IT201800006526A1 - Microago cavo per la somministrazione transdermica di molecole attive e/o per il campionamento di fluidi biologici e metodo di fabbricazione di tale microago cavo - Google Patents
Microago cavo per la somministrazione transdermica di molecole attive e/o per il campionamento di fluidi biologici e metodo di fabbricazione di tale microago cavo Download PDFInfo
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Description
DESCRIZIONE
annessa a domanda di brevetto per BREVETTO D’INVENZIONE INDUSTRIALE avente per titolo:
MICROAGO CAVO PER LA SOMMINISTRAZIONE TRANSDERMICA DI MOLECOLE ATTIVE E/O PER IL CAMPIONAMENTO DI FLUIDI BIOLOGICI E METODO DI FABBRICAZIONE DI TALE MICROAGO CAVO
La presente invenzione ha per oggetto un metodo per la realizzazione tramite fotolitografia di almeno un microago per la somministrazione transdermica di molecole attive e/o per il campionamento di fluidi biologici, un microago ottenuto mediante tale metodo ed un dispositivo per la somministrazione transdermica di molecole attive e/o per il campionamento di fluidi biologici comprendente tale microago.
La presente invenzione riguarda la fabbricazione di dispositivi biomedicali per il campionamento di fluidi biologici, quali il sudore, la linfa, il sangue, ed il rilascio controllato di molecole attive, come farmaci o vaccini, sia ad uso topico, sia ad uso sistemico. Il prelievo di fluidi biologici per analisi diagnostiche, così come la somministrazione di farmaci per via transdermica, attraverso dispositivi che fanno uso di aghi è spesso problematica sia per la paura del dolore sia, in alcuni soggetti, anche degli aghi stessi (belonefobia). Inoltre, per alcune patologie soggette a larga possibile diffusione, quali le malattie esantematiche ed in generale tutte quelle che prevedono programmi di vaccinazione obbligatoria su larga scala, così come quelle che necessitano di monitoraggio giornaliero o più volte al giorno, l’utilizzo di siringhe con aghi standard può diventare una pratica invasiva, in alcuni casi difficilmente tollerabile. D’altra parte, la somministrazione di farmaci per via transdermica è poco efficace considerato che la pelle costituisce un tessuto multistrato, naturale barriera contro gli agenti esterni al corpo umano. Negli ultimi anni per superare queste limitazioni sono state presentate varie soluzioni tecnologiche sia come materiali da impiegare, sia come dispositivi. In particolare, la possibilità di microlavorazione di materiali, sia organici, sia inorganici, ha permesso la fabbricazione di dispositivi basati su microaghi di lunghezza variabile dal millimetro a poche centinaia di micrometri, con proprietà meccaniche tali da riuscire ad indentare i primi strati del derma senza raggiungere lo strato interessato dalla presenza dei nervi e quindi eliminando completamente la sensazione di dolore legata alla penetrazione degli aghi.
Sono ad oggi noti numerosi esempi di dispositivi per la somministrazione transdermica di molecole attive e/o per il campionamento di fluidi biologici comprendenti una pluralità di microaghi, tali esempi di dispositivi essendo realizzati utilizzando materiali inorganici (silicio, vetro, ossidi misti) oppure materilali organici (polimeri, plastiche, cellulose). Tutte le metodologie di fabbricazione proposte prevedono una combinazione di processi tecnologici più o meno complessi, facilmente realizzabili e controllabili su scala di laboratorio, ma di difficile implementazione su larga scala industriale. Questa caratteristica impedisce di fatto la fattibilità economica e tecnologica di una produzione industriale di questo tipo per cui la presenza di dispositivi commerciali sul mercato è estremamente ridotta.
