CN115969771B - 一种可溶性载药微针及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种可溶性载药微针及其制备方法。首先通过离心挤压将可溶性微针基质填充至聚二甲基硅氧烷(PDMS)微针模具中，经干燥后制得具有一定机械强度的可溶性微针外壳；然后将中药挥发油浇注在模具表面，经真空填充后移除多余挥发油；随后将柔性背衬材料浇注在模具表面，经真空挤压后低温处理使其流平并排空气泡，最后低温烘干，制得可溶性微针。本发明制备的微针能够通过微针基质和背衬材料将中药挥发油包封在针体内部，在突破了中药挥发油微针给药瓶颈的同时可以防止其挥发与变性。
Description
技术领域
本发明涉及经皮给药的微针贴片制剂领域，具体为一种可溶性载药微针及其制备方法。
背景技术
经皮给药是继口服、注射之后的第三大给药系统。它能绕过肝脏首过效应，避免药物在胃肠道被破坏，具有减少血药浓度波动、降低毒副反应、用药方便、患者顺应性好等优点。皮肤作为人体最大的器官，为人体提供第一道屏障，其最外层的角质层是经皮给药的最大屏障。微针是一种长度在150-2000μm的针状阵列集合，可直接穿透皮肤角质层使所载药物直接传入皮下通道实现药物输送，同时不损伤真皮层、不刺激神经末梢，可达到不痛或微痛给药，减少患者痛苦。
根据药物释放机制的不同，微针可以分为实心微针、中空微针、涂层微针、可溶性微针和水凝胶微针五大类型。其中可溶性微针安全性较好、载药量较高，可穿透皮肤角质层实现精准递送，极大程度上提高了药物的透皮效率。但由于可溶性微针基质多为水溶性聚合物，现有的微针制备方法一般只能载水溶性药物或药物载体，无法对中药挥发油进行有效的包载和递送，限制了微针在经皮给药中的进一步应用。
基于此，本发明制备一种可溶性载药微针及其制备方法，使挥发油被微针基材密封在腔体中，保证药物活性，且能精准、高效透皮，达成治疗目的。
发明内容
本发明旨在制备一种可溶性载药微针及其制备方法，解决现有技术中存在的缺陷。
本发明首先公开了以下的技术方案，包括：
一种可溶性微针的制备方法，包括：
(1)取聚二甲基硅氧烷(PDMS)微针模具，在模具表面浇注一层1mm厚的可溶性微针溶液，将其在7～10℃、3000～4000rpm条件下离心5～10min，并除去PDMS模具表面多余的可溶性微针溶液。
(2)横向挤压PDMS模具，除去被挤出的可溶性微针溶液，将其在7～10℃、3000～4000rpm条件下离心5～10min，将其水平放置于40℃鼓风干燥箱中1.5～2.5h，制得可溶性微针针尖层。
(3)继续在PDMS模具表面浇注一层2mm厚的可溶性微针溶液，将其在7～10℃、3000～4000rpm条件下离心5～10min，并除去PDMS模具表面多余的可溶性微针溶液，将其水平放置于40℃鼓风干燥箱中6～8min。
(4)在PDMS模具表面浇注50～150μL中药挥发油，将其水平放置于真空干燥箱中，在-0.6MPa条件下维持5～10min，用移液枪小心吸走多余挥发油，制得可溶性微针针体。
(5)在PDMS模具表面浇注一层4mm厚的柔性背衬溶液，将其水平放置于真空干燥箱中，在-0.6MPa条件下维持10～15min，后将其水平放置于4℃冰箱中4～5h除去气泡，随后将其水平放置于30℃干燥箱中24h，脱模得到腔体包载中药挥发油的可溶性微针。
进一步的，步骤(1)所述可溶性微针溶液为可溶性微针基质材料的水溶液，可溶性微针基质材料与水的质量比为10～25：100。
进一步的，所述可溶性微针基质材料包括但不限于透明质酸(HA)、聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)、聚乙烯醇(PVA)、聚乙二醇(PEG)、聚乳酸(PLA)、羧甲基纤维素(CMC)、直链淀粉(PL)、硫酸软骨素(CS)、蔗糖、果糖中的一种或几种的组合。
进一步的，步骤(4)所述中药挥发油包括但不限于丁香酚(EO)、肉桂醛(CA)、月桂烯、芳樟醇、桉树脑中的一种或几种的组合。
进一步的，步骤(5)所述柔性背衬溶液为柔性背衬基质材料的水溶液，柔性背衬基质材料与水的质量比为15～20：100。
进一步的，所述柔性背衬基质材料包括但不限于聚乙烯醇(PVA)、透明质酸(HA)、蔗糖、聚己内酯(PCL)中的一种或几种的组合。
