CN110840822B - 一种制备多孔聚合物微针的方法及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种制备多孔聚合物微针的方法及其应用,其中制备方法包括以下步骤:(1)将聚合物溶解于溶剂中得到聚合物溶液;(2)将聚合物溶液填入微针模具中;(3)将填有聚合物溶液的微针模具整体进行冷冻;(4)利用冷冻干燥处理除去冷冻后微针中所含的溶剂,然后脱模即可得到多孔聚合物微针;其中,冷冻干燥处理是在压强为0–100Pa的条件下进行的。本发明通过简单温和的冷冻干燥技术即可大规模制备多孔聚合物微针,由此可解决多孔聚合物微针制备过程复杂、条件苛刻、工艺繁琐、价格昂贵,孔结构、尺寸及分布难以控制以及大规模生产和应用困难等技术问题;制备的多孔聚合物微针可用于组织液提取和经皮给药。
Description
技术领域
本发明属于生物医用高分子材料领域,更具体地,涉及一种制备多孔聚合物微针的方法及其应用,该制备方法是利用冷冻干燥技术制备多孔聚合物微针,尤其适用于制备多孔聚合物微针阵列,制得的多孔聚合物微针可应用于制备用于提取皮肤组织液或血液的制剂或制备经皮给药的药物制剂。
背景技术
微针是由硅、金属、聚合物制成的长度为25–2000μm、针尖呈锥形的三维阵列结构。微针是生物医药领域里的一种新型的微创给药工具,可以透过皮肤表皮和真皮层而达到增强皮肤给药的效果。近年来,微针以其高效、安全、无痛感等优势在经皮给药领域中得到了广泛关注。
多孔微针通常是由金属、非金属或聚合物制备成的三维多孔微针阵列结构。与实心微针相比,多孔微针的使其可应用于组织液提取或经皮药物传递,是一类非常有前景的医疗器械。其中,多孔聚合物微针以其具有良好的生物相容性和生物可降解性受到广泛关注。多孔聚合物微针可由聚合物微球通过超声焊接或者用小分子或低聚物致孔剂方法得到。然而,这些制备方法过程繁琐、条件苛刻,成本较高,而且传统多孔微针的孔结构、尺寸及分布难以控制,不利于多孔聚合物微针的大规模制备和在组织液定量提取及经皮给药中的应用。因此,亟需开发一种制备过程简单温和、孔结构、尺寸及分布可控、普适性好的制备多孔聚合物微针的方法,并将该方法制备得到的多孔聚合物微针应用于组织液、血液提取,祛斑、抗皱、除皱、生发、免疫、治疗、蛋白质或多肽类药物的经皮给药等领域。
发明内容
针对现有技术的以上缺陷或改进需求,本发明的目的在于提供一种制备多孔聚合物微针的方法及其应用,其中通过对该制备方法的整体工艺流程设计,以及关键冷冻干燥技术步骤所涉及的条件及参数(如冷冻干燥时的压力等)进行改进,能够有效调节所制备的多孔聚合物微针的孔结构、尺寸及分布等性能;本发明提供的制备方法通过简单的冷冻干燥技术即可大规模制备多孔聚合物微针,由此可解决多孔聚合物微针制备过程复杂、条件苛刻、工艺繁琐、价格昂贵,孔结构、尺寸及分布难以控制以及大规模生产和应用困难等技术问题。利用本发明方法制得的多孔聚合物微针可用于组织液提取和经皮给药中,如组织液、血液提取以及美容、生发、免疫、治疗等应用中的蛋白质、多肽类及小分子药物的经皮给药等领域;并且,本发明还优选对聚合物溶液的浓度等进行优化调控,制备的多孔聚合物微针具有孔尺寸大小可调、分布可控性好的多孔结构。
现有技术中也存在利用冷冻干燥技术干燥微针的相关报道,但这些微针往往不具备多孔结构。这主要是因为,在这些方法中,冷冻干燥技术的使用仅为在除掉溶剂过程中保持材料活性。例如中国专利文献CN104622787A就是利用冷冻干燥技术干燥微针,但由于其在冷冻干燥前未将样品进行冷冻且在冻干过程中并没有精确控制冷冻干燥时的压力,因此,并不能保证该方法所得的微针为多孔结构,且通过该专利记载的固化过程可知,冷冻干燥仅仅是该专利中除去水、保持丝素蛋白活性的一种手段,该专利最后得到的是实心微针。又如中国专利文献CN104706626A也记载了其利用冷冻干燥技术保持疫苗活性的同时干燥微针,但该专利中没有限定冷冻干燥时的压力,而考虑到在较高压力下冷冻干燥并不会得到多孔结构,因此,该专利中的方法也无法保证能够得到多孔微针。
