TW201501732A - 物質遞送裝置及應用其之物質遞送方法 - Google Patents

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Abstract

一種物質遞送裝置包括一基材、複數個可溶性支撐結構以及複數個載體。基材係貼附於一組織。可溶性支撐結構設置於基材。載體設置於可溶性支撐結構且包覆物質。本發明另提供一種物質遞送方法。本發明之物質遞送裝置及應用其之物質遞送方法可提供緩釋之效果，以提升例如經皮或經黏膜之傳輸技術之應用性。

Description

物質遞送裝置及應用其之物質遞送方法
本發明係關於一種物質遞送裝置及應用其之物質遞送方法。
在現今的投藥途徑中，口服以及皮下注射是較常見的方法，其中，口服又因方便性而成為最廣泛應用的投藥方式。然而，不論口服或皮下注射均有其缺陷。
口服藥物必須先在腸胃系統被分解後，再經過肝臟的首渡效應(first-pass metabolism)作用，最後才進入血液循環系統中產生療效，此過程不僅時間長，其中還包括有消化作用等變因，均成為導致藥效無法精確控制，甚至無法發揮效果的潛在因素。另外，皮下注射為一種侵入式治療，不僅會造成受施者強烈疼痛感，且針頭及傷口恐有感染的可能性而有安全的疑慮。
經皮藥物傳輸(Transdermal Drug Delivery,TDD)為近年來受到注目的一種投藥方式，其為一種讓藥物通過皮膚吸收的給藥方式，搭配的劑型包括如乳膏(ointment)、油膏(oil)、貼片(patch)、凝膠(gel)、或噴霧(aerosol)等。經皮藥物傳輸不僅可以避免口服藥物因腸胃系統的消化而使藥效流失的可能性，亦可減少皮下注射所造成之疼痛及感染的風險。
然而，由於人體皮膚最外層為保護性的角質層(stratum corneum)，其具有疏水性及帶有負電荷之性質，因此造成經皮傳輸時，大分子藥物以及親水性藥物難以穿透的問題。
為克服上述問題，近年來發展出將傳統針劑與經皮貼片結合的技術，其係透過一片佈滿微針之貼片所實現。微針可直接刺穿皮膚角質層，有效地將疫苗、蛋白質、胰島素、或脫氧核糖核酸(DNA)等不易通 過皮膚的大分子藥物或親水性藥物傳送至皮膚的表皮層，再經由末梢微血管吸收後進入全身血液循環，達到全身性的療效。相較於傳統利用針劑進行給藥的方式，利用微針貼片的經皮給藥方式能夠有效減輕病患的疼痛感，並且提高使用者的接種意願，對於使用傳統針劑設存在恐懼感的使用者、甚至是兒童及年長者都是一大福音；此外，由於微針貼片的使用方式簡單，更進一步提升醫護人員及使用者在操作上的便利性。
惟，目前已開發出來的微針貼片技術係著重在短時間釋放出疫苗或藥物等物質，屬於快速釋放的劑型；少數有緩釋效果的貼片則係要以緩溶型高分子做針體材料，並長時間地維持貼片與皮膚的接觸才能達成此效果，但實際應用上往往引發皮膚搔癢及紅腫等過敏反應現象，造成使用者的極度不適。
因此，如何提供一種物質遞送裝置及方法，其透過改善材料、結構與物質釋放過程，進而提供一種緩釋且不會讓使用者感到不舒適之遞送手段，已成為重要課題之一。
有鑑於上述課題，本發明之目的為提供一種物質遞送裝置及方法，其透過改善材料、結構與物質釋放過程，進而提供一種緩釋且不會讓使用者感到不舒適之遞送手段。
為達上述目的，依據本發明之一種物質遞送裝置一基材、複數個可溶性支撐結構以及複數個載體。基材係貼附於一組織。可溶性支撐結構設置於基材。載體設置於可溶性支撐結構且包覆物質。
在一實施例中，物質遞送裝置係利用經皮傳輸(Transdermal Delivery)技術將物質遞送至個體的組織內，並具體為一種微針(microneedles)貼片。微針貼片具有微米級的可降解針體結構，因而能透過針體結構攜帶物質，並微侵入組織而傳送至局部組織或全身循環系統，而無需經實質性的切割(如用外科手術刀切割或經肌肉注射)，整體而言，微針貼片係為一種非侵入性或微侵入性的物質遞送裝置。
在一實施例中，物質遞送裝置係為一種具有物質緩釋效果的 微針貼片。
在一實施例中，可溶性支撐結構係可溶於組織內。
在一實施例中，可溶性支撐結構之材料包括聚乙烯吡咯烷酮(polyvinylpyrrolidone,PVP)、聚乙烯醇(polyvinyl alcohol,PVA)、聚麩胺酸(γ-poly-glutamic acid,γ-PGA)、玻尿酸(hyaluronic acid,HA)、澱粉(starch)、明膠(gelatin)或其組合。
在一實施例中，物質被包覆於可溶性支撐結構內，且物質與被包覆於載體內之物質相同。
在一實施例中，物質被包覆於可溶性支撐結構內，且物質與被包覆於載體內之物質不同。
在一實施例中，載體之組成成分包括輻射加熱後可熔化之物質。
