CN105687186A - 一种安眠外用药物制剂及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及药物制剂技术领域，具体涉及一种安眠外用药物制剂及其制备方法，包括以下重量份数的原料组分：0.01～20份的药效成分、0.01～8份的皮肤促渗剂，药效成分包括褪黑素、番茄红素、苯甲二氮萆、维生素B6、维生素C、酪氨酸、矿物钙、镁和硒中的一种或几种，其制备方法包括以下步骤：称取上述各配方成分，研磨至粒径小于0.2mm，加热、搅匀、灭菌、封装，本发明通过加入优选的皮肤促渗剂，使得药物成分得到稳定释放，使人体能够有效吸收，直接通过皮肤作用快速渗透入人体循环系统。大大提高了药物成分的效力，并且可做成喷雾，水剂，凝胶，贴剂等形式，直接喷洒，涂抹在皮肤表面，方便患者使用。

Description

一种安眠外用药物制剂及其制备方法
技术领域
本发明涉及药物制剂技术领域，具体涉及一种安眠外用药物制剂及其制备方法。
背景技术
失眠是一种睡眠障碍性疾病，是多种躯体、精神和行为疾病所具有的常见临床表现。现代社会压力越来越大，失眠症状越来越普遍。长期失眠会导致思维敏捷性降低、记忆力减退和动作迟缓等负面结果，严重影响着人们的身心健康、生活质量和工作效率。据专家统计，到2020年全球大约有7亿多失眠患者。可见失眠既是医学问题，也是社会问题，应该引起国内外的高度重视。
目前，对失眠的治疗手段主要采取药物治疗和非药物治疗：非药物治疗的首要原则是睡眠卫生，这对各种原因引起的失眠都是必要的；当失眠严重而睡眠卫生和非药物治疗无效时，药物治疗便成为首选。而药物选择既要考虑失眠症的特点，又要考虑药物的副反应，目前临床用于治疗失眠的药物主要分为西药治疗和中药治疗。西药治疗主要为苯二氮卓类及非苯二氮卓类药物，但是有一定的副作用，如低血压、焦虑、恶心等，并且时间久了会产生药物耐受，停药后会产生戒断症状；中药治疗具有安全有效、无依赖性等特点，并且十分强调辨证施治及整体观念，从阴阳失调、气血失调以及脏腑功能的平衡入手，通过调补结合、促进机体达到新的平衡而消除失眠，因此在治疗失眠方面有着得天独厚的优势。但是中药治疗需长期进行中药熬制，引用不变，且时间长，见效慢，易使患者产生疲劳感。
现有的市面上的各种改善失眠症状，以及安神，舒缓压力等功能的药品，保健品，以及化妆品。他们大多以口服形式作用于人体。其中包含的用于改善睡眠的有效成份例如褪黑素等，往往易于产生头痛、胃肠道不舒服等副作用，因此，需要增加不同的剂型和不同的给药途径，以满足消费者的不同需求，来克服口服制剂可能产生的副作用。现有技术中针对该问题也出现了相应的改进方案，将用于改善睡眠的药品或保健品改进成外用制剂，更加方便患者的使用和携带。例如申请号为201510333583.4的发明专利，公开了一种含褪黑素的透皮贴片及其制备方法，所述透皮贴片由基片、含褪黑素的胶体和防粘保护膜组成，所述含褪黑素的胶体采用压敏胶，所述胶体中褪黑素的含量为1-20％，所述胶体中还含有促渗剂和/或抗过敏剂。该含褪黑素的透皮贴片可促使使用者快速入睡、提高睡眠质量、增强免疫力、延缓衰老，并且给药方式为透过皮肤给药，不刺激消化道，避免了口服给药的副作用，使用更为安全、方便。但该产品的药效成份单一，且与其匹配使用的促渗剂不易筛选，具有局限性，不能满足不同体质和情况患者的需求。
由此可见，能否针对现有技术中的不足，提供一种安眠外用药物制剂及其制备方法，使其使用方便，对于各类失眠患者均具有药效稳定持久的优点，成为本领域技术人员亟待解决的技术难题。
