KR19980015057A - 클렌부테롤-함유 경피흡수용 패취제 및 그의 제조방법 - Google Patents

Abstract

본 발명은 유효성분으로서 클렌부테롤; 디에틸톨루아미드, 디메틸포름아미드, 1-메틸-2-피롤리돈, 프로필렌글리콜, 글리세린, 미네랄오일, 지방산유도체, 지방알콜 유도체, 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌-소르비탄-지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 수소화 피마자유 및 폴리프로필렌글리콜의 에틸렌옥사이드 부가물로 구성된 그룹중에서 선택된 1 종 또는 2 종 이상의 흡수촉진제; 디에틸톨루아미드, 디메틸포름아미드, 1-메틸-2-피롤리돈, 프로필렌글리콜, 글리세린, 미네랄오일, 지방산유도체 및 지방알콜 유도체중에서 선택된 1 종 또는 2 종 이상의 용매; 및 매트릭스 기재로서 폴리이소부틸렌계, 폴리디메틸실록산계 또는 아크릴레이트계 고분자 중합체로 구성된 매트릭스를 포함하는 클렌부테롤-함유 경피흡수용 패취제에 관한 것이다. 본 발명에 따르는 경피흡수용 패취제는 선행기술의 패취제에 비해 우수한 피부투과효과 및 점착력과 약물방출효과를 나타낸다.

Description

클렌부테롤-함유 경피흡수용 패취제 및 그의 제조방법

본 발명은 기관지천식 치료제로 유용한 클렌부테롤을 주성분으로 함유하는 경피흡수용 패취제 및 그의 제조방법에 관한 것이다. 더욱 구체적으로, 본 발명은 피부에 부착시킴으로써 약물을 지속적으로 방출하여 체내 혈중농도를 일정하게 유지시킬 목적으로 고안된 것으로 주성분으로서 클렌부테롤과 특정의 흡수촉진제 및 용매와 매트릭스 기재를 사용하여 제조되는 클렌부테롤의 경피흡수용 패취제 및 그의 제조방법에 관한 것이다.

특정한 치료효과를 가지는 약물을 경피적으로 적용하고자 하는 시도는 오래 전부터 행해져 왔지만, 지금까지 그 대부분의 경우는 피부표면을 작용부위로 하는 국소투여를 목적으로 하는 것이었다. 그러나 최근에는 피부를 통해 약물을 흡수시킴으로써 전신적인 약효를 기대하는 경피흡수제제(이하 패취제로 칭함)를 개발하기 위한 많은 노력들이 있어왔다. 그 결과, 1974 년에 스코폴라민의 경피흡수제제가 개발된 것을 비롯하여 현재까지 니트로글리세린, 클로니딘, 이소소르비드 디니트레이트, 에스트라디올, 니코틴, 펜타닐 등을 주성분으로 한 다양한 경피흡수제제들이 개발되었으며, 현재에도 많은 치료약물들을 경피흡수제제로 제형화시키기 위한 연구가 계속되어 이에 관한 수많은 연구논문 및 특허들이 발표되고 있는 실정이다.

이와 같이 경피흡수제제가 전신작용을 위한 투여제형으로 관심을 모으고 있는 이유는 경피투여제제가 다음과 같은 이점을 가지고 있기 때문이다:

(1) 경피투여제제는 피부에 적용하기 때문에 위장관의 손상이 있거나 수술 후 및 그밖의 다른 이유로 약제를 경구투여하기 곤란한 환자에게도 투여가 가능하다.

(2) 주사제에 비하여 투여시에 환자의 고통이나 부담이 적고 미생물에 의한 감염의 위험이 없을 뿐 아니라 멸균조작이 불필요하다.

(3) 경구투여에 비하여 약물의 흡수에 영향을 미치는 인자가 적고 제어하기가 용이하다.

(4) 간장에서의 초회통과효과를 피할 수 있다.

(5) 장시간 투여가 가능하다.

(6) 흡수속도를 제제의 제조시에 사용되는 구성성분의 종류나 양 등을 조절함으로써 용이하게 조절할 수 있다.

(7) 혈중 약물유효농도를 필요수준으로 장시간 동안 유지시키기 쉽다.

(8) 필요에 따라 약물의 흡수를 중단시키가 용이하다.

이와 같이 다른 약제학적 제형에 비해 우수한 잇점이 있음에도 불구하고 경피흡수제제로의 제형화는 약제 제조분야에서 널리 사용되고 있지 않는데, 그 주된 이유는 피부가 원래 외부로 부터의 이물의 침입이나 체내로 부터의 수분증발을 막는 장벽(barrier)이기 때문에 일반 생체막에 비하여 원하는 물질의 투과성이 낮다는 점 때문이다. 따라서 경피흡수제제로 제형화시키기 위해서는 이러한 피부의 장벽기능을 극복하고 전신순환계로 약물을 원활하게 이송시키기 위한 경피흡수촉진수단을 이용하여 약물의 피부투과성을 개선시키는 것이 필요하다.

이와 같이 약물의 피부투과를 촉진시키기 위한 대표적인 방법은 흡수촉진제(enhancer)를 사용하는 것이다. 이러한 흡수촉진제를 사용한 대표적인 예로는 에스트라디올의 경피흡수촉진을 위해 에탄올을 사용한 예가 있으며, 이외에도 니트로글리세린의 흡수촉진을 위한 에탄올 및 지방산 알콜의 사용, 스테로이드의 흡수촉진을 위한 n-도데칸올, 이소프로판올 또는 이소부탄올의 사용 등이 보고되었고, 또한 펜타닐의 경피흡수촉진을 위해 알킬알콜 및 그의 유도체를 사용하는 방법도 보고되었다. 이외에도 여러 가지 약물에 대한 흡수촉진제의 연구결과에 따라 지방산, 지방알콜 및 그의 유도체들, 설폭사이드, 계면활성제, 아민 및 아미드 계통의 물질들을 흡수촉진제로 사용한 결과도 다수 보고되었다.

