KR20190121843A - 마이크로니들 장치 - Google Patents
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Abstract
기재 및 상기 기재로부터 돌출하는 복수의 마이크로니들을 포함하는 마이크로니들 장치로서, 상기 기재는 실질적으로 구형이고, 상기 마이크로니들 장치는 사용시 3차원의 움직임을 갖는 마이크로니들 장치가 제공된다. 또한 본 발명의 마이크로니들 장치를 형성하는 방법이 제공된다.
Description
본 발명은 마이크로니들 장치 및 이의 형성 방법에 관한 것이다. 특히, 상기 마이크로니들 장치는 피부 및/또는 조직을 침투하기에 적합할 수 있다.
치료제 및 미용제의 경피 전달은 경구 및 주사 경로에 비해 많은 이점을 제공한다: (ⅰ) 첫번째 통과 대사(first-pass metabolism) 및 위장 반응의 우회, (ⅱ) 비침습성 및 (ⅲ) 자기-투여. 그러나, 경피 경로는 종종 피부 장벽, 주로 각질층에 의해 제한되며, 이는 적합한 친유성을 갖는 저분자량 물질(<500 Da)의 상당한 침투만 허용한다. 피부를 통한 거대분자, 펩타이드, 인슐린, 백신 등과 같은 고분자량 약물의 전달은 쉽지 않고 대부분의 국소적 약학제품 또는 화장품은 동일한 제한을 받는다. 이런 피부 장벽을 극복하기 위해, 마이크로니들(microneedle)이 피부 상에 마이크로 크기의 경로를 생성하도록 개발되었고 이는 넓은 스펙트럼의 분자 약물이 혈류에 진입하여 도달할 수 있게 한다.
통상의 마이크로니들 장치는 마이크로니들 패치, 마이크로니들 스탬프 및 더마 롤러(derma roller)를 포함한다. 이들 장치는 치료제 및 미용제의 피부 투과를 향상시키는 것으로 입증되었으며, 제약 및 미용 분야에 널리 적용되었다. 그러나, 마이크로니들 패치 및 마이크로니들 스탬프는 평평한 표면 및 특정 피부 부위에만 적용될 수 있어서 삽입이 불완전할 뿐만 아니라 비효율적인 약물 전달을 초래할 수 있다. 상기 더마 롤러는 만곡된 피부 표면에 적용될 수 있지만, 그 움직임은 1차원의 롤링 방향 및 특정 피부 표면으로 제한된다. 예를 들어, 상기 더마 롤러는 눈꺼풀에 적용되기 어렵다. 또한, 상기 더마 롤러는 바늘 재사용으로 인해 감염되기도 쉽다.
따라서, 모든 피부 표면에 안전하고 사용하기 용이한 개선된 마이크로니들 장치에 대한 필요가 존재한다.
본 발명은 이러한 문제점을 해결하고, 및/또는 개선된 마이크로니들 장치를 제공하고자 한다.
일반적으로, 본 발명은 마이크로 크기의 스파이크를 갖는 가시가 있는 실질적으로 구형의 입자와 유사한 마이크로니들 장치에 관한 것이다. 본 발명의 마이크로니들 장치는 쉽게 롤링하고 인간 피부를 침투할 수 있는 높은 피부 침투 효율을 가질 수 있다. 따라서, 상기 마이크로니들 장치는 피부 표면, 피부 상태 또는 상기 마이크로니들 장치의 움직임 방향에도 제한받지 않고 피부에 쉽게 사용될 수 있다. 또한 상기 마이크로니들 장치는 개별적으로 포장됨으로써 무균으로 유지되고 이후 임의의 감염의 위험을 감소시키기 위해 사용후 처리될 수 있다. 상기를 고려하여, 상기 마이크로니들 장치는 약물 및/또는 화장품의 경피 전달에 사용될 수 있거나, 상기 마이크로니들 장치는 약물 및/또는 화장품이 피부 상에 적용되기 전후에 피부 내에 마이크로-채널을 생성하는데 사용될 수 있다.
제1 측면에 따르면, 본 발명은 기재(substrate) 및 상기 기재로부터 돌출하는 복수의 마이크로니들을 포함하는 마이크로니들 장치를 제공하며, 여기서 상기 기재는 실질적으로 구형이고, 상기 마이크로니들 장치는 사용시 3차원의 움직임을 갖는다.
상기 마이크로니들 장치는 피부 또는 조직을 침투용일 수 있다. 특히, 상기 마이크로니들 장치는 치료제 또는 미용제의 경피 전달 또는 경구 전달용일 수 있다.
상기 마이크로니들 장치는 임의의 적합한 재료로 제조될 수 있다. 예를 들어, 상기 마이크로니들 장치는 젤라틴, 젤라틴 메타크릴레이트 하이드로겔, 히알루론산, 실리콘, 중합체, 당분, 유리, 세라믹 및/또는 금속을 포함할 수 있다. 특히, 상기 젤라틴 및/또는 젤라틴 메타크릴레이트 하이드로겔은 돼지, 소, 어류 공급원, 또는 이들의 조합으로부터 유래된 젤라틴을 포함할 수 있다.
상기 마이크로니들 장치는 적합한 첨가제를 추가로 포함할 수 있다. 예를 들어, 상기 첨가제는 하이드로겔 강화 첨가제일 수 있다. 특히, 상기 첨가제는 인산 칼슘, 탄산 칼슘, 실리카, 그래핀, 탄소 나노튜브, 또는 이들의 조합일 수 있다.
특정 측면에 따르면, 상기 마이크로니들 장치는 일회용 마이크로니들 장치일 수 있다. 따라서, 상기 마이크로니들 장치는 1회용에만 적합할 수 있다.
상기 마이크로니들 장치는 치료제 또는 미용제를 포함할 수 있다. 임의의 적합한 치료제 및/또는 미용제가 본 발명의 목적을 위해 사용될 수 있다. 예를 들어, 상기 치료제는 약물일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니며, 상기 미용제는 에센셜 오일, 에센스 등일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 특히, 상기 치료제는 경피 전달되는 약물일 수 있다.
특정 측면에 따르면, 상기 마이크로니들 장치 내에 포함되는 상기 치료제 또는 미용제는 임의의 적합한 형태일 수 있다. 예를 들어, 상기 치료제 또는 미용제는 상기 마이크로니들 장치 상의 코팅 형태일 수 있다.
