱力学的活性が約０． ５０以下である請求項３２記載のデバイス。

３７、前記ニコチンが前記投与期間の実質的な部分の間約３５〜２００μｇ／ｃ ｄ／時の範囲内の流出量でヒトの皮膚を介して投与される請求項２３〜２５のい ずれかに記載のデバイス。

３８、前記ニコチンが前記投与期間の実質的な部分の間約３５〜２００μｇ／ｄ ／時の範囲内の流出量でヒトの皮膚を介して投与される請求項３６記載のデバイ ス。

３９、ニコチンが前記投与期間の実質的な部分の間約２５０〜４０００■／時の 投与速度で前記デバイスから経皮投与される請求項２３〜２５のいずれかに記載 のデバイス。

４０、ニコチンが前記投与期間の実質的な部分の間約２５０〜４０００■／時の 投与速度で前記デバイスから経皮投与される請求項２３〜２５のいずれかに記載 のデバイス。

４１、前記溜めが前記投与速度で少なくとも約８時間ニコチンを投与するために 充分なニコチンを含む請求項３９記載のデバイス。

４２、前記溜めがニコチン５〜５０重量％と、２８〜６０％の範囲内の酢酸ビニ ル含量のエチレン−酢酸ビニルコポリマー５０〜９５重量％とを含む請求項４１ 記載のデバイス。

４３、前記速度で少なくとも約２４時間ニコチンを投与するために充分なニコチ ンを含む請求項４ｏ記載のデバイス。

４４、約２５０〜４０００ｍｇ／時の投与速度で少なくとも約８時間の投与期間 ニコチンを経皮投与するための、インライン接着剤を用いた医用デバイスであっ て、次の要素：ａ、約２８〜６０％の範囲内の酢酸ビニル含量のエチレン−酢酸 ビニルコポリマー中に溶解したニコチンを約０．５０以下の初期平衡化熱力学的 活性において含有するニコチン溜めであって、前記溜め中のニコチン活性が前記 投与期間中に７５％より大きく低下するのを阻止するために充分な初期平衡化ニ コチン負荷で前記ニコチンが前記溜め中に存在し、前記初期平衡化ニコチン負荷 の少なくとも５０％が前記溜め中に存在するニコチン溜め； ｂ２前記溜めから皮膚までの薬剤移動路に配置され、前記投与期間の実質的な部 分の間約３５〜２００μｓ　／　ａＡ　／時の範囲内の流出量でヒトの皮膚を介 してニコチンを投与するように選択されたニコチン放出速度制御手段；およびＣ １前記放出速度制御手段から皮膚までの薬剤移動路に配置された接着剤手段 の組合せを含むデバイス。

４５、前記速度制御手段を低密度ポリエチレン、高密度ポリエチレンおよびエチ レン−酢酸ビニルコポリマーから成る群から選択する請求項４３記載のデバイス 。

４６、前記溜め中のニコチンの活性が前記投与期間中に約２５％より大きく低下 するのを阻止するために前記初期平衡化ニコチン負荷が充分である請求項４４ま たは４５記載のデバイス。

４７、前記接着剤が前記ニコチンに可溶である請求項４６記載のデバイス。

４８、前記接着剤が前記ニコチンに可溶である請求項４４〜４６のいずれかに記 載のデバイス。

補正書の翻訳文提出嘗 （特許法第１８４条の８） 平成［相］年１０月２９日

Claims (22)