경피흡수제제는 그 제제학적 특성면에서 볼 때 크게 매트릭스형과 막투과형으로 구분되는데, 매트릭스형의 패취제는 고분자 매트릭스내에 약물을 균일하게 분산시켜서 순수한 확산에 의하여 약물이 피부를 투과하도록 고안되어 피부가 약물흡수를 조절하도록 하는 시스템이며, 막투과형 패취제는 약물저장고(reservoir) 및 방출제어막을 갖추고 있어서 일반적으로 피부의 흡수제어인자는 고려하지 않고 방출제어막에 의하여 약물의 방출이 조절되도록 하는 시스템이다.

경피흡수용 패취제의 개발을 위해서는 사용되는 물질들에 대한 정확한 이해가 요구되는데, 이것은 특히 매트릭스형에서는 더욱 필수적이다. 왜냐하면 약물과 고분자 매트릭스는 균일하게 분산되어 있으면서 완전한 상호관계를 이루고 있기 때문이다. 다시 말하면 막투과형 패취제에 있어서는 약물저장고에 용액상, 유화된상, 현탁상 등의 형태로 존재하는 약물을 넣고 방출조절막을 통하여 약물이 잘 통과되도록 하는 흡수조절제를 선택하기만 하면 되지만, 매트릭스형의 경우에는 약물-고분자, 약물과 피부, 고분자와 피부사이의 상관관계 및 흡수촉진제와의 상관관계를 모두 고려하여야 하기 때문이다.

미합중국 특허 제 3,598,122 호에서는 막투과형 패취제의 제조에 대한 내용이 언급되어 있는데, 간략히 소개하면 고형 또는 액상의 주성분을 함유하는 약물저장고와 저장고의 피부측에는 약물이 통과할 수 있는 조절막이 있으며, 저장고의 바깥쪽에는 약물불투과성의 지지체가 덮여 있는 시스템이다. 이러한 막투과형 패취제는 일반적으로 부피가 크며 약물이 용해되어 있는 용매는 패취제의 피부부착성을 방해하는 경향이 있다는 단점이 있다.

이후에 더욱 발전된 형태의 패취제가 연구, 보고되었는데 이른바 매트릭스형 패취제이다. 매트릭스형 패취제는 약물불투과성 지지체상에 약물이 고르게 분산된 매트릭스를 도포하고 박리지를 덮어서 제조하며, 사용할 때에는 박리지를 제거하고 바로 피부에 부착이 가능하도록 제조된 것이다. 이러한 형태의 패취제는 일반적으로 두께가 얇으며 제조가 간단하고, 또한 별도의 방출조절막이 필요하지 않다는 잇점이 있다. 따라서, 현재 경피흡수제제는 일반적으로 매트릭스형으로 제조되고 있으며, 이 분야에 대하여 집중적인 연구가 이루어지고 있다.

매트릭스형 패취제의 제조에 주로 사용되는 고분자 매트릭스는 아크릴레이트계, 폴리이소부틸렌계 및 실리콘계의 중합체로서, 이들은 약물을 수반하고 있는 매트릭스로서의 기능을 가질뿐 아니라 약물의 방출에 나쁜 영향을 미치지 않아야 하며, 이와 아울러 피부에 대한 점착성(피부부착이 잘되도록 하는 자가부착성)도 동시에 부여되어야 한다.

아크릴레이트계 매트릭스를 사용한 패취제의 제제화와 관련된 여러 가지 선행문헌중에서 미합중국 특허 제 5,310,559 호(Kishore Shah et al., Hercon Lab. Corporation)에는 클로니딘, 스코폴라민 등의 약물에 대해 아크릴레이트 매트릭스를 사용하여 제조되는 패취제가 기술되어 있으며, 미합중국 특허 제 5,352,457 호(Anthony W. Jenkins, Ethical Pharm. Ltd.)에는 17β-에스트라디올과 아크릴레이트 매트릭스를 균일하게 혼합, 도포하여 패취제를 제조하는 방법이 기술되어 있다.

매트릭스형 패취제의 제조에 있어서는 또한 상기한 바와 같은 매트릭스의 선택뿐 아니라 용매의 선택도 매우 중요하다. 용매는 일반적으로 주성분 약물을 용해시키는 역할을 할 뿐 아니라 흡수촉진제의 역할도 가지고 있으며, 매트릭스를 형성하는 점착제와 상호반응을 일으키지 않는 것이 바람직한 것이다. 또한, 경우에 따라 WO 89/07951 에 기술된 바와 같이 패취제의 제조단계에는 건조과정이 포함되기 때문에, 사용되는 용매의 비점은 건조 과정에서 증발되지 않을 만큼 높아야 할 필요가 있다. 예를들어, 아크릴레이트 수성분산체를 패취제의 제조에 사용할 경우에 건조온도는 보통 100℃ 이상이며, 따라서 이보다 낮은 온도의 비점을 가지고 있는 메탄올(65℃), 에탄올(78.5℃) 또는 이소프로판올(82.4℃)과 같은 용매는 사용이 곤란하며, 이러한 용매를 반드시 사용하여야 할 경우에는 건조온도를 이들의 비점보다 낮은 온도로 하여 패취제를 제조하여야 할 것이다. 따라서 수성분산체 형태의 아크릴레이트 중합체를 점착제로 사용하고자 할 경우에 최적의 건조온도는 110℃ 이상이 되어야 할 것이므로, 110℃ 이상의 온도에서도 휘발하지 않는 디에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 글리세린, 지방산 유도체, 지방알콜 유도체, 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 팔미테이트, 디에틸톨루아미드, 라우로카프람, n-메틸피롤리돈 등의 용매를 선택하는 것이 바람직하며, 또한 건조과정에서 제제로 부터 휘발하지 않는 식물유성분을 사용할 수도 있다. 전술한 바와 같이, 이렇게 사용되는 용매성분은 제제중에서 휘발하지 않고 남아 있다가 인체에 부착시에는 흡수촉진제의 역할도 동시에 나타내는 것으로 보인다.