상기 마이크로니들 장치는 임의의 적합한 치수를 가질 수 있다. 예를 들어, 상기 기재의 평균 직경은 0.05-100㎜일 수 있다. 특히, 상기 평균 직경은 0.1-90㎜, 0.5-85㎜, 1-80㎜, 5-75㎜, 10-70㎜, 15-65㎜, 20-60㎜, 25-55㎜, 30- 50㎜, 35-45㎜일 수 있다. 보다 특별하게는, 상기 기재의 직경은 0.05-10㎜일 수 있다.
상기 마이크로니들 장치는 적합한 크기 및 형태의 마이크로니들을 가질 수 있다. 특정 측면에 따르면, 상기 마이크로니들 장치에 포함되는 각각의 복수의 마이크로니들은 동일하거나 상이한 높이를 가질 수 있다. 예를 들어, 각각의 복수의 마이크로니들의 평균 높이는 10-3000㎛일 수 있다. 특히, 각각의 복수의 마이크로니들의 높이는 50-2800㎛, 100-2500㎛, 150-2200㎛, 200-2000㎛, 250-1800㎛, 300-1500㎛, 350-1200㎛, 400-1100㎛, 450-1000㎛, 500-950㎛, 550-900㎛, 600-850㎛, 650-800㎛, 700-750㎛일 수 있다. 보다 특별하게는, 상기 높이는 50-500㎛일 수 있다.
각각의 복수의 마이크로니들은 동일하거나 상이한 형태를 가질 수 있다. 특정 측면에 따르면, 각각의 복수의 마이크로니들은 원뿔형 또는 피라미드형일 수 있다.
또한 본 발명은 제1 측면에 따른 마이크로니들 장치를 포함하는 경구 투여용 캡슐을 제공한다. 상기 캡슐은 임의의 적합한 캡슐일 수 있다. 예를 들어, 상기 캡슐은 장용성 캡슐일 수 있다.
제3 측면에 따르면, 본 발명은 제1 측면의 마이크로니들 장치를 형성하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 적합한 재료로부터 마이크로니들 장치를 3D 프린팅하는 단계를 포함할 수 있다. 대안적으로, 상기 방법은 다음을 포함할 수 있다:
- 마이크로니들 장치의 3D 프린팅된 몰드(mould)를 제공하는 단계로서, 상기 몰드는 실질적으로 구형이고 상기 몰드로부터 돌출하는 복수의 돌출부를 포함하는 단계;
- 전구체 용액으로 상기 몰드를 캐스팅하는 단계; 및
- 상기 하이드로겔 전구체 용액을 경화시켜 마이크로니들 장치를 형성하는 단계.
특정 측면에 따르면, 상기 전구체 용액은 하이드로겔 전구체 용액일 수 있다. 특히, 상기 전구체 용액은 젤라틴 메타크릴레이트 하이드로겔 전구체 용액 및 광개시제를 포함할 수 있다. 임의의 적합한 광개시제가 본 발명의 목적을 위해 사용될 수 있다.
상기 젤라틴 메타크릴레이트 하이드로겔 전구체 용액은 임의의 적합한 공급원으로부터 유래된 젤라틴을 포함할 수 있다. 특히, 상기 젤라틴은 돼지, 소, 어류 공급원, 또는 이들의 조합으로부터 유래될 수 있다.
상기 하이드로겔 전구체 용액은 적합한 첨가제를 추가로 포함할 수 있다. 예를 들어, 상기 첨가제는 하이드로겔 강화 첨가제일 수 있다. 특히, 상기 첨가제는 인산 칼슘, 탄산 칼슘, 실리카, 그래핀, 탄소 나노튜브, 또는 이들의 조합일 수 있다.
본 발명이 충분히 이해되고 용이하게 실용화될 수 있도록 하기 위해, 이제 비제한적이고 오직 예시적인 구현예에 의해 설명될 것이며, 그 설명은 첨부된 예시적인 도면을 참조로 한다. 도면에서:
도 1은 본 발명의 일 구현예에 따른 마이크로니들 장치 및 더마 롤러가 적용된 피부 구조의 단면도를 나타낸다;
도 2는 4개의 구현예에 따른 본 발명의 마이크로니들 장치를 나타낸다. 도 2의 (a)는 삼각형 바닥 피라미드형의 마이크로니들을 갖는 마이크로니들 장치를 나타내고, 도 2의 (b)는 사각형 바닥 피라미드형의 마이크로니들을 갖는 마이크로니들 장치를 나타내며, 도 2의 (c)는 원뿔형 마이크로니들을 갖는 마이크로니들 장치를 나타내며, 도 2의 (d)는 사각형 바닥의 피라미드형의 마이크로니들을 갖는 거의 구형의 마이크로니들 장치를 나타낸다;
도 3은 장용성 캡슐에 캡슐화된 마이크로니들 장치를 나타낸다;
도 4a는 마이크로니들 장치의 3D 프린팅의 표현을 나타내고, 도 4b는 일 구현예에 따른 본 발명의 마이크로니들 장치를 형성하는 방법의 개략도를 나타낸다;
도 5의 A는 3D 프린팅된 마이크로니들 장치 (ⅰ) 및 (ⅱ)의 이미지를 나타내고, 도 5의 B는 프린팅된 마이크로니들 장치 몰드의 배열을 나타내며, 도 5의 C는 도 5의 B의 마이크로니들 장치 몰드의 확대 사진을 나타내고, 도 5의 D는 상기 프린팅된 몰드를 박리한 후 PDMS 몰드를 나타낸다;
도 6의 a는 PDMS 몰드로부터 박리된 GelMA 마이크로니들 장치를 나타내고, 도 6의 b는 현미경 하의 마이크로니들 장치를 나타낸다;
도 7은 마이크로니들 장치의 착색 및 인간 사체 피부 침투를 나타낸다. 도 7의 A 및 B는 마이크로니들 장치 표면에 착색된 설포로다민 B(0.2% w/v)를 갖는 삽입 전 마이크로니들 장치를 나타내고, 도 7의 C 및 D는 한 번의 롤링 후 인간 사체 피부의 형광 현미경사진을 나타내고 상기 코팅된 설포로다민 B의 전달을 보여주며, 도 7의 E는 트리판 블루로 염색된 피부 천공 구멍을 나타내는 삽입도와 함께 PDMS 몰드에서 박리된 후 GelMA 마이크로니들 패치를 나타내고; 및
도 8은 다양한 GelMA 농도 및 조성을 갖는 어류 GelMA의 겔 강성도(저장 모듈러스)를 나타낸다.
