KR970010059B1 - 준포화 경피성 전달 고안품 - Google Patents

Abstract

내용없음.

Description

준포화 경피성 전달 고안품

제1도는 본 발명에 따른 경피성 전달 고안품의 단면도.

제2도는 본 발명에 따른 또다른 경피성 전달 고안품의 단면도.

제3, 5, 6 및 7도는 본 발명의 구체예에 대한 실험관 실험에서, 32℃(제3도) 또는 35℃(제5, 6 및 7도)의 싱크속으로 들어가는 직접적인 방출속도 vs 시간의 그래프이다.

제4도는 본 발명의 구체예에 대한 시험관 실험에서, 32℃의 싱크속으로 들어가는 직접적인 방출속도 vs 시간과 또한, 시체의 피부를 통과하는 방출속도 vs 시간의 비교 그래프이다.

* 도면의 주요부분에 대한 부호의 설명

1, 10 : 경피성 전달 고안품 2 : 불침투성 받침

3 : 저장층(소) 4 : 속도조절막

5 : 접착층 6 : 분리용 덧대

본 발명은 오랜 시간동안 일정속도로 피부를 통해 생물학적 활성 작용제를 전달하는 경피성 전달 고안품, 특히 전달되는 활성 작용제가 포화농도 이하의 상태로서 들어있는 고안품에 관한 것이다.

광범위한 생물학적 활성 작용제를 전달하기 위한 경피성 전달 고안품이 때때로 발표되고 이에 관계하는 시스템이 미국 특허 제3,598,122호, 제3,598,123호, 제3,742,951호, 제4,031,894호, 제4,060,084호, 제4,144,317호, 제4,201,211호 및 제4,379,454호에 나와 있다. 이 고안품은 불침투성 받침, 약물 혹은 활성 작용제 저장소, 속도조절막과 또한 충적하거나 열봉합하여 경피성 전달 고안품으로 만들기 위한 접촉 접착층으로 되어 있다. 예컨대, 특허 제4,379,454호에 준포화 시스템을 발표하였으나 일반적으로 작용제 저장소는 담체속에서 포화농도 이상의 농도로 전달되는 작용제를 함유한다. 이것은 작용제의 단위활성도를 유지하고 그결과 작용제의 전달속도가 투여시간동안 일정하게 지속된다; 궁극적으로 전달된 작용제용 데포우(depot)나 저장소엠 포화량 이상의 활성 작용제가 존재하게 된다. 작용제 농도가 절달시간동안 단위활성도 이하로 떨어질 경우 작용제 전달속도 역시 감소하는 경향이 있다. 정상적인 고안품이 광범위한 작용제의 전달에 유용하다고 해도 의료 접착제를 녹이거나 가소화시킬 가능성이 있는 작용제를 전달할 고안품이 생산될 수 있다는 중대한 사실을 발견하였다. 이러한 작용제는 항상 그런 것은 아니지만 대체로 유성, 무극성물질, 즉 실온에서 액체성이고 또한 의료 접착제용 용매이거나 용해성이 커서 접착성을 저하시키는 용매이다. 후자의 경우, 작용제는 사실상 접착제와 용매 화합하지 않고 그대신, 접착제를 가소화하여 결과적으로 부풀리고 점착성 및 접착성을 떨어뜨리며, 또한 그외의 물리적 특성도 저하시킨다. 여기에서 사용하는 의료 접착제용 용매이고 이 접착제는 상기와 같은 접착제를 용해시키거나 가소화하는 작용제 속에서 용해한다.

이러한 용매로서의 작용제는 약물, 침투증진제 혹은 그외의 경피성 전달물질이다. 이러한 작용제의 대표적인 것으로는 벤즈트로핀염기, 파킨슨 증후군이 치료에 유용한 항콜린 효능제, 발연에서 회수할 때 유용한 진경약물 세코베린 및 덱스세코베린, 니코틴, 아레콜린 또한 콜린 효능제 및 구충제등이 있다.

대표적인 침투증진제어는 폴리에틸렌 글리콜 모노라우레이트(PGML), 글리세롤 모노라우레이트(GML), 또한 글리세롤 모노올레이트(GMO) 및 에탄올이 있다. 에탄올은 유성, 무극성 액체가 아니지만, 고농도일 경우 의료 접착제를 용해시키는 용매역할이 가능한 물질이다.

저장소와 접착층내의 작용제의 초기농도에 관계없이, 상기의 고안품이 평형으로 유지해준다. 그러므로, 작용제가 접착층의 용매일 경우, 이들은 속도조절막을 통해 저장소로부터 나와 사용전의 접착층속으로 이동한다. 접착제 안에 있는 작용제의 열역학적 활성도가 저장소내의 작용제의 활성도와 동등할때까지 계속 이동한다.

