CN115445072A - 可溶气泡微针阵列层、可溶气泡滚轮微针及其制备方法 - Google Patents

可溶气泡微针阵列层、可溶气泡滚轮微针及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明属于经皮给药设备技术领域，具体来说，涉及一种可实现快速给药的可溶气泡微针阵列层、可溶气泡滚轮微针及其制备方法。该可溶气泡微针阵列层，包括设置在针座上的若干个可溶气泡微针，所述可溶气泡微针具有针体，所述针体包括相对设置的底端和顶端，所述底端与所述针座相连，所述顶端载有药物；其中，所述针体内部含有气泡，以利于所述可溶气泡微针在外力作用下自所述气泡处断裂。本发明所述的可溶气泡微针阵列层，制备工艺简单，可用于药物的经皮递送。在皮肤使用可溶气泡微针阵列层时，可溶气泡微针的针体会先刺入皮肤，并在剪切力和皮肤阻力的共同作用下从气泡位置断裂，从而将载药的顶端植入皮下，完成药物的经皮有效递送。

Description

可溶气泡微针阵列层、可溶气泡滚轮微针及其制备方法
技术领域
本发明属于经皮给药设备技术领域，具体来说，涉及一种可实现快速给药的可溶气泡微针阵列层、可溶气泡滚轮微针及其制备方法。
背景技术
经皮给药是指药物经由皮肤吸收进入体内，达到局部或全身治疗目的的一种给药途径。经皮给药方式具有避免肝脏受过效应、温和无痛、使用便捷等诸多优点，对于老人和儿童用药更加友好。受亚健康生活方式和人口老龄化等诸多因素的负面影响，经皮给药方式在全球范围内具有广阔的应用领域和巨大的市场需求潜力。皮肤是人体最大的器官，为经皮给药提供了众多的可选性。然而，由于皮肤角质层较强的屏障作用，透皮制剂配方通常需要满足低分子质量(小于500Da)、中等亲脂性(log P＝1-3)和低熔点等理化特性。因此，诸如玻尿酸、胰岛素、DNA等大分子材料或药物很难通过皮肤渗透进入皮下。目前为止，仅有20余种药物分子被美国食品和药物管理局(FDA)批准可作为透皮贴剂。可见，克服皮肤角质层的阻碍作用是实现多种功效分子成功经皮递送的关键。
微针的研发为各类功效分子的经皮递送提供了新的途径。微针是一种高度在1000μm以内的针状结构，可有效刺穿皮肤角质层屏障，在皮肤表面形成有利于功效分子输送的可恢复微通道。微针已成为药物可控释放、疫苗接种、疾病诊断、医疗美容等多种领域的研究热点。微针经皮递送方式具有微创无痛、避免肝脏受过效应、消费者接受度高等特点。与贴附透皮膏贴、喷涂透皮喷雾、涂抹透皮膏剂等传统的经皮递送方式相比，微针经皮递送方式具有以下优势：(1)广泛性：突破了递送制剂分子量的局限性，微针既可用于递送小分子制剂，又可用于递送玻尿酸、胰岛素、疫苗、蛋白质等大分子功效成分；(2)高效性：可大幅增强功效分子的经皮吸收效率，显著降低功效成分的浪费，提高其生物利用度；(3)多功能性：微针的材料和几何结构具有多样性和可设计性，在不改变药物分子理化特性的前提下，可实现功效成分的可控释放。按照给药方式不同的不同，可将微针分为空心微针、固体微针、涂层微针、可溶性微针和溶胀微针五大类。其中，可溶性微针是指以水溶性聚合物材料制备而成的微针。可溶性微针在刺入皮肤后，水溶性的微针基质材料接触组织间隙液后会在皮下溶解，同时释放搭载的功效成分。可溶微针使用后无尖锐的医疗废弃物，可显著降低交叉感染的风险，是较为理想的一种经皮递送方式。
然而，现有的可溶微针主要为贴片形式，即将可溶性微针阵列针尖朝上排布于具有一定厚度的平面贴片上，使用时，针头朝向皮肤垂直按压贴片使微针刺入皮下，待微针溶解后移除贴片即可。然而，贴片式的可溶微针在实际应用中具有一定的局限性，例如：贴片式可溶微针使用时需要先贴附若干小时，待微针溶解后方可移除贴片，这对使用者会造成生活的不便。
发明内容