在一實施例中，載體之組成成分包括幾丁聚醣(chitosan)、幾丁質(chitin)、蠶絲蛋白(silk)、羧甲基纖維素(carboxymethyl cellulose,CMC)、軟骨素(chondroitin)、膠原蛋白(collagen)、明膠(gelatin)、聚己內酯(polycaprolactone,PCL)、聚甲基乙烯醚-馬來酸酐(poly(methyl vinyl ether-maleic anhydride),PMMA)、聚丙烯酸(polyacrylic acid,PAA)、甲基丙烯酸-2-羥基乙酯(2-hydroxyethyl methacrylate,2-HEMA)、N,N-二甲基丙烯醯胺(N,N-dimetyl acrylamide,DMAAm)、麥芽糖(maltose)、玻尿酸(hyaluronic acid,HA)、聚乳酸(polylactic acid,PLA)、聚甘醇酸(polyglycolic acid,PGA)、聚乳酸-甘醇酸(poly(lactic-co-glycolic acid),PLGA)或其組合。
在一實施例中，基材之組成成分包括可溶性物質，且與可溶性支撐結構一體成型。
在一實施例中，當基材貼附於組織時，可溶性支撐結構被溶解，使載體與基材分離。
在一實施例中，組織包括皮膚、黏膜、角膜或鞏膜。
為達上述目的，依據本發明之一種物質遞送方法實施於一物質遞送裝置。物質遞送裝置具有一基材、複數個可溶性支撐結構以及複數個載體。可溶性支撐結構係設置於基材。載體係設置於可溶性支撐結構且 包覆物質。物質遞送方法包括以下步驟：貼附基材於一組織；以及於組織中溶解可溶性支撐結構，使載體與基材分離。
在一實施例中，物質遞送方法更包括：加水或水溶液於組織或其周圍。
在一實施例中，可溶性支撐結構係可溶於組織內。
在一實施例中，可溶性支撐結構之材料包括聚乙烯吡咯烷酮(polyvinylpyrrolidone,PVP)、聚乙烯醇(polyvinyl alcohol,PVA)、聚麩胺酸(γ-poly-glutamic acid,γ-PGA)、玻尿酸(hyaluronic acid,HA)、澱粉(starch)、明膠(gelatin)或其組合。
在一實施例中，物質被包覆於可溶性支撐結構內，且物質與被包覆於載體內之物質相同。
在一實施例中，物質被包覆於可溶性支撐結構內，且物質與被包覆於載體內之物質不同。
在一實施例中，載體之組成成分包括輻射加熱後可熔化之物質。
在一實施例中，載體之組成成分包括幾丁聚醣(chitosan)、幾丁質(chitin)、蠶絲蛋白(silk)、羧甲基纖維素(carboxymethyl cellulose,CMC)、軟骨素(chondroitin)、膠原蛋白(collagen)、明膠(gelatin)、聚己內酯(polycaprolactone,PCL)、聚甲基乙烯醚-馬來酸酐(poly(methyl vinyl ether-maleic anhydride),PMMA)、聚丙烯酸(polyacrylic acid,PAA)、甲基丙烯酸-2-羥基乙酯(2-hydroxyethyl methacrylate,2-HEMA)、N,N-二甲基丙烯醯胺(N,N-dimetyl acrylamide,DMAAm)、麥芽糖(maltose)、玻尿酸(hyaluronic acid,HA)、聚乳酸(polylactic acid,PLA)、聚甘醇酸(polyglycolic acid,PGA)、聚乳酸-甘醇酸(poly(lactic-co-glycolic acid),PLGA)或其組合。
在一實施例中，基材之組成成分包括可溶性物質，且與可溶性支撐結構一體成型。
在一實施例中，組織包括皮膚、黏膜、角膜或鞏膜。
承上所述，本發明之物質遞送裝置係應用可溶式支撐結構與載體的組合，製備出一可經組織輸送物質的傳輸系統，尤其是可經皮或經 黏膜而達成。同時，本發明也提供一種物質遞送方法，其具有可達成緩釋效果之新穎物質釋放步驟。進一步而言，本發明之物質遞送裝置能夠在穿刺組織後，藉由體內組織液將可溶式支撐結構溶解，使前端的載體留在組織中膨潤和降解，緩慢而持續地釋放藥物，讓物質的效果發揮地更加持久。且更為重要的是，相較於習知之緩釋微針貼片需長時間地維持基材與組織之接觸，本發明之物質遞送裝置及方法可顯著地縮短接觸時間，因此能有效避免組織搔癢或紅腫等過敏反應產生，有效地降低使用者的不適感。
1、2、3‧‧‧物質遞送裝置
11、21、31‧‧‧基材
12、22、32‧‧‧可溶性支撐結構
13、23、33‧‧‧載體
S1、S2‧‧‧物質
S51~S53‧‧‧步驟
T1‧‧‧表皮層
T2‧‧‧真皮層
圖1為依據本發明較佳實施例之物質遞送裝置的外觀示意圖。
圖2為圖1之物質遞送裝置的部分結構示意圖。
圖3為依據本發明另一實施例之具有不同態樣之基材的物質遞送裝置的部分結構示意圖。
圖4為依據本發明另一實施例之物質遞送裝置的部分結構示意圖。。
圖5為依據本發明另一實施例之物質遞送方法的步驟流程圖。
圖6A~圖6C為圖5之物質遞送方法的實施流程圖。
圖7A及圖7B為形成本發明之較佳實施例之物質遞送裝置的母模具的外觀照片圖。
圖8A為微針貼片陣列之光學顯微鏡影像。
圖8B為圖8A之5倍部分放大示意圖。
圖9A為微針貼片陣列以applicator對豬皮進行體外穿刺測試之染色結果圖。
圖9B為微針貼片陣列以applicator對豬皮進行體外穿刺前之外觀影像圖。