따라서, 다량의 작용제가 접착층속으로 이동할 수 있으며 또한 속도조절막이 저장소내의 남아있는 작용제에 대하여 영향을 미치기전에, 무제한으로 피부상에 방출한다. 또한, 접착층 및 피부와 직접 접촉한 작용제의 농도가 커서 자극적이며 피부에 바른 후 처음 얼마동안과 또한 저촉접착층의 작용제를 주입한 초기의 방혈전에 바람직하지 않은 고플라즈마 상태가 나타난다. 환자에게 나타나는 유독현상은 접착제속에 있는 작용제의 농도가 큰탓이며 이외에도 어떤 접착제는 전달된 작용제에 의해 용해될 때 혹은 가소화될 때 접착특성을 상실하는 경향이 있다. 본 발명에서는 용매인 작용제를 전달하고 개선된 방출특성을 보여주는 인-라인 접착제가 들어있는 속도조절된 준포화 경피성 전달 고안품을 제공한다. 한 구체예에서, 대부분의 사전결정된 투여시간동안 일정한 방출속도를 얻을 수 있다. 활성도가 약 75% 이상 감소하지 않도록 또한 바람직하게는 사전결정된 전달시간동안 약 25% 이상 감소하지 않도록 하기 위해 충분한 양의 작용제가 들어있는 준포화 저장소를 이용한다. 또한 이 장치는 여기에 주입한 작용제 전체량의 반 이하가 접착제와 또한 평형상태로 된 사용전의 속도조절막에 남아 있도록 하는 형태로 디자인 된다.

본 발명의 바람직한 구체예는 발연중지보조제, 니코틴, 항콜린 효능제, 벤즈트로핀, 3차아민세코베린, 1-시클로헥실-4-C[에틸(p-메톡시-알파-메틸페닐에틸)아미노]-부타존, 진경성 약제등과 같은 용매인 약물을 전달조절하기 위한 인-라인 접착제가 들어 있는 속도-조절된 약물 전달 고안품이다(미국 특허 제3,996,245호 및 4,125,623호) 세코베린이 활성(d) 이성체를 덱스세코베린라고 표현한다.

또다른 구체예에서 PGML, GML, 에탄올 및 GMO같은 침투 증진제와 함께 결합하여 약물을 전달할 수도 있다. 이러한 작용제 및 증진제를 위한 경피성 전달 고안품의 제조작업은 상기의 고찰을 근거로 하여 성공할 수 없었다. 또한, 의료 접착제용 용매인 다른 작용제에서도 이와 유사한 문제점이 제기되며 본 발명은 상기의 작용제를 사용함으로써 유용하다.

따라서, 본 발명의 목적은 개선된 방출속도 특성이 나타나는 속도 조절 경피성 전달 고안품을 제공하는 것이며 이 고안품에 인-라인 접착제 및 준포화 작용제 저장소가 포함된다.

본 발명의 또다른 목적은 인-라인 접착제용 용매(여기에서 정의한)인 작용제의이동을 위한 경피성 전달 고안품을 제공하는 것이다.

본 발명의 또다른 목적은 준포화 작용제 저장소를 이용하는 속도-조절 경피성 전달 고안품의 전달특성을 개선하는 것이다.

본 발명의 이러한 목적과 그외의 목적은 다음과 같은 도면을 참조한 설명에서 분명해진다 :

제1도와 2도에 있어서, 본 발명에 따른 경피성 전달 고안품(1)과 (10)을 보여준다. 고안품(1)과 (10)은 불침투성 받침(2), 작용제 저장소(3), 작용제 방출속도 조절막(4), 작용제에 대한 투과성 접촉접착제(5), 또한 투여대상의 피부에 바르기전에 접착층으로부터 제거할 분리용 덧대(6)로 되어 있다. 유의할 점은 전달할 작용제가 접착층(5) 제조용 접착제를 용해할 수 있는 용매라는 점이다. 따라서, 저장소에는 본 발명에 따른 하나 이상의 작용제가 들어있고 이때의 최소한 한 작용제는 접착제용 용매이다. 정상적으로, 한 종류의 작용제는 약물이며 또다른 작용제는 침투 증진제나 혹은 별도의 약물이 될 수 있다.

제1도 및 2도의 구체에는 제1도의 작용제 저장소(3)가 각각 다르며 제2도의 저장소(3)보다 상기의 저장소의 점도가 낮다. 그 결과, 불침투성 받침(2)의 테두리가 속도조절막(4)에 부착되어 흐름이나 누출을 방지할 수 있도록 저장소(3) 둘레는 완전히 에워싸는 포치(pouch)가 형성된다. 제2도의 구체예에서 저장소(3)는 원주형 혹은 환상 시일없이 그 구조적인 완전성을 유지하기에 충분한 점도로 되어 있다. 본 발명에 있어서, 경피성 전달 고안품(1)과 (10)을 사전결정된 정규의 투여기간인 약 1-7일간 환자에게 복용시킨다. 이 시간동안 고안품으로부터 방출되는 작용제의 양을 조절하여 환자에게 투여하는 것이 바람직하다. 시험관에서 경피성 전달 고안품으로부터 직접적으로 무제한의 싱크에 작용제를 방출하는 속도나 플럭스(flux)는 시간에 대한 함수이며 2개의 상 즉, 1차, 초기 전이상과 또한 2차의 후속 정상상태전달으로 되어 있다고 볼 수 있다. 초기의 전이상에서 작용제는 고속으로 방출되고 그 결과 작용제가 접착제와 속도조절막층(5)와 (4)에 각각 주입된다. 접착제층에 초기 주입한 작용제가 다 소모될때까지 초기펄스 방출속도는 t^-1/2의 함수로서 비교적 신속히 감소하며 그후 이 작용제를 저장소(3)에서 전달하는 정상상태상(phase)이 개시된다.