Il documento US2013/0150822A1 ha per oggetto una soluzione tecnica per incrementare la permeabilità di farmaci nella pelle per mezzo di un dispositivo comprendente nanostrutture disposte secondo un predeterminato pattern sulla faccia del dispositivo destinata ad entrare a contatto con la pelle del paziente. Il dispositivo è realizzato sotto forma di un cerotto transdermico che comprende un serbatoio in cui è caricato il farmaco; una membrana che funge da membrana di controllo, rallentando la velocità di rilascio del farmaco; uno strato rimovibile che inibisce il rilascio del farmaco fino alla rimozione di tale strato ed una pluralità di microaghi che penetrano nella pelle del paziente. Nel documento US2013/0150822A1, per ricavare i microaghi sul dispositivo si utilizza il processo di nanoimprinting che prevede l’utilizzo della litografia solo per realizzare il master che definisce la geometria planare dei microaghi (in particolare diametro e distanza), dopodiché le repliche vengono ottenute tramite stampaggio. A seguito dello stampaggio delle repliche, si eseguono prima lo scavo dei canali nei microaghi e quindi il riempimento di tali canali al fine di conseguire un’opportuna permeabilità.
Il documento CN107297020A riguarda la fabbricazione di microaghi cavi attraverso diversi step, tra cui uno step di deposizione di metallo per elettro-plating. Uno step fotolitografico è utilizzato per fabbricare un layer sacrificale, rimosso in seguito. Il documento EP3300765A1 descrive un array di microaghi cavi, i quali sono fabbricati tramite stampaggio e quindi sottoposti a foratura. Un ulteriore array di microaghi cavi è descritto nel documento CN102530848A, in cui la fabbricazione avviene per etching anisotropico (chimico in KOH) del silicio. Nel documento CN106176573A, i microaghi sono fabbricati depositando e centrifugando acido ialuronico intorno ad uno (stampo) e utilizzando un layer sacrificale. Infine, il documento US2015/0335871A1 descrive un metodo di fabbricazione dei microaghi in cui si utilizzano attrezzature secondo la tecnologia Electro-Discharge Machining (EDM) oppure secondo la tecnologia Computerised Numerical Controlled (CNC) per ritagliare aghi metallici da blocchi di metalli. Il canale interno dei microaghi cavi è ottenuto aggiungendo un ulteriore step di foratura.
Un primo obiettivo dell’invenzione è quello di consentire una semplice e veloce fabbricazione di microaghi, in particolare di microaghi cavi, utilizzabili per la somministrazione transdermica di molecole attive e/o per il campionamento di fluidi biologici, la fabbricazione dei microaghi avvenendo attraverso un numero di fasi estremamente ridotto rispetto a quanto previsto secondo i metodi di fabbricazioni noti all’attuale stato dell’arte.
Un secondo obiettivo dell’invenzione è quello di consentire la fabbricazione di microaghi, in particolare di microaghi cavi, utilizzabili per la somministrazione transdermica di molecole attive e/o per il campionamento di fluidi biologici, mediante un processo predisposto per un’implementazione su larga scala industriale e contraddistinto da costi molto contenuti.
Un terzo obiettivo dell’invenzione è quello di realizzare un dispositivo il cui metodo di produzione consenta di apportare agevolmente e rapidamente variazioni nella forma, nella lunghezza e nelle proprietà meccaniche dei microaghi.
Un quarto obiettivo dell’invenzione è quello di realizzare un dispositivo per la somministrazione transdermica di molecole attive e/o per il campionamento di fluidi biologici, che sia biocompatibile di modo che, quando a contatto con la pelle, non provochi irritazioni, né tanto meno infezioni e che sia sufficientemente robusto e flessibile per adattarsi a qualunque punto di applicazione sul corpo umano.
Un quinto obiettivo dell’invenzione è quello di realizzare un dispositivo per la somministrazione transdermica di molecole attive e/o per il campionamento di fluidi biologici, contraddistinto da una notevole versatilità e pertanto idoneo ad essere utilizzato per molteplici applicazioni sia terapeutiche, sia diagnostiche, per uso cosmetico o biomedicale.
Un sesto obiettivo dell’invenzione è quello di mettere a disposizione un metodo di produzione per un dispositivo per la somministrazione transdermica di molecole attive e/o per il campionamento di fluidi biologici, in grado di garantire un’ottimale ripetibilità ed un’ottimale precisione, con tolleranze ridottissime nelle dimensioni dei componenti.
Un settimo obiettivo dell’invenzione è quello di realizzare un dispositivo per la somministrazione transdermica di molecole attive, che sia efficacemente adattabile alle specificità di ciascun farmaco o vaccino per quanto riguarda il dosaggio, il tempo di rilascio e la modalità di rilascio.