도 1은 본 발명의 일 구현예에 따른 마이크로니들 장치 및 더마 롤러가 적용된 피부 구조의 단면도를 나타낸다;
도 2는 4개의 구현예에 따른 본 발명의 마이크로니들 장치를 나타낸다. 도 2의 (a)는 삼각형 바닥 피라미드형의 마이크로니들을 갖는 마이크로니들 장치를 나타내고, 도 2의 (b)는 사각형 바닥 피라미드형의 마이크로니들을 갖는 마이크로니들 장치를 나타내며, 도 2의 (c)는 원뿔형 마이크로니들을 갖는 마이크로니들 장치를 나타내며, 도 2의 (d)는 사각형 바닥의 피라미드형의 마이크로니들을 갖는 거의 구형의 마이크로니들 장치를 나타낸다;
도 3은 장용성 캡슐에 캡슐화된 마이크로니들 장치를 나타낸다;
도 4a는 마이크로니들 장치의 3D 프린팅의 표현을 나타내고, 도 4b는 일 구현예에 따른 본 발명의 마이크로니들 장치를 형성하는 방법의 개략도를 나타낸다;
도 5의 A는 3D 프린팅된 마이크로니들 장치 (ⅰ) 및 (ⅱ)의 이미지를 나타내고, 도 5의 B는 프린팅된 마이크로니들 장치 몰드의 배열을 나타내며, 도 5의 C는 도 5의 B의 마이크로니들 장치 몰드의 확대 사진을 나타내고, 도 5의 D는 상기 프린팅된 몰드를 박리한 후 PDMS 몰드를 나타낸다;
도 6의 a는 PDMS 몰드로부터 박리된 GelMA 마이크로니들 장치를 나타내고, 도 6의 b는 현미경 하의 마이크로니들 장치를 나타낸다;
도 7은 마이크로니들 장치의 착색 및 인간 사체 피부 침투를 나타낸다. 도 7의 A 및 B는 마이크로니들 장치 표면에 착색된 설포로다민 B(0.2% w/v)를 갖는 삽입 전 마이크로니들 장치를 나타내고, 도 7의 C 및 D는 한 번의 롤링 후 인간 사체 피부의 형광 현미경사진을 나타내고 상기 코팅된 설포로다민 B의 전달을 보여주며, 도 7의 E는 트리판 블루로 염색된 피부 천공 구멍을 나타내는 삽입도와 함께 PDMS 몰드에서 박리된 후 GelMA 마이크로니들 패치를 나타내고; 및
도 8은 다양한 GelMA 농도 및 조성을 갖는 어류 GelMA의 겔 강성도(저장 모듈러스)를 나타낸다.
상술한 바와 같이, 개선된 마이크로니들 장치에 대한 필요가 존재한다.
본 발명의 마이크로니들 장치는 기존의 마이크로니들에 비해 많은 이점을 제공한다. 예를 들어, 상기 마이크로니들 장치는 임의의 영역 또는 표면에 효과적으로 사용될 수 있고 피부 상에서 임의의 방향으로 롤링될 수 있다. 이것은 특정 피부 표면 및 영역에서만 사용되도록 제한되고 1차원 움직임(마이크로니들 패치 또는 마이크로니들 스탬프의 경우와 같이 누르기만 됨) 또는 2차원 움직임(더마 롤러의 경우와 같이 누르고 한 방향으로의 롤링만 됨)을 허용하는 통상의 마이크로니들과는 대조적이다. 본 발명의 마이크로니들 장치는 눌려지고 2차원으로 롤링됨으로써 3차원의 움직임을 달성할 수 있다. 피부 구조 및 더마 롤러와 비교하여 본 발명의 마이크로니들 장치의 움직임의 개략도를 도 1에 나타낸다.
제1 측면에 따르면, 본 발명은 기재 및 상기 기재로부터 돌출하는 복수의 마이크로니들을 포함하는 마이크로니들 장치를 제공하며, 여기서 상기 기재는 실질적으로 구형이고, 상기 마이크로니들 장치는 사용시 3차원의 움직임을 갖는다.
본 발명의 목적을 위해, 3차원의 움직임은 표면, 특히 피부 표면 상의 임의의 방향의 움직임으로서 정의된다.
상기 기재는 임의의 적합한 기재일 수 있다. 예를 들어, 상기 기재는 이로부터 돌출하는 마이크로니들을 지지하는 몸체일 수 있다. 특정 측면에 따르면, 상기 기재는 실질적으로 구형이다.
본 발명의 목적을 위해, 실질적으로 구형이란 기재를 구로서 식별하는 것을 측정가능한 정도로 감쇄하지는 않도록 충분히 작은 편차의 정도를 지칭한다. 특히, 상기 실질적으로 구형이라는 용어는 구형 또는 거의-구형인 기재를 포함할 수 있다. 구형 또는 거의-구형은 3D 프린팅용으로 적합하고 낮은 종횡비를 가지며 들쭉날쭉하거나 불규칙한 형태를 피하는 치수를 갖는 기재를 포함할 수 있다. 예를 들어, 상기 실질적으로 구형인 기재는 ≤2인 종횡비를 가질 수 있다. 특히, 상기 기재의 종횡비는 ≤1.2일 수 있다. 종횡비는 상기 기재의 가장 긴 치수와 상기 기재의 가장 짧은 치수의 비율로서 정의될 수 있다.
상기 기재는 적합한 크기일 수 있다. 예를 들어, 상기 기재의 평균 직경은 0.05-100㎜일 수 있다. 특히, 상기 평균 직경은 0.1-90㎜, 0.5-85㎜, 1-80㎜, 5-75㎜, 10-70㎜, 15-65㎜, 20-60㎜, 25-55㎜, 30-50㎜, 35-45㎜일 수 있다. 보다 특별하게는, 상기 기재의 직경은 0.05-10㎜일 수 있다.