제5도 및 6도의 t_SS는 초기 전이상이 끝나고 정상상태 전달상이 시작할때의 시간을 나타낸다. 정상상태상이 진행하는 동안 시간에 대한 방출속도 변화는 고안품의 구조에 따라 다르다. 종래의 단순한 모노리스(monolith)는 t^-1/2의 함수인 방출속도의 이론적인 변화를 보여주며 반면에, 단위활성 저장소 및 방출속도-조절막이 있는 종래의 고안품은 t_o에 대해 변화하는 즉 일정하게 유지되는 이론적인 방출속도를 보여준다. 본 발명의 고안품은 -1/2n0의 tⁿ에 대한 함수로서 변화하는 방출속도 이론치를 보여주며 또한 시험관에서의 바람직한 구체예는 영차(zero order) 고안품에서 얻은 값에 근사한 방출속도치를 나타낸다.

본 발명의 바람직한 구체예에서, 시험관내의 정상상태 방출속도는 사전결정한 투여시간이 끝날때까지 초기 전이상의 종말값을 그대로 유지한다. 시험관에서, 작용제 전달속도는 정상-상태 속도변화가 정상상태 투여기간중 약 ±50%, 약 ±25%을 넘지 않을 경우 사실상 일정하다고 판단한다.

여기에서, 작용제는 인체나 동물의 체내에 전달되어 유익하고 치료효과나 혹은, 예컨대 침투 증진효과 같은 다른 효과를 부여하며 또한 약물 및 약제학적 제품에 국한되지 않는 광범위한 물질을 의미한다. 접착제내의 작용제의 최대 허용농도는 접착특성이 저하되고 에컨대 자극이나 수용불가능한 초기 경피성 작용제의 높은 플럭스의 문제가 나타나는 농도등의 요인에 따라 결정된다. 이러한 바람직하지 않은 영향이 나타나면, 접착제내의 작용제의 초기 활성도를 낮추어야 한다. 고안품을 평형으로 유지시키므로, 접착제내의 작용제의 활성도(반드시 농도일 필요는 없다)는 결과적으로 저장층내의 활성도와 같게 된다.

본 발명에 따른 경피성 전달 고안품은 다음과 같은 특성이 있다 :

1. 인-라인 접착제를 사용하여 고안품을 피부에 유지시킨다;

2. 전달될 작용제는 인-라인 접착제용 용매이다;

3. 저장소(3) 및 접착제(5)내의 작용제의 초기 평형농도는 포화농도 이하이며 활성도가 1.0 이하라고 다시 표현할 수도 있다;

4. 속도조절막(4)이 불침투성일 때 희석제에 용해된 작용제가 저장소(3)에 들어있다;

5. 바람직한 구체예에서 저장소(3)내의 작용제를 초기 주입하면 작용제의 활성도 75% 이상 감소하는 것을 방지할 수 있으며 바람직하게는 사전결정된 투여시간동안 약 25%를 넘지 않게 한다.

6. 바람직한 구체예에서 접착제, 속도조절막 및 저장층의 두께를 선별하여 최소한 50%, 바람직하게는 최소한 75%의 초기 평형 작용제를 저장층에 주입한다.

본 발명에 따른 시스템 디자인에서 전달작용제에 대한 피부의 투과성, 피부의 결합위치에 포화시키기 위한 작용제의 양, 접착특성의 손실과 바람직하지 않은 초기약물 펄스없이 내성이 강한 접착층내의 작용제의 최대활성도, 피부자극 혹은 바람직하지 않은 현상등을 생체실험과 시험관내의 실험에서 측정한다. 접착제내의 활성제의 최대 허용 활성도가 결정된다; 다소 낮은 초기활성도를 전형적인 안정성의 용인으로 제공한다. 어떤 경우 즉, 작용제의 초기투여나 혹은 간헐적인 전달간격으로 처방할 때, 접착층(5)과 속도조절막(4)에 대한 작용제의 초기 주입량은 전달 고안품 아래에 있는 피부의 결합위치에 포화시켜야할 작용제의 양과 대체적으로 같다.