为实现上述目的,按照本发明的一个方面,提供了一种利用冷冻干燥技术制备多孔聚合物微针的方法,其特征在于,该制备方法包括以下步骤:
(1)将聚合物溶解于溶剂中得到聚合物溶液;
(2)将所述步骤(1)得到的所述聚合物溶液填入微针模具中;
(3)将所述步骤(2)中得到的填有聚合物溶液的微针模具整体进行冷冻;
(4)利用冷冻干燥处理除去冷冻后微针中所含的溶剂,然后脱模即可得到多孔聚合物微针;其中,所述冷冻干燥处理具体是在压强为0–100Pa的条件下进行的。
作为本发明的进一步优选,所述步骤(1)得到的所述聚合物溶液中,聚合物溶质的质量分数为1%–80%,该聚合物的分子量为5kDa–1000kDa。
作为本发明的进一步优选,所述步骤(1)中所述溶剂是水、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、六甲基磷酰胺、1,4-二氧六环、硝基甲烷、硝基乙烷、磷酸三乙酯、磷酸三甲酯、四甲基脲、二硫化碳、甲酰胺、邻苯二甲酸二丁酯、四氢呋喃、二氯甲烷、醋酸、四氯化碳、甲醇、乙醇、异丙醇、己烷、环己烷、氯仿、丙酮、乙二醇、甲醚、乙醚、水、丙三醇、1,2-丙二醇、正丁醇、辛醇、四氯乙烯、四氯乙烷、氟烷烃、二氯乙烷、吡啶、苯、环辛烷、环庚烷、溴仿、1,2-二溴乙烷、1,1,2,2-四溴乙烷、1,2,3-三溴丙烷、1-溴十二烷、1-溴-2-氯乙烷、1,2-二溴-3-氯丙烷、邻二氯苯、1,2,4-三氯苯、对氯甲苯、2,5-二氯甲苯、3,4-二氯甲苯、2,6-二氯甲苯、2,4-二氯甲苯、邻二溴苯、间二溴苯、苄基溴、六氟代苯、叔戊醇、3,3-二甲基-2-丁醇、辛醇、壬醇、癸醇、十一醇、2,3-丁二醇、1,5-戊二醇、肉桂醛、苯乙酮、甲酸、乙酸、丙烯酸、丁酸、己酸、2-乙基丁酸、庚酸、辛酸、油酸、过乙酸、甲酸苄酯、三甲氧基甲烷、十四酸甲酯、苯甲酸甲酯、肉桂酸乙酯、草酸二戊酯、马来酸二甲酯、马来酸二乙酯、酒石酸二乙酯、反丁烯二酸二乙酯、己二酸二甲酯、己二酸二乙酯、邻苯二甲酸二甲酯、ε-己内酯、碳酸二甲酯、硝基苯、硝基甲苯、无水肼、大豆油、芝麻油、花生油、蓖麻油、油酸甲酯、二辛胺、N,N-二甲基苯胺、N-丁基苯胺、3,5-二甲基苯胺、邻甲苯胺、乙二胺、四甲基脲、二氯乙酸、三氟乙酸、巯基乙酸、六甲基磷酸三酰胺、邻溴氯苯、邻氯苯胺、间氯苯胺中的一种或几种的混合物。
作为本发明的进一步优选,所述步骤(1)中所述聚合物为聚丙烯腈、聚乳酸、聚乳酸-羟基乙酸共聚物、聚偏氟乙烯、聚芳砜、聚醚砜、醋酸纤维素、聚酰亚胺、聚醚酰亚胺、聚酰胺、聚醚醚酮、聚碳酸酯、聚四氟乙烯、聚氯乙烯、聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、聚乙烯亚胺、聚乙烯基吡啶、聚乙二醇、聚等规丙烯、纤维素酯、聚苯乙烯、聚丁二烯、聚苯醚、聚氨酯、溴化聚苯醚、聚乙烯醇、透明质酸、壳聚糖、海藻酸钠、纤维素、淀粉、糊精、葡聚糖、胶原、明胶、蚕丝中的一种或几种的共混物或由上述聚合物构成的共聚物。
作为本发明的进一步优选,所述步骤(2)中,所述微针模具所采用的材料是聚二甲基硅氧烷、环氧树脂、聚四氟乙烯,聚偏氟乙烯、聚丙烯、聚醚砜、聚醚醚酮、透明质酸、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、壳聚糖、海藻酸钠、葡萄糖、氯化钠、云母、玻璃、硅、聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚氯乙烯、铜、铝、金、银、不锈钢、以及冰中的一种或其中几种的复合物。
作为本发明的进一步优选,所述步骤(2)中,将所述聚合物溶液填入所述微针模具中,具体是采用离心、抽真空、超声、加热、振荡中的一种手段或其中几种手段联用。
