PT1328273E - Dispositivo e processos de administração transdérmica de felodipina - Google Patents

Description

DESCRIÇÃO

DISPOSITIVO E PROCESSOS DE ADMINISTRAÇÃO TRANSDÉRMICA DE FELODIPINA

Antecedentes da Invengão O objectivo de todas as preparações farmacêuticas de libertação sustentada consiste em providenciar um período mais longo do efeito farmacológico após a administração de um fármaco do que o que é experimentado normalmente após a administração de preparações de libertação imediata do mesmo fármaco. Esses períodos de eficácia mais longos podem providenciar muitos benefícios terapêuticos inerentes, que não se conseguem alcançar com as preparações correspondentes de libertação imediata. Os benefícios do tratamento prolongado da hipertensão (pressão sanguínea elevada) conseguidos pelas preparações orais de libertação sustentada têm sido universalmente reconhecidos e as preparações orais de libertação sustentada estão disponíveis comercialmente. A libertação sustentada de um fármaco está mencionada na patente de invenção WO 98/36728, por exemplo, que relaciona a utilização de buprenorfina na preparação de um medicamento com um processo de tratamento efectivo da dor em seres humanos.

Outra abordagem da libertação sustentada de um agente activo sob o ponto de vista terapêutico é a dos sistemas de libertação transdérmica, tal como os adesivos transdérmicos. Geralmente, os adesivos transdérmicos contêm um ingrediente activo sob o ponto de vista terapêutico, um reservatório ou uma matriz contendo o ingrediente activo e um adesivo, que permite que o dispositivo transdérmico adira a pele, permitindo a passagem do agente activo do dispositivo para o 1 paciente através da pele. Logo que o agente activo tenha penetrado na camada da pele, o fármaco é absorvido na corrente sanguínea onde poderá exercer o efeito fármaco-terapêutico desejado. A difusão transdérmica de fármacos já foi considerada, por exemplo, na patente de invenção WO 96/37231 que relaciona a administração transdérmica de um fármaco em conjunto com uma quantidade apropriada de um melhorador da permeação constituído por lactilato de acilo. Além disso, a patente de invenção WO 00/45797 tem por objecto um processo de fabrico para a produção de matrizes e dispositivos para a libertação transdérmica de fármacos, dispositivos transdérmicos de amostragem e dispositivos transdérmicos de armazenagem. A difusão transdérmica de anti-hipertensivos, tal como, a felodipina, já foi tratada. Por exemplo, a patente de invenção norte-americana U.S. N°. 5.834.496, publicada em 10 de Novembro de 1998, para Young (membro da família da patente de invenção WO 93/10781 Al) , tem por objecto processos e composições que utilizam o isómero óptico puro (-S), de felodi-pina para o tratamento de estados clínicos, tais como hipertensão, angina, isquémia cerebral, distúrbios cerebrais, arritmias, hipertrofia cardíaca, vaso-espasmo coronário, enfarte do miocárdio, deficiências renais e insuficiência renal aguda. A difusão transdérmica da felodipina está mencionada em E. Diez et al., "Influence of D-Limonene on the Transdermal Penetration of Felodipine", European Journal of Drug Metabolism and Pharmacokinetics, 1998, Vol. 23, N°. 1, pp. 7-12. A felodipina, comercialmente disponível como Plendil® nos Estados Unidos, na AstraZeneca Pharmaceuticals LP (Wilmington, DE 15437, U.S.A.), é um antagonista do cálcio 2 (um bloqueador do canal de cálcio). Especificamente, a felo-pina é um derivado de di-hidropiridina com o nome químico de dicarboxilato de 4-(2,3-diclorofenil)-1,4-di-hidro-2,6-dime-til-3, 5-piridina e é utilizado no tratamento da hipertensão. É uma mistura racémica e está sob a forma de um pó ligeiramente amarelado, que não é solúvel em água, mas é bastante solúvel em diclorometano e etanol. A felodipina provoca uma diminuição da concentração intracelular de iões de cálcio, que leva a uma diminuição da pressão sanguínea. A dose oral inicial recomendada de felodipina é de 5 mg uma vez por dia e consoante a resposta do doente pode ser aumentada até 10 mg por dia ou diminuída para 2,5 mg por dia. Em doentes mais idosos ou doentes com problemas renais ou do fígado, a dose inicial oral de felodipina deve ser de 2,5 mg por dia, sendo a dose ajustável conforme se mencionou antes. A pressão sanguínea elevada ou hipertensão ocorre quando o sangue exerce uma força excessiva nas paredes das artérias. A pressão sanguínea mede-se através de dois números: a pressão sistólica (pressão do sangue nas artérias quando o coração bate) e a pressão diastólica (pressão quando o coração está em repouso entre duas batidas do coração). Consi-dera-se que uma pressão sanguínea normal está entre cerca de 120 {sistólica)/80 (diastólica) mm Hg, enquanto uma leitura de cerca de 140 (sistólica)/90 (diastólica) mm Hg ou superior, é considerada como sendo uma pressão sanguínea elevada. A pressão sanguínea alta causa um trabalho extra para o coração, o que por sua vez, eventualmente, leva a um aumento do volume do coração, pondo o indivíduo num risco acrescido de ter um ataque cardíaco ou um acidente vascular. Algumas causas possíveis da pressão sanguínea alta incluem o espessa-mento das artérias, o aumento da batida cardíaca, um aumento do volume de sangue, uma excitação e um estado de nervosismo. 3

Os sintomas da hipertensão melhoram por meio do tratamento com um grupo de anti-hipertensivos conhecidos como antagonista do canal de cálcio (bloqueadores do canal de cálcio). Os antagonistas dos canais de cálcio, tais como, a felodipina (The Merck Index, 11a Edição, Merck & Co., Inc., Rahway, N.J. U.S.A. 1989) inibem o influxo do cálcio extracelular através das membranas das células do músculo liso miocárdico e vascular, fazendo com que os vasos sanguíneos relaxem e assim reduzem a pressão sanguínea. (Goodman e Gillmans, The Pharmacological Basis of Therapeutícs, 9a Edição). A felodipina tem uma selectividade maior para o músculo liso vascular do que para o músculo cardíaco.

No seguimento da administração oral, a felodipina é rapidamente absorvida e sofre num primeiro momento um metabolismo extenso, resultando numa biodisponibilidade de aproxi-madamente 20 %. Estudos farmacocinéticos revelaram que o início da actividade anti-hipertensiva ocorre no prazo de 2-5 horas a seguir à administração da felodipina. O pico médio de concentrações atinge-se 2,5-5 horas após a administração. O semi-período de vida médio de eliminação é de aproxima-damente 11 a 16 horas. O metabolismo da felodipina resulta na sua excreção na urina (70 %) e nas fezes (10 %). A felodipina está 99 % ligada às proteínas do plasma.

Os efeitos colaterais mais comuns da felodipina são edema periférico e dores de cabeça. Outros efeitos colaterais incluem infecções torácicas, vertigens, palpitações, diarreias, obstipação, rubor, exantema, fadiga e hipertrofia das gengivas (Physicians' Desk Reference, 53a Edição, 1999).

Apesar dos avanços da técnica, há ainda uma necessidade de métodos para tratamento de doentes com hipertensão com um agente que proporcione níveis eficazes de felodipina durante 4 períodos prolongados de tempo, ao mesmo tempo que elimina ou minimiza os sintomas da hipertensão e os efeitos colaterais mencionados antes, providenciando assim um processo seguro e eficaz de gestão deste estado clínico.

Objectos e Sumário da Presente Invenção

Constitui um objecto da presente invenção providenciar uma concentração contínua de felodipina no plasma de mamíferos, preferencialmente, doentes humanos que sofrem de hipertensão.

Constitui um objecto da .presente invenção providenciar um processo para o tratamento de doentes que sofrem de hipertensão com um sistema de difusão transdérmica, que consegue gerir de forma efectiva e prolongada este estado clínico, ao mesmo tempo que providencia a oportunidade de reduzir possíveis efeitos colaterais, por exemplo, aqueles que os doentes podem experimentar quando são submetidos a uma terapia oral prolongada.

Um outro objecto consiste em providenciar um processo para o tratamento da hipertensão em doentes utilizando um sistema de difusão transdérmica, que contém felodipina.

Em certos enquadramentos, a presente invenção tem por objecto um processo para tratar com eficácia a hipertensão, a angina ou ambos estes estados clínicos num doente humano e que consiste na administração de felodipina transdermicamente ao doente humano, por meio da aplicação de um sistema de difusão transdérmica contendo felodipina, aplicação feita na pele de um doente e mantendo o sistema de difusão transdérmica em contacto com a pele do doente durante, pelo menos, 3 dias, mantendo o sistema de difusão transdérmica 5 como o meio eficaz relativamente à taxa de libertação, para providenciar um nivel terapêutico de felodipina no sangue, no prazo de 36 horas a partir do inicio do intervalo de dosagem e depois mantendo um nivel terapêutico no sangue até ao fim de, pelo menos, um intervalo de dosagem de 3 dias.

Em certos enquadramentos, a presente invenção tem por objecto um processo para tratar com eficácia a hipertensão, a angina ou ambos estes estados clinicos num doente humano, compreendendo a administração de felodipina transdermicamente ao doente humano, por meio da aplicação de um sistema de difusão transdérmica contendo felodipina, aplicação feita na pele do doente e mantendo o sistema de difusão transdérmica em contacto com a pele do paciente durante, pelo menos, 5 dias, mantendo o sistema de difusão transdérmica como o meio eficaz relativamente à taxa de libertação, para providenciar um nivel terapêutico de felodipina no sangue, no prazo de 3 dias a partir do inicio do intervalo de dosagem e depois mantendo um nivel terapêutico no sangue até ao fim de, pelo menos, um intervalo de dosagem de 5 dias.

Em certos enquadramentos, a presente invenção tem por objecto um processo de diminuição da incidência de efeitos colaterais no paciente, efeitos esses associados à administração oral da felodipina, em que esse processo compreende a administração de felodipina num sistema de difusão transdérmica durante, pelo menos, 24 horas e diminuindo assim a incidência de efeitos colaterais.

Em certos enquadramentos, os processos anteriores podem ainda compreender uma taxa de difusão média relativa de felodipina através do sistema de difusão transdérmico, de tal modo que providencie um nivel de felodipina no plasma de, pelo menos, cerca de 0,1 ng/mL no prazo de cerca de 6 horas, 6 3 horas, 2 horas, 1 hora ou 0,5 horas após a aplicação do sistema de difusão transdérmica à pele do doente.

Em certos enquadramentos, os processos anteriores podem ainda compreender a possibilidade de providenciar um sistema de difusão transdérmica de felodipina, que mantém um nível de felodipina no plasma num estado estacionário entre cerca de 1,0 até cerca de 3,0 ng/mL ou entre cerca de 1,5 até cerca de 2,3 ng/mL.

Em certos enquadramentos, os processos anteriores podem compreender ainda a manutenção de um nível terapêutico no plasma entre cerca de 0,1 ng/mL até cerca de 3,3 ng/mL durante o intervalo de dosagem para o sistema de difusão transdérmica.

Em certos enquadramentos, os processos anteriores podem ainda compreender a disponibilidade de um sistema de difusão transdérmica que tenha uma taxa relativa de libertação média de cerca de 0,5 pm/hora/cm2 até cerca de 25 pm/hora/cm2, cerca de 1 pm/hora/cm2 até cerca de 20 pra/hora/cm2 ou cerca de 2 pm/hora/cm2 até cerca de 10 pm/hora/cm2.

Em certos enquadramentos, os processos anteriores podem ainda compreender a disponibilidade do sistema de difusão transdérmica com uma taxa relativa de libertação média de cerca de 4,2 pg/cm2/hora até cerca de 20,0 pg/cm2/hora, às 24 horas; de cerca de 3,3 pg/cm2/hora até cerca de 14,0 pg/cm2/hora, às 4 8 horas; e de cerca de 2,7 pg/cm2/hora até cerca de 10,8 pg/cm2/hora, às 72 horas; conforme determinado por via de um ensaio de permeação in vitro, utilizando uma célula de Valia-Chien, em que a membrana é uma pele de cadáver humana e a célula tem uma câmara receptora contendo uma mistura de etanol:água a 40:60. 7

Em certos enquadramentos, os processos anteriores podem ainda compreender a disponibilidade de um sistema de libertação transdérmica, que providencia uma quantidade de permeação cumulativa in vitro entre cerca de 63 pg/cm2 até cerca de 388 pg/cm2, às 24 horas; de cerca de 105 pg/cm2 até cerca de 660 pg/cm2, às 48 horas; e cerca de 139 pg/cm2 até cerca de 854 pg/cm2, às 72 horas, conforme determinado por via de um ensaio de permeação in vitro, utilizando uma célula de Valia-Chien, em que a membrana é uma pele de cadáver humana e a célula tem uma câmara receptora contendo uma mistura de etanol:água a 40:60.

Em certos enquadramentos, os processos anteriores podem ainda compreender que o nível de felodipina no plasma 48 horas após a administração não diminua mais do que 30 % durante as 72 horas seguintes.

Em certos enquadramentos, os processos anteriores podem ainda compreender a manutenção de uma taxa média de libertação relativa, efectiva do sistema de difusão transdérmica, de modo a providenciar um aumento do nível de felodipina no plasma praticamente de primeira ordem a partir do início do intervalo de dosagem até cerca de 48 a cerca de 72 horas após o início do intervalo de dosagem; e depois, providenciar uma taxa média efectiva de libertação relativa, de modo a providenciar uma flutuação do nível de felodipina no sangue praticamente de ordem zero até ao fim de, pelo menos, o intervalo de dosagem de cinco dias.

Em certos enquadramentos, os processos anteriores podem ainda compreender a administração de felodipina num dispositivo de difusão transdérmica, aplicado à pele de um doente humano, durante cerca de 3 até cerca de 5 dias. 8

Em certos enquadramentos, a presente invenção tem por objecto um sistema de difusão transdérmica contendo felodi-pina ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, que providencia uma taxa média de libertação relativa de cerca de 0,5 pm/hora/cm2 até cerca de 25 pm/hora/cm2, de cerca de 1 pm/hora/cm2 até cerca de 20 pm/hora/cm2 ou de cerca de 2 pm/hora/cm2 até cerca de 10 pm/hora/cm2 do sistema de difusão transdérmica; o nivel de felodipina no plasma d, pelo menos, cerca de 0,1 ng/mL, aproximadamente, cerca de 6 horas após a aplicação do sistema de difusão transdérmica na pele do doente; e um nível de felodipina no plasma num estado estacionário de cerca de 0,1 até cerca de 3,3 ng/mL.

Em certos enquadramentos, a presente invenção tem por objecto um sistema de difusão transdérmica, que providencia uma taxa média de difusão relativa entre cerca de 4,2 pg/cm2/hora até cerca de 20,0 pg/cm2/hora, às 24 horas; de cerca de 3,3 pg/cm2/hora até cerca de 14,0 pg/cm2/hora, às 48 horas; e de cerca de 2,7 pg/cm2/hora até cerca de 10,8 pg/cm2/hora, às 72 horas; conforme determinado por via de um ensaio de permeação in vitro, utilizando uma célula de Valia-Chien, em que a membrana é uma pele de cadáver humana e a célula tem uma câmara receptora contendo uma mistura de etanol:água a 40:60.

Em certos enquadramentos, a presente invenção tem por objecto um sistema de difusão transdérmica, que providencia uma quantidade de permeação cumulativa in vitro entre cerca de 63 pg/cm2 até cerca de 388 pg/cm2, às 24 horas; de cerca de 105 pg/cm2 até cerca de 660 pg/cm2, às 48 horas; e cerca de 139 pg/cm2 até cerca de 854 pg/cm2, às 72 horas, conforme determinado por via de um ensaio de permeação in vitro, utilizando uma célula de Valia-Chien, em que a membrana é uma 9 pele de cadáver humana e a célula tem uma câmara receptora contendo uma mistura de etanol:água a 40:60.

Em certos enquadramentos, o sistema de difusão transdérmica mantém o nivel de felodipina no plasma no estado estacionário entre cerca de 1,0 até cerca de 3,0 ng/mL ou entre cerca de 1,5 até cerca de 2,3 ng/mL.