상기 마이크로니들 장치는 임의의 적합한 크기 및 형태를 갖는 마이크로니들을 포함할 수 있다. 상기 마이크로니들은 중공형(hollow) 또는 중실형(solid) 마이크로니들일 수 있다. 특정 측면에 따르면, 상기 마이크로니들 장치에 포함되는 각각의 복수의 마이크로니들은 동일하거나 상이한 높이(길이)를 가질 수 있다. 상기 높이는 임의의 적합한 높이일 수 있다. 특히, 상기 높이는 치료제 또는 미용제의 투여를 달성하기 위해 적합한 높이일 수 있지만, 동시에 통증의 가능성을 감소시키고 출혈의 가능성을 피하기 위해 신경과의 접촉을 피하기에 충분히 짧을 수 있다. 또한 상기 마이크로니들의 높이는 상기 마이크로니들 장치가 사용될 표면에 따라 달라진다. 예를 들어, 각각의 복수의 마이크로니들의 평균 높이는 10-3000㎛일 수 있다. 특히, 각각의 복수의 마이크로니들의 높이는 50-2800㎛, 100-2500㎛, 150-2200㎛, 200-2000㎛, 250-1800㎛, 300-1500㎛, 350-1200㎛, 400-1100㎛, 450-1000㎛, 500-950㎛, 550-900㎛, 600-850㎛, 650-800㎛, 700-750㎛일 수 있다. 보다 특별하게는, 상기 높이는 50-500㎛일 수 있다.
각각의 복수의 마이크로니들은 동일하거나 상이한 형태를 가질 수 있다. 상기 기재로부터 돌출하는 복수의 마이크로니들은 바늘 형태 또는 바늘 형태를 포함하는 구조일 수 있다. 그러나, 본 발명의 목적을 위해, 상기 마이크로니들은 테이퍼드(tapered) 팁을 갖는 바늘 형태의 구조로 제한되지 않고, 테이퍼드 팁이 없는 구조를 포함할 수 있다. 특정 측면에 따르면, 각각의 복수의 마이크로니들은 원뿔형 또는 피라미드형일 수 있다. 예를 들어, 각각의 복수의 마이크로니들은 원뿔 형태, 또는 삼각형 피라미드, 정사각형 피라미드 또는 다른 적합한 형태와 같은 다각형 피라미드 형태를 가질 수 있다. 다양한 형태를 갖는 본 발명의 마이크로니들 장치의 상이한 구현예의 예시는 도 2에 나타낸 바와 같다.
상기 마이크로니들 장치의 마이크로니들은 이격되어 배치될 수 있다. 예를 들어, 상기 마이크로니들 장치는 적합한 마이크로니들 밀도를 가질 수 있다. 적합한 마이크로니들 밀도는 피부의 효율적인 피어싱을 달성하기 위해 필요하다. 그러나, 상기 마이크로니들 밀도가 너무 높으면, 상기 마이크로니들의 강도를 유지하기 어려워질 수 있다.
상기 마이크로니들 장치는 임의의 적합한 재료로 제조될 수 있다. 예를 들어, 상기 마이크로니들 장치는 젤라틴, 젤라틴 메타크릴레이트 하이드로겔, 히알루론산, 실리콘, 중합체, 당분, 유리, 세라믹 및/또는 금속을 포함할 수 있다.
상기 중합체는 임의의 적합한 중합체일 수 있다. 예를 들어, 상기 중합체는 카르복시메틸셀룰로스(CMC) 또는 나트륨 CMC, 아밀로펙틴, 폴리(메틸메타-아크릴레이트)(PMMA), 폴리-L-락트산(PLA), 폴리글리콜산(PGA), 폴리락틱-co-글리콜산(PLGA), 환형-올레핀 중합체, 폴리(비닐 피롤리돈)(PVP), 폴리에틸렌 글리콜 디아크릴레이트(PEGDA), 또는 폴리에틸렌 글리콜(PEG)-피브리노겐 하이드로겔일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
상기 당분은 갈락토오스, 말토오스, 또는 덱스트린일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
상기 금속은 스테인레스 스틸, 티타늄, 팔라듐, 팔라듐-코발트 합금, 또는 니켈일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 목적을 위해, 젤라틴 메타크릴레이트(GelMA) 하이드로겔(젤라틴 메타크릴로일)은 대부분의 메타크릴아미드기 및 소수의 메타크릴레이트기를 포함하는 젤라틴 유래 하이드로겔을 지칭한다. GelMA는 젤라틴의 자연적 성질로 인해 항원성이 적기 때문에 유리하다. 또한, GelMA는 생체적합성, 생분해성, 무독성 및 비면역원성으로, 인간 피부와 접촉하여 사용하기에 안전한 재료이다. 다른 이점은 GelMA가 젤라틴으로부터 유래되고 따라서 피부 콜라겐 대체를 위한 젤라틴 공급원이 풍부하기 때문에, GelMA를 포함하는 마이크로니들 장치가 항노화제로서 사용될 수 있고 약물 전달용으로 안전하다는 것이다.
특정 측면에 따르면, 상기 젤라틴 및/또는 젤라틴 메타크릴레이트 하이드로겔에 포함되는 상기 젤라틴은 돼지, 소, 어류 공급원, 또는 이들의 조합으로부터 유래될 수 있다. 특히, 상기 젤라틴은 돼지 또는 어류 공급원으로부터 유래될 수 있다. 보다 특별하게는, 상기 젤라틴은 돼지 또는 어류 피부로부터 유래되었다.
상기 마이크로니들 장치는 적합한 첨가제를 포함할 수 있다. 특히, 상기 젤라틴, 젤라틴 메타크릴레이트 하이드로겔, 히알루론산 및/또는 중합체는 첨가제를 포함할 수 있다. 보다 특별하게는, 상기 젤라틴 메타크릴레이트 하이드로겔은 적합한 첨가제를 포함할 수 있다. 예를 들어, 상기 첨가제는 하이드로겔 강화 첨가제일 수 있다. 특히, 상기 첨가제는 인산 칼슘, 탄산 칼슘, 실리카, 그래핀, 탄소 나노튜브, 또는 이들의 조합일 수 있다.