发明内容
本发明为了解决上述技术问题，提供一种安眠外用药物制剂及其制备方法，合理选取本发明药效成份配方，并测试近百种皮肤促渗剂，找到了能够帮助本发明配方的药效成分有效渗透的方法，最终得到优质的药效成果。
为了达到上述技术效果，本发明包括以下技术方案：
一种安眠外用药物制剂，包括以下重量份数的原料组分：0.01～20份的药效成分、0.01～8份的皮肤促渗剂，所述药效成分包括褪黑素、番茄红素、苯甲二氮萆、维生素B6、维生素C、酪氨酸、矿物钙、镁和硒中的一种或几种。
优选地，所述药效成分包括褪黑素，还包括以下组分：番茄红素、苯甲二氮萆、维生素B6、维生素C、酪氨酸、矿物钙、镁和硒中的一种或几种。
通常来说，由于皮肤表层的角质层有隔离作用，改善，或治疗失眠症状的药物成分(如褪黑素)很难直接通过皮肤渗透，并进入人体的血液循环系统。本发明测试过近百种助渗剂，找到了能够帮助药物成分有效渗透的方法。并在一系列的人体测试中得到非常满意的效果。
进一步的，所述的皮肤促渗剂包括苯甲醇、丙酮、氮酮、苯氧乙醇和聚碳酸丙烯酯中的一种或几种。
优选地，所述的皮肤促渗剂包括苯甲醇，同时包括丙酮、氮酮、苯氧乙醇和聚碳酸丙烯酯中的一种或几种。
进一步的，所述安眠外用药物制剂还包括重量份数为50～100份的溶剂，所述溶剂包括水、乙醇、异丙醇、植物油、动物油和矿物油中的一种或几种，所述溶剂的pH值为4.5～8。
进一步的，所述安眠外用药物制剂还包括重量份数为0.001～5份的防腐剂、0.001～5份的稳定剂、0.001～2份的抗氧化剂、0.001～1份的色素、0.001～5份的香料和0.001～70份的增压剂中的一种或几种。
进一步的，所述的防腐剂包括水杨酸、丙酸和山梨酸中的一种或几种；所述的稳定剂包括EDTA、聚马累酸酐和聚磷酸盐中的一种或几种；所述的抗氧化剂包括维生素C、维生素E和亚硫酸盐中的一种或几种；所述的色素包括偶氮色素和/或食用色素；所述的增压剂包括碳酸盐、丁烷和氮气中的一种或几种。
进一步的，所述安眠外用药物制剂的剂型为喷雾、水剂、凝胶、膏霜剂或贴剂中的一种。
进一步的，所述安眠外用药物制剂的剂型为喷雾。
一种安眠外用药物制剂的制备方法，包括以下步骤：称取重量份数为0.01～20份的药效成分和0.01～8份的皮肤促渗剂加入研磨机中，磨制成混合粉末，所述混合粉末的粒径小于0.2mm，继续加热至60～80℃，搅拌均匀后，灭菌、封装。
进一步的，磨制成粒径小于0.2mm的混合粉末中还加入重量份数为50～100份的溶剂。优选地，所述磨制成粒径小于0.2mm的混合粉末中还加入重量份数为90～100份的溶剂。
进一步的，所述研磨机中还加入有重量份数为0.001～5份的防腐剂、0.001～5份的稳定剂、0.001～2份的抗氧化剂、0.001～1份的色素和0.001～5份的香料，所述研磨机中和/或混合粉末中还加入有增压剂，所述增压剂加入的总的重量份数为0.001～70份。
采用上述技术方案，包括以下有益效果：本发明通过加入筛选的皮肤促渗剂，使得多种改善睡眠的药物成分以及安神减压类的药物成分得到稳定释放，使人体能够有效吸收，直接通过皮肤作用快速渗透入人体循环系统。大大提高了药物成分的效力，并且可做成喷雾，水剂，凝胶，贴剂等形式，直接喷洒，涂抹在皮肤表面，方便患者使用。
具体实施方式
下面通过具体的实施例对本发明做进一步的详细描述。
实施例一：一种安眠外用药物制剂，包括以下重量份数的原料组分：0.005份的褪黑素、0.005份的番茄红素、7份的皮肤促渗剂。
