CN104825426A - 双相褪黑素贴剂 - Google Patents
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Abstract
一种双相褪黑素贴剂，由背衬层、贮药层及防粘层构成，其技术要点是：贮药层包括速效透皮区与缓释透皮区，速效透皮区由速效区透皮剂、压敏胶与速效区褪黑素组成，其中，速效区透皮剂由1.0～2.0重量份的薄荷醇、1.0～2.0重量份的丙二醇和1.0～2.0重量份的氮酮按照重量份配比1：1：1组成，压敏胶为20.0～30.0重量份，褪黑素为3.0～6.0重量份；缓释透皮区由缓释区透皮剂、塑化剂、压敏胶与缓释区褪黑素组成，缓释区透皮剂由0.8～1.5重量份的薄荷醇和0.8～1.5重量份的丙二醇按照重量份配比1：1组成；塑化剂由0.8～1.5重量份的邻苯二甲酸二乙酯以及0.8～1.5重量份的邻苯二甲酸二丁酯组成，塑化剂与3.0～6.0重量份的缓释区褪黑素制成重量比为1：1：1的100nm、200nm、300nm颗粒，压敏胶为20.0～30.0重量份。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体说是一种双相褪黑素贴剂，其主要通过速释和缓释区域的协同作用延长了褪黑素的作用时间。
背景技术
褪黑素(MT，malatonin)主要是由哺乳动物和人类的松果体产生的一种胺类诱导自然睡眠的激素，其具有促进睡眠、调节时差、抗衰老、调节免疫、抗肿瘤等多项生理功能。无成瘾性，无明显副作用，属于内源性激素。夜间褪黑素分泌量比白天多5～10倍，褪黑素的分泌是有昼夜节律的，一般在凌晨2～3点达到高峰，夜间褪黑素水平的高低直接影响到睡眠质量。随着年龄增长，体内自身分泌的褪黑素明显下降，从而导致睡眠紊乱以及一系列功能失调。因此，从体外补充褪黑素，可维持体内的褪黑素水平，从而改善整个身体的机能状态，提高生活质量，延缓衰老进程。睡前口服褪黑素3～6mg，便可起到改善睡眠的作用。体内的褪黑素70％～75％在肝脏代谢成6-羟基褪黑素硫酸盐形式后，经尿和粪排出体外；另外的褪黑素转化成6-羟基褪黑素葡醣苷酸形式，不会造成代谢产物在体内蓄积，并具有血浆半衰期短，代谢分解快的特点。
褪黑素的血浆半衰期较短为40～50min，生物利用度差，有一定个体差异。外源性褪黑素在口服6～7h后即被完全代谢分解，由此仅能保证睡眠障碍者入睡初期的睡眠质量，随着褪黑素不断的在体内代谢分解，血药浓度快速下降，无法较长时间的保证睡眠质量。实验表明，体内褪黑素的血药浓度在峰值的50％(50％Cmax)范围内患者的睡眠体验为最佳状态，即褪黑素的血药浓度峰值的50％对应的曲线宽度决定了患者睡眠质量和睡眠时间长短。此外，睡眠质量及睡眠时程和褪黑素的峰值浓度宽度成正相关，传统的褪黑素给药方式多为口服，无法避免肝脏的首过效应，导致用药量高，最佳药效维持时间短(睡前30min口服3mg褪黑素该最佳睡眠时段仅能维持2～3h)，口服给药的药效并不理想。
为延长褪黑素的有效作用时间(增加50％Cmax对应的曲线宽度)，曾采用以下几种方式：一是提高初始用药量，但是由于褪黑素本身的半衰期限制，延长效果药物有效作用时间并不明显；二是采用肠溶缓释剂，但是由于小肠的吸收段的长度限制以及睡前小肠的排空状态等因素，导致口服缓释剂型的峰值宽度维持效果有限；三是采用添加抗氧化剂(如花青素、胡萝卜素、番茄红素、VC、VE等)以延缓褪黑素的分解，但是抗氧化剂受个体差异影响较大，体内自由基存在的过多对褪黑素的破坏与消耗作用较强，如吸烟及长期熬夜人群和高代谢症候人群，由此导致该复方剂型和同等剂量的褪黑素缓释片获得的临床效果相差不大。
发明内容
本发明的目的是提供一种双相褪黑素贴剂，从根本上解决了现有褪黑素由于自身代谢半衰期缺陷导致药物作用时间过短的问题。其具有药物配比简单、制造方便、结构简单易于使用等优点。
本发明所采用的技术方案是：该双相褪黑素贴剂由背衬层、贮药层及防粘层构成，其技术要点是：贮药层包括速效透皮区与缓释透皮区，速效透皮区由速效区透皮剂、压敏胶与速效区褪黑素组成，其中，速效区透皮剂由1.0～2.0重量份的薄荷醇、1.0～2.0重量份的丙二醇和1.0～2.0重量份的氮酮按照重量份配比1：1：1组成，压敏胶为20.0～30.0重量份，褪黑素为3.0～6.0重量份；缓释透皮区由缓释区透皮剂、塑化剂、压敏胶与缓释区褪黑素组成，缓释区透皮剂由0.8～1.5重量份的薄荷醇和0.8～1.5重量份的丙二醇按照重量份配比1：1组成；塑化剂由0.8～1.5重量份的邻苯二甲酸二乙酯以及0.8～1.5重量份的邻苯二甲酸二丁酯组成，塑化剂与3.0～6.0重量份的缓释区褪黑素制成重量比为1：1：1的100nm、200nm、300nm颗粒，压敏胶为20.0～30.0重量份。