作为本发明的进一步优选,所述步骤(3)中所述冷冻具体是采用冰箱冷冻、干冰冷冻、液氮冷冻、液氦冷冻、液氨冷冻中的一种手段或几种手段联用。
作为本发明的进一步优选,所述步骤(4)中所述冷冻干燥处理具体是在压强为0–100Pa,温度为-196℃~30℃的条件下进行的;优选的,所述压强为0-20Pa。
按照本发明的另一方面,本发明提供了利用上述利用冷冻干燥技术制备多孔聚合物微针的方法制备得到的多孔聚合物微针的应用,其特征在于,具体是应用于制备用于提取组织液或血液的制剂,或制备具有美白美容成分、抗皱美容成分、除皱美容成分、祛斑美容成分、保湿美容成分、抗生素、小分子药物、蛋白类药物或中药复方药物的经皮给药制剂,或制备用于治疗糖尿病、银屑病、脱发或浅表皮肤瘤等疾病的经皮给药的药物制剂。
通过本发明所构思的以上技术方案,与现有技术相比,本发明利用冷冻干燥技术制备多孔聚合物微针,通过将冷冻干燥时的压力控制为小于100Pa,可得到多孔聚合物微针,并且通过进一步控制聚合物溶液的浓度,可以制备出孔结构规整、孔尺寸均一、可控性好的多孔聚合物微针。
与传统的超声焊接法和用低聚物致孔的方法相比,本发明利用冷冻干燥技术制得多孔聚合物微针,克服了传统制备方法中制备过程繁琐、条件苛刻、价格昂贵、孔结构、尺寸及分布可控性差、普适性差等缺点。本发明能够简单、温和、快速地制备出所述的多孔聚合物微针,适用于大规模制备。本发明提供的多孔聚合物微针的制备方法制备得到的多孔聚合物微针,具有以下特点:孔尺寸均一、小于20nm,尤其适用于药物缓慢释放;可用于组织液、血液提取,祛斑、抗皱、除皱、生发、免疫、治疗,蛋白质或多肽类药物的经皮给药等领域。
总体而言,通过本发明所设计的以上技术方案与现有技术相比,能够取得下列有益效果:
(1)本发明提供的微针阵列模具材料可重复使用,节约成本。
(2)本发明提供的制备多孔聚合物微针的材料生物相容性好、成本低廉,适用于多孔聚合物微针的大规模制备。
(3)本发明提供的多孔聚合物微针阵列的制备方法,针对传统多孔聚合物微针阵列制备过程复杂、孔结构、尺寸及分布可控性差、工艺繁琐及价格昂贵的等问题,通过简单的冷冻干燥处理过程,制备得到多孔聚合物微针。该方法制备过程简单、成本低廉、普适性好。
(4)本发明提供的多孔聚合物微针阵列的制备方法,通过改变聚合物溶液的浓度可有效调控多孔聚合物微针的孔结构、尺寸及分布,进而满足不同多孔聚合物微针的制备需求。
(5)本发明提供的多孔聚合物微针阵列,较实心微针有更大的空腔,载药量更高;较空心金属微针生物相容性好,无皮肤刺激,且制备更为简单,孔尺寸及分布可控性更好。
(6)本发明提供的多孔聚合物微针阵列的制备方法,制备的多孔聚合物微针孔结构规整、孔尺寸及分布可控性好,满足在组织液、血液的定量提取和美容、免疫、治疗、蛋白质或多肽类药物的经皮给药中的定量给药。
综上,本发明通过控制冷冻干燥时的压力使其小于100Pa,并进一步优选调节聚合物溶液的浓度,可以得到尺寸均一性好的多孔聚合物微针。本发明中利用冷冻干燥技术制备多孔聚合物微针的方法操作简单、条件温和、成本低廉,易于规模化生产,得到的多孔聚合物微针结构规整、孔结构、孔尺寸及分布可控性好,易于规模化生产,能够有效地解决多孔聚合物微针在制备过程中方法复杂、工艺繁琐、价格高昂、孔结构、尺寸及分布难以控制、普适性差的问题,既可用于组织液、血液提取,又可用于经皮给药,例如可应用于制备用于提取组织液或血液的制剂,或制备用于抗生素皮试的药物,或制备用于小分子药物给药、蛋白类给药、或中药复方给药的药物,或制备用于美白、抗皱、除皱、祛斑、或保湿的具有美容成分的经皮给药的制剂,或制备用于治疗糖尿病、银屑病、脱发或浅表皮肤瘤疾病的经皮给药的药物。
附图说明
图1为冷冻干燥技术制备多孔聚合物微针的流程图及针尖纵切面示意图。
图2为多孔醋酸纤维素微针的光学显微镜图。