【特許請求の範囲】
1. １．次の要素； ａ．飽和未満の濃度で希釈剤中に溶解した薬剤を含み、前記希釈剤中の前記薬剤 の活性が投与期間中に７５％より大きく低下するのを阻止するために充分な初期 平衝化薬剤負荷を有する薬剤溜め； ｂ．前記薬剤溜めから皮膚までの薬剤移動路に配置され、前記薬剤に対しては透 過性であるが、前記希釈剤に対しては不透過性である薬剤放出速度制御手段；及 びｃ．前記放出速度制御手段か心皮膚までの薬剤移動路に配置され、接着剤が前 記薬剤に可溶である接着剤手段の組合せを含む、薬剤の経皮投与用のインライン 接着剤を用いる医用デバイス。
2. ２．デバイス中の薬剤の初期負荷の少なくとも５０％が薬剤溜め中に存在する請 求項１記載のデバイス。
3. ３．前記活性低下が約２５％以下である請求項１または２記載のデバイス。
4. ４．初期薬剤負荷の少なくとも７５％が溜め中に存在する請求項３記載のデバイ ス。
5. ５．前記薬剤が体温において液体である油状非極性物質である請求項１〜３のい ずれかに記載のデバイス。
6. ６．前記溜めが２種類以上の薬剤を含み、その中の少なくとも１種類が体温にお いて液体である、油状非極性物質である請求項５記載のデバイス。
7. ７．前記薬剤が前記接着剤を可溶化する請求項１記載のデバイス。
8. ８．前記薬剤が前記接着剤を可塑化する請求項１記載のデバイス。
9. ９．前記薬剤をエタノール、ポリエチレングリコールモノラウレート、グリセロ ールモノラウレート、グリセロールモノオレエート、ニコチン、アレコリン、セ コベリン、デックスセコベリン及びベンズトロピンから成る群から選択する請求 項１記載のデバイス。
10. １０．前記薬剤をニコチン、デックスセコベリン及びべンズトロピンから成る群 から選択する請求項１または２または４に記載のデバイス。
11. １１．薬剤がデックスセコベリンであり、デックスセコベリン供給源がｌ−異性 体を実質的に含まない請求項１０記載のデバイス。
12. １２．薬剤がデックスセコベリンであり、デックスセコベリン供給海がラセミ化 合物のセコベリンである請求項１０記載のデバイス。
13. １３．前記薬剤の希釈剤がエチレン−酢酸ビニルコポリマーである請求項１０記 載のデバイス。
14. １４．前記放出速度制御膜を低密度ポリエチレン、高密度ポリエチレン及びエチ レン−酢酸ビニルコポリマーから成る群から選択する請求項１０記載のデバイス 。
15. １５．前記放出速度制御膜を低密度ポリエチレン、高密度ポリエチレン及びエチ レン−酢酸ビニルコポリマーから成る群から選択する請求項１３記載のデバイス 。
16. １６．前記溜め及び前記接着剤層中の薬剤の初期平衡化熱力学的活性が約０．５ ０以下である請求項１０記載のデバイス。
17. １７．前記薬剤がニコチンであり、ニコチンが前記投与期間の実質的な部分の間 約３５〜２００ｌｇ／ｃｍ２／時の範囲内の流出量で投与される請求項１０記載 のデバイス。
18. １８．薬剤がニコチンであり、ニコチンが前記長期間の実質的な部分の間約２５ ０〜４，０００ｌｇ／時の投与速度でデバイスから経皮投与される請求項１０記 載のデバイス。
19. １９．前記溜めが前記薬剤を前記投与速度で少なくとも約８時間の長時間投与す るために充分な薬剤を含む請求項２０記載のデバイス。
20. ２０．前記溜めがニコチン５〜５０重量％と、２８〜６０％の酢酸ビニル含量の エチレン−酢酸ビニルコポリマー５０〜９５重量％とを含む請求項１０記載のデ バイス。
21. ２１．ヒトの皮膚を通して３５〜２００ｌｇ／ｃｍ２−時の投与速度で少なくと も約２４時間ニコチンを投与するために充分なニコチンを含む請求項２０記載の デバイス。
22. ２２．前記速度制御手段を低密度ポリエチレン、高密度ポリエチレン及びエチレ ン−酢酸ビニルコポリマーから成る群から選択する請求項２１記載のデバイス。