为适应不同人群的需要，达到最佳用药效果，所述速效透皮区与缓释透皮区的面积比为2：3或1：1或3：2。
褪黑素贴剂可有效避免胃肠道降解和肝脏的首过效应，使药物直接进入人体血液循环发挥药效。可减小有效成分的用量，在不影响药效的基础上降低生产成本。由于褪黑素的首过效应受个体差异影响，还会引起用药量不准的缺陷，从而避免用药过量或不足的问题。通过速释透皮区与缓释透皮区药物的协同作用，使药物长时间的持续扩散进入体内，有效延长药物有效作用时间。透皮给药系统可产生恒定、可控的血药浓度，避免口服给药等引起的血药浓度峰谷现象，保持血药水平稳定在有效治疗浓度范围内，从而降低毒副反应。对无法口服给药的患者，尤其是呕吐和腹泻患者提供一种代替途径。
缓释透皮区采用多粒径药物颗粒，在药物的释放过程中，三种颗粒(100nm、200nm、300nm颗粒)的释放速度100nm＞200nm＞300nm，其中100nm颗粒可增大速效透皮区药物的Cmax，300nm颗粒可在速效透皮区药物完全释放后缓慢释放以维持血药浓度，延长药物最佳效果的作用时间，而200nm颗粒作为过渡，避免由于速效透皮区药物完全释放后，300nm颗粒释放速度过慢导致的血药浓度骤降，保证药效的平稳释放。并且根据用药人群的不同可调整速效透皮区与缓释透皮区的药量配比，制备出多种规格的贴剂。
双向褪黑素贴剂的标准设计，满足了绝大部分睡眠障碍者高质量睡眠的要求。除了上述标准设计外，根据不同人群的生理代谢特征和年龄特点，从众多测试者中筛选出高代谢型和老年型两种特殊类型人群，其依据是这两个类型的人群体内褪黑素代谢强度和皮肤的生理特点不同。高代谢型人群(如甲亢、肝火旺盛、久病伤阴、三高症等)，在内源性褪黑素分泌减少的同时，消耗额外增加(用于对抗自由基和过氧化脂质)，褪黑素分解酶活性激惹性增强，需要在睡眠的前一个时程给予较多的褪黑素进入体内；老年型人群由于皮肤及皮下结缔组织变薄，褪黑素经皮肤吸收加快，在睡眠的前一个时程可以适当减少经皮肤进入体内的褪黑素剂量。
附图说明
图1为常规状态下的褪黑素代谢曲线示意图；
图2为缓释条件下的褪黑素代谢曲线示意图；
图3为实施例2的褪黑素代谢曲线示意图；
图4为本发明贴剂的结构示意图。
具体实施方式
以下通过具体实施例详细说明本发明的具体内容。本发明的双相褪黑素贴剂与现有的贴剂具有共同的构成：背衬层、贮药层及防粘层。其中，贮药层区别于现有技术，其采用了并列设置的速效透皮区与缓释透皮区，各区成分的重量份配比如下。
速效透皮区中，速效区透皮剂由1.0～2.0重量份的薄荷醇、1.0～2.0重量份的丙二醇和1.0～2.0重量份的氮酮按照重量份配比1：1：1组成，褪黑素为3.0～6.0重量份，压敏胶为20.0～30.0重量份；该区域可保证褪黑素在30min～120min内经过皮肤进入人体，加快入睡速度并在入睡后的前一个时程为患者维持较为稳定的褪黑素血药浓度。
缓释透皮区中，缓释区透皮剂由0.8～1.5重量份的薄荷醇和0.8～1.5重量份的丙二醇按照重量份配比1：1组成；塑化剂由0.8～1.5重量份的邻苯二甲酸二乙酯以及0.8～1.5重量份的邻苯二甲酸二丁酯组成；塑化剂(1.6～3.0重量份)混匀后在与3.0～6.0重量份的褪黑素制成重量比为1：1：1的100nm、200nm、300nm颗粒。该区域的褪黑素均匀分布并制成了100nm、200nm、300nm的含有朔化剂和透皮剂混合制成的三种颗粒。将颗粒混匀后在与压敏胶、缓释区透皮剂混合。在前一时相(速效透皮区)的褪黑素逐渐被吸收或分解后，第二时相(缓释透皮区)的褪黑素继续进入体内，随着汗液的崩解，100nm、200nm、300nm颗粒依次溶解并进入皮肤细胞透入层，在速效透皮区的褪黑素消耗末段及时分期补充褪黑素进入体内，缓慢释放，以维持较为平稳的血药浓度，使褪黑素的血药浓度峰值宽度大为增加，充分满足7～9h高质量睡眠的需要。