圖9C為微針貼片陣列以applicator對豬皮進行體外穿刺後之外觀影像圖。
圖10A為微針貼片陣列以applicator對ICR小鼠進行體內穿刺之測試結果圖。
圖10B為微針貼片陣列以applicator對Sprague-Dawley大鼠進行體內穿刺之測試結果圖。
圖10C為微針貼片陣列以applicator對LYD肉豬進行體內穿刺之測試結果圖。
圖11為微針貼片陣列穿刺SD大鼠後傷口之水分散失曲線圖。
圖12為螢光顯微鏡下幾丁聚醣微針鑲嵌於活體SD大鼠皮膚內緩慢降解之組織切片圖。
圖13A為大鼠體內卵白蛋白之螢光強度定量結果圖。
圖13B為不同時間點之大鼠體內的卵白蛋白螢光影像。
圖14為大鼠以卵白蛋白抗原免疫試驗產生特異性OVA-IgG抗體之結果圖。
圖15為利用ELISA分析小鼠血清中流感病毒H1N1特異性抗體IgG之結果圖。
以下將參照相關圖式，說明依本發明較佳實施例之一種物質遞送裝置及應用其之物質遞送方法，其中相同的元件將以相同的參照符號加以說明。
圖1為依據本發明較佳實施例之物質遞送裝置的外觀示意圖，圖2為圖1之物質遞送裝置的部分結構示意圖。請同時參考圖1及圖2所示，於本實施例中，物質遞送裝置1包括一基材11、複數個可溶性支撐結構12以及複數個載體13。詳細而言，該些可溶性支撐結構12係設置於基材11，而載體13則設置於可溶性支撐結構12，其中，載體13包覆多數物質S1，於本實施例中，物質S1實質上係為單一種類之化學組成及化學結構，惟此非限制性者，物質S1亦可由多種不同的物質混合組成，端視物質遞送裝置1之用途而定。
在本實施例中，所稱之「個體」係為一生物體，其主要包括哺乳類動物，如老鼠、人類、兔、牛、羊、豬、猴、狗、貓等，較佳係為人類。在本實施例中，組織較佳可以為人類之皮膚、黏膜、角膜組織或鞏 膜組織。其中，皮膚係包括皮膚器官內所包含之各組織，如上皮組織(epithelial tissue)；而黏膜則廣泛地包括人類外觀可見且可分泌黏液之上皮組織或結締組織(connective tissue)，如口腔或陰道。
同樣請參考圖1及圖2所示，基材11主要係由具有較高機械強度之材料所形成，例如：聚乙烯吡咯烷酮(polyvinylpyrrolidone,PVP)、聚乙烯醇(polyvinyl alcohol,PVA)、聚麩胺酸(γ-poly-glutamic acid,γ-PGA)、玻尿酸(hyaluronic acid,HA)、澱粉(starch)、明膠(gelatin)或其組合。
複數個長方柱狀的可溶性支撐結構12分別設置於基材11，於實際應用時，可溶性支撐結構12並不以長方柱狀為限，其係配合載體13之結構及尺寸做調整。詳細而言，由於本發明之可溶性支撐結構12係可溶於所接觸的組織內，例如但不限於溶於組織液內或其他之體液，因此，可溶性支撐結構12可作為基材11與載體13的橋樑，亦即，透過可溶性支撐結構12所選用的材料及結構設計，可控制基材11或載體13與其分離的時間。其中可溶性支撐結構1之材料可例如但不限於聚乙烯吡咯烷酮(polyvinylpyrrolidone,PVP)、聚乙烯醇(polyvinyl alcohol,PVA)、聚麩胺酸(γ-poly-glutamic acid,γ-PGA)、玻尿酸(hyaluronic acid,HA)、澱粉(starch)、明膠(gelatin)或其組合。
於本實施例中，基材11與可溶性支撐結構12同樣係選用聚乙烯吡咯烷酮及聚乙烯醇之組合，且基材11與可溶性支撐結構12為一體成型。
詳細而言，在成形基材11與可溶性支撐結構12之結構形狀前，須預先調製聚二甲基矽氧烷(Polydimethylsiloxane,PDMS)，其係以10：1的A劑(PDMS基材)與B劑(固化劑)相互混合後置於震盪水槽內，將其內的氣泡去除，並倒入一母模具內。待溶液中之氣泡浮出後，即可將上述之母模具放入90℃之烘箱中使其固化，等待約30分鐘後即可製得基材11與可溶性支撐結構12的模具。惟關於模具的細節製備方法係為本發明所技術領域中具有通常知識者所能理解者，於此不再贅述。
接著製備基材11與可溶性支撐結構12之材料，首先，將聚 乙烯吡咯烷酮及聚乙烯醇以1：1的比例進行配製。詳細而言，以1：1：2的比例攪拌混合聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇以及去離子水(deionized water)，其後，將配好的聚乙烯吡咯烷酮/聚乙烯醇混合液鋪於上述之模具中，置於離心機內離心30分鐘(5,100rpm,30℃)後即放在室溫下進行乾燥一天，即可得到本實施例之一體成型的基材11與可溶性支撐結構12。
惟需特別說明的是，於其他實施例中，基材與可溶性支撐結構亦可各自成型。請參考圖3所示，物質遞送裝置2之基材21與可溶性支撐結構22即選用不同的材料，並以不同之模具形成，例如基材21可選用非可溶性之材料，進而可在物質遞送裝置2應用時維持其結構，並於可溶性支撐結構22溶解後輕易地移除，惟關於物質遞送裝置2的實際應用方式與物質遞送裝置1大致相同，於此不再贅述。