Un ottavo obiettivo dell’invenzione è quello di realizzare un dispositivo per la somministrazione transdermica di molecole attive, che sia integrabile in reti di controllo e che possa interfacciarsi con dispositivi di controllo elettronici.
Un nono obiettivo dell’invenzione è quello di realizzare un dispositivo per la somministrazione transdermica di molecole attive, predisposto per modalità d’uso che contemplano un rilascio delle molecole attive che sia modulabile e/o controllabile attivamente.
Tutti gli scopi sono pienamente raggiunti dalla presente invenzione, che include gli aspetti qui di seguito elencati.
Un primo aspetto indipendente dell’invenzione è relativo ad un metodo per la realizzazione tramite fotolitografia di almeno un microago per la somministrazione transdermica di molecole attive e/o per il campionamento di fluidi biologici, comprendente la fase di:
- esporre un polimero fotoreticolante in fase liquida ad una radiazione energetica capace di provocarne l’indurimento, una maschera fotolitografica essendo interposta tra la sorgente di detta radiazione energetica e detto polimero fotoreticolante, detta maschera fotolitografica essendo configurata in modo tale da generare in detto polimero fotoreticolante una zona d’ombra periferica, una zona d’ombra centrale ed una zona di illuminazione confinata tra detta zona d’ombra periferica e detta zona d’ombra centrale, segnatamente al fine di ottenere un microago cavo per mezzo di detta fotolitografia.
Un secondo aspetto dell’invenzione, dipendente dal primo aspetto, è relativo ad un metodo per la realizzazione tramite fotolitografia di almeno un microago per la somministrazione transdermica di molecole attive e/o per il campionamento di fluidi biologici, in cui detta maschera fotolitografica comprende una regione periferica di impermeabilità a detta radiazione energetica ed una regione centrale di impermeabilità a detta radiazione energetica, detta regione periferica essendo atta a generare detta zona d’ombra periferica e detta regione centrale essendo atta a generare detta zona d’ombra centrale, ed in cui detta regione periferica e detta regione centrale sono distinte e separate tra loro.
Un terzo aspetto dell’invenzione, dipendente dal secondo aspetto, è relativo ad un metodo per la realizzazione tramite fotolitografia di almeno un microago per la somministrazione transdermica di molecole attive e/o per il campionamento di fluidi biologici, in cui, essendo il profilo esterno di detta maschera fotolitografica la linea che delimita internamente detta regione periferica ed essendo il profilo interno di detta maschera fotolitografica la linea che delimita esternamente detta regione centrale, detto profilo esterno racchiude completamente detto profilo interno.
Un quarto aspetto dell’invenzione, dipendente dal terzo aspetto, è relativo ad un metodo per la realizzazione tramite fotolitografia di almeno un microago per la somministrazione transdermica di molecole attive e/o per il campionamento di fluidi biologici, in cui detto profilo esterno e detto profilo interno sono profili circolari oppure ellittici oppure poligonali.
Un quinto aspetto dell’invenzione, dipendente dal terzo aspetto oppure dal quarto aspetto, è relativo ad un metodo per la realizzazione tramite fotolitografia di almeno un microago per la somministrazione transdermica di molecole attive e/o per il campionamento di fluidi biologici, in cui la dimensione caratteristica, in particolare il diametro o la diagonale, di detto profilo esterno è compresa tra 100 micrometri e 910 micrometri, preferibilmente tra 300 micrometri e 900 micrometri, ancora più preferibilmente circa 500 micrometri e/o in cui la dimensione caratteristica, in particolare il diametro o la diagonale, di detto profilo interno è compresa tra 90 micrometri e 900 micrometri, preferibilmente tra 100 micrometri e 700 micrometri, ancora più preferibilmente circa 300 micrometri e/o in cui la distanza tra detto profilo esterno e detto profilo interno è compresa tra 10 micrometri e 200 micrometri, preferibilmente tra 60 micrometri e 140 micrometri, ancora più preferibilmente circa 100 micrometri.