현재 이용되고 있는 매트릭스형 패취제의 제조방법은 일반적으로,

(1) 주성분을 적당한 용매에 용해시키고,

(2) 생성된 용액을 선택한 점착제와 균일하게 혼합하고,

(3) 이 혼합물을 지지체상에 일정한 두께로 전연시켜 필름을 형성시킨 다음,

(4) 필름을 건조시키고,

(5) 건조된 필름상에 박리지를 덮은 후에 일정한 크기로 절단하여 포장하는 단계로 이루어진다.

이와 같은 방법으로 매트릭스형 패취제를 제조하는 연구가 진행된 약물들로는 클레나스틴 푸마레이트와 같은 항히스타민제류, 에스트라디올, 프로게스테론과 같은 스테로이드 호르몬류, 니페디핀, 딜티아젬 같은 혈관확장제, 클로니딘, 프로프라노롤과 같은 고혈압치료제, 살부타몰, 클렌부테롤과 같은 기관지확장제, 메토트렉세이트, 5-플루오로우라실과 같은 항암제류, 피조스티그민 등의 알카로이드류, 펜타닐, 수펜타닐, 부프레놀핀, 하이드로몰폰 같은 진통제 등이 있다.

기관지확장제에 있어서 혈중 유효약물농도를 일정하게, 그리고 가능한대로 장시간 동안 유지시키는 방법을 개발하는 것은 오래동안 제약분야의 큰 관심거리였다. 기존의 대부분의 기관지확장약물들은 경구투여용 제제 또는 흡입제의 형태로 기관지천식환자들에게 투여되었으나 경구투여시에는 반감기가 짧고 자주 복용하여야 한다는 불편이 있어, 최근에는 작용지속시간의 연장과 유효혈중농도의 유지, 부작용의 경감 등을 위하여 이들 약물을 패취제로 제조하기 위한 많은 노력들이 시도되고 있다. 그러나 불행하게도 이러한 약물들 중에서 패취제로 개발이 가능한 약물은 극히 소수에 불과한데 그 이유는 대부분의 약물들은 화학적 또는 구조적으로 패취제에 부적합하거나, 일일 복용량이 너무 많거나, 안정성에 문제가 있기 때문이다. 그럼에도 불구하고 부단한 노력의 결과로 기관지확장약물을 패취제로 제형화시키는 방법에 대한 많은 연구발표들이 보고되고 있는데, 예를들면 삼투압성 경피흡수장치에 살부타몰을 적용한 연구(S.K. Jain et al., Drug Development and Industrial Pharmacy, 16(9), 1565-1577 (1990)) 및 고분자 매트릭스를 이용한 터부탈린-함유 패취제(미합중국특허 제 4,292,302 호(Key Pharm. Inc.) 및 DE-OS 37,32,642) 등이 보고되었다. 또한, 유럽특허 제 374,980 호(Nitto Denko Corpo- ration)에서는 폴리이소부틸렌을 사용하여 툴로부테롤-함유 매트릭스형 패취제를 제조하는 방법이 설명되어 있다.

본 발명자들은 이와 같은 경피흡수제제에 대한 전반적인 사항을 고려하여, 기관지확장제로 사용되는 클렌부테롤(Clenbuterol: 4-아미노-α-[(t-부틸아미노)메틸]-3,5-디클로로벤질알콜)을 주성분으로 함유하는 경피흡수제제를 제조하기 위한 집중적인 연구를 수행하였다. 클렌부테롤은 교감신경계의 β2-수용체와 결합하여 기관지확장을 유발하는 활성을 지니고 있어 기관지천식에 대한 치료제로서 사용되는 약물이다. 이 약물은 미량의 농도에서 약리적 효력을 나타내며 또한 작용지속시간이 길기 때문에 사람당 하루에 약 20 내지 80㎍ 을 경구용 치료용량으로 사용하고 있다. 그러나 클렌부테롤은 단순 방출제어형제제에 의해서는 단시간 이내에 목적하는 혈중농도에 도달할 수 없다. 예를들어 고중합체 매트릭스형 경피흡수제형의 경우 7 일 이후에나 목적하는 혈중농도에 도달한다고 되어 있어서 이러한 단순 매트릭스형 패취제가 가지는 단점을 개선하지 않고는 클렌부테롤에 의한 효과적인 치료를 기대할 수 없다. 따라서, 클렌부테롤 패취제에 있어서는 기본적인 문제인 래그-타임(lag-time)(패취제로 부터 약물이 방출되어 피부를 통과한 후 혈중초기농도에 이르기 까지의 시간)을 줄이기 위한 수단이 필수적으로 요구된다.