再請參考圖1及圖2所示，載體13為物質遞送裝置1最先接觸到個體的組織的結構，因此，為了使載體13可穿刺進入組織中，本實施例係以三角錐狀之載體13為例說明，當然，於實際應用時，載體13可為包含微型針狀、圓錐狀或任何便於穿刺皮膚之形狀，本發明不以此為限。
於本實施例中，載體13之組成成分為幾丁聚醣(chitosan)，惟此非限制性者，載體13之組成成分亦可選用自幾丁聚醣(chitosan)、幾丁質(chitin)、蠶絲蛋白(silk)、羧甲基纖維素(carboxymethyl cellulose,CMC)、軟骨素(chondroitin)、膠原蛋白(collagen)、明膠(gelatin)、聚己內酯(polycaprolactone,PCL)、聚甲基乙烯醚-馬來酸酐(poly(methyl vinyl ether-maleic anhydride),PMMA)、聚丙烯酸(polyacrylic acid,PAA)、甲基丙烯酸-2-羥基乙酯(2-hydroxyethyl methacrylate,2-HEMA)、N,N-二甲基丙烯醯胺(N,N-dimetyl acrylamide,DMAAm)、麥芽糖(maltose)、玻尿酸(hyaluronic acid,HA)、聚乳酸(polylactic acid,PLA)、聚甘醇酸(polyglycolic acid,PGA)、聚乳酸-甘醇酸(poly(lactic-co-glycolic acid),PLGA)或其組合。
在本實施例中，可溶性支撐結構12及載體13的尺寸有一定之範圍，以避免使載體13穿刺過深，造成使用者的疼痛或傷害。可溶性支撐結構12之高度較佳係介於600μm~900μm，而其與載體13連接之一底部之寬度較佳係介於200μm~400μm；載體13之高度較佳係介於400μm~ 800μm，而其與可溶性支撐結構12連接之一底部寬度較佳係介於200μm~400μm。經由上述的尺寸設計，載體13可刺穿皮膚之角質層到達真皮層，較佳地，其穿透深度係介於250μm~1,000μm。
為形成上述之載體13，同樣需透過PDMS進行模具的製備，惟關於模具的製備方式已說明過，於此不再重複敘述。當模具製備完成後，即可接著製備包覆有物質S1的幾丁聚醣水膠以進行離心灌模。同樣地，關於物質S1的包覆方式，以及幾丁聚醣水膠的製備方法係為本發明所技術領域中具有通常知識者所能理解者，又或者可參考以下實驗例進行，於此不再贅述。
其中，適合透過本發明之物質遞送裝置1進行遞送的物質並無特別限制，較佳可以包括藥物或生物活性物質，其中，生物活性物質係指包括酵素、抗體、荷爾蒙、轉錄因子或轉譯因子等，但不以此為限，蓋能於生物個體中或細胞內產生生理或生化作用，而能引起各種生物效應之物質均可為所稱之生物活性物質的內容。
接著，當基材11、可溶性支撐結構12及載體13皆形成後，於可溶性支撐結構12的一端沾附少量的聚乙烯吡咯烷酮/聚乙烯醇溶液，將可溶性支撐結構12之一端對準含有載體13之模具洞口下壓，將兩者相黏合，烘乾後即可脫模得到物質遞送裝置1。物質遞送裝置1所包含之可溶性支撐結構12與載體13之數目係依據所需攜帶的物質S1量以及實際應用時的需求而定，非本發明限制性者。
根據上述，由於本實施例之可溶性支撐結構12具有可溶的性質，因此，當基材11貼附於組織(圖未示)時，可溶性支撐結構12可被組織內的組織液溶解，進而使載體13與基材11分離後留在組織內，並且，載體13可於生物體內膨潤後自然降解以使包覆於其中之物質S1釋放於組織中。惟於實際應用中，亦可於組織或其周圍加水或水溶液幫助可溶性支撐結構12溶解以加速載體13與基材11的分離。因此，相較於現有之緩釋型微針貼片必需等待數天，甚至數週，以使載體13降解而將物質S1完全釋放，從而造成使用者之不便及不適感而言，物質遞送裝置1僅需等待可溶性支撐結構12溶解，便可將複數載體13留在組織內繼續進行緩釋， 不僅提高使用上的便利性，更可緩解使用者的不適感。當然，物質S1於組織中釋放的時間可根據形成載體13的高分子材料，以及物質S1的分子量而決定。
此外，由於幾丁聚醣高分子具有免疫佐劑的效果，亦即，相較於傳統口服及針劑，當物質遞送裝置1應用利用幾丁聚醣做作為載體之材料，並透過經皮傳輸之方式施打疫苗時，能夠使疫苗誘發更強大的免疫反應；更佳地，在本實施例之一態樣中，物質遞送裝置1係作為一種疫苗劑型，利用緩慢持續釋放抗原之特性，達到補強注射(boost)效果，如此可減省疫苗用量和疫苗施打次數。
此外，由於本實施例之基材11係同可溶性支撐結構12具有可溶性，因此，在基材11接觸到組織液、體液、水或水溶液之情況下同樣會發生溶解之情形，從而使醫療人員或使用者可免除回收基材11之便利性，特別須說明的是，由於本發明之基材11與可溶性支撐結構12所選用之組成成分皆為生物可相容性之材料，因此即使溶解後殘留於組織的表面或內部對個體並不會造成傷害，更佳地，亦不會有醫療廢棄物處理上的問題。