Un sesto aspetto dell’invenzione, dipendente da uno qualsiasi degli aspetti dal terzo aspetto al quinto aspetto, è relativo ad un metodo per la realizzazione tramite fotolitografia di almeno un microago per la somministrazione transdermica di molecole attive e/o per il campionamento di fluidi biologici, in cui il centro geometrico di detto profilo esterno è sostanzialmente coincidente con il centro geometrico di detto profilo interno, segnatamente al fine di ottenere uno sviluppo sostanzialmente simmetrico di detto microago nel corso di detta fotolitografia.
Un settimo aspetto dell’invenzione, dipendente da uno qualsiasi degli aspetti dal terzo aspetto al quinto aspetto, è relativo ad un metodo per la realizzazione tramite fotolitografia di almeno un microago per la somministrazione transdermica di molecole attive e/o per il campionamento di fluidi biologici, in cui il centro geometrico di detto profilo esterno è disposto ad una predeterminata distanza rispetto al centro geometrico di detto profilo interno, segnatamente al fine di ottenere uno sviluppo asimmetrico di detto microago nel corso di detta fotolitografia.
Un ottavo aspetto dell’invenzione, dipendente dal settimo aspetto, è relativo ad un metodo per la realizzazione tramite fotolitografia di almeno un microago per la somministrazione transdermica di molecole attive e/o per il campionamento di fluidi biologici, in cui la predeterminata distanza tra il centro geometrico di detto profilo esterno ed il centro geometrico di detto profilo interno è compresa tra 10 micrometri e 200 micrometri, preferibilmente tra 30 micrometri e 50 micrometri, ancora più preferibilmente circa 40 micrometri.
Un nono aspetto dell’invenzione, dipendente da uno qualsiasi degli aspetti dal primo aspetto all’ottavo aspetto, è relativo ad un metodo per la realizzazione tramite fotolitografia di almeno un microago per la somministrazione transdermica di molecole attive e/o per il campionamento di fluidi biologici, comprendente ulteriormente la fase di:
- interrompere l’esposizione di detto polimero fotoreticolante a detta radiazione energetica prima di una durata predeterminata, segnatamente al fine di ottenere una cavità passante in detto microago.
Un decimo aspetto dell’invenzione, dipendente da uno qualsiasi degli aspetti dal primo aspetto all’ottavo aspetto, è relativo ad un metodo per la realizzazione tramite fotolitografia di almeno un microago per la somministrazione transdermica di molecole attive e/o per il campionamento di fluidi biologici, comprendente ulteriormente la fase di:
- interrompere l’esposizione di detto polimero fotoreticolante a detta radiazione energetica dopo una durata predeterminata, segnatamente al fine di ottenere una cavità cieca in detto microago.
Un undicesimo aspetto dell’invenzione, dipendente da uno qualsiasi degli aspetti dal primo aspetto all’ottavo aspetto, è relativo ad un metodo per la realizzazione tramite fotolitografia di almeno un microago per la somministrazione transdermica di molecole attive e/o per il campionamento di fluidi biologici, comprendente ulteriormente la fase di:
- impostare la potenza di detta sorgente di detta radiazione energetica al di sotto di una potenza predeterminata, segnatamente al fine di ottenere una cavità passante in detto microago.
Un dodicesimo aspetto dell’invenzione, dipendente da uno qualsiasi degli aspetti dal primo aspetto all’ottavo aspetto, è relativo ad un metodo per la realizzazione tramite fotolitografia di almeno un microago per la somministrazione transdermica di molecole attive e/o per il campionamento di fluidi biologici, comprendente ulteriormente la fase di:
- impostare la potenza di detta sorgente di detta radiazione energetica al di sopra di una potenza predeterminata, segnatamente al fine di ottenere una cavità cieca in detto microago.
Un tredicesimo aspetto dell’invenzione, dipendente da uno qualsiasi degli aspetti dal primo aspetto al dodicesimo aspetto, è relativo ad un metodo per la realizzazione tramite fotolitografia di almeno un microago per la somministrazione transdermica di molecole attive e/o per il campionamento di fluidi biologici, in cui detta radiazione energetica è una radiazione ultravioletta.
Un quattordicesimo aspetto dell’invenzione, dipendente da uno qualsiasi degli aspetti dal primo aspetto al tredicesimo aspetto, è relativo ad un metodo per la realizzazione tramite fotolitografia di almeno un microago per la somministrazione transdermica di molecole attive e/o per il campionamento di fluidi biologici, in cui detto polimero fotoreticolante è polietilene glicole (PEG).