为解决技术上的问题，本发明提供了一种可在大面积皮肤实现快速给药的可溶气泡微针阵列层、可溶气泡滚轮微针及其制备方法。本发明所述的可溶气泡滚轮微针制备工艺简单、成本低、普适性高，解决了贴片式可溶微针经皮递送耗时久等局限性，推进了可溶微针在经皮递送领域的应用。
本发明提供一种可溶气泡微针阵列层，包括设置在针座上的若干个可溶气泡微针，所述可溶气泡微针具有针体，所述针体包括相对设置的底端和顶端，所述底端与所述针座相连，所述顶端载有药物；其中，所述针体内部含有气泡，以利于所述可溶气泡微针在外力作用下自所述气泡处断裂。
进一步的，所述针体呈圆锥形结构或椭圆锥结构，且所述针体的高度在200μm-1000μm的范围内；所述底端的直径在50μm-500μm范围内。
进一步的，所述气泡设置在距离所述顶端10μm-500μm的中心位置处；所述气泡的体积占所述针体体积的1％-50％。
进一步的，所述针座和所述针体上除顶端以外的部分均由水溶性聚合物制备而成。
进一步的，所述水溶性聚合物为淀粉、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、透明质酸钠、羧甲基纤维素、硫酸软骨素、丝素蛋白中的一种或几种。
进一步的，所述的可溶气泡微针阵列层上的所述可溶气泡微针的数量为1个-10000个。
本发明还提供一种可溶气泡滚轮微针，包括由内至外依次设置的滚轴、粘附部、以及如上述的可溶气泡微针阵列层；所述针座远离于所述底端的一侧与所述粘附部相连；所述可溶气泡微针阵列层通过所述粘附部固定于所述滚轴的外圆周表面，且所述可溶气泡微针的轴线垂直于所述滚轴的轴线。
进一步的，所述滚轴为实心圆柱体结构或空心的管状结构；所述滚轴的材质为金属、聚合物、玻璃或陶瓷中的任意一种；所述粘附部为医用胶水或医用双面胶。
进一步的，所述滚轴为直径在2mm-50mm范围内、长度在0.5cm-20cm范围内的实心圆柱体结构；或者，所述滚轴为内径在0.5mm-40mm范围内、外径在2cm-50cm范围内，长度在0.5cm-20cm的空心管状结构。
本发明也提供一种可溶气泡滚轮微针的制备方法，所述微针模板具有平面，所述平面向一侧凹陷形成若干个锥形凹槽；所述制备方法包括以下步骤：配制药物溶液，将所述药物溶液涂敷于微针模板的表面，然后在真空条件下抽真空，使所述药物溶液浓缩于所述锥形凹槽的尖端部分；配制水溶性聚合物溶液，并取所述水溶性聚合物溶液涂敷在浓缩有所述药物溶液的微针模板表面，抽真空使所述水溶性聚合物溶液填充于所述锥形凹槽的部分空腔，为气泡结构的形成提供凹腔；在微针模板的表面再次涂敷所述水溶性聚合物溶液，并通过控制抽真空的时间和所涂敷的所述水溶性聚合物溶液的厚度来形成含气泡结构的可溶气泡微针及针座，以获得可溶气泡微针阵列层；将所述微针模板置于超净台处室温自然干燥若干小时后，采用设置有粘附部的滚轴沿着所述可溶气泡微针阵列层的边缘滚动一周，脱模即可得到可溶气泡滚轮微针。
相较于现有技术，本发明提供的技术方案至少具有以下优点：
本发明所述的可溶气泡微针阵列层，制备工艺简单，可用于药物的经皮递送。在皮肤使用可溶气泡微针阵列层时，可溶气泡微针的针体会先刺入皮肤，并在剪切力和皮肤阻力的共同作用下从气泡位置断裂，从而将载药的顶端植入皮下，完成药物的经皮有效递送。本发明所述的可溶气泡微针阵列层使用方便，弥补了贴片式可溶微针经皮递送耗时久的局限性，拓展了可溶微针在经皮递送领域的应用。
附图说明
一个或多个实施例通过与之对应的附图中的图片进行示例性说明，这些示例性说明并不构成对实施例的限定，除非有特别申明，附图中的图不构成比例限制。
图1为本发明中的可溶气泡滚轮微针的制备流程图；
图2为本发明中的可溶气泡滚轮微针的结构示意图；
图3为实施例1中所制备的三种含有不同气泡大小的可溶气泡滚轮微针的显微镜图片；
图4为本发明中的可溶气泡滚轮微针的猪皮给药实验效果验证图；