更進一步而言，本發明之物質遞送裝置亦可同時兼具快釋及緩釋的方式進行物質的釋放。圖4即為依據本發明另一實施例之物質遞送裝置的部分結構示意圖，請參考圖4所示，於本實施例中，物質S2及物質S1係分別包覆於可溶性支撐結構32及載體33內，並且，被包覆於可溶性支撐結構32內的物質S2，與被包覆於載體33內的物質S1為相異之物質。
藉由上述將物質S2及物質S1分別包覆於可溶性支撐結構32及載體33內的技術，當可溶性支撐結構32接觸到組織內的組織液、水或水溶液時，可溶性支撐結構32可於溶解時首先提供物質S2較快速的釋放效果；而載體33則因所選用的高分子材料的所需的降解時間較長，可提供物質S1緩釋之功效，亦即，透過將不同的物質分別包覆於可溶性支撐結構32及載體33可有效的在一次貼附中提供使用者更多種之物質，例如當使用者為一糖尿病患者時，其可透過同時包覆有胰島素(物質S2)及流感疫苗(物質S1)之物質遞送裝置的施打，而首先快速的接受到胰島素的釋 放而緩解其糖尿病症狀，並同時接受緩慢釋放之流感疫苗所提供的免疫效果，而無須經二次施打，進而減少不適感及感染的可能性。
另外，本發明並不以上述實施例為限，於實際應用時，物質S1及物質S2可為相同之物質，而可顯著地增加藥物或生物活性物質的包覆量，並且達到快釋及緩釋兼具的效果。
再者，於其他實施例中，為更精準的控制載體釋放物質的時間，載體之組成成分亦可包括輻射加熱後可熔化之物質。所稱之「輻射」係為輻射電磁波，其較佳係包括近紅外光、遠紅外光或微波等，從而可針對載體內或載體本身之組成成分進行加熱，以熔化並釋出物質。詳細而言，載體之組成成分可包含有透過上述輻射加熱後可熔化之物質，其中，該些物質係為金屬奈米粒子，例如金奈米粒子、金奈米棒、金銀奈米空球或鍺(Ge)奈米粒子等。更佳地，奈米粒子亦可為單壁奈米碳管或六硼化鑭(Lanthanum hexaboride,LaB6)奈米粒子，當輻射加熱載體使其熔化後，方可將包覆於載體中的物質(藥物或生物活性物質)釋放於組織中。因此，於此應用中，所傳遞的物質種類較佳係為熱穩定性較高者，例如脫氧核糖核酸(DNA)、多醣體、耐熱疫苗、耐熱酵素或化學合成藥物。惟上述非限制性者，輻射加熱後可熔化之物質亦可被包覆於載體內，亦即，輻射加熱後可熔化之物質係與載體欲傳遞的物質混合設置於載體內部，同樣可達成上述之效果。
圖5為依據本發明另一實施例之物質遞送方法的步驟流程圖，請參考圖5所示，在本實施例中，物質遞送方法係實施於前述實施例之物質遞送裝置1，物質遞送方法包括以下步驟：貼附基材於一組織(S51)；以及於組織中溶解可溶性支撐結構，使載體與基材分離(S53)。惟上述各部件的結構特徵以及操作時的步驟細節均已揭露於上，於此不再贅述。
圖6A~圖6C為圖5之物質遞送方法的實施流程圖，請同時參考圖5、圖6A、圖6B及圖6C，以及前述實施例之物質遞送裝置1之結構所示，於步驟S51中，將物質遞送裝置1以載體13端向下貼附於組織(如圖6A所示)，於本實施例中，組織係以皮膚為例說明，其中，皮膚由外層而內大致包含表皮層T1，真皮層T2及皮下組織(圖未示)，而多數之 藥物或生物活性分子必須穿透過表皮層T1內之角質層方可進行後續的傳輸並發揮作用，因此本實施例之載體13及可溶性支撐結構12係至少需侵入至表皮層內。貼附完成後，於步驟S53中，組織中所含有之組織液、水或其他水溶液可將可溶性支撐結構12溶解，進而使載體13自物質遞送裝置1分離(如圖6B所示)。此時，複數個載體13遺留於組織內，透過逐漸地膨潤和降解，緩慢而持續地釋放物質S1(如圖6C所示)，以達到緩釋之效果。
其中，特別須說明的是，本發明之物質遞送方法更包括加水或水溶液於組織或其周圍之步驟，其係不限執行於貼附基材之步驟S51之前或之後，亦不限於所添加之水溶液的性質，端視基材與可溶性支撐結構所選用之基材而定。
以下，本發明將透過多組實驗例，說明本發明之一種物質遞送裝置的詳細製備方法，以補充上述說明內容，同時說明本發明物質遞送裝置確實具有緩釋且安全之特徵。然需注意的是，以下之說明是用來詳述本發明以使此熟習該項技術者能夠據以實現，但並非用以限定本發明之範圍。
實驗例1：物質遞送裝置之製備
【模具製備】
將PDMS溶液之A、B劑質量比為10：1比例調配攪拌均勻，置於震盪水槽將氣泡去除後倒入不鏽鋼的微針母模(如圖7A所示)及不鏽鋼支撐結構母模(如圖7B所示)內，其中該母模的尺寸為：底部尺寸300μm x 300μm、總高度800μm、陣列：9 x 9；而支撐結構母模的尺寸為：底部尺寸300μm x 300μm、高度600μm；陣列：9 x 9，使PDMS完全覆蓋上述的二母模內，靜置待溶液中之氣泡浮出後，即可將二母模放入90℃烘箱中使其固化翻模約30分鐘，以分別製得微米級的微針模具及支撐結構模具。
【可溶性支撐結構之製備】
取5g PVP、5g PVA與10ml去離子水(PVP：PVA：DI water=1：1：2)攪拌均勻後加入0.5mg螢光染劑羅丹明6G(Rhodamine 6G)。備妥上述材料後，將0.5g PVP/PVA水溶性高分子溶液鋪於支撐結構模具 上，置入離心管以轉速5100rpm離心30分鐘(30℃)。離心完成後於室溫下乾燥一天，即可脫模得到水溶性高分子支撐結構(包含本發明之可溶性支撐結構及基材)。