所述安眠外用药物制剂的剂型为膏霜剂或贴剂中的一种，当所述安眠外用药物制剂的剂型为贴剂时，需要将本实施例药剂粘结于贴片上使用。
上述安眠外用药物制剂的制备方法包括以下步骤：在无水干燥的环境下，称取重量份数的组分：0.005份的褪黑素、0.005份的番茄红素、7份的皮肤促渗剂，加入研磨机中，磨制成混合粉末，所述混合粉末的粒径小于0.2mm，继续加热至60～80℃，搅拌均匀后，灭菌、封装。
实施例二：一种安眠外用药物制剂，包括以下重量份数的原料组分：2份的褪黑素、2份的矿物钙、1份的镁、3份的苯甲醇、2份的丙酮、2份的苯氧乙醇、1份的氮酮、30份的水、30份的异丙醇、10份的植物油、10份的乙醇。
所述安眠外用药物制剂的剂型为喷雾，需配合有相应喷嘴的喷瓶使用。
上述安眠外用药物制剂的制备方法包括以下步骤：称取重量份数为2份的褪黑素、2份的矿物钙、1份的镁、3份的苯甲醇、2份的丙酮、2份的苯氧乙醇、1份的氮酮，加入研磨机中，磨制成混合粉末，所述混合粉末的粒径小于0.2mm，继续加入重量份数为30份的水、30份的异丙醇、10份的植物油、10份的乙醇，加热至60～80℃，搅拌均匀后，灭菌、封装。
实施例三：一种安眠外用药物制剂，包括以下重量份数的原料组分：1份的苯甲二氮萆、0.01份的苯甲醇、25份的水和25份的乙醇。
所述安眠外用药物制剂的剂型为水剂。
上述安眠外用药物制剂的制备方法包括以下步骤：称取重量份数的组分：1份的苯甲二氮萆、0.01份的苯甲醇，加入研磨机中，磨制成混合粉末，所述混合粉末的粒径小于0.2mm，磨制成粒径小于0.2mm的混合粉末中还加入重量份数为25份的水和25份的乙醇，继续加热至60～80℃，搅拌均匀后，灭菌、封装。
实施例四：一种安眠外用药物制剂，包括以下重量份数的原料组分为5份的褪黑素、5份的维生素B6、10份的酪氨酸、0.2份的苯甲醇、0.2份的丙酮、0.2份的氮酮、0.1份的苯氧乙醇、0.3份的聚碳酸丙烯酯。
所述安眠外用药物制剂的剂型为膏霜剂或贴剂中的一种，当所述安眠外用药物制剂的剂型为贴剂时，需要将本实施例药剂粘结于贴片上使用。
上述安眠外用药物制剂的制备方法包括以下步骤：称取重量份数的组分为5份的褪黑素、5份的维生素B6、10份的酪氨酸、0.2份的苯甲醇、0.2份的丙酮、0.2份的氮酮、0.1份的苯氧乙醇、0.3份的聚碳酸丙烯酯，加入研磨机中，磨制成混合粉末，所述混合粉末的粒径小于0.2mm，继续加热至60～80℃，搅拌均匀后，灭菌、封装。
实施例五：一种安眠外用药物制剂，包括以下重量份数的原料组分：2份的苯甲二氮萆、1份的硒、5份的番茄红素、2份的褪黑素、3份的苯甲醇、3份的聚碳酸丙烯酯、40份的水、30份的乙醇、10份的植物油、10份的异丙醇、0.01份的水杨酸、1份的EDTA、2份的聚马累酸酐、1份的聚磷酸盐、0.05份的维生素E、0.3份的偶氮色素、0.5份的食用色素、2份的香料。
所述安眠外用药物制剂的剂型为水剂。
上述安眠外用药物制剂的制备方法包括以下步骤：称取重量份数为2份的苯甲二氮萆、1份的硒、5份的番茄红素、2份的褪黑素、3份的苯甲醇、3份的聚碳酸丙烯酯、0.01份的水杨酸、1份的EDTA、2份的聚马累酸酐、1份的聚磷酸盐、0.05份的维生素E、0.3份的偶氮色素、0.5份的食用色素、2份的香料，加入研磨机中，磨制成混合粉末，所述混合粉末的粒径小于0.2mm，继续加入重量份数为40份的水、30份的乙醇、10份的植物油、10份的异丙醇，加热至60～80℃，搅拌均匀后，灭菌、封装。