Em certos enquadramentos, o sistema de difusão transdérmica mantém uma taxa média efectiva de difusão relativa, de modo a providenciar um nivel terapêutico de felodipina no sangue no prazo de três dias a partir do inicio de intervalo de dosagem e mantém depois um nivel terapêutico no sangue até ao fim de, pelo menos, o intervalo de dosagem de cinco dias.

Em certos enquadramentos, o sistema de difusão transdérmica providencia uma taxa relativa de difusão média de felodipina efectiva para providenciar um nivel de felodipina no plasma de, pelo menos, cerca de 0,1 ng/mL às 6 horas, 3 horas, 2 horas, 1 hora ou 0,5 horas após a aplicação do sistema de difusão transdérmica na pele do paciente.

Em certos enquadramentos, o sistema de difusão transdérmica mantém um nivel terapêutico no plasma de cerca de 0,1 ng/mL até cerca de 3,3 ng/mL durante o intervalo de dosagem para o sistema de difusão transdérmica.

Em certos enquadramentos, o sistema de difusão transdérmica providencia uma taxa média de difusão relativa de cerca de 0,5 pm/hora/cm2 até cerca de 25 pm/hora/cm2, cerca de 1 pm/hora/cm2 até cerca de 20 pm/hora/cm2 ou cerca de 2 pm/hora/cm2 até cerca de 10 pm/hora/cm2 do sistema de difusão transdérmica. 10

Em certos enquadramentos, o sistema de difusão transdér-mica providencia uma taxa média de libertação relativa de cerca de 4,2 pg/cm2/hora até cerca de 20,0 pg/cm2/hora, às 24 horas; de cerca de 3,3 pg/cm2/hora até cerca de 14,0 pg/cm2/hora, às 4 8 horas; e de cerca de 2,7 pg/cm2/hora até cerca de 10,8 pg/cm2/hora, às 72 horas; e uma taxa média de libertação relativa de cerca de 2,4 pg/cm2/hora até cerca de 8,9 pg/cm2/hora, às 96 horas; conforme determinado por via de um ensaio de permeação in vitro, utilizando uma célula de Valia-Chien, em que a membrana é uma pele de cadáver humana e a célula tem uma câmara receptora contendo uma mistura de etanol:água a 40:60.

Em certos enquadramentos, o sistema de difusão trans-dérmica providencia uma quantidade de permeação cumulativa in vitro entre cerca de 63 pg/cm2 até cerca de 388 pg/cm2, às 24 horas; de cerca de 105 pg/cm2 até cerca de 660 pg/cm2, às 48 horas; e cerca de 139 pg/cm2 até cerca de 854 pg/cm2, às 72 horas, conforme determinado por via de um ensaio de permeação in vitro, utilizando uma célula de Valia-Chien, em que a membrana é uma pele de cadáver humana e a célula tem uma câmara receptora contendo uma mistura de etanol:água a 40:60.

Um outro objecto consiste em providenciar um dispositivo transdérmico que contém felodipina, que providencia niveis eficazes de felodipina no plasma sanguíneo quando o dispositivo é aplicado à pele de um mamífero, preferencialmente, de um ser humano.

Constitui um outro objecto da presente invenção, providenciar um dispositivo transdérmico contendo felodipina, que providencia um tratamento efectivo da hipertensão em doentes. 11

Constitui ainda um outro objecto providenciar um dispositivo transdérmico contendo felodipina e um processo para o tratamento da hipertensão em doentes, que maximize o intervalo de dosagem, isto é, o intervalo durante o qual o sistema de difusão transdérmica se mantém em contacto com a pele e minimiza as concentrações no plasma e/ou as flutuações das concentrações no plasma em pacientes durante o intervalo de dosagem embora, surpreendentemente, mantenha uma gestão efectiva da hipertensão.

Constitui ainda outro objecto providenciar um dispositivo de difusão transdérmica que compreende felodipina ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, que mantenha uma taxa de libertação média relativa, efectiva para providenciar o nível terapêutico de felodipina no sangue, no prazo de três dias a partir do início do intervalo de dosagem e, por isso, mantém um nível terapêutico no sangue até ao fim de, pelo menos, o intervalo de dosagem de cinco dias.

Constitui ainda um outro objecto providenciar um processo para diminuir o edema periférico e as dores de cabeça com a administração oral de felodipina.

De acordo com os objectos anteriores e outros, a presente invenção tem por objecto, em parte, um dispositivo transdérmico para a realização dos processos anteriores.

Noutros enquadramentos, a presente invenção tem por objecto um dispositivo transdérmico e um processo, que, quando aplicado à pele de um mamífero, tal como, um doente humano, providencia níveis de felodipina no plasma sanguíneo, efectivos sob o ponto de vista terapêutico, para tratar com eficácia a hipertensão num doente humano, em que o dispositivo transdérmico se mantém em contacto com a pele do doente 12 durante, pelo menos, cinco dias, mantendo o sistema de difusão transdérmica uma taxa de libertação média, efectiva para providenciar um nivel terapêutico de felodipina no sangue no prazo de três dias a partir do inicio do intervalo de dosagem e mantendo depois um nivel terapêutico até ao fim de, pelo menos, o intervalo de dosagem de cinco dias. A presente invenção tem ainda por objecto um dispositivo de felodipina transdérmica para o tratamento eficaz da hipertensão, dispositivo esse que, quando aplicado à pele de. um doente e mantido em contacto com a pele do doente durante, pelo menos, três dias, tem uma taxa de difusão média efectiva, relativa, de modo a providenciar um nível terapêutico de felodipina no sangue no prazo de 36 horas após o início do intervalo de dosagem e, depois, mantendo um nível terapêutico no sangue até ao fim de, pelo menos, o intervalo de dosagem de três dias. A presente invenção ainda tem por objecto, em parte, um dispositivo transdérmico de felodipina para o tratamento da hipertensão, que providencia uma farmacocinética de uma ordem praticamente zero, durante uma porção significativa do intervalo de dosagem. A presente invenção tem ainda por objecto um dispositivo transdérmico e um método de tratar eficazmente a hipertensão num doente humano, que consiste na aplicação do dispositivo transdérmico de felodipina à pele do paciente e a manutenção do sistema de difusão transdérmica em contacto com a pele de um doente durante, pelo menos, cinco dias, mantendo esse dispositivo de difusão transdérmica uma taxa média de libertação relativa, efectiva para providenciar um nível de aumento de felodipina no plasma praticamente de primeira ordem a partir do início do intervalo de dosagem até cerca de 13 48 a cerca de 72 horas após o inicio do intervalo de dosagem; e depois, providenciando uma taxa média de libertação relativa, eficaz para providenciar um nivel de flutuação de felodipina no plasma de praticamente de ordem zero até ao fim de, pelo menos, o intervalo de dosagem de cinco dias. A presente invenção ainda tem por objecto, um dispositivo transdérmico de felodipina, que quando aplicado à pele de um doente e mantido em contacto com a pele do doente durante, pelo menos, três dias, tem uma taxa média de libertação relativa, efectiva para providenciar um aumento do nivel de felodipina no plasma praticamente de primeira ordem a partir do inicio do intervalo de dosagem até cerca de 24 horas depois do inicio do intervalo de dosagem; e depois, providenciando uma taxa média de libertação relativa, eficaz para providenciar um nível de flutuação de felodipina no plasma de praticamente de ordem zero até ao fim de, pelo menos, o intervalo de dosagem de cinco dias. A presente invenção tem ainda por objecto, um dispositivo transdérmico de felodipina e um processo para diminuir a incidência dos efeitos colaterais num paciente, associados com a administração oral de felodipina, em que o processo compreende a administração de felodipina numa forma de dosagem transdérmica durante, pelo menos, 24 horas e diminuindo assim a incidência dos efeitos colaterais. A presente invenção tem ainda por objecto um dispositivo transdérmico de felodipina e um processo que providencia a redução dos efeitos colaterais e evita picos de concentrações no plasma da felodipina num doente, associados com a administração oral de felodipina (isto é, reduz o pico do nível relativo no plasma à felodipina fornecida oralmente com libertação imediata) por via da administração da felodipina 14 numa forma de dosagem transdérmica durante, pelo menos, 24 horas, diminuindo assim a incidência dos efeitos colaterais e evitando os picos de concentrações de felodipina no plasma.

Constitui ainda outro objecto, providenciar um sistema de difusão transdérmica apropriado para os processos anteriores.

Por exemplo, os processos anteriores podem ser realizados utilizando um sistema transdérmico terapêutico para a administração de felodipina à pele que compreende uma camada de suporte que é impermeável à substância activa, uma camada reservatório adesiva, sensível à pressão e, eventualmente, uma camada protectora removível, compreendendo a camada reservatório, em peso, 20 a 90 % de uma matriz polimérica, 0,1 a 30 % de um agente de amolecimento, 0,1 a 20 % de base de felodipina ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico e 0,1 a 30 % de um dissolvente para a felodipina ou um seu sal.

Uma outra alternativa é utilizar um compósito laminado para a administração da felodipina ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, transdermicamente, a um indivíduo, compreendendo: (a) uma camada de suporte de polímero, que é praticamente impermeável à felodipina ou a um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico; e (b) uma camada reservatório constituída por acrilato ou um adesivo sensível à pressão à base de silício, 0,1 a 20 % de base de felodipina ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, 0,1 a 30 % de um éster de um ácido carboxílico que actua como um agente de 15 amolecimento e 0,1 a 30 % de um dissolvente para a felodipina com, pelo menos, um grupo ácido.

Os processos da presente invenção estão descritos com mais detalhe nas secções que se seguem. A menos que seja definido de outra forma, todos os termos técnicos e científicos utilizados aqui têm o mesmo significado que é normalmente compreendido por um especialista nesta técnica a quem esta invenção se dirige. Contudo, deve entender-se que para os fins da presente invenção, os termos que se seguem têm os seguintes significados: A expressão "tratamento efectivo da hipertensão" é definida para os fins da presente invenção como uma redução satisfatória ou uma eliminação dos sintomas associados à hipertensão, em conjunto com o processo de um nível tolerável de efeitos colaterais, conforme determinado pelo doente humano. O fármaco liberta-se a partir dos sistemas controlados da membrana, pode ser definido como se segue:

Quantidade libertada, por unidade de área Q = constante (cinética de ordem zero) A expressão "taxa média de libertação relativa" determina-se a partir da quantidade fármaco libertada por unidade-de tempo a partir do sistema de difusão transdérmica através da pele e para a corrente sanguínea do doente humano. A taxa média de libertação relativa pode ser expressa como, por exemplo, pg/cm2/hora. Para os fins da presente invenção, entende-se que as taxas de libertação relativa podem variar entre qualquer intervalo de tempo particular, dentro do intervalo de dosagem particular e, por isso, o termo reflecte 16 apenas a taxa de libertação global durante o intervalo de dosagem particular.

Para os fins da presente invenção, a taxa de libertação relativa deve ser considerada como sinónimo do termo "velocidade de fluxo". A expressão "libertação sustentada" define-se, para os fins da presente invenção, como a libertação do fármaco (felodipina) a partir da formulação transdérmica a uma velocidade tal que as concentrações (níveis) no sangue (por exemplo, plasma) mantêm-se dentro do intervalo terapêutico (acima da concentração minima efectiva) mas abaixo dos níveis tóxicos, durante um período de tempo de cerca de 3 dias ou mais. A expressão "estado estacionário", significa que a curva de concentração no plasma sanguíneo para um determinado fármaco foi praticamente repetida de dose para dose. A expressão "concentração mínima efectiva" define-se para os fins da presente invenção como o nível terapêutico efectivo mínimo no plasma sanguíneo do fármaco, ao qual pelo menos um efeito terapêutico no tratamento da hipertensão é alcançado num dado doente. A expressão "acima da quantidade estipulada", significa para os fins da presente invenção, a quantidade de felodipina contida no sistema de difusão transdérmica, que não é difundida para o doente. A quantidade em excesso é necessária para criar um gradiente de concentração através do qual o agente activo (por exemplo, a felodipina) migra através das camadas da forma de dosagem transdérmica até ao sítio desejado na pele do paciente. 17 A expressão farmacocinética "de primeira ordem" define-se como as concentrações no plasma, que aumentam para lá de um período de tempo especificado. A expressão farmacocinética "de ordem zero" contempla uma quantidade de fármaco libertada a partir de uma formulação de felodipina, que mantém praticamente as concentrações no plasma a um nível relativamente constante. Para os fins da presente invenção, uma concentração no plasma relativamente constante define-se como uma concentração que não diminui mais do que cerca de 30 % durante um período de tempo de 48 horas. A libertação do fármaco a partir dos sistemas controlados das membranas pode ser definido como se segue:

Quantidade libertada por unidade de área Q — constante (cinética de ordem zero) A expressão "taxa média relativa de libertação" determina-se a partir da quantidade de fármaco libertada por unidade de tempo, a partir de um sistema de libertação transdérmica através da pele e para a corrente sanguínea de um doente humano. A taxa média de libertação relativa pode ser expressa, por exemplo, pg/cm2/hora. Por exemplo, um sistema de libertação transdérmica, que liberta 10 mg de felodipina ao longo de um período de tempo de 24 horas, é considerado como tendo uma taxa de libertação relativa de 4,1 x 10”4 pg/hora. Para os fins da presente invenção, entende-se que as taxas de libertação relativa podem variar entre quaisquer momentos particulares de tempo dentro de um intervalo de dosagem particular e, por isso, a expressão reflecte apenas a taxa de libertação global durante o intervalo de dosagem particular. Para os fins da presente invenção, a taxa de 18 libertação relativa deve ser considerada de sinónimo do termo "velocidade de fluxo". A expressão "libertação sustentada ou difusão sustentada" define-se para os fins da presente invenção como a difusão do fármaco a partir da formulação transdérmica a uma velocidade tal, que as concentrações (níveis) no sangue (por exemplo, plasma) se mantêm dentro do intervalo terapêutico (acima da concentração mínima efectiva do fármaco ou "CMEF") mas abaixo dos níveis tóxicos, durante um período de tempo de cerca de 3 dias ou mais. A expressão "estado estacionário" significa que a curva de concentração no plasma sanguíneo para um dado fármaco, tem sido praticamente repetida de dose para dose. A expressão "concentração efectiva mínima", define-se para os fins da presente invenção como o nível efectivo mínimo sob o ponto de vista terapêutico do fármaco no plasma sanguíneo ao qual, pelo menos, algum efeito terapêutico no tratamento da hipertensão é alcançado num dado doente.

Para os fins da presente invenção, o termo "felodipina" deve incluir a base de felodipina, os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, os seus estereoisómeros, os seus enantiómeros, os seus éteres e as suas misturas.