【載體之製備】
取180mg的幾丁聚醣水膠(13%(w/w))鋪於微針模具上並置入離心管，以轉速5100rpm於Hermle冷凍離心機離心2小時(30℃)。離心後，將幾丁聚醣水膠以Swing rotor灌入模具中，待離心完成，在水膠上覆蓋PVP/PVA高分子溶液薄層(約0.1g)，目的為對幾丁聚醣水膠施加壓力往模具下沉積成形，於室溫下乾燥一天，以冷凍切片之刀片割除微針模具上多餘之高分子，留下模具中幾丁聚醣微針(即本發明之載體)。
【形成物質遞送裝置】
於支撐結構陣列頂端沾附少量PVP/PVA(50%(w/w))溶液，將支撐結構的柱體端(即本發明之可溶性支撐結構)與含有幾丁聚醣微針之模具洞口對準後輕輕下壓，將二者黏合，至入37℃烘箱乾燥20分鐘，即形成微針貼片陣列(即本發明之物質遞送裝置，如圖8A及8B所示)。其中，圖8A為微針貼片陣列之光學顯微鏡影像，而圖8B則為圖8A之5倍部分放大示意圖。
實驗例2：體外穿刺試驗
經上述製備後，可得由可溶性基材、可溶性支撐結構及載體之物質遞送裝置。為評估所製備之幾丁聚醣微針是否具有足夠之穿刺能力，採用豬皮進行體外穿刺測試。
特別須先說明的是，為了方便幾丁聚醣微針進行穿刺，避免人為施力不均導致穿刺失敗，係利用自製之微針貼片陣列專用敷帖器applicator，其結構主要由彈簧推動中柱，幫助中柱前端之微針貼片刺入皮膚，可藉由改變彈簧強度而調整穿刺力量，此裝置可幫助使用者在三秒內迅速將貼片刺入患部，達到穩定穿刺的效果。
於穿刺前，豬皮先進行除毛的處理，處理完成後將製備好的微針貼片陣列固定在自製的applicator上進行穿刺實驗，其中applicator內含注水器，以利在微針貼片陣列刺入皮膚後提供充足的水分幫助後端可溶 性支撐結構迅速溶解，穿刺時間為3分鐘，待穿刺結束後以光學顯微鏡觀察微針鑲嵌於皮膚中之陣列痕跡，豬皮穿刺結果如圖9A~9C所示。
圖9A為微針貼片陣列以applicator對豬皮進行體外穿刺測試之染色結果圖，圖9B為微針貼片陣列以applicator對豬皮進行體外穿刺前之外觀影像圖，圖9C為微針貼片陣列以applicator對豬皮進行體外穿刺後之外觀影像圖。請參考圖9A~9C所示，在穿刺過程中，applicator能夠提供垂直向下之施力方向，集中力量由幾丁聚醣微針向皮膚施壓，使其成功地刺穿角質層造成微開口，而支撐結構可藉由applicator注水器提供水分使其溶解，而留下幾丁聚醣微針鑲嵌於豬皮中。穿刺過後的豬皮經由組織染色劑之處理，可明顯看出微針陣列之穿刺痕跡，且由圖9B可看出，穿刺前微針貼片陣列結構完整，而在如圖9B中之成功穿刺後並無幾丁聚醣微針殘留。
實驗例3：體內穿刺及傷口癒合試驗
為了評估所製備之幾丁聚醣微針用於體內穿刺及傷口癒合之效果，分別取ICR小鼠(代號ICR mice)、Sprague-Dawley大鼠(代號SD rat)及LYD肉豬(代號LYD hog)進行體內穿刺測試，在穿刺前活體應先進行除毛的處理，將製備好的微針貼片陣列固定在前述實驗例使用的applicator上進行穿刺實驗，穿刺時間為3分鐘。待穿刺結束後，以光學顯微鏡觀察幾丁聚醣微針鑲嵌於皮膚中之陣列痕跡，穿刺結果如圖10A~10C所示。
圖10A為微針貼片陣列以applicator對ICR小鼠進行體內穿刺之測試結果圖，圖10B為微針貼片陣列以applicator對Sprague-Dawley大鼠進行體內穿刺之測試結果圖，圖10C為微針貼片陣列以applicator對LYD肉豬進行體內穿刺之測試結果圖。請參考圖10A~10C所示，上圖為穿刺結束後立刻觀察之結果，下圖則為穿刺結束後2小時的各組結果。明顯可見，由圖10A~10C可看出穿刺後微針貼片陣列的痕跡，且穿刺率達到100%，於兩小時後再次觀察，傷口有癒合且明顯變小的趨勢。
另外，由於角質層為皮膚的保護層，能避免體內水分流失，當角質層經幾丁聚醣微針穿刺產生微創口後，體內水分會擴散至皮膚表層 使得表皮水分散失量(trans-epidermal water loss,TEWL)提升，然而，正常的皮膚會在創傷後慢慢自我癒合。因此，藉由量測表皮水分散失量可得知創口癒合之程度。因此於Sprague-Dawley大鼠的測試組中，額外以水分散失測量儀(vapometer)於穿刺後0、10、30、60、120、180、240、300及360分鐘時將探頭輕觸大暑的皮膚，測量經穿刺之部位及未經穿刺微針部位之水分散失量，結果如圖11所示。
圖11為微針貼片陣列穿刺SD大鼠後傷口之水分散失曲線圖，請參考圖11所示，於穿刺後，經穿刺的部位之表皮水分散失量明顯上升，而圖11顯示，隨時間增加，經穿刺的部位逐漸癒合，於六小時後其表皮水分散失量能夠恢復到與未穿刺部位相同數值，證實傷口具復原能力，且可避免感染之疑慮。
實驗例4：幾丁聚醣微針體內降解測試
將四週齡之Sprague-Dawley大鼠麻醉、除毛，並透過微針貼片陣列進行穿刺後，分別在第0、7、14、21及28天犧牲大鼠，取下穿刺部位皮膚，大小約為1cm x 1cm，將鼠皮進行包埋，再以冷凍切片觀察幾丁聚醣微針於大鼠皮膚中緩慢降解情況，其結果如圖12所示。