바람직한 구체예에서 저장층(3)에 들어가는 평형작용제는 이 층(3)을 형성하는 비-투과성 용매내의 작용제의 활성도를 계속 감소시키면서 반면에, 사전 결정한 투여시간동안 전달되는 작용제의 총량을 충분히 전달할 수 있는 것으로 선택한다. 고안품의 각 층에 있는 작용제의 총주입량은 활성도 변화없이 단순히 접착층(5) 또한/또는 저장층(3) 두께의 증가 혹은 감소에 따라 또한 작용제가 전달되는 고안품의 총표면적을 적합하게 선택함으로써 용이하게 변화시킬 수 있다. 속도조절막은 저장소에 있는 작용제에서 방출속도 제한성분으로만 작용할 수 있으므로, 속도조절막과 접착층 두께는 최소한 절반이나 그 이상의 초기 평형 작용제가 저장소에 주입될 수 있는 것을 선택한다.

시험관내에서 피부를 통해 들어가는 작용제의 플럭스(약 50%의 속도조절된) 보다 크지 않고 바람직하게는 이보다 작은 플럭스의 작용제가 무제한 싱크속으로 들어가기 위해 통과하는 속도조절막(4)을 선택한다. 피부를 통과하는 플럭스가 막을 통과하는 플럭스 보다 더 큰 약 2.4의 계수라면, 예컨대 고안품에 의한 약 70%의 속도조절이 실행된다.

적당한 재료를 사용하여 본 발명에 따른 고안품의 여러층을 형성할 수 있다고 공지되었으며 상기의 미국특허에서 설명하였다.

다음의 설명과 실시예는 상기의 여러요인이 작용제 투여에 영향을 미친다는 사실을 보여준다.

본 발명의 고안품은 피부나 점막에 대한 니코틴의 경피성 투여에도 사용할 수 있다. 다음의 계산은 경피성 니코틴 전달 고안품에 필요한 특성들을 평가하기 위해 사용한다.

니코틴 방출검(니코레테)에 관한 연구에서 끽연충동을 감속시키기 위한 니코틴의 기준혈중 농도는 약 12-15ng/ml이며 체내에서 니코틴의 제거현상은 약 18ml/min -kg에서 일어난다.

적당한 크기의 시스템으로부터 적당한 양의 니코틴을 전달하기 위해, 생체내의 기준 정상상태에서 전달속도의 범위를 250 내지 4000lg/hr로 하며 정상적인 속도는 약 1000lg/hr이다. 약 5-50㎠ 또한 정상적으로는 약 15-20㎠의 크기인 속도조절된 본 발명의 고안품이면 상기의 속도에 쉽게 도달한다.

본 발명의 준포화 고안품을 사용하여 하루동안의 전달시간을 얻을 수 있으며 또한 저장소의 두께를 변화시키면, 최소한 8내지 10시간 및 약 3일까지 투여시간을 얻을 수 있다.

본 발명의 또다른 구체예에서, 아침에 일어나 복용하고 온종일 소모한 후 잠자기전에 떼어내는 16시간용 니코틴 전달시스템도 있다. 니코틴 전달이 필요할때까지 반복한다.

본 발명의 경피성 전달 고안품에 주입하는 총 니코틴량은 저장소 조성물내에 있는 5-5wt.% 범위의 니코틴 평형농도와 함께 최소한 약 50mg이며 이것은 0.05 내지 0.50의 활성도에 해당한다. 니코틴에 대한 피부반응은 플럭스에 의존하며 피부반응을 최소화 한다. 플럭스를 약 200lg/㎠-hr 이하로 유지하는 것이 바람직하며 정상상태에서는 120lg/㎠-hr 이하가 바람직하다. 보통 플럭스 범위를 약 30 내지 70lg/㎠-hr로 한다.

저장층에 들어가는 평형 니코틴은 이층에 있는 니코틴의 활성도를 계속 감소시키면서 반면에, 사전결정한 투여시간동안 전달되는 니코틴의 총량을 충분히 전달할 수 있는 것을 선택하는 것이 바람직하다. 고안품의 각층에 있는 니코틴의 총주입량은 활성도 변화없이 단순히 접착층 또한/또는 저장층 두께의 증가 혹은 감소에 따라, 또한 니코틴이 전달되는 고안품의 총표면적을 적합하게 선택함으로써 용이하게 변화시킬 수 있다. 속도조절막은 저장소에 있는 니코틴에서 단지 방출속도 제한 성분으로만 작용할 수 있으므로, 최소한 절반이나 그 이상의 초기평형 니코틴을 저장소에 주입하기 위한 두께의 속도조절막 및 접착층을 선택한다.

본 발명의 바람직한 구체예에서는 천연 혹은 합성고무나 또는 고분자로된 무수저장소를 이용한다. 에틸렌/비닐아세테이트 공중합체(EVA)를 선택할 경우 VA(비닐아세테이트) 함량의 범위가 약 28-60t.%인 것이 바람직하다.