Un quindicesimo aspetto dell’invenzione, dipendente da uno qualsiasi degli aspetti dal primo aspetto al quattordicesimo aspetto, è relativo ad un metodo per la realizzazione tramite fotolitografia di almeno un microago per la somministrazione transdermica di molecole attive e/o per il campionamento di fluidi biologici, in cui detto polimero fotoreticolante è additivato con un composto chimico fotoattivante, in particolare Darocur oppure Irgacure oppure LAP.
Un sedicesimo aspetto dell’invenzione, dipendente da uno qualsiasi degli aspetti dal primo aspetto al quindicesimo aspetto, è relativo ad un metodo per la realizzazione tramite fotolitografia di almeno un microago per la somministrazione transdermica di molecole attive e/o per il campionamento di fluidi biologici, in cui detto polimero fotoreticolante è additivato con un polimero fotosensibile o con un composto fotosensibile, segnatamente al fine di rendere detto microago idoneo ad essere utilizzato per rilasciare un principio attivo solo in condizioni di esposizione di detto microago ad una radiazione coerente di lunghezza d’onda predeterminata.
Un diciassettesimo aspetto dell’invenzione, dipendente da uno qualsiasi degli aspetti dal primo aspetto al sedicesimo aspetto, è relativo ad un metodo per la realizzazione tramite fotolitografia di almeno un microago per la somministrazione transdermica di molecole attive e/o per il campionamento di fluidi biologici, in cui detto polimero fotoreticolante è additivato con particelle metalliche, preferibilmente con particelle di un metallo nobile, ancora più preferibilmente con particelle d’oro, segnatamente al fine di rendere detto microago idoneo ad essere utilizzato per rilasciare un principio attivo solo in condizioni di riscaldamento per irraggiamento di detto microago.
Un diciottesimo aspetto dell’invenzione, dipendente da uno qualsiasi degli aspetti dal primo aspetto al diciassettesimo aspetto, è relativo ad un metodo per la realizzazione tramite fotolitografia di almeno un microago per la somministrazione transdermica di molecole attive e/o per il campionamento di fluidi biologici, in cui detto polimero fotoreticolante è additivato con un principio attivo.
Un diciannovesimo aspetto dell’invenzione, dipendente da uno qualsiasi degli aspetti dal primo aspetto al diciottesimo aspetto, è relativo ad un metodo per la realizzazione tramite fotolitografia di almeno un microago per la somministrazione transdermica di molecole attive e/o per il campionamento di fluidi biologici, in cui il peso molecolare di detto polimero fotoreticolante è modulabile in modo da conferire a detto microago caratteristiche morfologiche tali da regolare la velocità di rilascio delle molecole di un principio attivo attraverso detto microago.
Un ventesimo aspetto dell’invenzione, dipendente da uno qualsiasi degli aspetti dal primo aspetto al diciannovesimo aspetto, è relativo ad un metodo per la realizzazione tramite fotolitografia di almeno un microago per la somministrazione transdermica di molecole attive e/o per il campionamento di fluidi biologici, in cui la bagnabilità di detto polimero fotoreticolante è modulabile in modo da conferire a detto microago caratteristiche di chimica di superficie e/o secondo la natura idrofoba e/o idrofila delle molecole di un principio attivo da rilasciare attraverso detto microago.
Un ventunesimo aspetto dell’invenzione, dipendente da uno qualsiasi degli aspetti dal primo aspetto al ventesimo aspetto, è relativo ad un metodo per la realizzazione tramite fotolitografia di almeno un microago per la somministrazione transdermica di molecole attive e/o per il campionamento di fluidi biologici, in cui detto microago è generato su una superficie di un elemento di supporto, detta superficie di detto elemento di supporto presentando un’apertura in corrispondenza della posizione destinata a detto microago.
Un ventiduesimo aspetto dell’invenzione, dipendente dal ventunesimo aspetto, è relativo ad un metodo per la realizzazione tramite fotolitografia di almeno un microago per la somministrazione transdermica di molecole attive e/o per il campionamento di fluidi biologici, in cui detto polimero fotoreticolante è contenuto in un recipiente, preferibilmente in silicone, e detto elemento di supporto è poggiato su detto recipiente in modo da essere a diretto contatto con detto polimero fotoreticolante.