특정 측면에 따르면, 상기 마이크로니들 장치는 일회용 마이크로니들 장치일 수 있다. 따라서, 상기 마이크로니들 장치는 1회용에만 적합할 수 있다. 이러한 방식으로, 사용 후 부적절한 세정 문제가 없으므로 상기 마이크로니들 장치는 오염 및 감염의 임의의 위험을 제거할 것이다. 상기 마이크로니들 장치의 무균성 또한 유지될 수 있다.
상기 마이크로니들 장치는 피부 또는 조직을 침투용일 수 있다. 특히, 상기 마이크로니들 장치는 치료제 또는 미용제의 경피 전달 또는 경구 전달용일 수 있다. 따라서, 상기 마이크로니들 장치는 치료제 또는 미용제를 포함할 수 있다.
본 발명의 목적을 위해, 치료제 또는 미용제는 투여될 대상에서 치료 또는 예방 효과를 나타내는 임의의 물질일 수 있다. 임의의 적합한 치료제 및/또는 미용제가 본 발명의 목적을 위해 사용될 수 있다. 예를 들어, 상기 치료제는 약물일 수 있으나, 이에 제한되지 않으며, 상기 미용제는 에센셜 오일, 에센스 등일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 특히, 상기 치료제는 경피 전달 약물일 수 있다.
특정 측면에 따르면, 상기 마이크로니들 장치에 포함되는 치료제 또는 미용제는 임의의 적합한 형태일 수 있다. 예를 들어, 상기 치료제 또는 미용제는 마이크로니들 장치 상에 코팅되거나, 그 안에 캡슐화되거나 또는 이와 함께 제형화될 수 있다. 상기 코팅은 임의의 적합한 방법에 의해 형성될 수 있다. 예를 들어, 상기 치료제 또는 미용제를 포함하는 상기 코팅은 분무 코팅, 딥 코팅, 건식 코팅, 정전기 코팅 등에 의해 상기 마이크로니들 장치 상에 적용될 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 예를 들어, 상기 코팅은 상기 마이크로니들 장치의 각각의 복수의 마이크로니들 상에, 상기 마이크로니들 중 오직 일부 상에, 및/또는 상기 마이크로니들 장치의 상기 기재 상에 형성될 수 있다. 상기 코팅은 상기 마이크로니들의 팁 부분 상에만 또는 상기 마이크로니들의 전체 표면 상에 형성될 수 있다.
약물의 경구 투여는 여전히 의사 및 환자에게 가장 바람직하고 용이한 약물 투여 방법이다. 그러나, 인슐린과 같은 약물의 경우, 흡수 및 생체이용률은 위장(GI) 관 내 프로테아제 및 pH 환경에 의해 제한될 수 있다. 따라서, 이들 약물은 화학적 변형이 필요하거나, 또는 이러한 약물의 경구 전달이 필요한 경우 나노담체 또는 물리적 방법으로 투여될 필요가 있다. 다른 측면에 따르면, 전술한 마이크로니들 장치를 포함하는 경구 투여용 캡슐이 또한 제공된다. 상기 캡슐은 임의의 적합한 캡슐일 수 있다. 예를 들어, 상기 캡슐은 장용성 캡슐일 수 있다.
본 발명의 마이크로니들 장치는 상기 약물을 포함하는 마이크로니들 장치가 캡슐 내에 캡슐화되는 경우 경구 전달용으로 적합할 수 있다. 특히, 상기 마이크로니들 장치의 치수는 인간 장의 직경에 따라 선택될 수 있다. 특정 측면에 따르면, 상기 캡슐은 GelMA로 형성된 마이크로니들 장치를 포함할 수 있다. GelMA는 동물성 공급원으로부터 유래된 세포 친화적이고 생체적합한 재료이므로, GelMA로 제조된 마이크로니들 장치를 포함하는 상기 캡슐은 식용이면서 훨씬 더 안전한 장치일 수 있다. 치료제는 상기 마이크로니들 장치에 포함될 수 있다. 상기 캡슐, 특히 장용성 캡슐은 위 환경의 산도로부터 상기 마이크로니들 장치를 보호할 것이다. 상기 장용성 캡슐이 장의 상부 관에서 분해된 후, 상기 장용성 캡슐 내에 포함된 마이크로니들 장치는 방출될 것이고 상기 마이크로니들 장치는 조직을 침투하여 특정 방식으로 치료제를 방출할 것이다. 상기 마이크로니들 장치의 캡슐화 및 방출의 개략도를 도 3에 나타낸다.
제3 측면에 따르면, 본 발명은 전술한 바와 같은 마이크로니들 장치를 형성하는 방법을 제공한다.
상기 방법은 마이크로니들 장치를 직접 3D 프린팅하는 단계를 포함할 수 있다. 상기 3D 프린팅된 마이크로니들 장치는 임의의 적합한 재료로부터 형성될 수 있다. 특히, 상기 방법은 액체의 단량체성 아크릴레이트 화합물을 고체의 중합체성 화합물로 중합시키는 단계를 포함하고, 상기 반응은 상향식 배열로 층별로 반복된다.
대안적으로, 전술한 마이크로니들 장치의 형성 방법은 다음을 포함한다:
- 마이크로니들 장치의 3D 프린팅된 몰드를 제공하는 단계로서, 상기 몰드는 실질적으로 구형이고 상기 몰드로부터 돌출하는 복수의 돌출부를 포함하는 단계;
- 전구체 용액으로 상기 몰드를 캐스팅하는 단계; 및
- 상기 전구체 용액을 경화시켜 마이크로니들 장치를 형성하는 단계.
상기 제공하는 단계는 적합한 3D 프린팅된 몰드를 제공하는 단계를 포함한다. 상기 마이크로니들 장치의 3D 프린팅된 몰드는 적합한 치수일 수 있다. 특히, 상기 치수는 마이크로니들 장치의 적용분야 및 마이크로니들 장치의 사용자에 기초하여 선택될 수 있다. 다시 말해서, 본 발명의 마이크로니들 장치는 특정 사용자에게 맞춤화될 수 있다.