이와 같이 래그-타임을 감소시키기 위한 수단중의 가장 대표적인 것은 흡수촉진제를 사용하는 방법이다. 흡수촉진제를 사용하여 클렌브테롤의 패취제를 제조하는 방법은 예를들어 독일특허 DE 38,43,557(Diepold Robert et al., Biersdorf AG, Deutsche, 90, 6, 28)에 기술되어 있는데, 이 특허는 주성분으로서 클렌부테롤 0.05-5% 및 데실메틸설폭사이드, 디메틸설폭사이드, 1-도데실아자사이클로헵탄-2-온(Azone), 도데칸올 및 프로판디올중에서 선택된 흡수촉진제 0.1-20% 를 사용하고 아크릴레이트를 매트릭스 기재로 사용하여 제조되는 경피흡수제제가 기술되어 있다. 이 발명에서 사용한 흡수촉진제중에서 피부흡수속도가 가장 크며, 래그-타임이 가장 짧은 것은 데실메틸설폭사이드(DCMS)를 처방한 것으로서 이때의 피부흡수량은 68.7㎍/㎠.일이었으며 래그-타임은 6.1 시간인 것으로 나타났다.

이에 본 발명자들은 상기한 바와 같은 독일특허의 패취제 보다 래그-타임이나 피부흡수량면에서 더욱 개선된 클렌부테롤 패취제를 개발하기 위해 집중적인 연구를 수행하였으며, 특히 흡수촉진제가 약물의 피부투과속도를 증진시킬 뿐 아니라 약물의 전체적인 투과량도 증가시킨다는 점을 고려하여 상기 독일특허에서 사용한 것과는 다른 특정의 흡수촉진제를 이용함으로써 이러한 문제를 해결하고자 다양한 흡수촉진제를 사용하여 클렌부테롤을 경피흡수용 패취제로 제형화시키고 그에 의한 효과를 검토하여 보았다. 그 결과, 이하에 설명하는 바와 같은 특정의 흡수촉진제를 사용함으로써 상기한 통상의 클렌부테롤 패취제의 문제점이 해결될 수 있음을 밝혀내고 본 발명을 완성하게 되었다.

따라서, 본 발명은 특정의 흡수촉진제를 함유하는 클렌부테롤-함유 경피흡수용 패취제를 제공한다.

더욱 구체적으로, 본 발명은 유효성분으로서 클렌부테롤; 디에틸톨루아미드, 디메틸포름아미드, 1-메틸-2-피롤리돈, 프로필렌글리콜, 글리세린, 미네랄오일, 지방산유도체, 지방알콜 유도체, 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리옥시테틸렌-소르비탄-지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 수소화 피마자유 및 폴리프로필렌글리콜의 에틸렌옥사이드 부가물로 구성된 그룹중에서 선택된 1 종 또는 2 종 이상의 흡수촉진제; 디에틸톨루아미드, 디메틸포름아미드, 1-메틸-2-피롤리돈, 프로필렌글리콜, 글리세린, 미네랄오일, 지방산유도체 및 지방알콜 유도체중에서 선택된 1 종 또는 2 종 이상의 용매; 및 매트릭스 기재로서 폴리이소부틸렌계, 폴리디메틸실록산계 또는 아크릴레이트계 고분자 중합체로 구성된 약물-함유 매트릭스를 포함하는 클렌부테롤-함유 경피흡수용 패취제에 관한 것이다.

본 발명의 패취제에서 주성분인 클렌부테롤은 약물-함유 매트릭스의 총중량을 기준으로 하여 1 내지 10 중량%, 바람직하게는 2 내지 5 중량% 을 차지한다.

본 발명의 패취제에서 흡수촉진제는 디에틸톨루아미드, 디메틸포름아미드, 1-메틸-2-피롤리돈, 프로필렌글리콜, 글리세린, 미네랄오일, 라우르산, 카프르산, 스테아르산 및 나트륨라우릴설페이트와 같은 지방산유도체, 라우릴알콜 및 스테아릴알콜과 같은 지방알콜 유도체, 소르비탄 모노올리에이트(스판-80) 및 소르비탄 모노라우레이트(스판-20)과 같은 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌(2)소르비탄모노라우레이트(트윈-20) 및 폴리옥시에틸렌(20)소르비탄모노올리에이트(트윈-80)와 같은 폴리옥시에틸렌-소르비탄-지방산 에스테르, 니콜(Nikkol) HCO-60 및 HCO-40 과 같은 폴리옥시에틸렌 수소화 피마자유, 플루로닉(Pluronic) F-127 및 F-68 과 같은 폴리프로필렌글리콜의 에틸렌옥사이드 부가물로 구성된 그룹중에서 선택된다. 이하에서 프란쯔 확산셀을 사용한 피부투과시험에 의해 입증되는 바와 같이, 이들 흡수촉진제중에서 특히 바람직한 것은 스판-80 과 같은 소르비탄 지방산 에스테르류의 흡수촉진제이다.

본 발명의 패취제에서 흡수촉진제는 약물-함유 매트릭스의 총중량을 기준으로 하여 1 내지 20 중량%, 바람직하게는 2 내지 10 중량% 의 비로 사용한다. 흡수촉진제가 1 중량% 미만의 양으로 사용되는 경우에는 목적하는 정도의 충분한 클렌부테롤의 흡수촉진효과를 제공하지 못하고 20 중량% 를 초과하는 양으로 사용하는 경우에는 피부흡수촉진효과는 증가하지 않으면서 오히려 패취제의 점착력을 저하시키고 주약성분의 용해도를 감소시키는 등의 문제가 나타날 수 있기 때문에 바람직하지 않다.