Un ventitreesimo aspetto dell’invenzione, dipendente da uno qualsiasi degli aspetti dal primo aspetto al ventiduesimo aspetto, è relativo ad un metodo per la realizzazione tramite fotolitografia di almeno un microago per la somministrazione transdermica di molecole attive e/o per il campionamento di fluidi biologici, comprendente ulteriormente la fase di:
- rimuovere da detto microago il polimero fotoreticolante non indurito mediante lavaggio di detto microago, in particolare in acqua deionizzata.
Un ventiquattresimo aspetto indipendente dell’invenzione, dipendente da uno qualsiasi degli aspetti dal primo aspetto al ventitreesimo aspetto, è relativo ad un metodo per la realizzazione tramite fotolitografia di almeno un microago per la somministrazione transdermica di molecole attive e/o per il campionamento di fluidi biologici, in cui detto microago è realizzato simultaneamente ad almeno un ulteriore microago, opzionalmente simultaneamente ad una pluralità di microaghi posizionati in base ad una predeterminata disposizione regolare e/o ordinata.
Un venticinquesimo aspetto indipendente dell’invenzione è relativo ad un microago per la somministrazione transdermica di molecole attive e/o per il campionamento di fluidi biologici, detto microago essendo realizzato in materiale polimerico tramite fotolitografia, in cui una cavità è definita in detto microago.
Un ventiseiesimo aspetto dell’invenzione, dipendente dal venticinquesimo aspetto, è relativo ad un microago per la somministrazione transdermica di molecole attive e/o per il campionamento di fluidi biologici, in cui detto microago ha la forma di un tronco di cono retto o di un tronco di piramide regolare ed in cui detta cavità è una cavità passante.
Un ventisettesimo aspetto dell’invenzione, dipendente dal venticinquesimo aspetto, è relativo ad un microago per la somministrazione transdermica di molecole attive e/o per il campionamento di fluidi biologici, in cui detto microago ha la forma di un cono retto o di una piramide regolare ed in cui detta cavità è una cavità cieca.
Un ventottesimo aspetto dell’invenzione, dipendente dal venticinquesimo aspetto, è relativo ad un microago per la somministrazione transdermica di molecole attive e/o per il campionamento di fluidi biologici, in cui detto microago ha la forma di un tronco di cono obliquo o di un tronco di piramide irregolare ed in cui detta cavità è una cavità passante.
Un ventinovesimo aspetto dell’invenzione, dipendente da uno qualsiasi degli aspetti dal venticinquesimo aspetto al ventottesimo aspetto, è relativo ad un microago per la somministrazione transdermica di molecole attive e/o per il campionamento di fluidi biologici, in cui l’altezza di detto microago è compresa tra 200 micrometri e 2000 micrometri, preferibilmente tra 900 micrometri e 1300 micrometri, ancora più preferibilmente circa 1100 micrometri, e/o in cui la base di detto microago ha diametro o diagonale con estensione compresa tra 100 micrometri e 900 micrometri, preferibilmente tra 300 micrometri e 700 micrometri, ancora più preferibilmente circa 500 micrometri, e/o in cui lo spessore delle pareti di detto microago è compreso tra 10 micrometri e 200 micrometri, preferibilmente tra 60 micrometri e 140 micrometri, ancora più preferibilmente circa 100 micrometri.
Un trentesimo aspetto dell’invenzione, dipendente da uno qualsiasi degli aspetti dal venticinquesimo aspetto al ventinovesimo aspetto, è relativo ad un microago per la somministrazione transdermica di molecole attive e/o per il campionamento di fluidi biologici, in cui detto materiale polimerico comprende un polimero fotoreticolante, in particolare polietilene glicole (PEG).
Un trentunesimo aspetto dell’invenzione, dipendente da uno qualsiasi degli aspetti dal venticinquesimo aspetto al trentesimo aspetto, è relativo ad un microago per la somministrazione transdermica di molecole attive e/o per il campionamento di fluidi biologici, in cui detto materiale polimerico è additivato con un composto chimico fotoattivante, in particolare Darocur oppure Irgacure oppure LAP.