니코틴에 대한 투과성을 필수요소로한 고밀도 고분자막이 속도조절막으로 사용될 수 있다. 시험관내에서 피부를 통해 들어가는 니코틴의 플럭스(약 50%의 속도조절된) 보다 크지 않고 바람직하게는 이보다 작은 플럭스의 니코틴이 싱크속으로 들어가기 위해 통과하는 속도조절막의 재료를 선별한다. 본 발명의 속도조절 경피성 치료 시스템으로 부터 나와 피부를 통해 전달되는 니코틴의 속도조절은 다음과 같은 상관관계가 있다 :

X=j_net/J_system

다음의 식에서 구할 수 있다.

J_net/J_system=[J_system/J_skin]+1]^-1

따라서 예컨대 피부를 통과하는 플럭스가 막을 통과하는 플럭스 보다 더큰 2.4라면 시스템을 벗어나는 니코틴 플럭스의 속도조절값은 다음과 같다 :

J_net/J_system=[(1/2.4)+1]^-1=0.7

그러므로 이 시스템에서 약 70%의 속도조절이 가능하다. 니코틴 플럭스(피부를 통과하는)는 개인별 및 부위별로 다소 차이가 있으나 대체로 약 400 내지 800lg/㎠/hr 범위에서 나타난다.

속도조절막은 저장소내의 니코틴은 용해하는 희석제에 대해 불침투성인 것이 바람직하나, 다소 투과성이 있다고 해도 고안품의 사용에 있어 역영향을 끼치지 않을 것이다. 막(16)을 제조할 때 사용하는 여러 종류의 고분자 필름의 예가 미국 특허 제3,797,494호 및 제4,031,894호에 나와 있다. 특히, 혼합물로 사용하기에 적합한 물질은 (EVA) 저밀도 폴리에틸렌(LDPE) 및 고밀도 폴리에틸렌(HDPE)이다.

니코틴의 경로에 투과장벽을 형성하지 않는 두계께 및 조성물로된 접착층을 선택한다. 니코틴에 대한 투과성이 크고 또한 시스템의 활성도에서 니코틴과 잘조화되는 접착물질은 공지물질중에서 선택하며, 특히 내아민성 실리콘 접착제가 적당하다. 실리콘 오일로 상기의 화합물을 변형시켜 접착성을 얻는다.

속도조절막으로서 다우 코닝사제품(X7-2920)인 고투과성의, 내아민 접착층(LDPE)와 비-확산성 약물 저장 희석제인 EVA(40% VA), 또한 불침투성 받침인 날염 중밀도 폴리에틸렌/알루미늄화 폴리에스테르와 최종적으로 니코틴 원료인 니코틴 염기를 이용하여 니코틴 전달조절용 경피성 전달 고안품을 형성한다. 이 고안품에서 LDPE 속도조절막은 4mil이며, 20 혹은 25wt.%의 니코틴 염기를 포함하는 약물 저장소는 6mil이고 접착층은 2mil의 두께로 되어 있다. 시험관내에서, 준포화 경피성 니코틴 고안품으로부터 시체의 피부를 통해 수성싱크속으로 들어가는 약물의 플럭스를 측정하여 35℃에서 표 1에 나타내었다. 상이한 두 피부 제공자에 대해 실험한 고안품에서 나온 데이타를 평균화 하면 피부를 통과하는 니코틴 플럭스의 데이타가 나온다.

[실시예 2]

30wt.% 니코틴/70wt.% EVA 40 저장 조성물로된 양 51g/㎠의 니코틴 주입물(0.30=니코틴 활성도)과 2mil 두께의 속도조절막 및 2mil 두께의 내아민성 접착층(5wt.%의 실리콘액이 들어있는 다우 코닝사 제품 X7-7920)으로 준포화 니코틴 경피성 전달 고안품(1㎠)을 제조한다. 시험관내에서 수성싱크를 향한 직접 방출속도(35℃에서)가 제3도에 나타난다. 1일기준으로 인체에 적용되는 범위가 약 20㎠의 표면적인 본 실시예에 따르는 고안품에서 끽연을 중단할 수 있도록 보조하기에 충분한 투여속도로 니코틴이 경피적으로 전달된다.

앞서의 실시예는 니코틴 전달에 관한 것이다; 다음의 실시예는 그외의 작용제를 경피적으로 전달하기 위한 본 발명의 구체예를 보여준다.

세코베린은 보통 d 및 1-이성체의 라세미 혼합물로서 생물학적 활성성분인 d-이성체 즉, 덱스세코베린으로 존재한다. 덱스세코베린은 라세미 혼합물과 동등한 속돌 정상적인 피부를 통해 확산하며 그결과, 덱스세코베린이 저장소내의 작용제 역할을 할 경우, 피부를 통과하는 작용제의 플럭스는 다른 한편 라세미 세코베린의 전달에 필요한 플럭스의 약 1/2이면 된다.