특정 측면에 따르면, 상기 전구체 용액은 젤라틴 하이드로겔 전구체 용액 또는 젤라틴 메타크릴레이트 하이드로겔 전구체 용액을 포함한다. 상기 전구체 용액은 광개시제를 추가로 포함할 수 있다. 임의의 적합한 광개시제가 본 발명의 목적을 위해 사용될 수 있다. 특히, 상기 광개시제는 가교결합으로 하이드로겔을 형성할 수 있는 임의의 적합한 광개시제일 수 있다. 예를 들어, 상기 광개시제는 (1-[4-(2-하이드록시에톡시)-페닐]-2-하이드록시-2-메틸-1-프로판-1-온)(즉, 이르가큐어 2959), (비스(2,4,6-트리메틸벤조일)-페닐포스핀옥사이드)(즉, 이르가큐어 819), 또는 이들의 조합일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
상기 젤라틴 하이드로겔 전구체 용액 또는 젤라틴 메타크릴레이트 하이드로겔 전구체 용액에 포함되는 젤라틴은 임의의 적합한 공급원으로부터 유래된 젤라틴을 포함할 수 있다. 특히, 상기 젤라틴은 돼지, 소, 어류 공급원, 또는 이들의 조합으로부터 유래될 수 있다. 특히, 상기 젤라틴은 돼지 또는 어류 공급원으로부터 유래될 수 있다. 보다 특별하게는, 상기 젤라틴은 돼지 또는 어류 피부로부터 유래될 수 있다.
상기 전구체 용액은 적합한 첨가제를 추가로 포함할 수 있다. 예를 들어, 상기 첨가제는 하이드로겔 강화 첨가제일 수 있다. 특히, 상기 첨가제는 인산 칼슘, 탄산 칼슘, 실리카, 그래핀, 탄소 나노튜브, 또는 이들의 조합일 수 있다.
상기 마이크로니들 장치를 형성하기 위한 상기 하이드로겔 전구체 용액의 경화는 적합한 조건 하에 있을 수 있다. 예를 들어, 상기 경화는 자외선(UV), 가시광선 또는 적외선 하에서 소정의 기간 동안의 경화일 수 있다. 특히, 상기 경화는 파장 200-850㎛의 광 하에서 이루어질 수 있다. 상기 소정의 기간은 적어도 30초일 수 있다. 예를 들어, 상기 소정의 기간은 2-300분, 5-240분, 10-200분, 15-180분, 30-150분, 45-120분, 60-100분, 75-90분일 수 있다. 보다 특별하게는, 상기 경화는 약 30분 동안 이루어질 수 있다.
이제 본 발명의 마이크로니들 장치의 형성 방법이 특정 구현예와 관련하여 설명될 것이다. 상기 방법의 개략도는 도 4b에 나타낸 바와 같다. 3D 프린팅 몰드는 적합한 3D 프린팅 방법을 사용하여 제조된다. 이후, 상기 몰드는 소정의 기간 동안 경화된 후, 도 4b의 단계 1에 나타낸 바와 같이 적합한 중합체에 캐스팅되기 전에 이소프로필 알코올(IPA) 또는 아세톤과 같은 적합한 용매로 세척된다. 예를 들어, 상기 중합체는 폴리디메틸실록산(PDMS)일 수 있다. 상기 중합체-캐스팅된 몰드는 이후 소정의 온도에서 소정의 기간 동안 경화된다. 이후, 상기 마이크로니들 장치 몰드는 상기 프린팅된 몰드로부터 박리되고(도 4b의 단계 2) 하이드로겔 전구체 용액으로 충전된다(도 4b의 단계 3). 상기 하이드로겔 전구체 용액은 전술한 바와 같을 수 있다. 이후, 상기 전구체 용액은 적합한 기간 동안 경화되고(도 4b의 단계 4) UV 광에 노출되어 마이크로니들 장치를 형성한다.
본 발명의 방법은 기재 및 상기 기재로부터 돌출하는 복수의 마이크로니들을 포함하는 마이크로니들 장치를 제공한다. 도 4b에 나타낸 바와 같은 성형방법의 이점은 상기 기재로부터 돌출하는 마이크로니들의 크기가 작음에도 불구하고, 상기 마이크로니들 장치가 이것이 형성된 상기 몰드로부터 제거될 때 상기 마이크로니들이 파손되지 않는다는 것이다.
전술한 설명은 예시적인 구현예를 설명하였지만, 본 기술분야의 기술자는 본 발명을 벗어나지 않으면서 많은 변형이 이루어질 수 있음을 이해할 것이다.
지금까지 본 발명을 일반적으로 설명하였지만, 이는 예시로서 제공되고 제한하려는 것이 아닌 하기 실시예를 참조로 보다 쉽게 이해될 것이다.
실시예
실시예 - 마이크로니들 장치의 제조 및 시험
마이크로니들 장치의 3D 프린팅
Solidwork 2015 또는 3D Builder(Microsoft)를 사용하여 마이크로니들 장치를 적절한 치수로 설계하고 Titan 3D 프린터(Kudo3D Inc.)를 사용하여 프린팅하였다. 상용의 캐스터블 수지(3DM 캐스터블 수지, Kudo3D Inc.)를 사용하여 상기 마이크로니들 장치를 3D 프린팅하였다. 또한, 다른 3D 인쇄가능한 재료, 예를 들어 젤라틴, 젤라틴 메타크릴레이트 하이드로겔, 히알루론산, 실리콘, 중합체, 당분, 유리, 세라믹 및/또는 금속이 적합한 3D 프린터와 함께 사용될 수 있다. 인쇄 파라미터는 Kudo3D Inc. 웹사이트의 "권장 프린팅 파라미터: 노출 시간, 리프팅 높이 및 리프팅 속도" 안내서를 참조하여 결정하였다. 상기 Titan 3D 프린터는 광중합체 재료에 적합한 디지털 광 프로세싱을 기반으로 작동하였다. 상기 마이크로니들 장치를 인쇄 재료의 액체 풀(pool)로부터 층별로 프린팅하였다. 상기 프린팅된 마이크로니들 장치를 이소프로필 알코올(IPA)로 세정하여 잔류 수지를 제거하고, UV 챔버에서 2시간 동안 후-경화시켰다. 상기 3D 프린팅된 마이크로니들 장치의 구조적 무결성을 SMZ1500 입체현미경(니콘, 일본) 하에서 검사하였고, 결과는 도 5A의 (ⅰ) 및 (ⅱ)에 나타낸 바와 같으며, 이는 상기 방법으로부터 형성된 두 가지 상이한 형태의 마이크로니들 장치이다. 이후, 상기 프린팅된 마이크로니들 장치를 건조 조건에서 보관하고 피부 침투 연구용으로 사용하였다.