본 발명의 패취제에는 또한 디에틸톨루아미드, 디메틸설폭사이드, 디메틸포름아미드, 1-메틸-2-피롤리돈, 프로필렌글리콜, 글리세린, 미네랄오일, 지방산유도체 및 지방알콜 유도체중에서 선택된 1 종 또는 2 종 이상의 용매가 사용된다. 이들 용매를 과량으로 사용하는 그 자체가 흡수촉진제로서 작용할 수도 있다. 이들 용매중에서 인체에 대한 안전성 및 클렌부테롤의 피부투과촉진효과의 면에서 볼 때 가장 바람직한 것은 디에틸톨루아미드이다.

본 발명의 패취제에서 용매는 약물-함유 매트릭스의 총중량을 기준으로 하여 2 내지 50 중량%, 바람직하게는 5 내지 15 중량% 의 비로 사용한다. 용매가 2 중량% 미만의 양으로 사용되는 경우에는 주성분을 충분히 용해시키지 못하므로 바람직하지 않고, 50 중량% 를 초과하는 양으로 사용하는 경우에는 건조후에 매트릭스 필름이 너무 유연하여 피부부착후 제거시에 피부위에 잔류물이 남는 경우가 있고 충분한 점착력을 제공하지 못하는 등의 문제가 야기될 수 있기 때문에 바람직하지 않다.

본 발명의 패취제에서 매트릭스 기재로는 폴리이소부틸렌계, 폴리디메틸실록산계 및 아크릴레이트계 고분자 중합체중에서 선택된 것을 사용한다. 특히 본 발명에서는 아크릴레이트계 고분자 중합체를 사용하는 것이 바람직한데, 특히 예를들어 아크릴의 작은 입자들이 고르게 현탁되어 있는 수계유탁액중에 증점제로서 아크릴산을 소량가하여 아크릴 입자들간의 축합반응을 유도함으로써 점도를 증가시킨 아크릴레이트계 고분자 중합체가 사용된다. 이러한 매트릭스 기재용 중합체는 첨가하는 증점제의 양에 따라 점도가 변화하기 때문에 주성분의 양이나 용매 및 흡수촉진제의 양 등을 고려하여 중합체 및 증점제의 양을 조절함으로써 목적하는 정도의 점착력을 갖는 매트릭스 기재를 제조할 수 있다.

본 발명의 패취제에서 매트릭스 기재인 중합체의 양은 일반적으로 약물-함유 매트릭스의 총중량을 기준으로 하여 40 내지 95 중량%, 바람직하게는 70 내지 85 중량% 의 비로 사용한다. 중합체가 40 중량% 미만의 양으로 사용되는 경우에는 목적하는 정도의 충분한 점착력을 제공하지 못하며 95 중량% 를 초과하는 양으로 사용하는 경우에는 점착력에 문제가 있을 뿐 아니라 패취제중의 주약성분의 함량을 조절하기가 어려워지고 매트릭스 필름의 성상을 변화시켜 유연하게 하는 경향이 있으며 또한 매트릭스로 부터의 약물 방출패턴에도 변화를 일으킬 수 있는 등의 문제가 있으므로 바람직하지 않다.

본 발명에 따르는 경피흡수용 패취제에는 또한 제조되는 패취제의 물성을 개선시킬 목적으로 필요에 따라 패취제의 제조에 통상적으로 사용되는 가소제 등의 첨가제, 예를들면 미네랄오일, 프로필렌글리콜 등이 포함될 수도 있다.

본 발명에 따르는 경피흡수용 패취제는 먼저 용매에 주성분인 클렌부테롤을 용해시키고, 여기에 흡수촉진제를 첨가하여 고분자 중합체 매트릭스 기재내에 균일하게 분산시킨 다음, 이 혼합물을 지지체위에 약 50 내지 500㎛ 의 두께로 고르게 전연시켜서 박층필름을 제조한 후 약 110 내지 125℃ 의 온도에서 건조시켜 수분을 증발시킴으로써 점착력이 발생하도록 한 후에 냉각시키고 박리지를 덮은 다음 1 매씩 적당한 크기로 절단하여 제조할 수 있다.

본 발명의 방법에서 지지체로는 얇고 유연성이 있으며 피부와의 반응성이 없어 앨러지 반응을 야기시키지 않는 것을 사용하여야 한다. 이러한 목적으로 일반적으로는 패취제의 제조에 통상적으로 사용되는 의료용으로 적합한 폴리에스테르 필름이 사용되며, 예를들면 살색의 스카치팩(Scotchpak) 1109 필름(3M 사 제조)을 사용한다. 박리지는 패취제를 적당한 크기로 절단할 때 제품을 지지해 주는 역할을 하며 제품이 피부에 적용될때는 제거하는 종이로서 패취제로 부터 박리지를 제거할 때 약물-함유 매트릭스의 잔해가 박리지상에 남지않고 쉽게 제거될 수 있어야 한다. 이러한 목적으로는 예를들어 양쪽면이 실리콘 코팅되어 있는 표백된 크래프트지인 레오나드 스테이스(Leonard Stace) PN 1036(3M 사 제조)을 사용하는 것이 바람직하다.

상기한 바와 같은 본 발명에 따라 제조된 클렌부테롤 경피흡수용 패취제는 선행기술의 공지의 패취제에 비해 점착성, 약물방출성 및 약물의 피부흡수성 등의 모든 면에서 월등이 우수한 효과를 나타낸다.

본 발명은 이하의 실시예 및 실험예에 의해 더욱 상세히 설명되나, 본 발명이 이들에 의해 어떤 식으로든 제한되는 것은 아니다.