Para os fins da presente invenção, as expressões "sistema de difusão transdérmica" e "dispositivo transdérmico" são intermutáveis. 19

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

Os desenhos que se seguem são ilustrativos dos enquadramentos da presente invenção e não significam um limite ao âmbito da presente invenção, tal como, especificado pelas reivindicações. A FIG. 1 é uma representação gráfica da quantidade cumulativa média de felodipina, que resulta de 4 ensaios de permeaçâo do exemplo 1 através de pele de cadáver humano. A FIG. 2 é uma representação gráfica da taxa média de permeaçâo da felodipina (taxa de fluxo) do exemplo 1 através de pele de cadáver humano. A FIG. 3 é uma representação gráfica das quantidades médias cumulativas de felodipina, que resultam dos ensaios de permeaçâo dos exemplos 2 e 4 através de pele de cadáver humano. A FIG.4 é uma representação gráfica das taxas médias de permeaçâo de felodipina (taxas de fluxo) dos exemplos 2 e 4 através de pele de cadáver humano. A FIG. 5 é uma representação gráfica das quantidades médias cumulativas de felodipina resultantes dos ensaios de permeaçâo dos exemplos 3 e 5 por meio de pele de cadáver humano. A FIG. 6 é uma representação gráfica das taxas médias de permeaçâo da felodipina (taxas de fluxo) dosexemplos 3 e 5 através de pele de cadáver humano. 20 A FIG. 7 é uma representação gráfica das quantidades cumulativas de felodipina que resultam de 3 ensaios de permeação do exemplo 6 através de pele de cadáver humano. A FIG. 8 é uma representação gráfica das taxa média de permeação da felodipina (taxa de fluxo) do exemplo 6 através de pele de cadáver humano. A FIG. 9 é uma representação gráfica das quantidades médias cumulativas de felodipina resultante de ensaios de permeação dos exemplos 7, 8 e 9 através de pele de cadáver humano. A FIG. 10 é uma representação gráfica das taxas médias de permeação da felodipina (taxas de fluxo) dos exemplos 7, 8 e 9 através de pele de cadáver humano. A FIG. 11 é uma representação gráfica das quantidades médias cumulativas de felodipina resultante de ensaios de permeação dos exemplos 7 e 10 através de pele de cadáver humano. A FIG. 12 é uma representação gráfica das quantidades médias cumulativas de felodipina resultante de ensaios de permeação dos exemplos 7 e 11 através de pele de cadáver humano. A FIG. 13 é uma representação gráfica das quantidades cumulativas de felodipina que resultam de 3 ensaios de permeação do exemplo 12 através de pele de cadáver humano. A FIG. 14 é uma representação gráfica da velocidade média de permeação (taxa de fluxo) da felodipina, que resulta 21 de 3 ensaios de permeação do exemplo 12 através de pele de cadáver humano. A FIG. 15 é uma representação gráfica da quantidade média cumulativa de felodipina que resulta de 3 ensaios de permeação do exemplo 13 através de pele de cadáver humano. A FIG. 16 é uma representação gráfica da taxa média de permeação da felodipina (taxas de fluxo) do exemplo 13 através de pele de cadáver humano.

Descrição Detalhada

Mede-se a difusão transgénica dos agentes activos em termos de "taxa de difusão relativa" ou "fluxo", isto é, a taxa de penetração do agente activo através da pele de um indivíduo. 0 fluxo através da pele pode ser determinado, geralmente, a partir da seguinte equação:

dm/dT = J = P * C em que J representa o fluxo através da pele, P representa o coeficiente de permeabilidade e C representa o gradiente de concentração através da membrana, que se assume que é o mesmo que a concentração do dador, m representa a quantidade de fármaco que entra na corrente sanguínea. A variável dm/dT representa a variação na quantidade de fármaco que entra na corrente sanguínea e que varia ao longo do tempo. É bem sabido na técnica dos sistemas de difusão transdérmica que para manter uma desejada velocidade de fluxo para um período de dosagem desejado, é necessário incluir um excesso de agente activo no sistema de difusão transdérmica, numa quantidade que é bastante maior do que a quantidade que 22 vai ser difundida para o doente,, durante o período de tempo desejado. Por exemplo, para manter a velocidade de fluxo desejada durante um período de tempo de três dias, considera-se necessário incluir muito mais do que 100 % de uma dose de ingrediente activo para os três dias no sistema de difusão transdérmica. Este excesso é necessário para criar um gradiente de concentração por. meio do qual o agente activo migra através das camadas do sistema de difusão transdérmica para o sitio desejado na pele do doente. A parte remanescente no agente activo permanece no sistema de difusão transdérmica. Apenas a porção de agente activo que existe no sistema de difusão transdérmica, que se torna disponível para ser absorvida pela pele. A quantidade total de agente activo absorvida na corrente sanguínea do doente, é inferior à quantidade total disponível. A quantidade de excesso a ser incluído num sistema de difusão transdérmica depende disto e de outros factores conhecidos pelos técnicos da matéria.

Verificou-se que é possível tratar a hipertensão de acordo com a presente invenção providenciando um sistema de difusão transdérmica que contenha uma quantidade suficiente de felodipina para providenciar a taxa desejada de libertação relativa, durante, pelo menos, cerca de 3 dias e depois da administração (aplicação) única da forma de dosagem transdérmica, deixando a forma de dosagem na pele durante, aproxi-madamente, um período de tempo de 3 a 8 dias, o que resulta assim na manutenção do fluxo durante um período de tempo prolongado e níveis efectivo no plasma sanguíneo e mantendo-se a gestão da hipertensão durante um período prolongado. Preferencialmente, mantém-se o fluxo desejado, pelo menos, cerca de 5, preferencialmente, pelo menos, cerca de 7 dias após a aplicação do sistema de difusão transdérmica. 23

As formas de dosagem transdérmicas utilizadas de acordo com a presente invenção incluem, preferencialmente, uma camada de suporte feita de materiais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico e que é impermeável à felodipina. A camada de suporte preferencialmente serve como uma cobertura protectora para o agente activo, por exemplo, a felodipina e pode também ter uma função de suporte. Exemplos de materiais apropriados para fazerem esta camada de base são películas de polietileno de altas ou baixa densidade, polipropileno, cloreto de polivinilo, poliuretano, poliésteres, tais como, poli(tereftalato de etileno), folhas metálicas, laminados de folhas metálicas dessas películas de polímeros apropriados, tecidos têxteis, se os componentes do reservatório não puderem penetrar no tecido devido às suas propriedades físicas e similares. Preferencialmente, os materiais utilizados para a camada de base são laminados dessas películas de polímeros com uma folha de metal, tal como, uma folha de alumínio. A camada de base pode ter qualquer espessura apropriada, o que vai- providenciar a protecção desejada e as funções de suporte. Uma espessura apropriada estará entre cerca de 10 e cerca de 200 microns. Os materiais desejáveis e a espessura serão evidentes para os técnicos da matéria.

Sistemas de Matrizes

Em certos enquadramentos preferidos, as formas de dosagem transdérmicas utilizadas de acordo com a presente invenção, contém uma camada que é uma matriz de polímero. Geralmente, os polímeros utilizados para formar a matriz de polímero, aceitável sob o ponto de vista biológico, são os que são capazes de formar paredes finas ou revestimentos, através dos quais os produtos farmacêuticos podem passar a uma taxa controlada. Uma lista não limitativa de materiais que constituem exemplos para inclusão na matriz de polímero 24 incluem polietileno, polipropileno, co-pollmeros de etile-no/propileno, co-polímeros de etileno/acrilato de etilo, co-polímeros de etileno e acetato de vinilo, silicones, borracha, homo-, co- ou polímeros de bloco sintéticos semelhantes à borracha, ésteres poliacrílicos e os seus co-polímeros, poliuretanos, poli-isobutileno, polietileno clora-do, cloreto de polivinilo, co-polímero de cloreto de vinilo-acetato de vinilo, polímero de polímetacrilato (hidrogel), cloreto de polivinilideno, poli(tereftalato de etileno), co-polímero de etileno-álcool de vinilo, co-polímero de etileno-viniloxi-etanol, silicones incluindo co-polímeros de silicone, tais como, co-polímeros de poli-siloxano-polimetacrilato, polímeros de celulose (por exemplo, celulose etílica e ésteres de celulose), policarbonatos, politetrafluoroetileno e as suas misturas.

Os materiais preferidos para incluir na camada matricial de polímero são elastómeros de silicone com estruturas gerais de polidimetilsiloxano (por exemplo, polímeros de silicone). Preferem-se os polímeros de silicone reticulados que sejam aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico. Outros materiais preferidos para inclusão na camada matricial de polímero incluem: polímeros de silicone que são polímeros reticulados com unidades de dimetilo e/ou dimetilvinil-siloxano, que podem ser reticulados utilizando um catalisador de peróxido apropriado. Também se preferem os polímeros que consistem em co-polímeros de bloco à base de estireno e 1,3-dienos (particularmente co-polímeros lineares de blocos de estireno-isopreno e co-polimeros de bloco de estireno-butadieno), poli-isobutilenos, polímeros à base de acrilato e/ou meta-crilato. A camada matriz de polímero pode eventualmente incluir um agente de reticulação aceitável sob o ponto de vista 25 farmacêutico. Os agentes de reticulação apropriados incluem, por exemplo, tetrapropoxisilano.

Os sistemas de difusão transdérmica preferidos utilizados de acordo com os processos da presente invenção incluem uma camada de adesivo para fixar a forma de dosagem à pele do doente durante um período desejado de administração, por exemplo, cerca de 3 até cerca de 8 dias. Se a camada de adesivo da forma de dosagem deixa de aderir nesse período desejado de tempo, é possível manter contacto entre a forma de dosagem e a pele, afixando, por exemplo, a forma de dosagem à pele do doente com um adesivo normal, por exemplo, adesivo cirúrgico. Não é crítico para os fins da presente invenção se a adesão da forma de dosagem à pele do doente se consegue apenas pela camada de adesivo da forma de dosagem ou em contacto com uma fonte adesiva periférica, tal como, uma fita cirúrgica, desde que a forma de dosagem se mantenha aderente à pele do doente durante o período de administração necessário.

Preferencialmente, a camada de adesivo inclui a utilização de qualquer adesivo conhecido na técnica, que seja compatível sob o ponto de vista farmacêutico com a forma de dosagem e, preferencialmente, que seja hipo-alergénico, tal como, polímeros poliacrllicos adesivos, co-pollmeros de acrilato (por exemplo, poliacrilato) e polímeros de poli-isobutileno adesivos. Noutros enquadramentos preferidos da presente invenção, o adesivo é um adesivo de contacto sensível à pressão que, preferencialmente, é hipo-alergénico.

As formas de dosagem transdérmicas que podem ser utilizadas de acordo com a presente invenção, podem, eventualmente, incluir um agente de aumento de permeação. Os agentes de aumento da permeação são compostos que promovem a 26 penetração e/ou a absorção da felodipina pela corrente sanguíneo do doente. Uma lista não limitativa de agentes melhoradores de permeação inclui polietileno-glicóis, tensio-activos e similares.

Alternativamente, a permeação da felodipina pode ser aumentada pela oclusão da forma de dosagem após aplicação ao sítio desejado no doente, por exemplo, com uma ligadura oclusiva. A permeação pode também ser melhorada retirando os pelos do sítio da aplicação, por exemplo, por tosquia, barbeando ou utilizando um agente de depilação. Outro melhorador da permeação é o calor. Pensa-se que se pode induzir uma melhoria por meio do calor utilizando, entre outros coisas, uma forma de calor por radiação, tal como, uma lâmpada de infra-vermelho, sobre o sitio da aplicação após a aplicação da forma de dosagem transdérmica.

Uma forma de dosagem transdérmica preferida que pode ser utilizada de acordo com a presente invenção inclui uma camada de suporte não permeável feita, por exemplo, de poliéster; uma camada adesiva feita, por exemplo, de um poliacrilato; e uma matriz contendo a felodipina e outros auxiliares farmacêuticos desejáveis, tais como, amolecedores, melhoradores da permeabilidade, agentes de viscosidade e similares. 0 agente activo pode estar incluído no dispositivo num reservatório do fármaco, na matriz do fármaco ou na camada de fármaco/adesivo. Preferencialmente, o agente activo é felodipina ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.

Certos sistemas de difusão transdérmica preferidos incluem também um agente de amolecimento. Os agentes de amolecimento apropriados incluem álcoois superiores, tais 27 como, dodecanol, undecanol, octanol, ésteres de ácidos carboxilicos, em que o componente de álcool pode também ser um álcool polietoxilado, diésteres de ácidos carboxilicos, tais como, di-n-butiladiapato e triglicéridos, particularmente, triglicéridos de cadeia média dos ácidos capríli-co/cáprico ou óleo de coco, que têm provado ser particularmente apropriados. Outros exemplos de amolecedores apropriados são os álcoois multivalentes, por exemplo, o ácido levulinico, os ácidos caprilicos, o glicerol e 1,2-propano-diol, que podem estar eterifiçados por polietileno-glicóis.

Também se pode incluir um dissolvente de felodipina nos sistemas de difusão transdérmica da presente invenção. Preferencialmente, os dissolventes dissolvem a felodipina de uma forma suficiente para evitar a formação completa do sal. Uma lista não limitativa de dissolventes apropriados inclui os que têm, pelo menos, um grupo ácido. Particularmente apropriados são os mono-ésteres dos ácidos dicarboxilicos, tais como, monometilglutarato e monometiladipato.

Outros compostos aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico que podem ser incluídos no reservatório ou na matriz incluem: dissolventes, por exemplo, álcoois, tais como, isopropanol; agentes melhoradores da permeação tais como os descritos antes; e agentes de viscosidade, tais como, derivados de celulose, gomas naturais ou sintéticas,· tais como, goma de guar e similares.

Em enquadramentos preferidos, a forma de dosagem transdérmica inclui uma camada protectora removível. A camada protectora removível é removida antes da aplicação e consiste em materiais utilizados para a produção da camada de suporte descrita antes, desde que eles tenham sido tornados removíveis, por exemplo, por meio de um tratamento com silicone. 28

Outras camadas protectoras removíveis são, por exemplo, poliltetra-fluoroetileno, papel tratado, alofano, cloreto de polivinilo e similares. Geralmente, a camada protectora removível está em contacto com a camada adesiva e confere um meio conveniente de manutenção da integridade da camada adesiva até ao fim do tempo desejado de aplicação. A composição das formas de dosagem transdérmicas utilizadas de acordo com a presente invenção e o tipo de dispositivo utilizado não são considerados críticos para o processo da presente invenção desde que o dispositivo difunda o agente activo, por exemplo, a felodipina, durante o período de tempo desejado e a uma velocidade de fluxo desejada e/ou a uma taxa de difusão desejada da forma de dosagem transdérmica.

Certas formas de dosagem transdérmicas utilizadas de acordo com a presente invenção, estão descritas na patente de invenção norte-americana U.S. N°. 5.240.711 (Hille, et. al,; atribuída a LTS Lohmann Therapie Systeme GmbH & Co.). Esses sistemas de difusão transdérmica podem ser um compósito laminado comportando uma camada de suporte impermeável contendo felodipina, por exemplo, em vez de buprenorfina e, eventualmente, um melhorador de permeação combinado com um adesivo sensível a pressão. Uma forma de dosagem transdérmica preferida, de acordo com a patente de invenção 711 inclui: (i) uma camada de suporte de poliéster que é impermeável ao fármaco; (ii) uma camada adesiva de poliacrilato; (iii) uma camada de separação em poliéster; e iv) uma matriz contendo felodipina, um dissolvente para a felodipina, um amolecedor e um adesivo de poliacrilato. O. dissolvente de felodipina pode ou não estar presente na formulação final. O dispositivo de difusão transdérmica aí descrito inclui uma camada de suporte, que é impermeável à substância activa, uma camada 29 reservatório de adesivo sensível à pressão e, eventualmente, uma camada protectora removível. Preferencialmente, a camada reservatório inclui cerca de 10 até cerca de 95 % em peso de material polimérico, cerca de 0,1 até cerca de 40 % em peso de um amolecedor, cerca de 0,1 até cerca de 30 % em peso de felodipina. Um dissolvente para a base de felodipina ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, pode estar incluindo numa quantidade de cerca de 0,1 até cerca de 30 % em peso. 0 sistema de difusão transdérmica pode também ser preparado de acordo com a descrição do pedido de patente de invenção N°. WO 96/19975 (Hille, et. al-, atribuído a LTS Lohmann Therapie-Systeme GMBH), em que a felodipina está substituída por buprenorfina como o agente activo. Neste dispositivo, o dispositivo de difusão transdérmica de felodipina contém substância auxiliares que promovem a reabsorção. A substância auxiliar que promove a reabsorção forma uma massa sob arrefecimento. O sistema de difusão contém 10 % de base de felodipina, 10-15 % de ácido (tal como, ácido levulínico) , cerca de 10 % de amolecedor (tal como, oleioleato), 55-70 % de poliacrilato e 0-10 % de polivinilpirrolidona (PVP).