实施例六：一种安眠外用药物制剂，包括以下重量份数的原料组分：2份的苯甲二氮萆、1份的硒、5份的番茄红素、2份的褪黑素、3份的苯甲醇、3份的聚碳酸丙烯酯，40份的水、30份的乙醇、10份的植物油、10份的异丙醇、0.001份的水杨酸、2份的EDTA、2份的聚马累酸酐、1份的聚磷酸盐、0.001份的维生素E、0.5份的偶氮色素、0.5份的食用色素、0.001份的香料、20份的碳酸盐、30份的丁烷和20份的氮气。
所述安眠外用药物制剂的剂型为喷雾，需配合有相应喷嘴的喷瓶使用。
上述安眠外用药物制剂的制备方法包括以下步骤：称取重量份数为2份的苯甲二氮萆、1份的硒、5份的番茄红素、2份的褪黑素、3份的苯甲醇、3份的聚碳酸丙烯酯、2份的EDTA、2份的聚马累酸酐、1份的聚磷酸盐、0.001份的维生素E、0.5份的偶氮色素、0.5份的食用色素、0.001份的香料、20份的碳酸盐，加入研磨机中，磨制成混合粉末，所述混合粉末的粒径小于0.2mm，继续加入重量份数为40份的水、30份的乙醇、10份的植物油、10份的异丙醇和30份的丁烷，继续加热至60～80℃，搅拌均匀后，灭菌、封装，封装前喷入重量分数为20份的氮气。
实施例七：一种安眠外用药物制剂，包括以下重量份数的原料组分：5份的褪黑素、3份的番茄红素、3份的苯甲二氮萆、4份的酪氨酸、1份的苯甲醇、3份的苯氧乙醇、3份的聚碳酸丙烯酯、90份的水、重量份数为2份的水杨酸、2份的丙酸和1份的山梨酸、0.001份的聚马累酸酐、1份的维生素C、0.5份的维生素E、0.5份的亚硫酸盐、0.001份的偶氮色素和5份的香料。
所述安眠外用药物制剂的剂型为凝胶、膏霜剂或贴剂中的一种。当为贴剂是需配合相应的贴片使用。
上述安眠外用药物制剂的制备方法包括以下步骤：称取重量份数为5份的褪黑素、3份的番茄红素、3份的苯甲二氮萆、4份的酪氨酸、1份的苯甲醇、3份的苯氧乙醇、3份的聚碳酸丙烯酯、2份的水杨酸、2份的丙酸和1份的山梨酸、0.001份的聚马累酸酐、1份的维生素C、0.5份的维生素E、0.5份的亚硫酸盐、0.001份的偶氮色素和5份的香料，加入研磨机中，磨制成混合粉末，所述混合粉末的粒径小于0.2mm，继续加入重量份数为90份的水，继续加热至60～80℃，搅拌均匀后，灭菌、封装。
实施例八：一种安眠外用药物制剂，包括以下重量份数的原料组分：5份的番茄红素、10份的褪黑素、5份的苯甲二氮萆、3份的苯甲醇、3份的氮酮、0.01份的丙酸、4份的聚马累酸酐、0.005份的维生素E、0.8份的偶氮色素、0.02份的香料、20份的丁烷、50份的水、30份的乙醇、15份的植物油。
上述安眠外用药物制剂的制备方法包括以下步骤：称取重量份数为5份的番茄红素、10份的褪黑素、5份的苯甲二氮萆、3份的苯甲醇、3份的氮酮、0.01份的丙酸、4份的聚马累酸酐、0.005份的维生素E、0.8份的偶氮色素、0.02份的香料，加入研磨机中，磨制成混合粉末，所述混合粉末的粒径小于0.2mm，继续加入重量份数为20份的丁烷、50份的水、30份的乙醇、15份的植物油，继续加热至60～80℃，搅拌均匀后，灭菌、封装。
所述安眠外用药物制剂的剂型为喷雾，需配合有相应喷嘴的喷瓶使用。
实施例九：一种安眠外用药物制剂，包括以下重量份数的原料组分：9份的褪黑素、5份的矿物钙、4份的苯甲二氮萆、3份的苯甲醇、50份的水，30份的乙醇、20份的植物油、1份的水杨酸、2份的丙酸、1份的山梨酸、0.03份的聚磷酸盐、0.5份的维生素E、1份的亚硫酸盐、0.008份的食用色素、3份的香料和0.001份的碳酸盐中的一种或几种。