실시예 1

주 성 분 : 클렌부테롤 1.4㎎

흡수촉진제 : 스판-803.0㎎

용 매 : 디에틸톨루아미드5.4㎎

매트릭스기재 : 아크릴레이트 유탁액 65.0㎎

증 점 제 : 아크릴산 유탁액0.2㎎

디에틸톨루아미드에 주성분인 클렌부테롤을 용해시키고, 여기에 스판-80 을 가하여 10 분간 혼합하였다. 이 용액에 아크릴레이트 유탁액인 프리말(Primal, Rohm Hass Co.) 65㎎ 을 가하여 10 분 동안 교반하여 균질화한 다음에 아크릴산 유탁액인 아크리솔(Acrysol, Rohm Hass Co.) 0.2㎎ 을 가하여 수득한 아크릴레이트 중합체에 상기에서 수득한 혼합물을 가하고 교반하여 균일한 겔을 제조하였다. 수득된 겔을 지지체로서 스카치팩(Scotchpak) 1109 폴리에스테르 박층필름상에 필름주조용 나이프를 사용하여 약 200㎛ 의 두께로 전연시킨 다음 건조기내에서 120℃ 에서 5 분 동안 건조시켜 클렌부테롤-함유 매트릭스를 제조하였다. 이 매트릭스를 실온으로 냉각시키고 여기에 박리지로서 레오나드 스테이스(Leonard Stace) PN1036 을 덮어 10㎠ 크기의 패취제를 제조하였다.

실시예 2

주 성 분 : 클렌부테롤 1.4㎎

용해보조제 : 스판-805.0㎎

용 매 : 클로로포름 47.2㎎

매트릭스기재 : 저점도 폴리이소부틸렌 27.7㎎

고점도 폴리이소부틸렌 16.6㎎

가 소 제 : 미네랄오일 3.2㎎

실시예 1 에서 사용된 점착제인 아크릴레이트 중합체 이외에 다른 점착제로서 폴리이소부틸렌 중합체를 사용하기 위하여, 먼저 용매인 클로로포름에 평균분자량 400,000 의 저점도 폴리이소부틸렌과 평균분자량 1,400,000 의 고점도 폴리이소부틸렌을 녹인 후 주성분인 클렌부테롤과 용해보조제인 스판-80 을 가하여 용해시켜 균질화시켰다. 이 액에 가소제인 미네랄 오일을 가하고 10 분 이상 교반하여 수득한 균질한 겔을 실시예 1 에서와 동일한 방법에 따라 필름으로 제조하고 패취제를 제조하였다.

실시예 3

주 성 분 : 클렌부테롤 1.4㎎

용해보조제 : 스판-804.0㎎

용 매 : 1-메틸-2-피롤리돈5.4㎎

매트릭스기재 : 아크릴레이트 유탁액 65.0㎎

증 점 제 : 아크릴산 유탁액0.2㎎

첨 가 제 : 프로필렌글리콜5.0㎎

용매인 1-메틸-2-피롤리돈에 주성분인 클렌부테롤 및 용해보조제인 스판-80을 가하여 용해시킨 다음, 여기에 프로필렌글리콜을 가하여 균질화시켰다. 이 액에 아크릴레이트 유탁액을 넣어 균질화시킨 다음 아크릴산 유탁액을 가하고 교반하여 균질한 겔을 수득하였다. 수득된 겔을 실시예 1 에서와 동일한 방법에 따라 필름으로 제조하고 패취제를 제조하였다.

실험예 1 : 점착력 시험

본 발명에 따라 제조된 패취제와 선행기술의 패취제의 점착력을 다음과 같은 방법에 의해 하운스필드 필/택 테스터(Hounsfield peel/tack tester, Model H500M)를 사용하여 비교 측정하였다. 시험용 패취제로는 실시예 1 내지 3 에 기재된 처방에 따라 제조된 패취제를 사용하였으며, 대조용 패취제로는 독일연방공화국 특허 제 3843557 호의 실시예 5 에 따라 제조된 패취체를 사용하였다. 시험용 패취제 및 대조용 패취제를 각각 200㎜X75㎜ 의 넓이로 절단하여 접착면의 한쪽에 AT160 테이프(25㎜ 넓이)를 붙인 다음 이것을 14.5㎏ 무게의 편평한 금속판 사이에 넣어 눌러서 80±2℃에서 10 분 동안 방치 후 꺼내어 10 분 동안 식혀서 점착력 시험기의 클램프에 고정시키고 부착한 AT160 테이프를 180℃ 방향에서 분당 300㎜ 의 속도로 잡아당기면서 박리되는데 필요한 힘을 측정하였다. 처음 25㎜ 까지는 측정에서 제외시키고 그 이후부터 큰 변화가 없을 때의 수치를 읽어 점착력으로 간주하였다. 측정은 3 회 반복하여 그의 평균치를 다음 표 1 에 기재하였다.

패취제의 점착력 시험결과

패취제의 종류	점착력(단위:g/12㎜)	박리후의 점착면의 상태
실시예 1 의 패취제	527	점착면의 상태 양호
실시예 2 의 패취제	493	점착면의 상태 양호
실시예 3 의 패취제	319	점착면의 상태 양호
대조용 패취제	218	약간의 잔류물이 남는다

상기 표 1 에 기재된 결과로 부터 알 수 있는 바와 같이, 본 발명의 패취제는 선행기술의 대조용 패취제에 비해 더 우수한 점착력을 나타내었으며, 박리시에도 점착면에 어떠한 잔류물을 남기지 않고 깨끗하게 박리되는 것을 알 수 있었다.