마이크로니들 장치 몰드의 3D 프린팅
3D 프린팅된 마이크로니들 장치 몰드는 마이크로니들 장치의 3D 프린팅에 관하여 전술한 바와 동일한 방식으로 형성하였다. 상기 3D 프린팅된 마이크로니들 장치의 기재의 크기 및 상기 돌출부의 높이 및 각도에 관한 마이크로니들의 치수는 3D 프린팅 소프트웨어를 사용하여 사용된 설계 파라미터에 따라 달라진다.
상기 3D 프린팅된 몰드는 상용의 캐스터블 수지(3DM 캐스터블 수지, Kudo3D Inc.)를 사용하여 프린팅하였다.
PDMS 몰드의 제조
상기 3D 프린팅된 몰드를 이소프로필 알코올(IPA)로 세척하여 잔류 수지를 제거하고 PDMS 전구체 용액을 캐스팅하기 전에 2시간 동안 UV 하에서 후-경화시켰다. 이후, PDMS-캐스팅된 몰드를 오븐 내에서 80℃에서 2시간 동안 경화시켰다. 상기 PDMS 마이크로니들 장치 몰드를 상기 프린팅된 몰드로부터 박리시키고 GelMA 전구체 용액으로 충전하였다(도 4b). 도 5의 A, B 및 C는 각각 상용 수지를 사용하여 프린팅된 마이크로니들 장치, 3D 프린팅된 마이크로니들 장치 몰드, 및 확대된 마이크로니들 몰드를 나타낸다. 도 5의 D는 상기 프린팅된 몰드의 제거 후 PDMS 몰드를 나타낸다. 상기 프린팅된 구조가 상기 PDMS 몰드로 완전히 전달되었음을 알 수 있다.
GelMA 합성
어류 젤라틴, 돼지 젤라틴(A형, 블룸 강도 300), 메타크릴산 무수물(MA)(억제제로서 토파놀 A 2,000ppm 함유, 94%) 및 투석 튜브(MWCO 12,400)를 시그마(Sigma)로부터 구입하였다. GelMA 합성은 [Bulcke et al, 2000, Biomacromolecules, 1:31-38]에 서술된 프로토콜로부터 변형되었다. 반응은 50℃에서 수행하였고, 10g의 (어류 또는 돼지 공급원 유래의) 젤라틴을 사용하여 탈이온수(DI) 80㎖에 용해시켰다. 3.1 M 수산화 나트륨을 사용하여 맑은 젤라틴 용액의 pH를 9로 조정한 다음, 6㎖의 MA를 격렬한 교반하에 (50℃의) 뜨거운 젤라틴 용액에 한방울씩 첨가하였다. 3시간의 반응 후, 200㎖의 탈이온수를 첨가하여 반응을 중지시키고 모든 용액을 다량의 뜨거운 탈이온수(~5리터)에 침지된 투석 튜브에 5일 동안 넣어 저분자량 불순물을 제거하였다. 매일 물을 교체하였다. 투석 후, 상기 겔 용액을 5일 동안 동결건조하고 -80℃에서 보관하였다. 상기 GelMA는 약 70%의 메타크릴화 정도를 가졌다.
하이드로겔 제조 및 후속 마이크로니들 장치의 합성
어류 및 돼지 GelMA 모두에 대한 프로토콜은 돼지 GelMA가 실온에서 응고됨에 따라 열 조절기가 필요하다는 사실을 제외하고는 유사하였다. 0.5g 또는 1g의 동결건조된 GelMA를 5㎖의 뜨거운 탈이온수(50℃)에 용해시켜 각각 10% 또는 20% GelMA 용액을 제조하였다. 0.1g의 이르가큐어 2959를 1㎖의 70% 에탄올에 용해시켜 10% w/v의 광개시제 모액을 만들었다. 이후, 1% v/v의 광개시제 모액을 맑은 GelMA 용액에 첨가하여 GelMA 전구체 용액을 형성하였다. GelMA 전구체 용액을 상기 PDMS 몰드에 붓고 진공 하에서 30-60분 동안 탈기시켰다. 진공 챔버 온도를 어류 GelMA의 경우 실온으로, 돼지 GelMA의 경우 50℃로 설정하였다. 이후, 상기 충전된 PDMS 마이크로니들 장치 몰드를 UV(Omnicure) 하에서 1-5분 동안 경화시킨 후, 물의 느린 증발을 위해 4℃ 냉장고에 넣고 천공된 상자 안에 넣었다(도 4b). 차갑고 느린 증발은 마이크로니들 형태를 유지시킨다. 상기 마이크로니들 장치가 수축되고 굳어지면(hardened), 파손없이 PDMS 몰드로부터 제거하였다. 상기 제조된 마이크로니들 장치의 구조적 무결성을 SMZ1500 입체현미경(니콘, 일본) 하에서 검사하였다.
마이크로니들 장치의 원형(prototype)
도 6은 상기 PDMS 몰드로부터 제거된 후의 GelMA 마이크로니들 장치를 나타낸다. 상기 마이크로니들 장치 형태는 바늘이 부러지지 않은 포지티브 몰드의 형태를 유지한다. 상기 제거 후 마이크로니들 과립의 구조적 무결성을 보존하는 주요 요인은 상기 마이크로니들 장치를 뻣뻣하게 만들고 상기 몰드로부터 제거될 적절한 크기로 수축시키기 위하여 수분 함량을 제거하기 위한 차갑고 느린 증발이다.
피부 침투의 입증
인간 사체 피부는 58세의 여성에 의해 기증되었고 사이언스 케어(피닉스, AZ, 미국)로부터 입수하였다. 인간 피부 사용은 싱가포르 국립 대학교의 기관 생명윤리 위원회의 승인을 받았다. 상기 피부에 대하여 작업을 시작하기 전에, 상기 형성된 마이크로니들 장치를 0.2% w/v의 설포로다민 B에 2시간 동안 담그고 40℃에서 20분 동안 공기 건조시켰다. 상기 코팅은 도 7의 A 및 B에 나타낸 바와 같이 형광 하에서 Nikon SMZ25 입체현미경을 사용하여 관찰하였다. 생성된 마이크로니들 장치를 바늘을 부수지 않으면서 엄지 손가락에 의해 가해진 부드러운 힘으로 인간 피부 상에 한 방향으로 1회 롤링하였다. 에탄올을 사용하여 작업 영역을 세정한 후, 상기 마이크로니들 장치의 삽입 후 피부의 형광 현미경사진을 수득하여 상기 설포로다민 B의 전달을 입증하였다(도 7의 C 및 D).