Dispositivos Reservatórios

Alternativamente, o dispositivo transdérmico pode ser um sistema de reservatório. Um adesivo de difusão transdérmica do fármaco de um sistema de reservatório compreende vários componentes diferentes. Um exemplo de uma construção inclui uma camada de suporte, um fármaco activo e, opcionalmente, um gel dissolvente melhorador da permeação, uma membrana, uma camada adesiva para o contacto com a pele e uma película de 30 revestimento protectora da camada de difusão. A seguir indicam-se as caracteristicas de cada componente:

Película de Suporte: Esta camada está exposta ao ambiente externo quando o sistema está aplicado na superfície da pele. É impenetrável à penetração do fármaco activo contido dentro do sistema e impede que o fármaco activo se escape através da película de suporte. Esta película de suporte serve como uma camada barreira. Elementos húmidos, sabões, loções e outros elementos não entram neste sistema e também se evita a diluição dos ingredientes activos ou a alteração das caracteristicas de difusão do sistema. 0 fármaco activo e o dissolvente estão contidos dentro do sistema para realizar a função para a qual foram preparados. A película de suporte também forma metade da câmara que contém o reservatório do fármaco activo. A película de suporte deve ser capaz de se ligar de forma apropriada à membrana, de modo a formar a câmara reservatório. Os principais processos de ligação são processos térmicos, selagem ou soldagem ultra-sónicas por aquecimento do polímero e ligação por adesivos. As propriedades mecânicas necessárias incluem uma baixa capacidade de adaptação para a confor-mabílidade à superfície da pele e elasticidade para permitir o movimento com a superfície da pele. A espessura típica está no intervalo de 0,5 - 25,0 mil. Como películas de suporte existe uma vasta gama de materiais polímeros ou compósitos homogéneos, tecidos ou não tecidos que são apropriados.

Membrana: A membrana, em combinação com a película de suporte forma a câmara, que contém o reservatório do fármaco activo. A membrana está ligada à película de suporte e providencia uma superfície do suporte para a 31 pele contactar com o adesivo. A membrana pode ser de uma película homogénea de polímero ou de um material com uma estrutura porosa. A membrana pode também ser desenhada de forma a controlar a taxa de transporte do fármaco activo e/ou do dissolvente de melhoramento da permeação. As propriedades mecânicas necessárias incluem uma baixa adaptação para a conformabilidade à superfície da pele e uma elasticidade que permita movimentos com a superfície da pele. A espessura típica está no intervalo de 0,25 -30,0 mil (1 mil = 0,001 polegadas) e, mais preferencialmente, no intervalo de 0,5 a 25,0 mil.. Existe uma vasta gama de materiais compósitos ou polímeros homogéneos, porosos, tecidos e não tecidos, que são apropriados como membranas e são conhecidos na técnica.

Reservatório do Fármaco Activo: O fármaco activo está combinado com um veículo líquido para encher a câmara reservatório. Pode-se utilizar uma gama de dissolventes como veículo líquido. Os dissolventes podem ser escolhidos para optimizar a permeação através da pele do ingrediente activo (melhoradores) ou para optimizar as características de permeação da membrana ou a adesão do adesivo de contacto à pele. Muitas vezes inclui-se um agente que aumenta a viscosidade no veículo que ajuda a manusear e ajuda o processo de fabrico do sistema. A composição do veículo deve ser compatível com os outros componentes do sistema. O veículo pode estar sob a forma de uma solução, suspensão, creme, loção, gel, mistura física ou emulsão. Esta lista não pretende ser exaustiva.

Adesivo de Contacto com a Pele: O sistema é afixado à pele com um adesivo de contacto com a pele. O adesivo pode cobrir toda a superfície da membrana do sistema, 32 pode ser aplicado num modelo intermitente ou apenas ao perímetro do sistema. A composição do adesivo deve ser de materiais apropriados para o contacto com a pele sem criar efeitos colaterais adversos intoleráveis, tais como, uma excessiva irritação da pele ou uma sensibilização. A adesão adequada à membrana e à pele são também necessárias. 0 adesivo deve também possuir uma integridade de coesão suficiente para permanecer comple-tamente sobre a membrana após a remoção do sistema. 0 adesivo aplica-se com uma espessura para providenciar um peso de 0,025 a 50,0 mg/cm2, mais preferencialmente, 0,25 a 5,0 mg/cm2 e, ainda mais preferencialmente, 0,3 a 0,6 mg/cm2. Os materiais típicos incluem silicone, poli-isobutileno (PIB) e acrilatos dissolvidos em dissolventes orgânicos, emulsões aquosas ou aplicados directa-mente por tratamento de fusão a quente.

Remoção da Película de Revestimento: A película de revestimento é removida do sistema antes da aplicação à superfície da pele. A película de revestimento serve como uma barreira de protecção para o adesivo de contacto com a pele antes da sua utilização. O revestimento na película providencia uma capacidade de libertação para adesivo, permitindo a separação do revestimento do adesivo. Não é necessário nenhum revestimento se o material de revestimento se pode prontamente remover do adesivo sem quebrar o sistema de reservatório. A espessura típica está no intervalo de 0,5-25,0 mil. Há uma vasta gama de materiais compósitos ou poliméricos homogéneos, tecidos e não tecidos, que são apropriados como películas de revestimento. Os revestimentos de difusão são normalmente compostos por parafina, polietileno, silicone ou fluorcarbonos. 33

Noutros enquadramentos, o sistema de difusão trans-dérmica pode ser um emplastro tal como o descrito na patente de invenção norte-americana U.S. N°. 5.225.199 para Hidaka et al.. Esses emplastros incluem uma camada de película, incluindo um filme de poliéster de cerca de 0,5 até cerca de 4,9 pm de espessura, cerca de 8 até cerca de 85 g/mm de tensão, respectivamente, nas duas direcções que se interceptam praticamente nos ângulos agudos, cerca de 30 até cerca de 150 % de elongação, nas duas direcções que se interceptam praticamente nos ângulos agudos e uma taxa de elongação de A em relação a B de cerca de 1,0 até cerca de 5,0, em que A e B representam os dados nas duas direcções de intercepção nos ângulos direitos e A é maior do que B e em que o referido filme de poliéster inclui cerca de 0,01 até cerca de 1,0 % em peso, com base no peso total do filme de poliéster das partículas finas, sólidas, em que a dimensão média da partícula é de cerca de 0,001 até cerca de 3,0 pm e uma camada de adesivo que é composta por um adesivo contendo fármacos que são absorvidos transdermicamente; em que a camada de adesivo está laminada na referida camada de filme sobre a superfície com cerca de 2 até cerca de 60 pm de espessura. A dimensão média das partículas normalmente não é superior a 1,5 vezes a espessura do filme de poliéster. 0 sistema de difusão transdérmica utilizado na presente invenção pode também ser preparado de acordo com a patente de invenção norte-americana U.S. N°. 5.879.701, publicada em 9 de Março de 1999 para Audett, et al., em que as composições melhoradoras da solubilização estão presentes e facilitam a administração transdérmica dos fármacos básicos a partir dos sistemas transdérmicos compostos por materiais adesivos não polares. A composição de melhoria da solubilização é particularmente útil para facilitar a administração dos fármacos básicos utilizando sistemas transdérmicos que duram 34 durante, pelo menos, quatro dias contendo os reservatórios do fármaco, compreendidos por materiais não polares, tal como, adesivos de poli-isobutileno ou similares. A própria composição de melhoria da solubilização é, preferencialmente, um líquido, que é uma mistura isomérica de ácidos. Exemplos de solubilizantes apropriados incluem, mas não se limitam, a dímeros de ácido oleico e ácido neodecanóico, sendo particularmente preferidos os dímeros de ácido oleico. 0 solubili-zante constitui, pelo menos, cerca de 0,10 % em peso do reservatório e representa, preferencialmente, na ordem de 0,25 % em peso até 1,0 % do reservatório. A camada da composição melhoradora presente na formulação do fármaco dependerá de um certo número de factores, por exemplo, da potência da composição melhoradora particular, do aumento desejado na permeabilidade através da pele e da quantidade de fármaco, que é necessária difundir. A informação farmacocinética para a felodipina está disponível na literatura. A dose oral de felodipina para um adulto é de 10 mg/dia. A biodisponibilidade para o fármaco é de, aproximadamente, 20 %, expressa como uma fracção, sendo 0,20 da dose oral calculada a partir destes dados, 0,20 de uma dose diária oral de 10 mg, providencia 2,0 mg de felodipina disponível na corrente sanguínea. Por isso, é necessária que uma dose igual seja difundida transder-micamente. 2,0 mg/dia converte-se em 2.000 mcg/24 horas. Isto vai exigir a difusão de 83,3 mcg/hora. A maior área de superfície desejável para um adesivo transdérmico é de cerca de 40 cm2. Dividindo 83,3 mcg/hora/40 cm2 por 40, obtém-se uma taxa de difusão de 2,1 mcg/hora/cm2 da área da superfície do adesivo transdérmico. Para ter em conta a eliminação do fármaco, são necessários outros dados farmacocinéticos e dados fisiológicos. A concentração no plasma em estados estacionários para a felodipina é de 0,002 mcg/mL. A taxa de 35 clearance fisiológica é de 48.000 mL/hora. A taxa de dosagem obtém-se do produto a partir da concentração de felodipina no estado estacionário e de uma taxa representativa de clearance. Este produto é de 96 mcg/hora. A maior área de superfície desejável para um adesivo transdérmico é de cerca de 40 cm2. Dividindo 96 mcg/hora/40 cm2 por 40, obtém-se uma taxa de difusão de 2,4 mcg/hora/cm2 de área de superfície do adesivo transdérmico. Um especialista esperará uma maior taxa de entrada ou fluxo para manter uma concentração no estado estacionário, tendo em consideração a perda de fármaco no plasma devida à eliminação. Um cálculo de confirmação para o fluxo requer outros parâmetros farmacocinéticos. O volume de distribuição para a felodipina é de 700.000 mL e o semi-período de vida é de 14 horas. A constante da taxa de eliminação é de 0,693/semi-período de vida. O produto da concentração no estado estacionário, o volume de distribuição e a concentração em estado estacionário originam uma taxa de 69,3 mcg/hora. A maior área de superfície desejável para um adesivo transdérmico é de cerca de 40 cm2. Dividindo 69,3 mcg/hora/40 cm2 por 40, obtém-se uma taxa de difusão de 1,73 mcg/hora/cm2 de área de superfície do adesivo transdérmico.

Qualquer tipo de sistema de difusão transdérmica pode ser utilizado de acordo com os processos da presente invenção, desde que se obtenham as respostas farmacocínéticas e farmacodinâmicas desejadas durante pelo menos 3 dias, por exemplo, entre cerca de 5 até cerca de 8 dias. Os sistemas de difusão transdérmica preferidos incluem, por exemplo, adesivos transdérmicos, emplastros transdérmicos, discos transdérmicos, dispositivos iontoforéticos transdérmicos e similares. 36

DESCRIÇÃO DETALHADA DOS ENQUADRAMENTOS PREFERIDOS

Os exemplos que se seguem ilustram vários aspectos da presente invenção. Não foram construídos para limitar de nenhuma forma as reivindicações.

Visão Geral Sobre o Processo de Fabrico: Sistema de Matriz 0 processo geral que se segue utiliza-se nos exemplos que seguem, em que o dispositivo transdérmico testado é um sistema de matriz (dispositivo):

Etapa 1: Preparação da matriz do fármaco activo, veículo/dissolvente/adesivo. Combina-se o fármaco activo com os componentes líquidos do veículo e os componentes do adesivo, utilizando técnicas de mistura apropriadas bem conhecidas na técnica. Pode-se utilizar misturadores mecânicos simples, misturadores sem movimento, homogeneizadores, misturadores de corte elevado e dispositivos de mistura magnética.

Etapa 2: Preparação do revestimento para revestir a matriz do fármaco activo/adesivo. 0 revestimento da matriz do fármaco activo/adesivo é feito com um equipamento à base de uma rede continua a uma escala comercial. Pode fazer-se manualmente no laboratório de uma forma fácil lotes de folhas pequenas. Utiliza-se um mecanismo para aplicar um revestimento de espessura controlada da matriz do fármaco activo/adesivo sobre o revestimento. Se se utilizam adesivos à base de dissolventes, utiliza-se um processo para eliminar o dissolvente e secar a matriz de fármaco activo/adesivo. A superfície aberta da matriz do fármaco activo/adesivo no revestimento pode ser protegida durante o processo. 37

Pode-se utilizar um segundo revestimento intermédio para cobrir esta superfície da matriz de fármaco activo/adesivo.

Etapa 3: Laminagem da membrana com fármaco activo/adesivo e/ou revestimento. Normalmente aplica-se a membrana ao revestimento depois da eliminação do dissolvente, numa escala comercial. Isto evita a necessidade de um segundo revestimento. Uma rede separada e uma estação de laminação por meio de calor e/ou pressão ligam as duas camadas. A membrana providencia uma superfície não pegajosa ao lado aberto do adesivo e permite que se continue o tratamento sob a forma de um rolo.

Visão Global da Produção dos dispositivos Reservatórios 0 processo geral que se segue utiliza-se nos exemplos que seguem, em que o dispositivo transdérmico testado é um sistema de matriz (dispositivo):

Etapa 1: Preparação do revestimento do adesivo. 0 revestimento do adesivo é feito com um equipamento à base de uma rede contínua à escala comercial. Podem fazer-se pequenos lotes de folhas manualmente no laboratório. Utiliza-se um mecanismo para aplicar um revestimento de espessura controlada da superfície do adesivo sobre o revestimento. Se se utilizam adesivos à base de dissolventes, utiliza-se um processo para eliminar o dissolvente e secar a superfície do adesivo. A superfície aberta da superfície do adesivo no revestimento pode ser protegida durante o processo. Pode-se utilizar um segundo revestimento intermédio para 38 cobrir esta superfície da matriz da superfície do adesivo.

Etapa 2: Laminagem da membrana com o adesivo e/ou o revestimento. Normalmente aplica-se a membrana ao revestimento depois da eliminação do dissolvente, numa escala comercial. Isto evita a necessidade de um segundo revestimento. Uma rede separada e uma estação de lamina-ção por meio de calor e/ou pressão ligam as duas camadas. A membrana providencia uma superfície não pegajosa ao lado aberto do adesivo e permite que se continue o tratamento sob a forma de um rolo.

Etapa 3: Preparação da combinação de fármaco activo e veículo activo/dissolvente. Combina-se o fármaco activo com os componentes líquidos do veículo, utilizando técnicas de mistura apropriadas bem conhecidas na técnica. Pode-se utilizar misturadores mecânicos simples, misturadores sem movimento, homogeneizadores, misturadores de corte elevado e dispositivos de mistura magnética. Também se incorporam ao mesmo tempo outros ingredientes. Estes podem incluir melhoradores de perme-ação e espessadores da viscosidade, por exemplo.

Etapa 4: Finalização do sistema de difusão utilizando o processo de forma, enchimento e selagem, incorporando o reservatório e a película de suporte. Este processo pode ser realizado quer num plano horizontal, quer num plano vertical. Um modo horizontal requer uma viscosidade espessada do veículo do reservatório, enquanto que no modo vertical se podem manusear veículos líquidos com viscosidades mínimas. No modo horizontal uma cabeça de distribuição coloca um volume fixado de uma gota do veículo do fármaco na superfície da membrana. A película 39 de suporte é então colocada sobre a gota de veiculo e depois liga-se a membrana para fechar o fármaco activo/veículo. Normalmente, utiliza-se um corante aquecido para formar uma ligação fundida de selagem a quente. Nos sistemas à base de redes muitas vezes segue-se um cortador de corante e uma estação de embalagem.