실험예 2 : 약물방출시험

본 발명에 따라 제조된 패취제와 선행기술의 패취제의 약물방출능을 다음과 같은 방법에 의해 비교 측정하였다. 시험용 패취제로는 실시예 1 내지 3 에 기재된 처방에 따라 제조된 패취제를 사용하였으며, 대조용 패취제로는 독일연방공화국 특허 제 3843557 호의 실시예 5 에 따라 제조된 패취체를 사용하였다. 약물방출시험은 미국약전의 경피흡수제 용출시험법(Paddle-over-disk method)에 준하여 시험하였다. 시험액으로는 35% 메탄올 400㎖ 를 사용하였으며 온도는 32±0.5℃, 패들회전속도는 500rpm 으로 조정하였다. 패취제 고정용 디스크의 철망사이에 시험용 패취제 및 대조용 패취제의 각각의 샘플을 패취제의 약물층이 위쪽으로 노출되도록 끼우고 디스크를 단단히 고정시키고 이것을 용출시험조에 넣어 시험액을 채우고 패들을 회전시키면서 시험하였다. 규정된 시간간격(15 분, 30 분, 1 시간, 2 시간, 3 시간 및 4 시간 후)에 검체 10㎖ 씩을 취하여 검액으로하였으며, 시료채취후에는 즉시 용출시험조에 동일 온도의 신선한 시험액(35% 메탄올)을 동량(10㎖) 보충하였다. 채취한 검액은 다음과 같은 조작조건하에서 HPLC 하여 각 시간별로 패취제로부터 방출된 약물의 양을 정량하였다.

HPLC 조작조건 :

칼 럼 : 4.6X150㎜, C₁₈, 5㎛

이동상 : 50% 아세토니트릴 + 2g 라우릴황산나트륨(아세트산으로 pH3.0 으로 조정)

유 속 : 1㎖/분

검 출 : UV 240㎚

측정된 결과는 다음 표 2 에 나타내었다.

약물방출시험 결과

패취제의 종류	약물방출량(%)
	15분후	30분후	1시간후	2시간후	3시간후	4시간후
실시예 1 의 패취제	29.8	54.8	84.9	90.1	92.7	98.6
실시예 2 의 패취제	20.7	49.6	60.1	83.2	90.3	97.4
실시예 3 의 패취제	16.7	39.7	57.3	74.9	87.7	96.5
대조용 패취제	10.1	19.7	25.9	40.2	63.5	86.7

상기 표 2 에 기재된 결과로 부터, 본 발명의 패취제는 선행기술의 대조용 패취제에 비해 보다 신속히 약물이 방출되며 패취제중에 함유된 전체약물이 거의 모두 방출됨을 알 수 있다. 따라서, 상기한 점에서 본 발명의 패취제는 선행기술의 패취제 보다 월등히 우수한 제제임이 명백하다.

실험예 3 : 피부흡수시험

본 발명에 따라 제조된 패취제와 선행기술의 패취제의 피부흡수능을 다음과 같은 방법에 의해 비교 측정하였다. 시험용 패취제로는 실시예 1 내지 3 에 기재된 처방에 따라 제조된 패취제를 사용하였으며, 대조용 패취제로는 독일연방공화국 특허 제 3843557 호의 실시예 5 에 따라 제조된 패취체(대조용 패취제 1) 및 흡수촉진제를 사용하지 않는 것을 제외하고는 본 발명의 실시예 1 에 기재된 것과 동일한 처방에 따라 제조한 패취제(대조용 패취제 2)를 사용하였다. 피부흡수시험은 경피흡수제제의 일반적인 평가방법으로 이미 잘 알려진 수직형 프란쯔 확산셀(Franz Diffusion cell, 용적:10㎖, 내경:10㎜)을 사용하였으며, 셀의 수용매질(receptor medium)로는 pH7.4 로 조정한 PBS(Phosphate buffered saline) 10㎖ 를 가하고 4-6 주령의 암컷 무모마우스(Sprague Dawley Inc.)의 복부측 피부를 상처가 나지 않도록 조심스럽게 적출한 다음 피부안쪽의 지방질, 혈관을 비롯한 불필요한 조직잔해를 깨끗하게 제거한 피부절편을 프란쯔 확산셀의 윗부분에 장착한 다음 그 위에 시험용 패취제 및 대조용 패취제를 각각 붙이고 뚜껑을 닫고 클램프로 단단히 고정시켰다. 셀의 온도는 항상 일정하게 32℃ 를 유지하도록 하였으며 3 일 동안 일정한 시간간격을 두고 셀의 시료채취구를 통하여 200㎕ 의 검체를 취하고 동시에 동일 온도의 신선한 PBS 200㎕ 를 보충하여 주었다. 취한 검체는 실험예 2 에서와 동일한 방법으로 HPLC 하여 패취에서 방출되어 피부를 통과한 다음 셀의 수용매질에 도달한 주성분의 양을 정량하였으며, 여기에 얻어진 값으로 부터 약물의 투과속도 및 투과량을 계산하였다. 측정된 결과는 다음 표 3 에 나타내었다.