制备时，将3.0～6.0重量份的褪黑素制备成100nm～300nm的均匀颗粒后与3.0～6.0重量份的速效区透皮剂(薄荷醇、丙二醇、氮酮)、压敏胶混合制成速效透皮区贮药层。将0.8～1.5重量份的邻苯二甲酸二乙酯和0.8～1.5重量份的邻苯二甲酸二丁酯、3.0～6.0重量份的褪黑素混匀后制成等量的100nm、200nm、300nm均匀颗粒，将颗粒混匀后在与压敏胶、缓释区透皮剂(薄荷醇、丙二醇)混合制成缓释透皮区贮药层。将速效透皮区贮药层与缓释透皮区贮药层转移涂布于防粘层上，真空环境下干燥，然后铺上背衬层，冲切成一定大小、规格，即得成品。以下为几种常用的制备配方20片的成分组成。
实施例1
按照实施例1的配方量称取各组分后，分别制备得到速效透皮区贮药层与缓释透皮区贮药层，将其转移涂布于防粘层上，10～20℃真空环境下干燥5～10min，铺上背衬层，冲切成二十片等大小的成品贴剂。该配方按照速效透皮区面积与缓释透皮区面积比为3：2配制。该配方主要适用于高代谢症候群，在药物释放初期，加快速效区快速释放，相应的缓释区释放速度进一步减慢，待速效区完全释放后，缓释区200nm的药物颗粒仍有少量残留，直至药物完全释放。
实施例2
方法同实施例1，过程略。该配方按照速效透皮区面积与缓释透皮区面积比为1：1配制。该配方主要适用于失眠症较重的普通人群，在药物释放初期，待速效区完全释放后，缓释区200nm的药物颗粒几乎无残留，直至药物完全释放。
实施例3
方法同实施例1，过程略。该配方按照速效透皮区面积与缓释透皮区面积比为2：3配制。该配方主要适用于老年型人群，在药物释放初期，减慢速效区释放速度并增加药量，缓释区释放速度相对加快，待速效区完全释放后，缓释区300nm的药物颗粒少部分释放，直至药物完全释放。
实施例4
方法同实施例1，过程略。该配方按照速效透皮区面积与缓释透皮区面积比为1：1配制。该配方主要适用于普通人群，在药物释放初期，待速效区完全释放后，缓释区200nm的药物颗粒几乎无残留，直至药物完全释放。
实施例5
方法同实施例1，过程略。该配方按照速效透皮区面积与缓释透皮区面积比为1：1配制。该配方主要适用于症状较轻的普通人群，在药物释放初期，待速效区完全释放后，缓释区200nm的药物颗粒几乎无残留，直至药物完全释放。
实施例6
方法同实施例1，过程略。该配方按照速效透皮区面积与缓释透皮区面积比为1：1配制。该配方主要适用于症状较轻的普通人群，在药物释放初期，待速效区完全释放后，缓释区200nm的药物颗粒几乎无残留，直至药物完全释放。
实施例7
方法同实施例1，过程略。该配方按照速效透皮区面积与缓释透皮区面积比为2：3配制。该配方主要适用于老年型人群，在药物释放初期，减慢速效区释放速度并增加药量，缓释区释放速度相对加快，待速效区完全释放后，缓释区300nm的药物颗粒少部分释放，直至药物完全释放。
表1 实施例1～7主要成份用量配比 单位：mg
Claims (2)
1.一种双相褪黑素贴剂，由背衬层、贮药层及防粘层构成，其特征在于：贮药层包括速效透皮区与缓释透皮区，速效透皮区由速效区透皮剂、压敏胶与速效区褪黑素组成，其中，速效区透皮剂由1.0～2.0重量份的薄荷醇、1.0～2.0重量份的丙二醇和1.0～2.0重量份的氮酮按照重量份配比1：1：1组成，压敏胶为20.0～30.0重量份，褪黑素为3.0～6.0重量份；缓释透皮区由缓释区透皮剂、塑化剂、压敏胶与缓释区褪黑素组成，缓释区透皮剂由0.8～1.5重量份的薄荷醇和0.8～1.5重量份的丙二醇按照重量份配比1：1组成；塑化剂由0.8～1.5重量份的邻苯二甲酸二乙酯以及0.8～1.5重量份的邻苯二甲酸二丁酯组成，塑化剂与3.0～6.0重量份的缓释区褪黑素制成重量比为1：1：1的100nm、200nm、300nm颗粒，压敏胶为20.0～30.0重量份。
2.根据权利要求1所述的双相褪黑素贴剂，其特征在于：所述速效透皮区与缓释透皮区的面积比为2：3或1：1或3：2。
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|---|---|
| CN (1) | CN104825426A (zh) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN105687186A (zh) * | 2015-12-31 | 2016-06-22 | 卢秋妤 | 一种安眠外用药物制剂及其制备方法 |