所述安眠外用药物制剂的剂型为喷雾，需配合有相应喷嘴的喷瓶使用。
上述安眠外用药物制剂的制备方法包括以下步骤：称取重量份数为9份的褪黑素、5份的矿物钙、4份的苯甲二氮萆、3份的苯甲醇、1份的水杨酸、2份的丙酸、1份的山梨酸、0.03份的聚磷酸盐、0.5份维生素E、1份的亚硫酸盐、0.008份的食用色素、3份的香料和0.001份的碳酸盐，加入研磨机中，磨制成混合粉末，所述混合粉末的粒径小于0.2mm，继续加入重量份数为50份的水，30份的乙醇、20份的植物油，继续加热至60～80℃，搅拌均匀后，灭菌、封装。
实施例十：
本发明产品配方筛选实验：
测试案例举例：将50名年龄在33岁到58岁之间的有少眠，或失眠症状的测试对象，分为两组，I组和II组各25名。制作安眠喷雾A和安眠喷雾B，其中安眠喷雾A只含有褪黑素，番茄红素，维生素C，和水。安眠喷雾B含有褪黑素，番茄红素，维生素C，苯甲醇，和水。
测试第一轮：分别对I组使用安眠喷雾A，对II组使用安眠喷雾B。喷洒部位在人体颈部，喷洒次数为2次，每次喷洒200mg左右。待一周后结果显示，I组25名测试者中有3人表示明显改善了少眠，或失眠症状。5人表示有一定改善。17人表示没有任何改善。II组25名测试者中有13人表示明显改善了少眠，或失眠症状。10人表示有一定改善。2人表示没有任何改善。
测试第二轮：两组交换测试，分别对I组使用安眠喷雾B，对II组使用安眠喷雾A。喷洒部位在人体颈部，喷洒次数为2次，每次喷洒200mg左右。待一周后结果显示，I组25名测试者中有13人表示明显改善了少眠，或失眠症状。6人表示有一定改善。6人表示没有任何改善。II组25名测试者中有1人表示明显改善了少眠，或失眠症状。8人表示有一定改善。16人表示没有任何改善。
从试验结果分析，苯甲醇的加入，明显提高药物成分的作用效果，使得原本通过外敷几乎没有效力的药物成分可以通过皮肤吸收，对人体起到安神，以及促进睡眠的作用。
实施例十一：
实施例一至实施例九安眠外用药物制剂的药效实验：
实验对象：选择符合美国睡眠障碍联合会(ASDA)制定的睡眠障碍国际分类(ICSD)中有关失眠的诊断标准的失眠患者500例，根据随机数字表将患者分为10组(实施例组、对照组和空白对照组)，每组50例。选取1～8组为实施例组，分别施用实施例一至实施例九(除去实施例二)制备的安眠外用药物制剂，选取第9组为对照组，采用市售的安眠外用药物制剂，选取第10组为空白对照组，未施用任何安眠的药物制剂。
诊断标准
a)在睡眠障碍状态下身体机能减退；
b)入睡困难，但在非睡眠时间容易困倦；
c)身体紧张度提高(如易激动，肌肉紧张，血管收缩增强)；
d)睡眠潜伏期延长，睡眠效率降低，惊醒的次数和持续时间增多；
e)上诉症状持续4周以上或略少；
f)非其他躯体疾病或精神障碍症状的一部分；
g)其他睡眠障碍可与之共存，如睡眠不足、睡眠呼吸暂停综合症等。
施药方法：实施例组和对照组的施药方法为在人体外敷部位为颈部、腰部和腹部中的一处或几处，外敷时间为睡眠前20-60分钟左右。
统计各实施例组、对照组和空白组的组治疗前后睡眠效率值。
世界卫生组织颁布的国际统一睡眠效率值量化分级标准(计算公式：睡眠效率(％)＝实际入睡时间/上床至起床总时间×100。根据WHO最新颁布的睡眠检测法，将睡眠质量分为V级：I级：睡眠效率71％～80％；II级：睡眠效率61％～70％；HI级：睡眠效率51％～60％；IV级：睡眠效率41％～50％；V级：睡眠效率31％～40％。)评定睡眠质量，睡眠效率值越高，睡眠质量越好。