图5为本发明中的可溶气泡滚轮微针刺入猪皮前后的显微镜照片。
附图标记说明：
1-可溶气泡微针阵列层；2-粘附部；3-滚轴。
具体实施方式
由背景技术可知，目前的贴片式可溶微针存在着使用耗时久、不方便的问题。
为了解决上述问题，本发明提供一种可溶气泡微针阵列层，包括设置在针座上的若干个可溶气泡微针，所述可溶气泡微针具有针体，所述针体包括相对设置的底端和顶端，所述底端与所述针座相连，所述顶端载有药物；其中，所述针体内部含有气泡，以利于所述可溶气泡微针在外力作用下自所述气泡处断裂。具体的，气泡位于针体上除了底端和顶端以外的位置处。
进一步的，所述针体呈圆锥形结构或椭圆锥结构，且所述针体的高度在200μm-1000μm的范围内；所述底端的直径在50μm-500μm范围内。
进一步的，所述气泡设置在距离所述顶端10μm-500μm的中心位置处；所述气泡的体积占所述针体体积的1％-50％。
进一步的，所述针座和所述针体上除顶端以外的部分均由水溶性聚合物制备而成。
进一步的，所述水溶性聚合物为淀粉、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、透明质酸钠、羧甲基纤维素、硫酸软骨素、丝素蛋白中的一种或几种。
进一步的，所述的可溶气泡微针阵列层上的所述可溶气泡微针的数量为1个-10000个。
本发明还提供一种可溶气泡滚轮微针，包括由内至外依次设置的滚轴3、粘附部2、以及如上述的可溶气泡微针阵列层1；所述针座远离于所述底端的一侧与所述粘附部2相连；所述可溶气泡微针阵列层1通过所述粘附部2固定于所述滚轴3的外圆周表面，且所述可溶气泡微针的轴线垂直于所述滚轴3的轴线。本发明结合气泡结构和滚轮形式提供了一种可溶气泡滚轮微针，可在皮肤上快速滚动完成给药，其气泡结构可使微针在皮下均一断裂，将载药的尖端植入皮下，实现药物递送的均一性。本发明所述的可溶气泡滚轮微针解决了贴片式可溶微针经皮递送的局限性，用药者无需长时间的贴附于皮肤处，推进了可溶微针在经皮递送领域的应用，其制备条件温和，材料来源广泛，操作简单，具有产业化潜力。
进一步的，所述滚轴3为实心圆柱体结构或空心的管状结构；所述滚轴3的材质为金属、聚合物、玻璃或陶瓷中的任意一种；所述粘附部2为医用胶水或医用双面胶。
进一步的，所述滚轴3为直径在2mm-50mm范围内、长度在0.5cm-20cm范围内的实心圆柱体结构；或者，所述滚轴3为内径在0.5mm-40mm范围内、外径在2cm-50cm范围内，长度在0.5cm-20cm的空心管状结构。
本发明也提供一种可溶气泡滚轮微针的制备方法，所述微针模板具有平面，所述平面向一侧凹陷形成若干个锥形凹槽；所述制备方法包括以下步骤：配制药物溶液，将所述药物溶液涂敷于微针模板的表面，然后在真空条件下抽真空，使所述药物溶液浓缩于所述锥形凹槽的尖端部分；配制水溶性聚合物溶液，并取所述水溶性聚合物溶液涂敷在浓缩有所述药物溶液的微针模板表面，抽真空使所述水溶性聚合物溶液填充于所述锥形凹槽的部分空腔，以为气泡结构的形成提供凹腔；在微针模板的表面再次涂敷所述水溶性聚合物溶液，并通过控制抽真空的时间和所涂敷的所述水溶性聚合物溶液的厚度来形成含气泡结构的可溶气泡微针及针座，以获得可溶气泡微针阵列层；将所述微针模板置于超净台处室温自然干燥若干小时后，采用设置有粘附部的滚轴沿着所述可溶气泡微针阵列层的边缘滚动一周，脱模即可得到可溶气泡滚轮微针。
可以看出，本发明提供的一种可溶气泡滚轮微针制备工艺简单，可用于药物的经皮递送。在皮肤上滚动可溶气泡滚轮微针时，微针会先刺入皮肤，并在剪切力和皮肤阻力的共同作用下从气泡位置均一断裂，从而将载药尖端植入皮下，完成药物的经皮有效递送。本发明所述的可溶滚轮微针使用方便，弥补了贴片式可溶微针经皮递送的局限性，解决了大尺寸贴片式可溶微针经皮递送的不均一性，拓展了可溶微针在经皮递送领域的应用。