圖12為螢光顯微鏡下幾丁聚醣微針鑲嵌於活體SD大鼠皮膚內緩慢降解之組織切片圖，其中，由上往下各列依序為0、7、14、21及28天，而由左至右各行依序為光學影樣(optical)、幾丁聚醣微針接枝螢光物質(FITC-Chitosan)、抗原接枝螢光物質(Alexa 594-OVA)以及各螢光重疊後影像(merge)。請參考圖12所示，由結果可看出隨時間拉長，幾丁聚醣微針在老鼠體內被緩慢降解，28天後仍可看見微針存在於皮膚當中。
另外，本實驗例亦透過非侵入式活體影像系統(IVIS System)分析SD大鼠體內的卵白蛋白(OVA)釋放情形，請參考圖13A及圖13B所示，圖13A為大鼠體內卵白蛋白之螢光強度定量結果圖，圖13B為不同時間點之大鼠體內的卵白蛋白螢光影像，明顯可知，於穿刺後，第二天(2 day)抗原釋放量約50%，之後的三周(7 day、14day及21day)皆緩慢釋放少量抗原，有助於能夠產生再次或繼發免疫反應(secondary immune response)，或記憶反應(anamnestic response)以延長藥效。
由上述結果可得知，本發明之物質遞送裝置確實具有緩釋其攜帶物質的效果。
實驗例5：幾丁聚醣微針作為免疫佐劑測試
將四週齡的Sprague-Dawley大鼠(SD大鼠)分為四組，其中三組以傳統肌肉接種方式，分別注射食鹽水(saline)、抗原(OVA)、抗原與佐劑(OVA與幾丁聚醣水膠)，第四組則應用微針貼片陣列施打抗原(OVA)。詳細而言，首先將大鼠秤重及麻醉後進行除毛，接著將第一組於SD大鼠的大腿肌肉注射200μl食鹽水(代號：IM saline)，第二組為於SD大鼠的大腿肌肉注射與微針相同劑量之500μg OVA(代號：IM-OVA)，第三組為於SD大鼠的大腿肌肉注射500μg OVA混合與微針相同比例之200μl幾丁聚醣(代號：IM-OVA+CS)，最後一組在大鼠背部施打包覆有200μg OVA之微針貼片陣列(代號：MN-OVA)。施打完成後，分別在第0、2及4週進行採血，血液以離心方式(3000rpm，5分鐘)將血漿中的血球與血清分離，利用酵素結合免疫分析法(enzyme linked immunosorbent assay,ELISA)分析大鼠血清中之IgG抗體量，結果如圖14所示。
圖14為大鼠以卵白蛋白抗原免疫試驗產生特異性OVA-IgG抗體之結果圖，其中，以肌肉注射生理食鹽水(IM saline組)顯示大鼠並無感染而產生任何特異性抗體。兩週後結果顯示，以微針貼片陣列注射200μg OVA(MN-OVA組)所產生之抗體量，與透過肌肉注射傳遞500μg OVA及200μl幾丁聚醣(IM-OVA+CS組)所產生的抗體量相當，而透過肌肉注射500μg OVA(IM-OVA組)所誘發的抗體量最低，證實幾丁聚醣作為免疫佐劑有一定之功效，亦即，當幾丁聚醣微針包覆少量的抗原，並經由微針貼片陣列進行施打即可誘發良好的免疫反應，相較於包覆高量OVA之肌肉注射，可有效地節省疫苗用量。
實驗例6：包覆流感疫苗之微針貼片陣列進行小鼠免疫試驗
將六週齡ICR小鼠分為四組，其中三組以傳統肌肉接種方式，分別注射saline、流感疫苗(H1N1 virus)以及流感疫苗與佐劑(H1N1 virus與幾丁聚醣水膠)，第四組則應用微針貼片陣列施打流感疫苗。詳細而言，將ICR小鼠秤重及麻醉後除毛，接著將第一組於大腿肌肉注射50μl saline(代號IM saline)，第二組為大腿肌肉注射與微針相同劑量之50μl的256 HA H1N1 virus(代號IM-HA)，第三組為大腿肌肉注射50μl的256 HA H1N1 virus混合與微針相同比例之幾丁聚醣(代號IM-HA+CS)，最後一組在小鼠背部施打包覆有256 HA H1N1 virus之微針貼片陣列(代號MN-HA)。完成施打後，分別在第0、2、4、6、8及10週進行臉頰採血，血液以離心方式(3000rpm，5分鐘)將血漿中的血球與血清分離，利用ELISA分析小鼠血清中之IgG抗體量，詳細結果如圖15所示。
圖15為利用ELISA分析小鼠血清中流感病毒H1N1特異性抗體IgG之結果圖，請參考圖15所示，結果顯示注射完二週時，肌肉注射添加幾丁聚醣作為佐劑及H1N1有較高量抗體產生(IM-HA+CS組)，而肌肉注射不含幾丁聚醣佐劑之H1N1(IM-HA組)及以微針貼片陣列注射H1N1(MN-HA組)所產生抗體量相當。惟隨時間增加至四週時，由於幾丁聚醣微針在小鼠體內被緩慢降解而持續釋放出H1N1，因此其所誘發之抗體量增加，六週後明顯高於其他兩組。
進一步而言，當各組均僅施打一劑疫苗情況下，肌肉注射H1N1所產生抗體量明顯低於其他組，亦即，當微針貼片陣列利用幾丁聚醣作為載體之材料時，亦可同時作為免疫佐劑以使抗體增加，並且，透過微針貼片陣列進行注射，隨著時間拉長可持續誘發高量抗體至少十週，以有效長時間對抗外界之病原，達到更佳之預防效果。