本发明还公开了一种上述任一制备方法制得的可溶性微针。
与现有的技术相比，本发明的优点在于：
(1)本发明利用腔体包载中药挥发油制备可溶性微针，解决了可溶性微针只能载水溶性药物的技术难题，为中药挥发油及其他脂溶性药物的微针给药提供了可行方案。
(2)本发明利用腔体直接包载中药挥发油制备可溶性微针，不通过包封、改性等增溶处理，操作简单且载药量高。
(3)本发明用微针基材和背衬基材将中药挥发油密封在微针腔体中，阻止了挥发油的挥发，且阻断了其与空气的接触，减少了挥发油中醛、酚等活泼成分的氧化变性。
附图说明
图1为腔体包载中药挥发油的可溶性微针在光学显微镜下的形貌图；其中(A)为腔体包载中药挥发油的可溶性微针的完整形貌图，(B)为腔体包载中药挥发油的可溶性微针的载油腔体形貌图；
图2为腔体包载中药挥发油的可溶性微针的机械性能曲线；
图3为腔体包载中药挥发油的可溶性微针对痤疮丙酸杆菌的抗菌效果图。
具体实施方式
根据本发明的技术方案，一种具体实施方式如下说明：
本发明首先通过离心挤压将可溶性微针基质填充至PDMS微针模具中，经干燥后制得具有一定机械强度的可溶性微针外壳；然后将中药挥发油浇注在模具表面，经真空填充后离心移除多余挥发油；随后将柔性背衬材料浇注在模具表面，经真空挤压后低温处理使其流平并排空气泡，最后低温烘干制得腔体包载中药挥发油的可溶性微针。
实施例1：
(1)利用去离子水作为溶剂，按照HA(0.5w)：HA(30w)＝2:3的质量比配置成总浓度为15％(w/w)的溶液。
(2)取聚二甲基硅氧烷(PDMS)微针模具，在模具表面浇注一层1mm厚的HA溶液，将其在7℃、4000rpm条件下离心10min，并除去PDMS模具表面多余的HA溶液。
(3)横向挤压PDMS模具，除去被挤出的HA溶液，将其在7℃、4000rpm条件下离心10min，将其水平放置于40℃鼓风干燥箱中2h，制得可溶性微针针尖层。
(4)继续在PDMS模具表面浇注一层2mm厚的可溶性微针溶液，将其在7℃、4000rpm条件下离心7min，并除去PDMS模具表面多余的可溶性微针溶液，将其水平放置于40℃鼓风干燥箱中8min。
(5)按照0.01％(w/w)的比例向丁香酚中添加考马斯亮蓝，配置染色丁香酚。
(6)在PDMS模具表面浇注100μL染色丁香酚，将其水平放置于真空干燥箱中，在-0.6MPa条件下维持5min，用移液枪小心吸走多余染色丁香酚，制得可溶性微针针体。
(7)利用去离子水作为溶剂，配置浓度为15％(w/w)的PVA溶液。
(8)在PDMS模具表面浇注一层4mm厚的PVA溶液，将其水平放置于真空干燥箱中，在-0.6MPa条件下维持10min，后将其水平放置于4℃冰箱中5h除去气泡，随后将其水平放置于30℃干燥箱中24h，脱模得到腔体包载中药挥发油的可溶性微针。
实施例2：
(1)利用去离子水作为溶剂，按照HA(0.5w)：HA(30w)＝2:3的质量比配置成总浓度为15％(w/w)的溶液。
(2)取聚二甲基硅氧烷(PDMS)微针模具，在模具表面浇注一层1mm厚的HA溶液，将其在7℃、4000rpm条件下离心10min，并除去PDMS模具表面多余的HA溶液。
(3)横向挤压PDMS模具，除去被挤出的HA溶液，将其在7℃、4000rpm条件下离心10min，将其水平放置于40℃鼓风干燥箱中2h，制得可溶性微针针尖层。
(4)继续在PDMS模具表面浇注一层2mm厚的可溶性微针溶液，将其在7℃、4000rpm条件下离心7min，并除去PDMS模具表面多余的可溶性微针溶液，将其水平放置于40℃鼓风干燥箱中8min。
(5)在PDMS模具表面浇注100μL肉桂醛，将其水平放置于真空干燥箱中，在-0.6MPa条件下维持5min，用移液枪小心吸走多余肉桂醛，制得可溶性微针针体。
(6)利用去离子水作为溶剂，配置浓度为15％(w/w)的PVA溶液。
(7)在PDMS模具表面浇注一层4mm厚的PVA溶液，将其水平放置于真空干燥箱中，在-0.6MPa条件下维持10min，后将其水平放置于4℃冰箱中5h除去气泡，随后将其水平放置于30℃干燥箱中24h，脱模得到腔体包载中药挥发油的可溶性微针。
实施例3：
(1)利用去离子水作为溶剂，按照HA(0.5w)：HA(30w)＝2:3的质量比配置成总浓度为15％(w/w)的溶液。