Processo de Ensaio da Permeação na Pele In Vitro

Os processos de ensaio utilizados nos exemplos que se seguem envolvem a utilização de uma célula de permeação. Existem disponíveis vários desenhos de células de permeação para os ensaios de permeação in vitro. Estas células incluem "células de Franz", "células de Valia-Chien" e "células de Bronaugh". Cada desenho destas células partilha várias características comuns. Todas as células são feitas com área de superfície definida para a permeação. Todas as células contêm duas câmaras e um mecanismo de selagem para fixar a membrana de ensaio numa posição entre as duas câmaras da célula. Vários exemplos de membranas de ensaio incluem pele de rato e pele de cadáver humano. A membrana pode ser orientada, quer num plano horizontal, quer vertical, com base no arranjo especial da célula. Uma câmara serve como um reservatório (dador) para o fármaco a ser ensaiado; o segundo é um lugar onde se acumula o fármaco permeado (receptor). 0 receptor escolhe-se muitas vezes para simular as condições fisiológicas encontradas nas membranas in vivo. No caso em que um sistema transdérmico completo é o dador, ele está fechado entre as duas câmaras e apenas se enche a câmara receptora. 0 cálculo da taxa de permeação (J) requer o conhecimento da concentração (C) do fármaco na câmara receptora, a área de 40 permeação (A) , o intervalo da amostragem (t) e o volume do receptor (V) . A equação que se segue é uma equação tipica: J = CV / At em que: J = microgramas/cm2-hora C = microgramas/mL V = mL A = cm2 t = hora

Em experiências tipicas apenas varia a concentração do fármaco e o tempo de ensaio. A concentração do fármaco é determinada por qualquer técnica analítica apropriada, tal como, cromatografia líquida de elevada resolução, cromato-grafia gasosa, esvaziamento da coluna ou espectrofotometria por ultra-violeta. Outras considerações no sistema de ensaio podem incluir sistemas de controlo da temperatura, sistemas de agitação do receptor, fluxo através das câmaras do receptor e equipamento de amostragem automática utilizando bombas e colectores de fracções. Utilizaram-se protocolos parciais de amostragem do receptor, em situações em que a sensibilidade do processo analítico para a determinação da concentração do fármaco era menos do que óptima.

Protocolos de ensaios de amostras para a felodipina Células Membrana A (cm2} V (mL) Receptor Momentos de amostragem Modo de amostragem

Valia Chien

Pele de cadáver humano 0,636 4,0

Etanol/água a 40/60 6, 24, 48, 72, 120, 144, 168 horas parcial, 0,6 mL por tempo de amostragem, substituição com receptor fresco 41

Condições de CLER (cromatografia líquida de elevada resolução) para a determinação da concentração de fármaco

Coluna Fase móvel Tampão Velocidade de fluxo Detecção por UV Volume da injecção Tempo de retenção

Hypersil C18, 5 μπι, 4,6 mm x 25 cm

Acetonitrilo/tampão a 70/30

Fosfato 0,01 M 0 pH 4,5 1 mL/minuto 237 nm

20 microL 5,0 minutos EXEMPLO 1

Preparou-se um reservatório de felodipina e uma formulação de adesivo com a formulação indicada no quadro IA que se segue:

QUADRO IA

Ingrediente Quantidade (gm) Felodipina 1,0 Etanol 22,0 Água 27,0 Total 50,0 Membrana de polietileno Adesivo de silicone A formulação do exemplo 1 foi preparada e incorporada num aparelho de ensaio de permeação, de acordo com o processo seguinte: 1. Dissolve-se a felodipina com etanol e água e coloca-se a solução na célula dadora. 42 2. Reveste-se a membrana de polietileno com um adesivo de silicone e coloca-se contra a célula dadora. A membrana revestida de adesivo é posicionada do lado oposto da célula dadora. 3. Depois, coloca-se a pele de cadáver humano entre a membrana de polietileno que reveste o adesivo e a célula receptora e segura-se no aparelho.

Faz-se o ensaio da formulação do exemplo 1 utilizando uma célula de permeação com uma área de superfície que se pode definir para a permeação. 0 receptor da célula de permeação foi etanol:água (40:60) e o substrato de ensaio através do qual se fez a difusão transdérmica era de pele de cadáver humano. Retiraram-se amostras de 1,0 mL nos intervalos estabelecidos no quadro 1B. Fez-se o ensaio destas amostras para avaliar a concentração de felodipina utilizando cromatografia líquida de elevada resolução (CLER). As condições da CLER para a determinação da concentração do fármaco estão estabelecidas a seguir:

Condições de CLER para a determinação da concentração de felodipina

Coluna Fase móvel Tampão Velocidade de fluxo Detecção por UV Volume da injecção Tempo de retenção

Hypersil C18, 5 μπι, 4,6 mm x 25 cm Acetonitrilo/tampão a 70/30 Fosfato 0,01 M @ pH 4,5 1 mL/minuto 237 nm 20 microL 5,0 minutos 43

Realizaram-se quatro ensaios de replicação tal como no exemplo 1 (1-1, 1-2, 1-3, 1-4), que deram os resultados que se listam a seguir no quadro 1B:

QUADRO 1B pg/cm2 Horas Ens. 1-1 Ens. 1-2 Ens. 1-3 Ens. 1-4 Media dos 4 ensaios Desvio padrão 5 16,611 12,946 18,032 15,448 15,759 2,153 20 135,630 117,674 128,331 112,386 123,505 10,455 24 175,266 152,028 163,546 144,055 158,724 13,625 29 217,579 188,997 203,093 179,139 197,202 16,768 44 350,066 293,706 316,102 286,074 311,487 28,703 48 391,569 325,124 349,833 319,258 346,446 32,870 53 435,926 359,183 386,294 354,876 384,070 37,263 68 561,320 456,850 493,185 462,905 493,585 47,885 72 600,145 485,137 524,621 495,586 526,372 51,941 77 642,98C 515,838 559,107 531,361 562,322 58,673 94 777,340 614,863 668,878 647,212 677,073 70,433 120 990,946 769,437 837,548 836,397 858,582 93,811 144 1190,839 908,827 985,583 995,354 1020,151 120,190 168 1385,558 1042,131 1124,715 1145,671 1174,519 147,622

Com base nos resultados de permeação do exemplo 1, listados no quadro 1B, obtiveram-se os seguintes resultados de fluxo que se listam no quadro 1C a seguir:

QUADRO 1C pg/ cm2 /hora Horas Ens. 1-1 Ens. 1-2 Ens. 1-3 Ens. 1-4 Media dos 4 ensaios Desvio padrão 5 3,322 2,589 3,606 3, 090 3,152 0,431 20 6,782 5,884 6,417 5, 619 6,175 0,523 24 7,303 6,335 6,814 6,002 6, 613 0,568 29 7,503 6,517 7,003 6,177 6,800 0,578 44 7,956 6, 675 7,184 6,502 7, 079 0, 652 48 8,158 6,773 7,288 6, 651 7, 218 0, 685 53 8,225 6,777 7,289 6, 696 7, 247 0,703 68 8,255 6,718 7,253 6,807 7,258 0,704 72 8,335 6, 738 7,286 6,883 7, 311 0,721 44 77 8,350 6,699 7,261 6, 901 7, 303 0,736 94 8,270 6,541 7,116 6,885 7,203 0,749 120 8,258 6,412 6, 980 6, 970 7, 155 0,782 144 8,270 6,311 6, 844 6,912 7,084 0,835 168 8, 247 6,203 6, 695 6,819 6, 991 0,879 F5-16B 8,438 6,303 6,825 7,044 7,152 0, 912 CORR 1, 000 0, 998 0, 998 1,000 0, 999 EXEMPLO 2

Preparou-se um reservatório de felodipina e uma formulação de adesivo com a formulação indicada no quadro 2A que se segue:

QUADRO 2A

Ingrediente Quantidade (gm) Felodipina 0,35 Etanol 22,0 (95 %) Água 27,0 Total 49,35 Membrana de polietileno Adesivo de silicone A formulação do exemplo 2 foi preparada e incorporada num aparelho de ensaio de permeação, de acordo com o mesmo processo que se utilizou no exemplo 1.

Faz-se o ensaio da formulação do exemplo 2 como no exemplo 1. A dimensão da amostra e as condições da CLER foram as mesmas que no exemplo 1. Realizaram-se três ensaios de repli-cação tal como no exemplo 1 (2-1, 2-2, 2-3), que deram os resultados que se listam a seguir no quadro 2B: 45

QUADRO 2B pg/cm2 Horas Ens. 2-1 Ens. 2-2 Ens. 2-3 Média dos 3 ensaios Desvio padrão 6 146,891 107,042 128,790 127,574 19,952 24 318,265 254,631 298,089 290,328 32,519 30 356,152 285,942 334,140 325,411 35,910 48 419,283 340,057 390,594 383,311 40,112 54 441,157 359,774 410,041 403,657 41,065 72 490,563 410,714 457,479 452,919 40,119 78 509,280 429,123 475,152 471,185 40,225 96 555,008 474,763 519,868 516,546 40,225 102 572,311 491,097 538,296 533,901 40,785 120 618,214 533,222 582,911 578,116 42,698 144 686,036 591,927 641,327 639,763 47,074 168 749,047 645,200 693,499 695,915 51,956

Com base nos resultados de permeação do exemplo 2, listados no quadro 2B, obtiveram-se os seguintes resultados de fluxo que se listam no quadro 2C a seguir:

QUADRO 2C pg/cm2/hora Horas Ens. 2-1 Ens. 2-2 Ens. 2-3 Média dos 3 ensaios Desvio padrão 6 24,482 17,840 21,465 21,262 3, 325 24 13,261 10,610 12,420 12,097 1, 355 30 11,872 9, 531 11,138 10,847 1,197 48 8,735 7,085 8,137 7,986 0,836 54 8,170 6, 662 7,593 7,475 0,760 72 6, 813 5, 704 6, 354 6,291 0,557 78 6, 529 5, 502 6, 092 6, 041 0,516 96 5,781 4, 945 5,415 5,381 0,419 102 5, 611 4,815 5, 277 5,234 0, 400 120 5,152 4,444 4,858 4,818 0,356 144 4,764 4,111 4,454 4,443 0,327 168 4,459 3, 840 4,128 4,142 0,309 ^6-168 3,273 2, 993 3, 072 3,113 0, 144 CORR 0, 973 0, 978 0, 970 0, 974 ^48-168 2,721 2, 536 2, 533 2,597 0, 107 46 EXEMPLO 3 (38)

Preparou-se um reservatório de felodipina e uma formulação de adesivo com a formulação indicada no quadro 3A que se segue:

QUADRO 3A

Ingrediente Quantidade (grn) Felodipina 0,35 Etanol 22,0 (95 %) Água 27,0 Total 49,35 Membrana de polietileno Adesivo de silicone A formulação do exemplo 3 foi preparada e incorporada num aparelho de ensaio de permeação, de acordo com o mesmo processo que se utilizou no exemplo 1.

Faz-se o ensaio da formulação do exemplo 3 como no exemplo 1. A dimensão da amostra e as condições da CLER foram as mesmas que no exemplo 1. Realizaram-se três ensaios de replicação tal como no exemplo 1 (3-1, 3-2, 3-3) , que deram os resultados que se listam a seguir no quadro 2B:

QUADRO 3B pg/cma Horas Ens. 3-1 Ens. 3-2 Ens. 3-3 Média dos 3 ensaios Desvio padrão 6 169,393 137,617 171,512 159,507 18,987 24 479,007 366,231 465, 646 443,628 50,154 30 554,838 447,557 537,259 513,218 57,539 48 673,637 557,190 644,156 624,994 60,542 54 710,424 589,928 673,732 658,028 61,764 47 pg/ cm2 Horas Ens. 3-1 Ens. 3-2 Ens. 3-3 Média dos 3 ensaios Desvio padrão 72 775,731 658,875 730,494 721,700 58,922 78 797,630 683,131 750,651 743,804 57,556 96 849,997 740,000 798,214 796,070 55,030 102 869, 626 760,343 816,749 815,573 54,651 120 920,773 815,518 863,640 866,644 52,692 144 989,349 893,304 927,645 936,766 48,668 168 1051,437 959,128 984,684 998,416 47,652

Com base nos resultados de permeação do exemplo 3, listados no quadro 3B, obtiveram-se os seguintes resultados de fluxo que se listam no quadro 3C a seguir:

QUADRO 3C pg/cm.2/hora Horas Ens. 3-1 Ens. 3-2 Ens. 3-3 Média dos 3 ensaios Desvio padrão 6 28,232 22,936 28,585 26,585 3,165 24 19,959 16,093 19,402 18,485 2,090 30 18,495 14,919 17,909 17,107 1, 918 48 14,034 11,608 13,420 13,021 1,261 54 13,156 10,925 12,477 12,186 1, 144 72 10,774 9,151 10,146 10,024 0,818 78 10,226 8,758 9, 624 9, 536 0,738 96 8,854 7,708 8,315 8,292 0,573 102 8,526 7,454 8,007 7, 996 0,536 120 7, 673 6,796 7,197 7,222 0,439 144 6, 870 6,204 6, 442 6, 505 0,338 168 6,259 5, 709 5,861 5, 943 0,284 ^ 6-163 4,577 4,447 4,171 4,398 0,208 CORR 0, 927 0, 955 0, 924 0, 936 ÍUe-168 3,076 3,309 2,794 3,060 0,258 48 EXEMPLO 4

Preparou-se um reservatório de felodipina e uma formulação de adesivo com a formulação indicada no quadro 4A que se segue:

QUADRO 4A

Ingrediente Quantidade (gm) Felodipina 0,17 Etanol 10,93 (95 %) Água 13,4 Klucel HF (melhorador/agente de gelificação) 0,50 Total 25, 0 Membrana de polietileno Adesivo de silicone A formulação do exemplo 4 foi preparada e incorporada num aparelho de ensaio de permeação, de acordo com o mesmo processo que se utilizou no exemplo 1, utilizando como agente de gelificação/melhorador o Klucel HF.

Faz-se o ensaio da formulação do exemplo 4 como no exem-plo 1. A dimensão da amostra e as condições da CLER foram as mesmas que no exemplo 1. Realizaram-se três ensaios de repli-cação tal como no exemplo 1 (4-1, 4-2, 4-3), que deram os resultados que se listam a seguir no quadro 4B:

QUADRO 4B pg/om2 Horas Ens. 4-1 Ens. 4-2 Ens. 4-3 Média dos 3 ensaios Desvio padrão 6 40,368 63,676 97,437 67,160 28,694 24 132,406 165,607 235,124 177,712 52,418 49 pg/ on^ Horas Ens. 4-1 Ens. 4-2 Ens. 4-3 Média dos 3 ensaios Desvio padrão 30 143,927 188,622 252,759 195,103 54,705 48 185,019 249,691 310,949 248,553 62,973 54 196,244 272,670 323,827 264,247 64,207 72 232,750 325,489 382,304 313,514 75,493 78 241,331 338,190 391,950 323,824 76, 330 96 278,900 387,065 444,166 370,044 83,938 120 337,993 463,965 528,622 443,527 96,944 144 403,941 535,572 612,357 517,290 105,404 168 420,701 590,410 672,512 561,208 128,420

Com base nos resultados de permeação do exemplo 4, listados no quadro 4B, obtiveram-se os seguintes resultados de fluxo que se listam no quadro 4C a seguir:

QUADRO 4C ]ig/cm2/hora Horas Ens. 4-1 Ens. 4-2 Ens. 4-3 Média dos 3 ensaios Desvio padrão 6 6,728 10,613 16,240 11,193 4,782 24 5,517 6, 900 9,797 7,405 2,184 30 4,798 6,287 8,425 6,503 1,823 48 3,855 5,202 6, 478 5,178 1, 312 54 3, 634 5, 049 5, 997 4,893 1,189 72 3,233 4,521 5,310 4,354 1, 049 78 3,094 4,336 5,025 4,152 0, 979 96 2,905 4,032 4,627 3,855 0,874 120 2,817 3, 866 4,405 3, 696 0, 808 144 2,805 3,719 4,252 3, 592 0, 732 168 2,504 3,514 4,003 3,341 0, 764 Fs-isa 2,247 3,111 3,286 2,882 0,556 CORR 0,990 0, 994 0, 991 0, 993 EÍB-16B 2,097 2,864 .3,092 2, 685 0,521 50 EXEMPLO 5

Preparou-se um reservatório de felodipina e uma formulação de adesivo com a formulação indicada no quadro 5A que se segue:

QUADRO 5A

Ingrediente Quantidade (gm) Felodipina 0,17 Etanol 10,93 (95 %) Água 13,4 Klucel HF (melhorador/agente de gelificação) 0,50 Total 25,0 Membrana de polietileno Adesivo de silicone A formulação do exemplo 5 foi preparada e incorporada num aparelho de ensaio de permeação, de acordo com o mesmo processo que se utilizou no exemplo 1.