由上述之實驗例可知，利用本發明之物質遞送裝置，其具有緩慢而持續地釋放物質，讓物質可發揮更持久之功效，且由於本發明所應用之高分子材料皆屬生物可相容性，因此當應用本發明之物質遞送裝置於生物體時，對生物體之生長以及各種器官之功能皆無負面影響。
綜上所述，本發明之物質遞送裝置係應用可溶式支撐結構與載體的組合，製備出一可經組織輸送物質的傳輸系統，尤其是可經皮或經黏膜而達成。同時，本發明也提供一種物質遞送方法，其具有可達成緩釋效果之新穎物質釋放步驟。進一步而言，本發明之物質遞送裝置能夠在穿刺組織後，藉由體內組織液將可溶式支撐結構溶解，使前端的載體留在組織中膨潤和降解，緩慢而持續地釋放藥物，讓物質的效果發揮地更加持久。 且更為重要的是，相較於習知之緩釋微針貼片需長時間地維持基材與組織之接觸，本發明之物質遞送裝置及方法可顯著地縮短接觸時間，因此能有效避免組織搔癢或紅腫等過敏反應產生，有效地降低使用者的不適感。
以上所述僅為舉例性，而非為限制性者。任何未脫離本發明之精神與範疇，而對其進行之等效修改或變更，均應包含於後附之申請專利範圍中。
1‧‧‧物質遞送裝置
11‧‧‧基材
12‧‧‧可溶性支撐結構
13‧‧‧載體
S1‧‧‧物質

Claims (20)

  1. 一種物質遞送裝置，包括：一基材，係貼附於一組織；複數個可溶性支撐結構，設置於該基材；以及複數個載體，設置於該些可溶性支撐結構且包覆該些物質。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之物質遞送裝置，其中該些可溶性支撐結構係可溶於該組織內。
  3. 如申請專利範圍第1項所述之物質遞送裝置，其中該些可溶性支撐結構之材料包括聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚麩胺酸、玻尿酸、澱粉、明膠或其組合。
  4. 如申請專利範圍第1項所述之物質遞送裝置，其中物質被包覆於該些可溶性支撐結構內，且該些物質與被包覆於該些載體內之物質相同。
  5. 如申請專利範圍第1項所述之物質遞送裝置，其中物質被包覆於該些可溶性支撐結構內，且該些物質與被包覆於該些載體內之物質不同。
  6. 如申請專利範圍第1項所述之物質遞送裝置，其中該些載體之組成成分包括輻射加熱後可熔化之物質。
  7. 如申請專利範圍第1項所述之物質遞送裝置，其中該些載體之組成成分包括幾丁聚醣、幾丁質、蠶絲蛋白、羧甲基纖維素、軟骨素、膠原蛋白、明膠、聚己內酯、聚甲基乙烯醚-馬來酸酐、聚丙烯酸、甲基丙烯酸-2-羥基乙酯、N,N-二甲基丙烯醯胺、麥芽糖、玻尿酸、聚乳酸、聚甘醇酸、聚乳酸-甘醇酸或其組合。
  8. 如申請專利範圍第1項所述之物質遞送裝置，其中該基材之組成成分包括可溶性物質，且與該些可溶性支撐結構一體成型。
  9. 如申請專利範圍第1項所述之物質遞送裝置，其中當該基材貼附於該組織時，該些可溶性支撐結構被溶解，使該些載體與該基材分離。
  10. 如申請專利範圍第1項所述之物質遞送裝置，其中該組織包括皮膚、黏膜、角膜或鞏膜。
  11. 一種物質遞送方法，其實施於一物質遞送裝置，該物質遞送裝置具有一基材、複數個可溶性支撐結構以及複數個載體，該些可溶性支撐結 構係設置於該基材，該些載體係設置於該些可溶性支撐結構且包覆該些物質，該物質遞送方法包括以下步驟：貼附該基材於一組織；以及於該組織中溶解該些可溶性支撐結構，使該些載體與該基材分離。
  12. 如申請專利範圍第11項所述之物質遞送方法，更包括：加水或水溶液於該組織或其周圍。
  13. 如申請專利範圍第11項所述之物質遞送方法，其中該些可溶性支撐結構係可溶於該組織內。
  14. 如申請專利範圍第11項所述之物質遞送方法，其中該些可溶性支撐結構之材料包括聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚麩胺酸、玻尿酸、澱粉、明膠或其組合。
  15. 如申請專利範圍第11項所述之物質遞送方法，其中物質被包覆於該些可溶性支撐結構內，且該些物質與被包覆於該些載體內之物質相同。
  16. 如申請專利範圍第11項所述之物質遞送方法，其中物質被包覆於該些可溶性支撐結構內，且該些物質與被包覆於該些載體內之物質不同。
  17. 如申請專利範圍第11項所述之物質遞送方法，其中該些載體之組成成分包括輻射加熱後可熔化之物質。
  18. 如申請專利範圍第11項所述之物質遞送方法，其中該些載體之組成成分包括幾丁聚醣、幾丁質、蠶絲蛋白、羧甲基纖維素、軟骨素、膠原蛋白、明膠、聚己內酯、聚甲基乙烯醚-馬來酸酐、聚丙烯酸、甲基丙烯酸-2-羥基乙酯、N,N-二甲基丙烯醯胺、麥芽糖、玻尿酸、聚乳酸、聚甘醇酸、聚乳酸-甘醇酸或其組合。
  19. 如申請專利範圍第11項所述之物質遞送方法，其中該基材之組成成分包括可溶性物質，且與該些可溶性支撐結構一體成型。
  20. 如申請專利範圍第11項所述之物質遞送方法，其中該組織包括皮膚、黏膜、角膜或鞏膜。
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