实验结果见表1。
表1各实验组治疗前后睡眠效率值(％)的变化与比较
注：以方差P值分析差异的显著性，P＞0.05，两者相比无显著差异；P＜0.05，两者相比有显著差异。
如表1可知，空白组治疗前后睡眠效率值无显著性差异(P＞0.05)，实施例一至实施例九治疗后较治疗前睡眠效率值显著增加(P＜0.05)。对照组虽然治疗后较治疗前睡眠效率值显著增加(P＜0.05)，但其治疗效果没有实施例一至实施例九治疗效果优。实施例五为本发明最优实施例。由此可见，本发明安眠外用药物制剂可明显改善失眠患者的睡眠质量，提高睡眠效率值。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种安眠外用药物制剂，其特征在于，包括以下重量份数的原料组分：0.01～20份的药效成分、0.01～8份的皮肤促渗剂，所述药效成分包括褪黑素、番茄红素、苯甲二氮萆、维生素B6、维生素C、酪氨酸、矿物钙、镁和硒中的一种或几种。
2.根据权利要求1所述的一种安眠外用药物制剂，其特征在于，所述的皮肤促渗剂包括苯甲醇、丙酮、氮酮、苯氧乙醇和聚碳酸丙烯酯中的一种或几种。
3.根据权利要求1所述的一种安眠外用药物制剂，其特征在于，所述安眠外用药物制剂还包括重量份数为50～100份的溶剂，所述溶剂包括水、乙醇、异丙醇、植物油、动物油和矿物油中的一种或几种，所述溶剂的pH值为4.5～8。
4.根据权利要求1所述的一种安眠外用药物制剂，其特征在于，所述安眠外用药物制剂还包括重量份数为0.001～5份的防腐剂、0.001～5份的稳定剂、0.001～2份的抗氧化剂、0.001～1份的色素、0.001～5份的香料和0.001～70份的增压剂中的一种或几种。
5.根据权利要求4所述的一种安眠外用药物制剂，其特征在于，所述的防腐剂包括水杨酸、丙酸和山梨酸中的一种或几种；所述的稳定剂包括EDTA、聚马累酸酐和聚磷酸盐中的一种或几种；所述的抗氧化剂包括维生素C、维生素E和亚硫酸盐中的一种或几种；所述的色素包括偶氮色素和/或食用色素；所述的增压剂包括碳酸盐、丁烷和氮气中的一种或几种。
6.根据权利要求1～5任一项所述的一种安眠外用药物制剂，其特征在于，所述安眠外用药物制剂的剂型为喷雾、水剂、凝胶、膏霜剂或贴剂中的一种。
7.根据权利要求6所述的一种安眠外用药物制剂，其特征在于，所述安眠外用药物制剂的剂型为喷雾。
8.一种权利要求1～7任一项所述的安眠外用药物制剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：称取重量份数为0.01～20份的药效成分和0.01～8份的皮肤促渗剂加入研磨机中，磨制成混合粉末，所述混合粉末的粒径小于0.2mm，继续加热至60～80℃，搅拌均匀后，灭菌、封装。
9.根据权利要求8所述的一种安眠外用药物制剂的制备方法，其特征在于，磨制成粒径小于0.2mm的混合粉末中还加入重量份数为50～100份的溶剂。
10.根据权利要求8或9任一项所述的一种安眠外用药物制剂的制备方法，其特征在于，所述研磨机中还加入有增压剂、重量份数为0.001～5份的防腐剂、0.001～5份的稳定剂、0.001～2份的抗氧化剂、0.001～1份的色素和0.001～5份的香料，所述研磨机中和/或混合粉末中还加入有增压剂，所述增压剂加入的总的重量份数为0.001～70份。
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