Faz-se o ensaio da formulação do exemplo 5 como no exemplo 1. A dimensão da amostra e as condições da CLER foram as mesmas que no exemplo 1. Realizaram-se três ensaios de replicação tal como no exemplo 1 (5-1, 5-2, 5-3), que deram os resultados que se listam a seguir no quadro 5B:

QUADRO 5B pg/cmz Horas Ens. 5-1 Ens. 5-2 Ens. 5-3 Média dos 3 ensaios Desvio ' padrão 6 108,929 102,945 78,883 96,920 15,904 24 313,118 279,095 234,543 275,585 39,405 30 348,029 308,172 262,911 306,371 42,588 48 447,447 417,596 349,656 O O o 50,117 54 469,616 458,469 386,127 438,071 45,328 51 \xg/ cnt Horas Ens. 5-1 Ens. 5-2 Ens. 5-3 Média dos 3 ensaios Desvio padrão 72 552,474 549,480 449, 686 517,213 58,500 78 569,641 557,283 459,007 528,644 60,623 96 641,635 631,581 523,665 598,960 65,401 120 727,598 722,084 609,134 686,272 66,860 144 790,178 801,927 685,602 759,236 64,039 168 828,213 865,658 752,954 815,608 57,400

Com base nos resultados de permeação do exemplo 5, listados no quadro 5B, obtiveram-se os seguintes resultados de fluxo que se listam no quadro 5C a seguir:

QUADRO 5C pg/cm^/hora Horas Ens. 5-1 Ens. 5-2 Ens. 5-3 Média dos 3 ensaios Desvio padrão 6 18,155 17,158 13,147 16,153 2,651 24 13,047 11,629 9, 773 11,483 1,642 30 11,601 10,272 8,764 10,212 1, 420 48 9, 322 3,700 7,235 8,435 1, 044 54 8, 697 8,490 7,151 8,112 0,839 72 7, 673 7,632 6,246 7,184 0,812 78 7,303 7, 145 5, 885 6, 777 0,777 96 6, 684 6, 579 5, 455 6, 239 0, 681 120 6, 063 6, 017 5, 076 5,719 0,557 144 5,487 5,569 4,761 5,272 0,445 168 4,930 5, 153 4,482 4,855 0,342 EVies 4,117 4, 455 3, 876 4,149 0,291 CORR 0, 968 0, 961 0, 985 0, 979 P48-I6S 3,286 3, 698 3,332 3,439 0, 226 EXEMPLO 6

Preparou-se a formulação da matriz do fármaco actívo de felodipina/adesivo com a fórmula estabelecida no quadro 6A que se segue: 52 QUADRO 6

Ingrediente Quantidade (gm> Felodipina 0,4 Acetato de etilo 1,6 BIO PSA 7-4302 {solução adesiva) contendo 9,6 gm de adesivo de silicone (60 % de sólidos) 16 Total 18

Preparou-se a formulação do quadro 6A e incorporou-se num aparelho de ensaio de permeação, de acordo com o processo seguinte: 1. Dispersa-se a felodipina na quantidade requerida de acetato de etilo e na solução adesiva, para fazer a matriz de fármaco activo/adesivo. 2. A matriz de fármaco activo/adesivo é aplicada a uma camada de suporte e seca. 3. Depois, aplica-se a formulação à pele de cadáver humano fixada à célula do receptor.

Faz-se o ensaio da formulação do exemplo 6 utilizando uma célula de permeação com uma área de superfície que se pode definir para a permeação. 0 receptor da célula de permeação foi etanol:água (40:60) e o substrato de ensaio através do qual se fez a difusão transdérmica era de pele de cadáver humano. Retiraram-se amostras de 1,0 mL nos intervalos estabelecidos no quadro 6B. Fez-se o ensaio destas amostras para avaliar a concentração de felodipina utilizando cromatografia líquida de elevada resolução (CLER). As 53 condições da CLER para a determinação da concentração do fármaco estão estabelecidas a seguir:

Condições de CLER para a determinação da concentração de felodipina

Coluna Hypersil C18, 5 pm, 4,6 mm x 25 cm Fase móvel Acetonitrilo/tarrpão a 70/30 Tampão Fosfato 0,01 M @ pH 4,5 Velocidade de fluxo 1 mL/minuto Detecção por UV 237 nm Volume da injecção 20 microL Tempo de retenção 5,0 minutos

Realizaram-se três ensaios de replicação (6-1, 6-2, 6-3), que deram os resultados que se listam a seguir no quadro 6B: 54 ρκο 6Β

Ens.íf íeipo de Mostrap (horas) Cone, do Fármaco Ipg/ili) VoL do Receptor (nl) Qíiant. de Fármaco (00) Vol. da Mostra (mL) Perda de Fármaco Devida à Mostrap (pg) Perda Cumulativa de Fármaco (pg) Ouant. Cumulativa Permeada [pg| Quant. Permeada por ci2 (pg/cii2) Η 4 1,233 13 16,107 1 1,239 0,000 16,107 9,115 24 17,305 13 224,965 1 17,305 1,239 226,204 128,016 28 18,888 13 245,544 1 18,888· 18,544 264,088 149,456 48 31,375 13 414,375 1 31,375 37,432 451,807 255,692 52 31,676 13 411,788 1 31,676 69,307 481,095 272,261 72 42,285 13 549,705 1 42,285 100,983 650,688 368,244 76 40,663 13 528,619 1 40, 663 143,268 671,881 380,242 % 43,885 13 648,505 1 49,885 183,931 832,436 411,101 ¢-2 4 1,436 13 19,448 1 1,496 0,000 19,448 11,006 24 17,102 13 222,326 1 17,102 1,496 223,822 126,668 28 18,537 13 241,761 1 18,597 18,598 260,359 147,345 48 30,864 13 401,232 1 30,864 31,195 433,421 248,119 52 30,158 13 392,054 1 30,158 68,059 460,113 260,332 72 39,334 13 512,122 i 39,394 98,211 610,339 345,410 76 37,508 13 487,604 1 31,508 137,61 625,215 353,829 % 45,719 13 594,347 1 45,719 175,119 769,466 435,465 6-3 4 1,649 13 21,437 1 1,649 0,000 21,437 12,132 24 17,004 13 221,052 1 11,004 1,649 222,701 126,033 28 18,247 13 237,211 1 18,247 18,653 255,864 144,801 48 30,048 13 390,624 1 30,048 36,900 421,524 241,949 52 30,057 13 390,741 1 30,057 66,943 457,689 259,020 72 33,708 13 516,204 1 39,708 97,005 613,209 347,034 76 33,521 13 500,773 1 38,521 136,713 637,486 360,773 36 46,559 13 605,267 1 46,559 175,234 780,501 441,110 55

Com base nos resultados de permeação do exemplo 6, listados no quadro 6B, calcularam-se as médias dos três ensaios e obtiveram-se os seguintes resultados de fluxo que se listam no quadro SC a seguir:

QUADRO 6C pg/cm2 Horas Ens. 6-1 Ens. 6-2 Ens. 6-3 Média dos 3 ensaios Desvio padrão pg/cm2/hr 4 9,115 11,006 12,132 10,751 1,525 2, 688 24 128,016 126,668 126,033 126,906 1,013 5,288 28 149,456 147,345 144,801 147,201 2,331 5,257 48 255,692 248,119 241,949 248,587 6, 883 5,179 52 272,267 260,392 259,020 263,893 7,284 5, 075 72 368,244 345,410 347,034 353,563 12,740 4, 911 76 380,242 353,829 360,773 364,948 13,693 4,802 96 471,101 435,465 441,710 449,425 19,030 4,682 FVss 4, 978 4,545 4,626 4,716 0,230 CORR 0, 998 0, 996 0, 998 0, 997 EXEMPLO 7

Preparou-se a formulação da matriz do fármaco activo de felodipina/adesivo com a fórmula estabelecida no quadro 7A que se segue:

QUADRO 7A

Ingrediente Quantidade {gm) Felodipina 0,23 Acetato de etilo 0,89 BIO PSA 7-4302 (solução adesiva) contendo 12,4 gm de adesivo de silicone (60 % de sólidos) 20,6 Total 21,72 56 A formulação do exemplo 7 foi preparada e incorporada num aparelho de ensaio de permeação, de acordo com o mesmo processo que se utilizou no exemplo 6.

Faz-se o ensaio da formulação do exemplo 7 como no exemplo 6. A dimensão da amostra e as condições da CLER foram as mesmas que no exemplo 6. Realizaram-se três ensaios de replicação tal como no exemplo 1 (7-1, 7-2, 7-3), que deram os resultados que se listam a seguir no quadro 7B:

QUADRO 7B pg/cm2 Horas Ens. 7-1 Ens. 7-2 Ens. 7-3 Média dos 3 ensaios Desvio padrão 4 26,875 19,504 21,409 22,596 3,826 24 209,015 157,684 169,624 178,774 26,861 28 241,274 173,509 189,550 201,444 35,414 48 326,658 260,359 280,237 289,085 34,024 52 356,100 276,127 295,224 309,150 41,766 72 405,952 326,666 342,315 358,311 41,994 76 424,112 343,125 357,132 374,790 43,285 96 454,743 376,769 382,102 404,538 43,560 120 514,126 444,969 445,265 468,120 39,843 144 545,256 491,092 476,237 504,195 36,327 168 570,977 526,639 502,035 533,217 34,939

Com base nos resultados de permeação do exemplo 7, listados no quadro 7B, calcularam-se as médias dos três ensaios e obtiveram-se os seguintes resultados de fluxo que se listam no quadro 7C a seguir:

QUADRO 7C pg/cm2/hora Horas Ens. 7-1 Ens. 7-2 Ens. 7-3 Média dos 3 ensaios Desvio padrão 4 6,719 4,876 5,352 5, 649 0, 957 57 yiq / as?/Ίω,οτά Horas Ens. 7-1 Ens. 7-2 Ens. 7-3 Média dos 3 ensaios Desvio padrão 24 8,709 6, 570 7,068 7,449 1,119 28 8,617 6,197 6,770 7, 194 1,265 48 6, 805 5,424 5,838 6, 023 0,709 52 6, 848 5,310 5, 677 5, 945 0,803 72 5, 638 4,537 4,754 4,977 0,583 76 5,580 4,515 4,699 4,931 0,570 96 4,737 3, 925 3, 980 4,214 0, 454 120 4,284 3,708 3,711 3, 901 0, 332 144 3, 787 3,410 3,307 3, 501 0,252 168 3,399 3,135 2, 988 3, 174 0,208 EVisb 2,931 2,854 2, 642 2,809 0, 150 CORR 0,934 0,970 0, 948 0, 952 EXEMPLO 8

Preparou-se a formulação da matriz do fármaco activo de felodipina/adesivo com a fórmula estabelecida no quadro 8A que se segue: QUADRO 8a

Ingrediente Quantidade (gm) Felodipina 0,46 Acetato de etilo 1,78 BIO PSA 7-4302 (solução adesiva) contendo 11,5 gm de adesivo de silicone (60 % de sólidos) 19,2 Total 21, 44 A formulação do exemplo 8 foi preparada e incorporada num aparelho de ensaio de permeação, de acordo com o mesmo processo que se utilizou no exemplo 6. 58

Faz-se o ensaio da formulação do exemplo 8 como no exemplo 6. A dimensão da amostra e as condições da CLER foram as mesmas que no exemplo 6. Realizaram-se três ensaios de replicação tal como no exemplo 6 (8-1, 8-2, 8-3) , que deram os resultados que se listam a seguir no quadro 8B:

QUADRO 8B pg/cm2 Horas Ens. 8-1 Ens. 8-2 Ens. 8-3 Média dos 3 ensaios Desvio padrão 4 18,349 23,374 47,954 29,892 15,842 24 192,718 207,370 308,729 236,272 63,176 28 225,636 232,085 335,990 264,570 61,935 48 325,358 345,351 487,377 386,029 88,338 52 346,537 374,671 517,759 412,989 91,817 72 404,506 434,863 599,225 479,531 104,763 76 418,675 456,259 620,123 498,352 107,118 96 459,932 499,242 653,037 537,404 102,052 120 537,091 560,783 730,431 609,435 105,453 144 584,445 602,545 777,568 654,853 106,659 168 624,448 641,538 811,649 692,545 103,500

Com base nos resultados de permeação do exemplo 8, listados no quadro 8B, calcularam-se as médias dos três ensaios e obtiveram-se os seguintes resultados de fluxo que se listam no quadro 8C a seguir:

QUADRO 8C pg/cmVhora Horas Ens. 8-1 Ens. 8-2 Ens. 8-3 Média dos 3 ensaios Desvio padrão 4 4,587 5, 844 11,989 7,473 3, 961 24 8,030 8,640 12,864 9,845 2,632 28 8,058 8,289 12,000 9, 449 2,212 48 6,778 7,195 10,154 8,042 1,840 52 6, 664 7,205 9,957 7,942 1,766 72 5, 618 6,040 8,323 6, 660 1,455 59 pg/ cm2/hora Horas Ens. 8-1 Ens. 8-2 Ens. 8-3 Média dos 3 ensaios Desvio padrão 76 5,509 6, 003 8,160 6, 557 1, 409 96 4,791 5,200 6, 802 5,598 1, 063 120 4,476 4, 673 6, 087 5, 079 0,879 144 4,059 4,184 5,400 4,548 0,741 168 3, 717 3,819 4,831 4,122 0, 616 F4-168 3,346 3, 417 4,105 3, 623 0,419 CORR 0,959 0, 949 0, 927 0, 944 EXEMPLO 9

Preparou-se a formulação da matriz do fármaco activo de felodipina/adesivo com a fórmula estabelecida no quadro 9A que se segue:

QUADRO 9A

Ingrediente Quantidade {gm) Felodipina O O Acetato de etilo 2, 67 BIO PSA 7-4302 (solução adesiva) contendo 10,7 gm de adesivo de silicone (60 % de sólidos) 17,8 Total 21,17 A formulação do exemplo 9 foi preparada e incorporada num aparelho de ensaio de permeação, de acordo com o mesmo processo que se utilizou no exemplo 6.

Faz-se o ensaio da formulação do exemplo 9 como no exemplo 6. A dimensão da amostra e as condições da CLER foram as mesmas que no exemplo 6. Realizaram-se três ensaios de replicação tal como no exemplo 6 (9-1, 9-2, 9-3) , que deram os resultados que se listam a seguir no quadro 9B: 60

QUADRO 9B pg/cm2 Horas Ens. 9-1 Ens. 9-2 Ens. 9-3 Média dos 3 ensaios Desvio padrão 4 16,524 37,455 36,918 3,299 11,933 24 205,379 314,447 301,913 273,913 59,682 28 232,196 356,446 338,405 309,016 67,137 48 337,964 479,965 484,818 434,249 83,421 52 362,508 525,171 529,111 472,263 95,071 72 415,780 600,848 613,187 543,272 110,583 76 430,774 633,583 667,014 577,124 127,840 96 468,083 673,445 704,399 615,309 128,437 120 549,756 778,694 806,885 711,778 141,022 144 609,880 840,617 884,202 778,233 147,418 168 659,291 902,965 939,035 833,764 152,170

Com base nos resultados de permeação do exemplo 9, listados no quadro 9B, calcularam-se as médias dos três ensaios e obtiveram-se os seguintes resultados de fluxo que se listam no quadro 9C a seguir:

QUADRO 9C μg/cmVhora Horas Ens. 9-1 Ens. 9-2 Ens. 9-3 Média dos 3 ensaios Desvio padrão 4 4,131 9,364 9, 230 7,575 2, 983 24 8,557 13,102 12,580 11,413 2, 487 28 8,293 12,730 12,086 11,036 2,398 48 7,041 9, 999 i"o, 100 9, 047 1,738 52 6, 971 10,099 10,175 9, 082 1, 828 72 5,775 8,345 8,516 7,545 1, 536 76 5,668 8,337 8,777 7,594 1, 682 96 4,876 7,015 7,337 6,409 1, 338 120 4,581 6,489 6,724 5, 931 1,175 144 4,235 5,838 6, 140 5,404 1, 024 168 3, 924 5,375 5,589 4,963 0, 906 EViss 3,497 4,653 5, 004 4,385 0,789 CORR 0, 962 0, 951 0, 956 0, 956 61 EXEMPLO 10 (42)

Preparou-se a formulação da matriz do fármaco activo de felodipina/adesivo com a fórmula estabelecida no quadro 10A que se segue:

QUADRO 10A

Ingrediente Quantidade (gm) Felodipina 0,4 Acetato de etilo LO i—1 BIO PSA 7-4302 (solução adesiva) contendo 18,6 gm de adesivo de silicone (60 % de sólidos) 31, 0 Total 32, 9 A formulação do exemplo 10 foi preparada e incorporada num aparelho de ensaio de permeação, de acordo com o mesmo processo que se utilizou no exemplo 6.