[실시예 3]

고투과성 의료 접착제인 다우코닝사 DC 355 실리콘 접착제와, 속도조절막인 EVA(9% VA), 또한 비-확산성 약물 저장 희석제인 EVA(40% VA), 불침투성 받침인 날염 중밀도 폴리에티렌/알류미늄화 폴리에스테르와 또한 최종적으로 덱스세코베린 원료인 라세미 세코베린 혹은 덱스세코베린을 사용하여 덱스세코베린 절달조절용 경피성 전달 고안품을 제조한다. 세코베린과 덱스세코베린은 EVA(40% VA) 희석제에 아주 잘용해되며 따라서, 농도가 열역학적 활성도에 해당한다. 세코베린 및 덱스세코베린은 접착제의 용매이고, 300mg/㎤ 이상의 농도에서 용액을 형성한다. 작용제 농도가 약 50mg/㎤에 달하면 접착제 특성에 역효과가 생긴다.

따라서, 본 발명의 덱스세코베린 전달을 위한 구체예에 따르면 작용제를 약물 저장소와 접착층에서 약 0.15의 활성도에 해당하는 약 45mg/㎤ 이하의 농도로 유지시키는 것이 바람직하다. 피부의 결합위에 대해 작용제를 포화시키기 위해서 약 225㎍/㎠의 펄스가 제공되도록 하는 접착제 및 속도조절층의 두께를 선택한다. 이때 각층의 펄스에 대한 기여도는 각층의 두께 및 작용제 용해도에 따라 달라진다. 두꺼운 층은 더높은 초기펄스를 제공하고 얇은 층은 동일한 초기활성도에서 더 작은 초기펄스를 제공하게 된다. 1 또는 1.3mil의 LDPE와 2 혹은 4mil EVA(9% VA) 속도조절막을 구체예에서 이용하고 약 5 내지 20mil의 약물 저장소를 검사하였다. 4일간의 투여기간동안 저장소내의 작용제 활성도가 30% 이상 감소하지 않도록 하기 위해서는 5mil 두께의 저장소이면 된다. 시험관내의 각종 준포화 덱스세코베린 시스템의 방출속도를 단위활성도 시스템의 특성과 표 2에서 비교한다. 제4도에서, 곡선의 상부그룹은 수성 싱크속으로 직접 들어가는 시험관내의 방출속도(32℃에서) vs 시간(hr)을 보여주며 하부그룹은 라메시 세코베린 시스템을 거쳐 수성싱크로 들어가는 시체 피부를 통한 플럭스(32℃에서) vs 시간(hr)이고 시험관내의 방출속도와 플럭스에 대한 저장소 두께 변화의 영향을 나타낸다.

세코베린의 계속적인 경피투여로 진경 활성도를 얻기 위해서는 약 1 내지 10ng /ml의 덱스세코베린이 혈장속에서 유지되어야 한다. 또한 세코베린이나 덱스세코베린의 단위활성도 원료에 노출시킬 경우 인체피부의 평균투과도는 약 20 내지 60㎍/㎠/hr 범위로 나타난다. 적정크기의 시스템으로부터 적당량의 약물을 전달하기 위하여, 약 5 내지 60㎠의 크기로된 본 발명의 속도조절 고안품에서 쉽게 도달할 수 있는 약 10 내지 40㎍/hr인 시험관내의 정상상태 기준 전달속도의 덱스세코베린을 선택한다. 표 2의 준포화 고안품의 전달시간은 약 3 내지 5일이며 저장소 두께를 약 10mil까지 증가시키면 투여시간을 약 7일까지 연장된다.

[실시예 4]

실시예 3과 유사하지만 벤즈트로핀 염기를 전달하는 준포화 경피성 전달 고안품으로 EVA(40% VA)의 작용제 저장희석제 및 1mil의 LDPE 속도-조절막으로 구성된다. 벤즈트로핀 염기는 약 650mg/g의 EVA(40% VA)에 용해한다. 다우코닝사의 고투과성, 내아민 실리콘 접착제(X7-2920)나 폴리이소부틸렌/미네랄오일 접착제와 불침투성 받침 또한 0.125, 0.25 및 0.5의 활성도에 해당하는 5,10 및 20wt.%의 벤즈트로핀 초기 주입물이 함유된 8mil-두께의 저장층을 사용하여 2.5㎠의 고안품을 제조한다. 상기의 고안품으로부터 1mil의 LDPE 속도-조절막을 이용하여 얻은 수성조(32-35℃의)에 대한 시험관내에서의 직접적인 방출속도가 제5도에 나와있다. 2mil의 LDPE 속도조절막을 사용한 효과는 제6도에 나와 있다.

벤즈트로핀에 대한 피부의 평균투과도는 약 70 내지 90㎍/㎠/hr 범위이고 상기와 같은 시스템은 생체내에서 벤즈트로핀을 치료학적으로 바람직한 약 10 내지 40㎍/hr의 속도로 전달할 수 있다. 1일 투여량을 약 0.4 내지 4.5mg으로 하여 4일간 공급할 수 있는 크기의 고안품을 선택한다.