피부흡수시험

패취제의 종류	피부투과량 (㎍/㎠)	투과속도(㎍/㎠.일)
	1 일후		2 일후	3 일후
실시예1의 패취제	137.2	250.6	461.5	137.2
실시예2의 패취제	100.9	217.3	372.8	100.9
실시예3의 패취제	118.4	196.8	307.2	118.4
대조용 패취제 1	68.7	123.4	164.1	68.7
대조용 패취제 2	15.3	31.7	50.8	15.3

주 : 약물의 피부투과량 및 투과속도의 계산방법

피부투과량(㎍/㎠) =

검액의 농도(㎍/㎖) X 셀의 전체용적(㎖)X(1/셀의 입구면적(㎠))

피부투과속도(㎍/㎠.일)

= 시험개시후(0 시간)부터 24 시간까지의 평균피부투과량

= 24 시간후의 피부투과량 - 0 시간에서의 피부투과량

= 24 시간후의 피부투과량

상기 표 3 의 결과로 부터 알 수 있는 바와 같이 본 발명의 패취제는 선행기술의 패취제에 비해 월등히 우수한 피부투과능을 나타낸다. 즉, 흡수촉진제를 함유하는 본 발명의 패취제는 본 발명에서 사용한 것과는 다른 흡수촉진제를 함유하는 선행기술의 대조용 패취제 1 에 비해 훨씬 다량의 약물이 피부를 투과하여 흡수되는 것을 알 수 있다. 또한 흡수촉진제를 사용하지 않은 대조용 패취제 2 의 경우에는 피부투과량이 15.3㎍/㎠.일인 것에 비해서 흡수촉진제를 사용한 실시예 1 의 패취제는 약 9 배 이상의 증가된 흡수를 나타내는 것을 알 수 있었다.

상기한 시험결과들로 부터, 본 발명의 패취제는 선행기술의 패취제의 단점을 극복하여 점착력, 약물방출능 및 피부흡수능의 모든 면에서 월등히 우수한 효과를 나타내므로, 클렌부테롤의 경피흡수를 위한 패취제의 제조분야에서 현저한 기술적 진보성을 나타내는 것임이 명백하다.

Claims (13)

1. a) 유효성분으로서 클렌부테롤; b) 디에틸톨루아미드, 디메틸포름아미드, 1-메틸-2-피롤리돈, 프로필렌글리콜, 글리세린, 미네랄오일, 지방산유도체, 지방알콜 유도체, 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌-소르비탄-지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 수소화 피마자유 및 폴리프로필렌글리콜의 에틸렌옥사이드 부가물로 구성된 그룹중에서 선택된 1 종 또는 2 종 이상의 흡수촉진제; c) 용매;및 d) 매트릭스 기재로 구성된 약물-함유 매트릭스를 포함함을 특징으로 하는 경피흡수용 패취제.
2. 제 1 항에 있어서, 유효성분인 클렌부테롤을 약물함유-매트릭스의 총중량을 기준으로 하여 1 내지 10 중량% 의 비율로 함유함을 특징으로 하는 경피흡수용 패취제.
3. 제 1 항에 있어서, 흡수촉진제로서 소르비탄 모노올리에이트(스판-80)를 사용함을 특징으로 하는 경피흡수용 패취제.
4. 제 1 항에 있어서, 흡수촉진제를 약물-함유 매트릭스의 총중량을 기준으로 하여 1-20 중량% 의 비율로 함유하는 경피흡수용 패취제.
5. 제 1 항에 있어서, 용매로서 디에틸톨루아미드, 디메틸포름아미드, 1-메틸-2-피롤리돈, 프로필렌글리콜, 글리세린, 미네랄오일, 지방산유도체 및 지방알콜 유도체중에서 선택된 1 종 또는 2 종 이상의 용매가 사용됨을 특징으로 하는 경피흡수용 패취제.
6. 제 5 항에 있어서, 용매로서 디에틸톨루아미드를 사용함을 특징으로 하는 경피흡수용 패취제.
7. 제 1 항에 있어서, 용매를 약물-함유 매트릭스의 총중량을 기준으로 하여 2-50 중량% 의 비율로 함유함을 특징으로 하는 경피흡수용 패취제.
8. 제 1 항에 있어서, 매트릭스 기재로서 폴리이소부틸렌계, 폴리디메틸실록산계 또는 아크릴레이트계 고분자 중합체를 사용함을 특징으로 하는 경피흡수용 패취제.
9. 제 8 항에 있어서, 매트릭스 기재로서 아크릴레이트계 고분자 중합체를 사용함을 특징으로 하는 경피흡수용 패취제.
10. 제 1 항에 있어서, 매트릭스 기재를 약물함유-매트릭스의 총중량을 기준으로 하여 40-95 중량% 의 비율로 함유하는 경피흡수용 패취제.
11. 제 1 항 내지 10 항중의 어느 하나에 있어서, 약물-함유 매트릭스의 총중량을 기준으로 하여 유효성분으로서 클렌부테롤을 2-5 중량%, 흡수촉진제로서 소르비탄 모노올리에이트(스판-80)를 2-10 중량%, 용매로서 디에틸톨루아미드를 5-15 중량%, 및 매트릭스 기재로서 아크릴레이트계 고분자 중합체를 70-85 중량% 의 비율로 함유함을 특징으로 하는 경피흡수용 패취제.
12. 제 11 항에 있어서, 약물-함유 매트릭스의 두께가 50 내지 500㎛ 임을 특징으로 하는 경피흡수용 패취제.
13. 용매에 주성분인 클렌부테롤을 용해시키고, 여기에 흡수촉진제를 첨가하여 고분자 중합체 매트릭스 기재내에 균일하게 분산시킨 다음, 이 혼합물을 지지체위에 약 50 내지 500㎛ 의 두께로 고르게 전연시켜서 박층필름을 제조한 후 약 110 내지 125℃ 의 온도에서 건조시켜 수분을 증발시키고, 냉각시킨 후에 박리지를 덮는 단계를 포함하여 제 1 항 내지 12 항중의 어느 하나에 따른 클렌부테롤-함유 경피흡수용 패취제를 제조하는 방법.