更具体的，本发明提供了一种可溶气泡滚轮微针及其制备方法。可溶气泡滚轮微针的组成主要包括：可溶气泡微针阵列层1、粘附部2和滚轴3。可溶气泡微针组成的阵列通过粘附部2固定于滚轴3的外圆周表面，其中，粘附部2可以为粘附层。可溶气泡滚轮微针的制备方法如下：首先配制药物溶液，并将药物溶液涂敷于干净的微针模板表面，在真空条件下抽真空，使药物浓缩于微针模板尖端部分。随后配制水溶性聚合物溶液，并取一定量的水溶性聚合物溶液涂敷于上述的涂敷药物后的微针模板表面，抽真空若干分钟使其填充微针模板的部分空腔，为气泡的形成提供凹腔结构。在前两步的基础上，在对应的微针模板表涂敷一定量的水溶性聚合物溶液，通过控制抽真空的时间和所涂敷的所述水溶性聚合物溶液的厚度可形成含气泡结构的微针。气泡的高度和在针体中的分布位置可以通过涂敷材料的厚度和抽真空的时间控制。最后，将上述模板置于超净台处室温自然干燥若干小时后，采用粘附有医用双面胶的滚轴3沿着微针阵列的边缘滚动一周，脱模即可得到可溶气泡滚轮微针。
实施例1
实施例1提供可溶气泡滚轮微针的制备方法，包括以下步骤：
(1)水溶性聚合物溶液的制备：称取8g的聚乙烯醇(PVA，Mw 9kDa-10kDa)加入17mL的去离子水中，90℃加热搅拌溶解配制浓度为32％聚乙烯醇(PVA)溶液；
(2)药物溶液的配制：称取10mg的丽丝胺罗丹明B染料溶于去离子水中，配制浓度为1mg/mL的丽丝胺罗丹明B溶液，作为模型药物；
(3)可溶气泡滚轮微针制备：
第一步：用移液枪吸取200μL的1mg/mL的丽丝胺罗丹明B溶液滴涂于经75％酒精和紫外消毒后的洁净PDMS微针模板表面上，抽真空10分钟后移除表面多余药物，继续抽真空15分钟，水溶液蒸发后药物会浓集于微针模板腔体的端部；
第二步：在第一步的基础上，继续在对应的微针模表面涂敷PVA溶液，继续抽真空20分钟；
第三步：在第二步的基础上，在对应的微针模板表涂敷200μL的PVA溶液，并分别继续抽真空0分钟/5分钟/10分钟后停止抽真空，将模板置于干净的超净台处室温自然干燥6-8h；
第四步：使用粘附医用级透明双面胶的聚丙烯空心管(医用级)沿着微针阵列边缘水平向前滚动一周脱模，即可形成可溶气泡滚轮微针。然后将脱模后的可溶气泡滚轮微针放置于真空干燥箱中干燥，存储备用。可溶气泡滚轮微针制备具体步骤如图1所示。
上述制备过程可得到可溶气泡滚轮微针，包含可溶气泡微针阵列层1、粘附部2和滚轴3；所述的可溶气泡微针组成的可溶气泡微针阵列层1通过粘附部2固定于滚轴3外圆周表面，结构示意图如图2所示。
通过上述制备方法可得到气泡大小不同、分布位置不同的可溶气泡滚轮微针，微针的尖端负载有丽丝胺罗丹明B模型药物，微针的针体材料选用经FDA许可的医用聚乙烯醇材料，微针的高度为600μm，两相邻微针间的中心间距为800μm，如图3所示。
效果验证
使用实施例1制备的一种可溶气泡滚轮微针进行猪皮刺入实验。
取一块新鲜的去毛猪皮并用75％的酒精溶液进行消毒，随后用无尘纸擦去猪皮表面水分。使用实施例1中制备的一种可溶气泡滚轮微针测定其给药效果。所选用的可溶气泡滚轮微针的规格为：气泡微针阵列为15*25、微针高度为600μm，气泡上边缘距离微针针尖约340μm，气泡下边缘距离微针针尖约470μm。给药时，在滚轴两端施加一定的压力和推力，水平向前匀速滚动可溶气泡滚轮微针一周，随后观察给药后的猪皮给药情况和可溶滚轮微针形貌。如图4所示，可以明显的观察到猪皮给药部位具有清晰的针孔，并且针孔的阵列数目和微针阵列数目一致，说明药物被成功递送至皮下。同时，通过对比可溶气泡滚轮微针给药前的明场/荧光场显微镜图片(图5A1-A2/图5B1-B2)和给药后的明场/荧光场显微镜图片(图5A3-A4/图5B3-B4)可以看到，可溶气泡滚轮微针在猪皮上滚动之后，可溶气泡微针阵列层中的微针刚好在气泡位置处断裂。结合图4和图5可以看到，所制备的可溶气泡滚轮微针在皮肤上给药时可以在将气泡上端的载药尖端植入皮下，快速的完成给药。所设计的气泡结构可以使微针均一的断裂，均匀的完成给药。