图3为多孔醋酸纤维素微针扎完猪皮后的光学显微镜图。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白,以下结合附图及实施例,对本发明进行进一步详细说明。应当理解,此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明,并不用于限定本发明。此外,下面所描述的本发明各个实施方式中所涉及到的技术特征只要彼此之间未构成冲突就可以相互组合。
以下为实施例:
实施例1
一种冷冻干燥技术制备的多孔聚合物微针阵列,按照如下方法制备:首先,通过微模板法制备得到PDMS(聚二甲基硅氧烷)阴模,将阴模置于二甲基亚砜中浸泡2小时后取出,除去阴模表面多余的二甲基亚砜;然后,将分子量为10kDa,质量分数为30%的醋酸纤维素的二甲基亚砜溶液滴加到阴模上,置于有二甲基亚砜的烧杯中,超声1小时后,在冰箱中冷冻后置于冷冻干燥机中在25℃,10-9Pa下冷冻干燥,脱模即得到多孔醋酸纤维素微针。
本实施例得到的多孔醋酸纤维素微针其多孔结构的孔尺寸大小为10nm。
实施例2至实施例14所采用的参数、条件等如下表所示,除了表中给出的具体参数、条件设定外,其他未说明的参数、条件、处理手段等均与实施例1保持一致(表中,DMSO:二甲基亚砜;DMF:N,N-二甲基甲酰胺;NMP:N-甲基吡咯烷酮;PTFE:聚四氟乙烯;PP:聚丙烯)。
根据上述实施例,随着聚合物浓度增大,所得多孔结构的微针的孔径会降低。
效果验证:
实施例15模拟吸取组织液实验
使用实施例1的方法制备得到多孔醋酸纤维素(CA)微针,将其插入到预先准备的含有1mg/mL罗丹明B的3%的琼脂水凝胶中,在显微镜下观察。
在显微镜下可以明显看到多孔醋酸纤维素微针的针尖在插入琼脂凝胶前为白色,插入后变成红色,红色是模型分子罗丹明B的颜色,说明多孔聚合物微针可以吸取模型药物分子。
实施例16动物皮肤实验
使用实施例1的方法制备得到多孔醋酸纤维素(CA)微针,将罗丹明B装载于多孔微针中,将其插入到预先准备好的脱毛的平整的新鲜小鼠皮肤上,一段时间后在荧光显微镜下观察小鼠皮肤。
在光学显微镜下观察到,作用后的小鼠皮肤表面有明显的孔洞,其余皮肤完好,表明多孔聚合物微针可有效地刺穿小鼠表皮。同样地,在荧光显微镜下可观察到,作用后的小鼠皮肤表面有明显的绿色荧光,其他部分显示黑色,说明绿色荧光是多孔聚合物微针刺穿皮肤后,罗丹明B在微针留下的孔洞处形成的,说明多孔聚合物微针可以有效地刺穿皮肤。
可见,与现有技术相比,本发明所述的冷冻干燥技术方法制得的多孔聚合物微针阵列,孔结构规整、孔尺寸均一、可控性好;所述方法可用于多孔聚合物微针阵列的规模化生产;所得的多孔聚合物微针,可单独制备用于提取组织液或血液的制剂,也可以与现有的药物、或具有美容功效的有效成分进行负载,制备用于抗生素皮试的药物,或制备用于小分子药物给药、蛋白类给药、或中药复方给药的药物,或制备用于美白、抗皱、除皱、祛斑、或保湿的具有美容成分的经皮给药的制剂,或制备用于治疗糖尿病、银屑病、脱发或浅表皮肤瘤等疾病的经皮给药的药物,从而应用于组织液、血液提取,抗生素皮试,小分子药物给药、蛋白类给药,中药复方给药,美白、抗皱、除皱、祛斑、保湿等美容成分的经皮给药以及糖尿病、银屑病、脱发及浅表皮肤瘤等疾病的经皮给药,用于组织液、血液定量提取,祛斑、抗皱、除皱、生发、免疫、治疗、蛋白质或多肽类药物的经皮给药等领域。上述小分子药物中的小分子其分子量满足常规定义,即分子量小于500的分子。本发明PDMS阴模的制备可参考现有技术,如中国专利文献CN106511257A等。
本领域的技术人员容易理解,以上所述仅为本发明的较佳实施例而已,并不用以限制本发明,凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等,均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (5)
1.一种利用冷冻干燥技术制备多孔聚合物微针的方法,其特征在于,该制备方法包括以下步骤:
(1)将聚合物溶解于溶剂中得到聚合物溶液;所述聚合物溶液中,聚合物溶质的质量分数为1%–80%,该聚合物的分子量为5 kDa–1000 kDa;
(2)将所述步骤(1)得到的所述聚合物溶液填入微针模具中;
(3)将所述步骤(2)中得到的填有聚合物溶液的微针模具整体进行冷冻;
(4)利用冷冻干燥处理除去冷冻后微针中所含的溶剂,然后脱模即可得到多孔聚合物微针;其中,所述冷冻是采用冰箱冷冻、干冰冷冻、液氮冷冻、液氦冷冻、液氨冷冻中的一种手段或几种手段联用;所述冷冻干燥处理具体是在压强为0–100 Pa的条件下进行的;
并且,所述步骤(1)中所述聚合物为聚丙烯腈、聚乳酸、聚乳酸-羟基乙酸共聚物、聚偏氟乙烯、聚芳砜、聚醚砜、醋酸纤维素中的一种或几种的共混物或由上述聚合物构成的共聚物;
所述步骤(1)中所述溶剂是二甲基亚砜、N, N-二甲基甲酰胺、醋酸、N-甲基吡咯烷酮中的一种或几种的混合物。
2.如权利要求1所述利用冷冻干燥技术制备多孔聚合物微针的方法,其特征在于,所述步骤(2)中,所述微针模具所采用的材料是聚二甲基硅氧烷、环氧树脂、聚四氟乙烯,聚偏氟乙烯、聚丙烯、聚醚砜、聚醚醚酮、透明质酸、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、壳聚糖、海藻酸钠、葡萄糖、氯化钠、云母、玻璃、硅、聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚氯乙烯、铜、铝、金、银、不锈钢、以及冰中的一种或其中几种的复合物。
3.如权利要求1所述利用冷冻干燥技术制备多孔聚合物微针的方法,其特征在于,所述步骤(2)中,将所述聚合物溶液填入所述微针模具中,具体是采用离心、抽真空、超声、加热、振荡中的一种手段或其中几种手段联用。
4.如权利要求1-3任意一项所述利用冷冻干燥技术制备多孔聚合物微针的方法,其特征在于,所述步骤(4)中所述冷冻干燥处理是在压强为0–20 Pa的条件下进行的。
5.利用如权利要求1-4任意一项所述利用冷冻干燥技术制备多孔聚合物微针的方法制备得到的多孔聚合物微针的应用,其特征在于,具体是应用于制备用于提取组织液或血液的制剂。
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Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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CN104622787A (zh) * | 2014-11-25 | 2015-05-20 | 陶虎 | 一种用于药物输送的丝胶蛋白微针及其制备方法 |
CN104706626A (zh) * | 2015-03-25 | 2015-06-17 | 北京化工大学 | 一种便于动物疫苗给药的微针贴片及其制备方法 |
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Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN104622787A (zh) * | 2014-11-25 | 2015-05-20 | 陶虎 | 一种用于药物输送的丝胶蛋白微针及其制备方法 |
CN104706626A (zh) * | 2015-03-25 | 2015-06-17 | 北京化工大学 | 一种便于动物疫苗给药的微针贴片及其制备方法 |
CN106063970A (zh) * | 2016-05-24 | 2016-11-02 | 华中科技大学 | 一种载金纳米笼的透明质酸微针阵列及其制备与应用 |
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