| CN109010258A (zh) * | 2018-08-30 | 2018-12-18 | 上海交通大学 | 一种褪黑素微针贴剂的制备方法 |
| EP3533443A4 (en) * | 2016-10-31 | 2020-06-17 | Sinsin Pharm Co., Ltd. | FORMULATION FOR PERCUTANEOUS ABSORPTION FOR THE TREATMENT OF SLEEP DISORDERS |
Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1252221A (zh) * | 1998-10-26 | 2000-05-10 | 吴仲芳 | 触杀内吸广谱灭生性除草剂--百草星 |
| CN1273819A (zh) * | 2000-05-16 | 2000-11-22 | 刘安西 | 中药小儿感冒退热控释贴片 |
| JP2001058960A (ja) * | 1999-08-19 | 2001-03-06 | Yuutoku Yakuhin Kogyo Kk | メラトニン経皮適用剤 |
| CN1733148A (zh) * | 2005-08-01 | 2006-02-15 | 刘安西 | 感冒清热退烧中药速释透皮吸收给药贴片 |
| CN102548546A (zh) * | 2009-09-14 | 2012-07-04 | 阿西诺股份公司 | 用于施用芬太尼或其类似物的透皮治疗系统 |
| CN104474551A (zh) * | 2014-12-19 | 2015-04-01 | 广州共禾医药科技有限公司 | 褪黑素磷脂复合物、其透皮给药制剂及其制备方法 |
-
2015
- 2015-05-26 CN CN201510275417.3A patent/CN104825426A/zh active Pending
Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1252221A (zh) * | 1998-10-26 | 2000-05-10 | 吴仲芳 | 触杀内吸广谱灭生性除草剂--百草星 |
| JP2001058960A (ja) * | 1999-08-19 | 2001-03-06 | Yuutoku Yakuhin Kogyo Kk | メラトニン経皮適用剤 |
| CN1273819A (zh) * | 2000-05-16 | 2000-11-22 | 刘安西 | 中药小儿感冒退热控释贴片 |
| CN1733148A (zh) * | 2005-08-01 | 2006-02-15 | 刘安西 | 感冒清热退烧中药速释透皮吸收给药贴片 |
| CN102548546A (zh) * | 2009-09-14 | 2012-07-04 | 阿西诺股份公司 | 用于施用芬太尼或其类似物的透皮治疗系统 |
| CN104474551A (zh) * | 2014-12-19 | 2015-04-01 | 广州共禾医药科技有限公司 | 褪黑素磷脂复合物、其透皮给药制剂及其制备方法 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 阮建明: "《生物材料学》", 31 July 2004 * |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN105687186A (zh) * | 2015-12-31 | 2016-06-22 | 卢秋妤 | 一种安眠外用药物制剂及其制备方法 |
| EP3533443A4 (en) * | 2016-10-31 | 2020-06-17 | Sinsin Pharm Co., Ltd. | FORMULATION FOR PERCUTANEOUS ABSORPTION FOR THE TREATMENT OF SLEEP DISORDERS |
| CN109010258A (zh) * | 2018-08-30 | 2018-12-18 | 上海交通大学 | 一种褪黑素微针贴剂的制备方法 |
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