Faz-se o ensaio da formulação do exemplo 10 como no exemplo 6. A dimensão da amostra e as condições da CLER foram as mesmas que no exemplo 6. Realizaram-se três ensaios de replicação tal como no exemplo 6 {10-1, 10-2, 10-3), que deram os resultados que se listam a seguir no quadro 10B:

QUADRO 10B pg/crn2 Horas Ens. 10-1 Ens. 10-2 Ens. 10-3 Média dos 3 ensaios Desvio padrão 6 40,068 76,197 35,599 50,621 22,262 24 251,407 331,110 241,432 274,650 49,150 30 293,227 380,646 279,694 317,856 54,797 48 376,524 470,580 355,225 400,776 61,383 54 405,810 501,570 388,094 431,825 61,047 72 459,156 568,308 439,166 488,883 69,505 62 pg/cm2 Horas Ens. 10-1 Ens. 10-2 Ens. 10-3 Média dos 3 ensaios Desvio padrão 78 479,973 592,938 463,962 512,291 70,300 96 525,231 642,425 504,857 557,504 74,246 102 540,975 667,262 521,104 576,447 79,273 120 574,084 698,860 550,553 607,832 79,705 144 612,784 744,643 584,507 647,311 85,469 168 657,051 798,065 631,916 695,677 89,557

Com base nos resultados de permeação do exemplo 10, listados no quadro 10B, calcularam-se as médias dos três ensaios e obtiveram-se os seguintes resultados de fluxo que se listam no quadro 10C a seguir:

QUADRO 10C pg/cm2/hora Horas Ens. 10-1 Ens. 10-2 Ens. 10-3 Média dos 3 ensaios Desvio padrão 6 6, 678 12,700 5,933 8,437 3,710 24 10,475 13,796 10,060 11,444 2,048 30 9,774 12,688 9,323 10,595 1,827 48 7, 844 9,804 7,401 8,350 1,279 54 7,515 9,288 7,187 7,997 1,131 72 6, 377 7,893 6,100 6, 790 0, 965 78 6,154 7,602 5,948 6, 568 0, 901 96 5, 471 6, 692 5,259 5,807 0,773 102 5, 304 6,542 5,109 5,651 0,777 120 4, 784 5,824 4,588 5,065 0, 664 144 4,255 5,171 4,059 4,495 0,594 168 3, 911 4,750 3,761 4,141 0,533 EVl68 3,299 3,827 3,183 3,436 0,343 CORR 0, 935 0,933 0,935 0, 935 EXEMPLO 11

Preparou-se a formulação da matriz do fármaco activo de felodipina/adesivo com a fórmula estabelecida no quadro 11A que se segue: 63

QUADRO 11A

Ingrediente Quantidade (gm) Felodipina 0,4 Acetato de etilo 1,5 BIO PSA 7-4302 (solução adesiva) contendo 18,6 gm de adesivo de silicone (60 % de sólidos) 31,0 Total 32, 9 A formulação do exemplo 11 foi preparada e incorporada num aparelho de ensaio de permeaçâo, de acordo com o mesmo processo que se utilizou no exemplo 6.

Faz-se o ensaio da formulação do exemplo 11 como no exemplo 6. A dimensão da amostra e as condições da CLER foram as mesmas que no exemplo 6. Realizaram-se três ensaios de replicâção tal como no exemplo 6 (11-1, 11-2, 11-3) , que deram os resultados que se listam a seguir no quadro 11B:

QUADRO 11B \íqj cm2 Horas Ens. 11-1 Ens. 11-2 Ens. 11-3 Média dos 3 ensaios Desvio padrão 6 68,937 58,295 70,662 65,965 6, 698 24 263,402 269,001 290,024 274,142 14,036 30 295,223 307,997 322,300 308,507 13,546 48 352,382 370,535 377,866 366,928 13,119 54 378,195 391,252 392,165 387,204 7,815 72 423,208 431,628 432,850 429,229 5,250 78 443,895 448,411 452,170 448,159 4,143 96 480,775 476,123 486,720 481,206 5,312 102 497,597 488,703 493,466 493,255 4,451 120 528,767 511,241 524,125 521,378 9,080 144 568,225 537,408 554,291 553,308 15,432 168 626,550 576,344 603,543 602,146 25,132 64

Com base nos resultados de permeação do exemplo 11, listados no quadro 11B, calcularam-se as médias dos três ensaios e obtiveram-se os seguintes resultados de fluxo que se listam no quadro 11C a seguir:

QUADRO 11C pg/cm2/hora Horas Ens. 11-1 Ens. 11-2 Ens. 11-3 Média dos 3 ensaios Desvio padrão 6 11,490 9,716 11,777 10,994 1,116 24 10,975 11,208 12,084 11,423 0,585 30 9,841 10,267 10,743 10,284 0,452 48 7,341 7,719 7,872 7, 644 0,273 54 7,004 7,245 7,2 62 7,170 0,145 72 5,878 5, 995 6,012 5, 962 0,073 78 5, 691 5,749 5,7 97 5,746 0,053 96 5, 008 4, 960 5,070 5,013 0,055 102 4,878 4,791 4,838 4,836 0,044 120 4,406 4,260 4,368 4,345 0,076 144 3, 946 3,732 3, 849 3,842 0,107 168 3, 729 3, 431 3, 593 3,584 0,150 Fe-168 2,911 2, 592 2, 643 2,715 0,171 CORR 0,947 0, 904 0, 917 0, 925 EXEMPLO 12

Preparou-se a formulação da matriz do fármaco activo de felodipina/adesivo com a fórmula estabelecida no quadro 12A que se segue:

QUADRO 12A

Ingrediente Quantidade (gm) Felodipina 0, 4 Acetato de etilo 1,6 DURO-TAK 87-4098 (solução adesiva) contendo 9,6 24, 0 65

Ingrediente Quantidade (gm) gm de adesivo de acrilato (38,5 % de sólidos) Total 26, 0 A formulação do exemplo 12 foi preparada e incorporada num aparelho de ensaio de permeação, de acordo com o mesmo processo que se utilizou no exemplo 6.

Realizaram-se três ensaios de permeação (12-1, 12-2, 12-3), que deram os resultados que se listam a seguir no quadro 12B: 66 QUADRO 12B EnsJ Tempo de Mostragem (horas) Cone, do Fárraaco (pgM) Vol, do Eeceptor M Ouant, de Fáriico Vol, da Mostra (i) Perda de Fárraaco Devida à Mostragem (pg) Perda Fánaco (pg) Ouant. Cumulativa Permeada (pg) Ouant, Permeada por cm2 (pg/ciri2) 1H 4 8,000 13 0 1 0,000 0,000 0,000 0,000 24 3,233 13 42,029 1 3,233 0,000 42,029 23,786 28 3,623 13 41,099 1 3,623 3,233 50,332 23,484 48 6,601 13 85,813 1 6,601 6,856 92,669 52,444 52 6,694 13 81,022 1 6,694 13,451 100,419 56,364 12 9,825 13 121,125 1 9,825 20,151 141,816 83,688 16 9,631 13 125,203 1 9,631 29,916 155,119 81,821 96 12,581 13 163,631 1 12,581 39,601 203,238 115,019 12-2 4 0,000 13 0 1 0,000 0,000 0,000 0,000 24 2,486 13 32,318 1 0,000 0,000 32,318 18,290 23 2,115 13 36,15 1 2,486 2,186 38,561 21,823 48 5,056 13 65,128 1 5,261 5,261 10,989 40,115 52 5,152 13 66,916 1 10,311 10,311 11,293 43,143 12 1,210 13 94,51 1 15,469 15,469 109,919 62,241 16 1,111 13 93,223 1 22,139 22,139 115,962 65,626 96 8,958 13 116,454 1 29,910 29,910 146,364 82,832 12-3 4 0,000 13 0 1 0,000 0,000 0,000 0,000 24 3,603 13 46,839 1 0,000 0,000 46,839 26,508 28 4,013 13 52,169 1 3,603 3,603 55,112 31,563 48 1,395 13 96,135 1 1,616 1,616 103,151 58,116 52 1,389 13 96,051 1 15,011 15,011 111,068 52,851 12 10,193 13 132,509 1 22,400 22,400 154,909 81,668 16 9,894 13 128,622 1 32,593 32,593 161,215 91,231 96 12,507 13 162,591 1 42,481 42,487 205,018 116,060

Com base nos resultados de permeação do exemplo 12, listados no quadro 12B, calcularam-se as médias dos três ensaios e obtiveram-se os seguintes resultados de fluxo que se listam no quadro 12C a seguir:

QUADRO 12C pg/cm2/hora Horas Ens. 12-1 Ens. 12-2 Ens. 12-3 Média dos 3 ensaios Desvio padrão 4 0,000 0,000 0,000 0,000 0,000 24 23,786 18,290 26,508 22,861 4,186 28 28,484 21,823 31,563 27,290 4, 979 48 52,444 40,175 58,716 50,445 9,431 52 56,864 43,743 62,857 54,488 9,776 72 83,688 62,241 87,668 77,866 13,677 76 87,821 65,626 91,237 81,561 13,906 96 115,019 82,832 116,060 104,637 18,891 f 4-96 1,247 0, 905 1,260 1,137 0,201 CORK 1, 000 1,000 1, 000 1,000 EXEMPLO 13

Preparou-se a formulação da matriz dupla do fármaco activo de felodipina/adesivo com a fórmula estabelecida no quadro 13A que se segue:

QUADRO 13A

Ingrediente Quantidade íy*u) MATRIZ 1 Felodipina 0, 93 Acetato de etilo 3, 56 BIO PSA 7-4302 (solução adesiva) contendo 10,6 gm de adesivo de silicone (60,0 % de sólidos) 18,1 Total 22,59 68

Membrana, de polietileno MATRIZ 2 Felodipina 0,23 Acetato de etilo 0, 89 BIO PSA 7-4302 (solução adesiva) contendo 12,4 gm de adesivo de silicone (60,0 % de sólidos) 20, 6 Total 21,72

Preparou-se a formulação do exemplo 13 e incorporou-se num aparelho de ensaio de permeação, de acordo com o processo seguinte: 1. Para cada camada da matriz, misturou-se a felodi-pina com as quantidades necessárias de acetato de etilo e solução adesiva, para formar a matriz de fármaco activo/adesivo. 2. Aplica-se a formulação 1 da matriz ao primeiro lado da membrana de polietileno e a formulação 2 da matriz aplica-se do lado oposto da membrana. 3. Depois, aplica-se a formulação à pele de cadáver humano fixada à célula do receptor.

Faz-se o ensaio da formulação do exemplo 13 como no exemplo 6. A dimensão da amostra e as condições da CLER foram as mesmas que no exemplo 6. Realizaram-se três ensaios de replicação tal como no exemplo 1 (13-1, 13-2, 13-3), que deram os resultados que se listam a seguir no quadro 13B: 69

QUADRO 13B pg/cirt Horas Ens. 13-1 Ens. 13-2 Ens. 13-3 Média dos 3 ensaios Desvio padrão 6 15,053 18,165 8,233 13,817 5, 080 24 123,668 110,952 100,638 111,753 11,536 30 140,464 127,509 118,565 128,846 11,011 48 178,559 161,833 158,357 166,250 10,801 54 188,593 170,394 168,737 175,908 11,017 72 224,920 196,713 204,042 208,558 14,636 78 234,522 205,007 212,800 217,443 15,295 96 270,577 231,195 246,148 249,307 19,880 102 280,244 236,690 252,634 256,523 22,036 120 320,146 267,732 284,959 290,946 26,715 168 402,896 329,425 359,332 363,884 36,946

Com base nos resultados de permeação do exemplo 13, listados no quadro 13B, obtiveram-se os seguintes resultados de fluxo que se listam no quadro 13C a seguir:

QUADRO 13C pg/cm2/hora Horas Ens. 13-1 Ens. 13-2 Ens. 13-3 Média dos 3 ensaios Desvio padrão 6 2,509 3, 028 1, 372 2,303 0, 847 24 5, 153 4, 623 4,193 4, 656 0, 481 30 4,682 4,250 3, 952 4,295 0,367 48 3, 720 3, 372 3, 299 3, 464 0,225 54 3, 492 3, 155 3,125 3,258 0,204 72 3,124 2,732 2, 834 2,897 0,203 78 3, 007 2, 628 2,728 2,788 0,196 96 2,819 2, 408 2,564 2,597 0,207 102 2,747 2,320 2,477 2, 515 0,216 120 2, 668 2, 231 2,375 2,425 0,223 168 2,398 1, 961 2, 139 2,166 0,220 EVise 2,172 1, 718 1, 995 1, 962 0,229 CORR 0, 979 0, 968 0, 978 0, 976 70

Em estudos da permeação da pele in vitro, com pele de cadáver, fez-se a previsão quantitativa da farmaçocinética e do grau de absorção do fármaco a partir da forma posológica de difusão transdérmica. A correspondência dos dadores de pele in vitro com a população in vivo melhora a correlação. Conseguiram-se outras melhorias desta correlação fazendo corresponder os sítios de aplicação.