또한, GelMA 마이크로니들 패치를 제조하여 피부 천공 시험을 통하여 GelMA가 경피 전달에 적합하다는 것을 입증하였다. 도 7의 E는 PDMS 몰드로부터 박리된 후 GelMA 마이크로니들 패치를 나타내고, 삽도는 인간 피부 사체 상에 마이크로니들 패치를 적용한 후 피부 천공 구멍을 나타낸다. 결과적으로, GelMA 마이크로니들 장치는 경피 전달용으로 사용될 수 있다. 따라서, 이는 본 발명의 마이크로니들 장치가 경피 전달에 사용될 수 있음을 보여준다.
마이크로니들 장치의 강성도 제어
상기 GelMA 마이크로니들 장치의 저장 모듈러스(겔 강성도)를 안톤 파르 레오미터(Anton Paar Rheometer)를 사용하여 측정하였다. 겔 강성도는 인산 칼슘 마이크로입자의 존재시 (10% GelMA의 경우 100배 규모까지) 크게 향상되었다(도 8). 상기 결과는 상기 마이크로니들 장치의 강성도가 최대 수천배까지 향상될 수 있으며, 따라서 피부 침투가 잘 제어될 수 있음을 보여준다.
Claims (21)
- 기재 및 상기 기재로부터 돌출하는 복수의 마이크로니들을 포함하는 마이크로니들 장치로서,
상기 기재는 실질적으로 구형이고, 상기 마이크로니들 장치는 사용시 3차원의 움직임을 갖는 마이크로니들 장치. - 청구항 1에 있어서,
상기 마이크로니들 장치는 젤라틴, 젤라틴 메타크릴레이트 하이드로겔, 히알루론산, 실리콘, 중합체, 당분, 유리, 세라믹 및/또는 금속을 포함하는 마이크로니들 장치. - 청구항 2에 있어서,
상기 젤라틴 및/또는 젤라틴 메타크릴레이트 하이드로겔은 돼지, 소, 어류 공급원, 또는 이들의 조합으로부터 유래된 젤라틴을 포함하는 마이크로니들 장치. - 청구항 1 내지 청구항 3 중 어느 한 항에 있어서,
상기 마이크로니들 장치는 인산 칼슘, 탄산 칼슘, 실리카, 그래핀, 탄소 나노튜브 또는 이들의 조합을 추가로 포함하는 마이크로니들 장치. - 청구항 1 내지 청구항 4 중 어느 한 항에 있어서,
상기 장치는 일회용인 마이크로니들 장치. - 청구항 1 내지 청구항 5 중 어느 한 항에 있어서,
상기 마이크로니들 장치는 치료제 또는 미용제를 추가로 포함하는 마이크로니들 장치. - 청구항 6에 있어서,
상기 치료제 또는 미용제는 상기 마이크로니들 장치 상에 코팅 형태로 포함되는 마이크로니들 장치. - 청구항 1 내지 청구항 7 중 어느 한 항에 있어서,
상기 기재의 평균 직경은 0.05-100㎜인 마이크로니들 장치. - 청구항 1 내지 청구항 8 중 어느 한 항에 있어서,
상기 복수의 마이크로니들 각각은 동일하거나 상이한 높이를 갖는 마이크로니들 장치. - 청구항 1 내지 청구항 9 중 어느 한 항에 있어서,
상기 복수의 마이크로니들 각각의 평균 높이는 10-3000㎛인 마이크로니들 장치. - 청구항 1 내지 청구항 10 중 어느 한 항에 있어서,
상기 복수의 마이크로니들 각각은 동일하거나 상이한 형태를 갖는 마이크로니들 장치. - 청구항 11에 있어서,
상기 복수의 마이크로니들 각각은 원뿔형 또는 피라미드형인 마이크로니들 장치. - 청구항 1 내지 청구항 12 중 어느 한 항에 있어서,
상기 마이크로니들 장치는 피부 또는 조직의 침투용인 마이크로니들 장치. - 청구항 1 내지 청구항 13 중 어느 한 항에 있어서,
상기 마이크로니들 장치는 치료제 또는 미용제의 경피 전달 또는 경구 전달용인 마이크로니들 장치. - 청구항 1 내지 청구항 14 중 어느 한 항에 따른 마이크로니들 장치를 포함하는 경구 투여용 캡슐.
- 청구항 15에 있어서,
상기 캡슐은 장용성 캡슐인 캡슐. - 마이크로니들 장치를 3D 프린팅하는 단계를 포함하는 청구항 1 내지 청구항 14 중 어느 한 항에 따른 마이크로니들 장치의 형성 방법.
- - 마이크로니들 장치의 3D 프린팅된 몰드를 제공하는 단계;
- 전구체 용액으로 상기 몰드를 캐스팅하는 단계; 및
- 상기 하이드로겔 전구체 용액을 경화시켜 마이크로니들 장치를 형성하는 단계;를 포함하는 청구항 1 내지 청구항 14 중 어느 한 항에 따른 마이크로니들 장치의 형성 방법으로서,
상기 몰드는 실질적으로 구형이고 상기 몰드로부터 돌출하는 복수의 돌출부를 포함하는 마이크로니들 장치의 형성 방법. - 청구항 18에 있어서,
상기 전구체 용액은 젤라틴 메타크릴레이트 하이드로겔 전구체 용액 및 광개시제를 포함하는 방법. - 청구항 19에 있어서,
상기 젤라틴 메타크릴레이트 하이드로겔 전구체 용액은 돼지, 소, 어류 공급원, 또는 이들의 조합으로부터 유래된 젤라틴을 포함하는 방법. - 청구항 18 내지 청구항 20 중 어느 한 항에 있어서,
상기 전구체 용액은 인산 칼슘, 탄산 칼슘, 실리카, 그래핀, 탄소 나노튜브, 또는 이들의 조합을 추가로 포함하는 방법.
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