[실시예 5]

1.5mil의 LDPE 속도조절막과 1.8mil의 내아민 접착층을 이용하여 5㎠ 단편속에 있는 90% EVA 40 저장조성물내의 10% 벤즈트로핀을 원료로한 실시예 4에서 출발하면 임상실험용 벤즈트로핀 경피성 전달 고안품을 제조할 수 있다. 5mil의 저장층이 있는 이 고안품속에 약 6.4mg의 벤즈트로핀이 들어있고 약 24시간동안 투여된다. 시험관내에서 수성싱크속으로 들어가는 방출속도 vs 시간(32℃에서)을 제7도에 나타내었다. 인체에 대해 1일 기준으로 사용할 때 벤즈트로핀의 항콜린 효능을 경피적으로 전달할 수 있다.

본 발명과 이것의 구체예에서, 숙련된 기술자라면 본 발명의 범위에서 벗어나지 않는 여러 변형도 가능하다는 것을 알 수 있을 것이다.

Claims (37)

1. 예정투약기간에 니코틴을 수송하기 위한 접착식 경피 니코틴 수송장치의 구성에 있어서, (a) 초기 열역학 활성도 0.50 이하에서 용해된 니코틴을 포함하는 약물 저장기 그리고 저정기의 니코틴의 열역학 활성도가 투약기간 동안에 75% 이상 감소하는 것을 방지할 수 있는 충분한 량을 초기에 로딩시키고; 그리고 (b) 피부로 약물을 전송하기 위한 약물 저장기를 고정 유지시키는 접착수단과, 이 접착수단은 니코틴 용해도가 높은 것을 특징으로 하는 접착식 경피 니코틴 수송장치.
2. 제1항에 있어서, 초기활성도가 0.05-0.50인 것을 특징으로 하는 접착식 경피 니코틴 수송장치.
3. 제1항에 있어서, 초기활성도가 0.20-0.40인 것을 특징으로 하는 접착식 경피 니코틴 수송장치.
4. 경피식 수송장치로, 이 장치는 포화농도 이하에서 니코틴이 용해된 저장기와, 피부로 저장기내에 약물을 수송하는 니코틴 활성도가 높은 접착수단으로 구성되어 경피식 수송장치를 이용한 니코틴을 피하로 수송하는 방법의 구성에 있어서, (a) 저장기내에 니코틴의 열역학 활성도가 0.50 이하인 장치를 피검자의 피부에 부착하고; 그리고 (b) 투약기간동안 약물의 열역학 활성도가 75% 이상 감소하는 것을 방지할 수 있도록 저장기의 약물의 농도를 유지시키는 것으로 구성된 것을 특징으로 하는 니코틴 피하 수송방법.
5. 제4항에 있어서, 장치의 부착시 활성도가 0.05-0.50인 것을 특징으로 하는 방법.
6. 제4항에 있어서, 장치의 부착시 활성도가 0.20-0.40인 것을 특징으로 하는 방법.
7. 일정투약기간에 포화농도 이하로 용해된 니코틴을 포함하는 약물 저장기와 니코틴 수송을 위해 접착제를 이용한 장치로, 이때 접착수단에는 저장기에서 피부로 니코틴의 이동통로가 배치되어 있고, 이 장치의 개선점은 (a) 저장기내에서의 니코틴 초기활성도가 0.50을 초과하지 않고, 그리고 (b) 저장기내의 니코틴의 초기 로딩량은 투여기간동안 니코틴의 활성도가 75% 이상 감소하는 것을 막을 수 있는 충분량으로 구성된 것을 특징으로 하는 경피식 투약장치.
8. 제7항에 있어서, 초기활성도가 0.05-0.50인 것을 특징으로 하는 경피식 투약장치.
9. 제7항에 있어서, 초기활성도가 0.20-0.40인 것을 특징으로 하는 경피식 투약장치.
10. 제7항에 있어서, 투약기간동안 활성도가 52% 이하로 감소되지 않는 것을 특징으로 하는 경피식 투약장치.
11. 제8항에 있어서, 투약기간동안 활성도가 52% 이하로 감소되지 않는 것을 특징으로 하는 경피식 투약장치.
12. 제9항에 있어서, 투약기간동안 활성도가 52% 이하로 감소되지 않는 것을 특징으로 하는 경피식 투약장치.
13. 제1항에 있어서, 투약기간동안 활성도가 52% 이하로 감소되지 않는 것을 특징으로 하는 경피식 투약장치.
14. 제2항에 있어서, 투약기간동안 활성도가 52% 이하로 감소되지 않는 것을 특징으로 하는 경피식 투약장치.
15. 제3항에 있어서, 투약기간동안 활성도가 52% 이하로 감소되지 않는 것을 특징으로 하는 경피식 투약장치.
16. 제4항에 있어서, 투약기간동안 활성도가 52% 이하로 감소되지 않는 것을 특징으로 하는 경피식 투약장치.