本领域的普通技术人员可以理解，上述各实施方式是实现本申请的具体实施例，而在实际应用中，可以在形式上和细节上对其作各种改变，而不偏离本申请的精神和范围。任何本领域技术人员，在不脱离本申请的精神和范围内，均可作各自更动与修改，因此本申请的保护范围应当以权利要求限定的范围为准。

Claims (10)

1.一种可溶气泡微针阵列层，其特征在于，包括设置在针座上的若干个可溶气泡微针，所述可溶气泡微针具有针体，所述针体包括相对设置的底端和顶端，所述底端与所述针座相连，所述顶端载有药物；
其中，所述针体内部含有气泡，以利于所述可溶气泡微针在外力作用下自所述气泡处断裂。
2.根据权利要求1所述的可溶气泡微针阵列层，其特征在于，所述针体呈圆锥形结构或椭圆锥结构，且所述针体的高度在200μm-1000μm的范围内；所述底端的直径在50μm-500μm范围内。
3.根据权利要求2所述的可溶气泡微针阵列层，其特征在于，所述气泡设置在距离所述顶端10μm-500μm的中心位置处；所述气泡的体积占所述针体体积的1％-50％。
4.根据权利要求1所述的可溶气泡微针阵列层，其特征在于，所述针座和所述针体上除顶端以外的部分均由水溶性聚合物制备而成。
5.根据权利要求4所述的可溶气泡微针阵列层，其特征在于，所述水溶性聚合物为淀粉、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、透明质酸钠、羧甲基纤维素、硫酸软骨素、丝素蛋白中的一种或几种。
6.根据权利要求1所述的可溶气泡微针阵列层，其特征在于，所述的可溶气泡微针阵列层上的所述可溶气泡微针的数量为1个-10000个。
7.一种可溶气泡滚轮微针，其特征在于，包括由内至外依次设置的滚轴、粘附部、以及如权利要求1至6中任一项所述的可溶气泡微针阵列层；
所述针座远离于所述底端的一侧与所述粘附部相连；
所述可溶气泡微针阵列层通过所述粘附部固定于所述滚轴的外圆周表面，且所述可溶气泡微针的轴线垂直于所述滚轴的轴线。
8.根据权利要求7所述的可溶气泡滚轮微针，其特征在于，所述滚轴为实心圆柱体结构或空心的管状结构；所述滚轴的材质为金属、聚合物、玻璃或陶瓷中的任意一种；所述粘附部为医用胶水或医用双面胶。
9.根据权利要求8所述的可溶气泡滚轮微针，其特征在于，所述滚轴为直径在2mm-50mm范围内、长度在0.5cm-20cm范围内的实心圆柱体结构；
或者，所述滚轴为内径在0.5mm-40mm范围内、外径在2cm-50cm范围内，长度在0.5cm-20cm的空心管状结构。
10.根据权利要求7所述的可溶气泡滚轮微针的制备方法，其特征在于，所述微针模板具有平面，所述平面向一侧凹陷形成若干个锥形凹槽；
所述制备方法包括以下步骤：
配制药物溶液，将所述药物溶液涂敷于微针模板的表面，然后在真空条件下抽真空，使所述药物溶液浓缩于所述锥形凹槽的尖端部分；
配制水溶性聚合物溶液，并取所述水溶性聚合物溶液涂敷在浓缩有所述药物溶液的微针模板表面，抽真空使所述水溶性聚合物溶液填充于所述锥形凹槽的部分空腔，以为气泡结构的形成提供凹腔；
在微针模板的表面再次涂敷所述水溶性聚合物溶液，并通过控制抽真空的时间和所涂敷的所述水溶性聚合物溶液的厚度来形成含气泡结构的可溶气泡微针及针座，以获得可溶气泡微针阵列层；
将所述微针模板置于超净台处室温自然干燥若干小时后，采用设置有粘附部的滚轴沿着所述可溶气泡微针阵列层的边缘滚动一周，脱模即可得到可溶气泡滚轮微针。
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