(2)取聚二甲基硅氧烷(PDMS)微针模具，在模具表面浇注一层1mm厚的HA溶液，将其在7℃、4000rpm条件下离心10min，并除去PDMS模具表面多余的HA溶液。
(3)横向挤压PDMS模具，除去被挤出的HA溶液，将其在7℃、4000rpm条件下离心10min，将其水平放置于40℃鼓风干燥箱中2h，制得可溶性微针针尖层。
(4)继续在PDMS模具表面浇注一层2mm厚的可溶性微针溶液，将其在7℃、4000rpm条件下离心7min，并除去PDMS模具表面多余的可溶性微针溶液，将其水平放置于40℃鼓风干燥箱中8min。
(5)在PDMS模具表面浇注100μL月桂烯，将其水平放置于真空干燥箱中，在-0.6MPa条件下维持5min，用移液枪小心吸走多余月桂烯，制得可溶性微针针体。
(6)利用去离子水作为溶剂，配置浓度为15％(w/w)的PVA溶液。
(7)在PDMS模具表面浇注一层4mm厚的PVA溶液，将其水平放置于真空干燥箱中，在-0.6MPa条件下维持10min，后将其水平放置于4℃冰箱中5h除去气泡，随后将其水平放置于30℃干燥箱中24h，脱模得到腔体包载中药挥发油的可溶性微针。
本发明提供以下实验数据，该数据均是以透明质酸为可溶性微针基质材料、染色丁香酚为中药挥发油、聚乙烯醇为柔性背衬基质材料(即实施例1)得出的实验结果：
图1为腔体包载中药挥发油的可溶性微针在光学显微镜下的形貌图；其中(A)为腔体包载中药挥发油的可溶性微针的完整形貌图，(B)为腔体包载中药挥发油的可溶性微针的载油腔体形貌图。可以看到制得的腔体包载中药挥发油的可溶性微针具有完整的针尖结构，针长在500μm左右，且在针体中形成腔体，可将染为蓝色的挥发油包封在腔体之中。
图2为腔体包载中药挥发油的可溶性微针的机械性能曲线。从图2中可以看出，制得的腔体包载中药挥发油的可溶性微针在压缩过程中的压力-压缩位移曲线显示为持续上升的趋势，表明微针未发生断裂，而是发生连续变形。当压缩位移达到0.35mm时，微针承受的压力为0.807N/针，说明其具有足够的机械强度用于刺穿皮肤。
图3为腔体包载中药挥发油的可溶性微针对痤疮丙酸杆菌的抗菌效果图。可以看到制得的腔体包载中药挥发油的可溶性微针对痤疮丙酸杆菌表现出强的抑菌活性，说明被包封在微针中的丁香酚没有氧化变性，仍具有抑菌性能。
本领域的普通技术人员将会意识到，这里所述的实施例是为了帮助读者理解本发明的实施方法，应被理解为本发明的保护范围并不局限于这样的特别陈述和实施例。本领域的普通技术人员可以根据本发明公开的这些技术启示做出各种不脱离本发明实质的其它各种具体变形和组合，这些变形和组合仍然在本发明的保护范围内。
Claims (1)
1.一种可溶性载药微针的制备方法，包括：
(1)利用去离子水作为溶剂，按照0.5w的透明质酸和30w的透明质酸2:3的质量比配置成总浓度为15％的透明质酸溶液；
(2)取聚二甲基硅氧烷微针模具，在模具表面浇注一层1mm厚的透明质酸溶液，将其在7℃、4000rpm条件下离心10min，并除去聚二甲基硅氧烷模具表面多余的透明质酸溶液；
(3)横向挤压聚二甲基硅氧烷模具，除去被挤出的透明质酸溶液，将其在7℃、4000rpm条件下离心10min，将其水平放置于40℃鼓风干燥箱中2h，制得可溶性微针针尖层；
(4)继续在聚二甲基硅氧烷模具表面浇注一层2mm厚的可溶性微针溶液，将其在7℃、4000rpm条件下离心7min，并除去聚二甲基硅氧烷模具表面多余的可溶性微针溶液，将其水平放置于40℃鼓风干燥箱中8min；
(5)按照0.01％质量比向丁香酚中添加考马斯亮蓝，配置染色丁香酚；
(6)在聚二甲基硅氧烷模具表面浇注100μL染色丁香酚，将其水平放置于真空干燥箱中，在-0.6MPa条件下维持5min，用移液枪小心吸走多余染色丁香酚，制得可溶性微针针体；
(7)利用去离子水作为溶剂，配置质量浓度为15％的聚乙烯醇溶液；
(8)在聚二甲基硅氧烷模具表面浇注一层4mm厚的聚乙烯醇溶液，将其水平放置于真空干燥箱中，在-0.6MPa条件下维持10min，后将其水平放置于4℃冰箱中5h除去气泡，随后将其水平放置于30℃干燥箱中24h，脱模得到腔体包载中药挥发油的可溶性微针。
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