17. 제5항에 있어서, 투약기간동안 활성도가 52% 이하로 감소되지 않는 것을 특징으로 하는 경피식 투약장치.
18. 제6항에 있어서, 투약기간동안 활성도가 52% 이하로 감소되지 않는 것을 특징으로 하는 경피식 투약장치.
19. 투약이 필요한 피검자에 니코틴을 주입하는 방법에 있어서, (a) 적어도 16시간동안 패취에서 니코틴의 경피식 투약량을 유지시키기 위해 충분한 량의 니코틴을 포함하는 니코틴 저장기로 구성된 경피식 패취를 피검자의 피부에 부착시키고, (b) 잠이 깬 낮 시간 동안에 피부로 니코틴을 수송하도록 패취를 유지시키고, (c) 잠자기 전에 패취를 떼어내는 것으로 구성된 것을 특징으로 하는 주입 방법.
20. 제19항에 있어서, 패취의 부착과 제거시간 간격이 16시간인 것을 특징으로 하는 방법.
21. 제19항에 있어서, 니코틴 투약기간 동안에 니코틴이 환자로 투약되는 투약속도가 250-400㎍/h인 것을 특징으로 하는 방법.
22. 제21항에 있어서, 투약기간 동안의 니코틴의 평균이동속도가 200㎍/㎠/hr을 초과하지 않는 것을 특징으로 하는 방법.
23. 제22항에 있어서, 투약기간 동안의 니코틴의 평균이동속도가120㎍/㎠/hr을 초과하지 않는 것을 특징으로 하는 방법.
24. 제20항에 있어서, 투약속도는 투약기간 동안 일정하게 유지되게 하는 것을 특징으로 하는 방법.
25. 예정된 투여기간 동안에 개체의 피부를 통하여 활성제의 수송을 위한 경피 수송 장치의 구성에 있어서 (a) 희석제에 용해된 활성제로 구성된 활성제 저장소; 그리고 (b) 장치로부터 개체의 피부로 활성제의 방출시에 활성제가 통과할 수 있는 의학적으로 사용할 수 있는 접착제로 이루어진 인-라인 접착제로 구성되고; 이때, 활성제는 접착제의 용매로 작용하고 저장기내에 활성제의 초기 균형농도는 희석제 있는 활성제의 포화농도 이하이고 이 농도에서 접착층의 접착성에 역효과가 없으며, 활성제의 초기 로딩은 투여기간 동안에 희석제에서 활성제의 활성의 감소 75% 이하가 되지 않는 수준이 되도록 하는 것을 특징으로 하는 경피수송장치.
26. 제25항에 있어서, 장치에서 활성제의 초기 로딩의 적어도 50% 적절하게는 적어도 70%가 저장기에 있는 것을 특징으로 하는 경피수송장치.
27. 제25항에 있어서, 예정된 투여시간은 최장 7일이며 적절하게는 8시간 내지 3일 동안인 것을 특징으로 하는 경피수송장치.
28. 제25항에 있어서, 활성제의 활성감소는 25% 이하인 것을 특징으로 하는 경피 수송장치.
29. 제25항에 있어서, 활성제는 투과하고 희석제는 투과하지 못하는 활성제 방출속도 제어막은 저장기와 접착제사이에 위치하는 것을 특징으로 하는 경피수송장치.
30. 제25항에 있어서, 활성제는 체온에서는 유성, 무극성, 액체상인 것을 특징으로 하는 경피수송장치.
31. 제25항에 있어서, 활성제는 에탄올, 폴리에틸렌 글리콜 모노라우레이트, 글리세롤 모노라우레이트, 글리세롤 모노올레이트, 니코틴, 아레콜린, 세코베린, 덱스세코베린과 벤즈트로핀에서 선택되는 것을 특징으로 하는 경피수송장치.
32. 제31항에 있어서, 활성제는 니코틴, 덱스세코베린과 벤즈트로핀에서 선택되는 것을 특징으로 하는 경피수송장치.
33. 제32항에 있어서, 활성제에 대한 희석제는 에틸렌 비닐 아세테이트 코폴리머인 것을 특징으로 하는 경피수송장치.
34. 제29항에 있어서, 방출속도 제어막은 저밀도 폴리에틸렌 또는 고밀도 폴리에틸렌 또는 에틸렌 비닐 아세테이트 코폴리머인 것을 특징으로 하는 경피수송장치.
35. 제32항에 있어서, 활성제는 니코틴이고 적어도 24시간동안 35 내지 200㎍/㎠/h의 플럭스 속도로 피부를 통하여 니코틴을 투여할 수 있는 충분한 량이 되는 것을 특징으로 하는 경피수송장치.
36. 제35항에 있어서, 투여속도는 250 내지 4000㎍/h인 것을 특징으로 하는 경피수송장치.
37. 제35항에 있어서, 저장기는 5 내지 50wt% 니코틴과 28 내지 60%의 비닐아세테이트 함량을 가지는 50 내지 95wt% 에틸렌 비닐 아세테이트 코폴리머로 구성되는 것을 특징으로 하는 경피수송장치.