Lisboa, 12 de Setembro de 2008 71

Claims (42)

1. REIVINDICAÇÕES 1. Utilização de felodipina na produção de um medicamento para o tratamento de hipertensão, angina ou ambas os estados clínicos num paciente humano, caracterizada pelo facto de se aplicar um sistema de difusão transdérmica à pele de um paciente e de se manter o referido sistema de difusão transdérmica em contacto com a pele do referido paciente durante pelo menos 3 dias, mantendo o referido sistema de difusão transdérmica a libertar uma taxa de difusão relativa média, eficaz, para providenciar um nivel terapêutico da referida felodipina no sangue durante 36 horas a partir do inicio do intervalo de dosagem e mantendo assim um nível terapêutico no sangue até ao fim de pelo menos o terceiro dia do intervalo de dosagem, em que os sistemas de difusão transdérmica compreendem uma camada de suporte que é impermeável para a substância activa, uma camada reservatório adesiva sensível à pressão e, eventualmente, uma camada protectora removível, compreendendo a camada reservatório 20 a 90 % em peso de uma matriz polimérica, 0,1 a 30 % de um agente de amolecimento, 0,1 a 20 % de base de felodipina ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico e 0,1 a 30 % de um dissolvente para a felodipina ou o seu sal.
2. 2. Utilização de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo facto de providenciar ainda uma taxa de difusão média relativa de felodipina do referido sistema de difusão transdérmica, para providenciar um nível de felodipina no plasma de pelo menos cerca de 0,1 ng/mL no intervalo de cerca de 6 horas após a aplicação do referido sistema de difusão transdérmica na pele do paciente . 1
3. 3. Utilização de acordo com a reivindicação 1, caracte-rizada pelo facto de compreender a manutenção de um nivel de felodipina no plasma em estado estacionário entre cerca de 1,0 e cerca de 3,0 ng/mL.
4. 4. Utilização de acordo com a reivindicação 1, caracteri-zada pelo facto de o referido nível terapêutico no plasma se manter entre cerca de 0,1 ng/mL e cerca de 3,3 ng/mL durante o intervalo de dosagem para o referido sistema de difusão transdérmica.
5. 5. Utilização de acordo com a reivindicação 1, caracteri-zada pelo facto de o referido sistema de difusão transdérmica ter uma taxa média de libertação relativa de cerca de 0,5 pm/hora/cm2 até cerca de 25 pm/hora/cm2 do referido sistema de difusão transdérmica.
6. 5. Utilização de acordo com a reivindicação 1, caracteri-zada pelo facto de o referido sistema de difusão transdérmica ter uma taxa média de libertação relativa de cerca de 4,2 pg/cm2/hora até cerca de 20,0 pg/cm2/hora às 24 horas; de cerca de 3,3 pg/cm2/hora até cerca de 14,0 pg/cm2/hora às 48 horas; e de cerca de 2,7 pg/cm2/hora até cerca de 10,8 pg/cm2/hora às 72 horas; conforme determinado por via de um ensaio in vitro de permeação, utilizando uma célula de Valia-Chien, em que a membrana é de pele de cadáver humano e a referida célula tem uma câmara receptora contendo uma mistura de etanol:água a 40:60.
7. 7. Utilização de acordo com a reivindicação 1, caracteri-zada pelo facto de o referido sistema de difusão transdérmica providenciar uma quantidade de permeação cumulativa in vitro de cerca de 63 pg/cm2 até cerca de 2 388 pg/cm2 às 24 horas; de cerca de 105 pg/cm2 até cerca de 660 pg/cm2 às 48 horas; e de cerca de 139 pg/cm2 até cerca 854 pg/cm2 às 72 horas, conforme determinado por via de um ensaio in vltro de permeação, utilizando uma célula de Valia-Chien, em que a membrana é de pele de cadáver humano e a referida célula tem uma câmara re-ceptora contendo uma mistura de etanol:água a 40:60.
8. 8. Utilização de felodipina, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo facto de o referido sistema de difusão transdérmica em contacto com a pele do paciente ser mantido durante, pelo menos, cinco dias e em que o nivel terapêutico no sangue da referida felodipina a partir do inicio do intervalo de dosagem ser mantido durante três dias e depois também se manter um nivel terapêutico no sangue até ao fim de pelo menos um intervalo de dosagem de cinco dias.
9. 9. Utilização de acordo com a reivindicação 8, caracterizada pelo facto de o nivel de felodipina no plasma às 48 horas não diminuir mais do que 30 % ao longo das 72 horas seguintes.
10. 10. Utilização de acordo com a reivindicação 8, caracterizada pelo facto de compreender ainda a manutenção de uma taxa média de libertação relativa, efectiva, do referido sistema de difusão transdérmica, para providenciar um aumento do nivel de felodipina no plasma praticamente de primeira ordem, desde o inicio do intervalo de dosagem até cerca de 48 até cerca de 72 horas após o inicio do intervalo de dosagem; e de providenciar depois uma taxa média relativa de libertação efectiva, para providenciar uma flutuação do nivel de felodipina no plasma praticamente de ordem zero até ao fim de, pelo menos, um intervalo de posologia de cinco dias.
11. 11. Utilização de acordo com a reivindicação 8, caracteri-zada pelo facto de compreender uma taxa de libertação média, relativa, de felodipina a partir do referido sistema de difusão transdérmica, para providenciar um nivel de felodipina no plasma de, pelo menos, cerca de 0,1 ng/mL num prazo de 6 horas após a aplicação do referido sistema de difusão transdérmica na pele do paciente.
12. 12. Utilização de acordo com a reivindicação 8, caracteri-zada pelo facto de compreender a manutenção de um nivel de felodipina no plasma, em estado estacionário, entre cerca de 1,5 e cerca de 2,3 ng/mL.
13. 13. Utilização de acordo com a reivindicação 8, caracteri-zada pelo facto de o referido nivel terapêutico no plasma se manter entre cerca de 0,1 ng/mL e cerca de 3,3 ng/mL durante o intervalo de dosagem para o referido sistema de difusão transdérmica.
14. 14. Utilização de acordo com a .reivindicação 8, caracte-rizada pelo facto de o referido sistema de difusão trans-dérmica ter uma taxa média de libertação relativa de cerca de 0,5 pm/hora/cm2 até cerca de 25 pm/hora/cm2 a partir do referido sistema de difusão transdérmica.
15. 15. Utilização de acordo com a reivindicação 8, caracteri-zada pelo facto de o referido sistema de difusão transdérmica ter uma taxa média de libertação relativa de cerca de 4,2 pg/cm2/hora até cerca de 20,0 pg/cm2/hora às 24 horas; de cerca de 3,3 pg/cm2/hora até cerca de 4 14,0 pg/cm2/hora às 4 8 horas; e de cerca de 2,7 pg/cm2/hora até cerca de 10,8 μg/cm2/hora às 72 horas; e uma taxa média de difusão relativa de cerca de 2,4 pg/cm2/hora até cerca de 8,9 pg/cm2/hora às 96 horas; conforme determinado por via de um ensaio in vitro de permeação, utilizando uma célula de Valia-Chien, em que a membrana é de pele de cadáver humano e a referida célula tem uma câmara receptora contendo uma mistura de etanol:água a 40:60.
16. 16. Utilização de acordo com a reivindicação 8, caracteri-zada pelo facto de o referido sistema de difusão trans-dérmica providenciar uma quantidade de permeação cumulativa in vitro de cerca de 63 pg/cm2 até cerca de 388 pg/cm2 às 24 horas; de cerca de 105 pg/cm2 até cerca de 660 pg/cm2 às 48 horas; e de cerca de 139 pg/cm2 até cerca 854 pg/cm2 às 72 horas; e de cerca de 231 pg/cm2 até cerca de 850 pg/cm2 às 96 horas; conforme determinado por via de um ensaio in vitro de permeação, utilizando uma célula de Valia-Chien, em que a membrana é de pele de cadáver humano e a referida célula tem uma cama-ra receptora contendo uma mistura de etanol:água a 40:60.
17. 17. Utilização de felodipina na produção de um medicamento para a diminuição da incidência dos efeitos colaterais associados à administração oral de felodipina a um paciente, caracterizada pelo facto de compreender a administração da referida felodipina num sistema de difusão transdérmica durante, pelo menos, vinte e quatro horas e diminuindo assim a incidência dos efeitos colaterais e em que a referida felodipina é administrada num sistema de difusão transdérmica aplicado à pele de um paciente humano durante cerca de 3 a cerca de 5 dias. 5
18. 18. Utilização de acordo com a reivindicação 17, caracteri-zada pelo facto de o referido sistema de difusão trans-dérmica ter uma taxa média de libertação relativa de cerca de 0,5 pg/cm2/hora até cerca de 25 pg/cm2/hora a partir do referido sistema de difusão transdérmica.
19. 19. Sistema de difusão transdérmica, caracterizado pelo facto de conter felodipina ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, que providencia uma taxa de difusão média relativa de cerca de 0,5 pg/cm2/hora até cerca de 25 μg/cm2/hora a partir do referido sistema de difusão transdérmica; um nivel de felodipina no plasma de, pelo menos, cerca de 0,1 ng/mL durante cerca de 6 horas após a aplicação do referido sistema de difusão transdérmica na pele do paciente; e um nível de felodipina no plasma em estado estacionário entre cerca de 0,1 e cerca de 3,3 ng/mL e em que o sistema de difusão transdérmica compreende uma camada de suporte que é impermeável para a substância activa, uma camada reservatório adesiva, sensível à pressão e, eventualmente, uma camada protectora removível, compreendendo a camada reservatório 20 a 90 % em peso de uma matriz polimérica, 0,1 a 30 % de um agente de amolecimento, 0,1 a 20 % de base de felodipina ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico e 0,1 a 30 % de um dissolvente para a felodipina ou o seu sal.
20. 20. Sistema de difusão transdérmica de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo facto de providenciar uma taxa média de libertação relativa de cerca de 4,2 pg/cm2/hora até cerca de 20,0 pg/cm2/hora às 24 horas; de cerca de 3,3 pg/cm2/hora até cerca de 14,0 pg/cm2/hora às 48 horas; e de cerca de 2,7 pg/cm2/hora até cerca de 10,8 pg/cm2/hora às 72 horas; conforme 6 determinado por via de um ensaio in vitro de permeação, utilizando uma célula de Valia-Chien, em que a membrana é de pele de cadáver humano e a referida célula tem uma câmara receptora contendo uma mistura de etanol:água a 40:60.
21. 21. Sistema de difusão transdérmica de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo facto de providenciar uma quantidade de permeação cumulativa in vitro de cerca de 63 pg/cm2 até cerca de 388 pg/cm2 às 24 horas; de cerca de 105 pg/cm2 até cerca de 660 pg/cm2 às 48 horas; e de cerca de 139 pg/cm2 até cerca 854 pg/cm2 às 72 horas; e de cerca de 231 pg/cm2 até cerca de 850 pg/cm2 às 96 horas; conforme determinado por via de um ensaio in vitro de permeação, utilizando uma célula de Valia-Chien, em que a membrana é de pele de cadáver humano e a referida célula tem uma câmara receptora contendo uma mistura de etanolrágua a 40:60.
22. 22. Sistema de difusão transdérmica, caracterizado pelo facto de conter felodipina ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, que providencia uma taxa de difusão média relativa de cerca de 0,5 pg/cm2/hora até cerca de 25 pg/cm2/hora a partir do referido sistema de difusão transdérmica; um nível de felodipina no plasma de, pelo menos, cerca de 0,1 ng/mL durante cerca de 6 horas após a aplicação do referido sistema de difusão transdérmica na pele do paciente; e um nível de felodipina no plasma em estado estacionário entre cerca de 0,1 e cerca de 3,3 ng/mL e em que o sistema de difusão transdérmica compreende um compósito laminado compreendendo (a) uma camada de suporte de polímero que é praticamente impermeável à felodipina ou a um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico; e (b) uma 7 camada reservatório que compreende um acrilato ou um adesivo sensível à pressão, à base de silicone, 0,1 a 20 % da base de felodipina ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, 0,1 a 30 % de um éster de um ácido carboxílico que actua como um agente de amolecimento e 0,1 a 30 % de um dissolvente para a felodipina, que tenha, pelo menos, um grupo ácido.
23. 23. Sistema de difusão transdérmica de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo facto de compreender a manutenção de um nível de felodipina no plasma em estado estacionário entre cerca de 1,5 e cerca de 2,3 ng/mL.
24. 24. Sistema de difusão transdérmica contendo felodipina ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de manter uma taxa média de difusão relativa, efectiva para providenciar um nível terapêutico no sangue da referida felodipina, no prazo de 3 dias a contar do início do intervalo de dosagem e de manter depois um nível terapêutico no sangue até ao fim de, pelo menos, um intervalo de dosagem de cinco dias e em que o sistema de difusão transdérmica compreende uma camada de suporte que é impermeável à substância activa, uma camada reservatório adesiva, sensível à pressão e, eventualmente, uma camada protectora removível, sendo que a camada reservatório compreende 20 a 90 % em peso de uma matriz polimérica, 0,1 a 30 % de um agente de amolecimento, 0,1 a 20 % de base de felodipina ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico e 0,1 a 30 % de um dissolvente para a felodipina ou o seu sal.
25. 25. Sistema de difusão transdérmica de acordo com a reivindicação 23, caracterizado pelo facto de providenciar 8 ainda uma taxa de difusão média, relativa, de felodipina eficaz para providenciar um nivel de felodipina no plasma de, pelo menos, cerca de 0,1 ng/mL no intervalo de cerca de 6 horas após a aplicação do referido sistema de difusão transdérmica na pele do paciente.
26. 26. Sistema de difusão transdérmica de acordo com a reivindicação 23, caracterizado pelo facto de compreender a manutenção de um nivel de felodipina no plasma, em estado estacionário, entre cerca de 1,5 e cerca de 2,3 ng/mL.
27. 27. Sistema de difusão transdérmica de acordo com a reivindicação 23, caracterizado pelo facto de o referido nivel terapêutico no plasma se manter entre cerca de 0,1 e cerca de 3,3 ng/mL durante o intervalo de dosagem para o referido sistema de difusão transdérmica.
28. 28. Sistema de difusão transdérmica de acordo com a reivindicação 23, caracterizado pelo facto de o referido sistema de difusão transdérmica ter uma taxa média de difusão relativa de cerca de 0,5 pm/hora/cm2 até cerca de 25 pm/hora/cm2 a partir do referido sistema de difusão transdérmica.
29. 29. Sistema de difusão transdérmica de acordo com a reivindicação 23, caracterizado pelo facto de o referido sistema de difusão transdérmica ter uma taxa média de difusão relativa de cerca de 4,2 pg/cm2/hora até cerca de 2 0,0 pg/cm2/hora às 24 horas; de cerca de 3,3 pg/cm2/hora até cerca de 14,0 pg/cm2/hora às 48 horas; e de cerca de 2,7 pg/cm2/hora até cerca de 10,8 pg/cm2/hora às 72 horas; e uma taxa média de difusão relativa de cerca de 2,4 pg/cm2/hora até cerca de 8,9 9 pg/cmz/hora às 96 horas; conforme determinado por via de um ensaio in vitro de permeação, utilizando uma célula de Valia-Chien, em que a membrana é de pele de cadáver humano e a referida célula tem uma câmara receptora com-tendo uma mistura de etanol:água a 40:60.
30. 30. Sistema de difusão transdérmica de acordo com a reivindicação 23, caracterizado pelo facto de o referido sistema de difusão transdérmica providenciar uma quantidade cumulativa de permeação in vitro de cerca de 63 pg/cm2 até cerca de 388 pg/cm2 às 24 horas; de cerca de 105 pg/cm2 até cerca de 660 pg/cm2 às 48 horas; e de cerca de 139 pg/cm2 até cerca 854 pg/cm2 às 72 horas; e de cerca de 231 pg/cm2 até cerca de 850 pg/cm2 às 96 horas; conforme determinado por via de um ensaio in vitro de permeação, utilizando uma célula de Valia-Chien, em que a membrana é de pele de cadáver humano e a referida célula tem uma câmara receptora contendo uma mistura de etanol:água a 40:60.
31. 31. Sistema de difusão transdérmica de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo facto de a camada de suporte ser composta por um material flexível.
32. 32. Sistema de difusão transdérmica de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo facto de a camada de suporte ser seleccíonada no grupo que consiste num material flexível, um material inflexível e uma folha de alumínio.
33. 33. Sistema de difusão transdérmica de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo facto de a matriz ser, pelo menos, de uma borracha, de um homo-polímero, de um 10 co-polimero ou de um polímero de bloco sintético se-melhante a borracha, de um uretano ou de um silicone.
34. 34. Sistema de difusão transdérmica de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo facto de o agente de amolecimento ser, pelo menos, um dodecanol, undecanol, octanol, glicol ou glicanol.
35. 35. Sistema de difusão transdérmica de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo facto de o dissolvente ser um monoéster de um ácido dicarboxílico.
36. 36. Sistema de difusão transdérmica de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo facto de o dissolvente ser, pelo menos, um glutarato de monometilo ou um adipato de monometilo.
37. 37. Sistema de difusão transdérmica de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo facto de o polímero ser um co-polímero de acrilato de 2-etil-hexilo, acetato de vinilo ou ácido acrílico, o agente- de amolecimento ser dodecanol e o dissolvente ser glutarato de monometilo.
38. 38. Sistema de difusão transdérmica de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo facto de o peso do polímero presente ser de cerca de 55 %, o da felodipina ser de cerca de 10 %, o do dissolvente ser de cerca de 10 % e o do agente de amolecimento ser de cerca de 15 %.
39. 39. Sistema de difusão transdérmica de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo facto do dissolvente estar presente numa quantidade em peso de felodipina entre cerca de 25 até cerca de 100%. 11 40. Sistema de difusão transdérmica de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo facto de também compreender uma camada protectora removível.
40. 41. Sistema de difusão transdérmica de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo facto de a camada reservatório de adesivo sensível à pressão compreender um polímero à base de um acrilato, um metacrilato, um composto de silicone ou uma combinação destes.
41. 42. Sistema de difusão transdérmica de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo facto de o éster de amolecimento ser um triglicérido de cadeia média de ácidos tecaprílico/cáprico de óleo de coco.
42. 43. Sistema de difusão transdérmica de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo facto de o dissolvente ter, pelo menos, um grupo ácido. Lisboa, 12 de Setembro de 2008 12