Un trentaduesimo aspetto dell’invenzione, dipendente da uno qualsiasi degli aspetti dal venticinquesimo aspetto al trentunesimo aspetto, è relativo ad un microago per la somministrazione transdermica di molecole attive e/o per il campionamento di fluidi biologici, in cui detto materiale polimerico è additivato con un polimero fotosensibile o con un composto fotosensibile.
Un trentatreesimo aspetto dell’invenzione, dipendente da uno qualsiasi degli aspetti dal venticinquesimo aspetto al trentaduesimo aspetto, è relativo ad un microago per la somministrazione transdermica di molecole attive e/o per il campionamento di fluidi biologici, in cui detto materiale polimerico è additivato con particelle metalliche, preferibilmente con particelle di un metallo nobile, ancora più preferibilmente con particelle d’oro.
Un trentaquattresimo aspetto dell’invenzione, dipendente da uno qualsiasi degli aspetti dal venticinquesimo aspetto al trentatreesimo aspetto, è relativo ad un microago per la somministrazione transdermica di molecole attive e/o per il campionamento di fluidi biologici, in cui detto materiale polimerico è additivato con un principio attivo.
Un trentacinquesimo aspetto dell’invenzione è relativo ad un dispositivo per la somministrazione transdermica di molecole attive e/o per il campionamento di fluidi biologici, comprendente almeno un microago in accordo ad uno qualsiasi degli aspetti dal venticinquesimo aspetto al trentaquattresimo aspetto, ed un elemento di supporto, detto almeno un microago estendendosi da una superficie di detto elemento di supporto in allontanamento da detto elemento di supporto, in cui in particolare detta superficie di detto elemento di supporto presenta un’apertura in corrispondenza di detto microago, opzionalmente la forma di detta almeno un’apertura essendo sostanzialmente identica alla forma della base di detto almeno un microago e/o il diametro o la diagonale di detta almeno un’apertura avendo estensione sostanzialmente identica all’estensione del diametro o della diagonale della base di detto almeno un microago.
Un trentaseiesimo aspetto dell’invenzione, dipendente dal trentacinquesimo aspetto, è relativo ad un dispositivo per la somministrazione transdermica di molecole attive e/o per il campionamento di fluidi biologici, comprendente una pluralità di microaghi, ciascun microago di detta pluralità essendo in accordo ad uno qualsiasi degli aspetti dal venticinquesimo aspetto al trentaquattresimo aspetto, detti microaghi estendendosi da detta superficie di detto elemento di supporto in allontanamento da detto elemento di supporto, detti microaghi essendo posizionati su detta superficie di detto elemento di supporto in base ad una predeterminata disposizione regolare e/o ordinata.
Un trentasettesimo aspetto dell’invenzione, dipendente dal trentacinquesimo aspetto oppure dal trentaseiesimo aspetto, è relativo ad un dispositivo per la somministrazione transdermica di molecole attive e/o per il campionamento di fluidi biologici, in cui un principio attivo è contenuto nella cavità di detto microago e/o nelle cavità di detti microaghi.
Un trentottesimo aspetto dell’invenzione, dipendente da uno qualsiasi degli aspetti dal trentacinquesimo aspetto al trentasettesimo aspetto, è relativo ad un dispositivo per la somministrazione transdermica di molecole attive e/o per il campionamento di fluidi biologici, comprendente ulteriormente almeno un circuito microfluidico e/o almeno un microcondotto e/o almeno un microserbatoio in comunicazione di fluido con la cavità di detto microago e/o con le cavità di detti microaghi.
Un trentanovesimo aspetto dell’invenzione, dipendente da uno qualsiasi degli aspetti dal trentacinquesimo aspetto al trentottesimo aspetto, è relativo ad un dispositivo per la somministrazione transdermica di molecole attive e/o per il campionamento di fluidi biologici, in cui detta superficie di detto elemento di supporto è flessibile.
Un quarantesimo aspetto indipendente della presente invenzione è relativo ad un metodo per l’attivazione ottica del rilascio di un principio attivo per mezzo di un microago, detto microago essendo realizzato in un materiale polimerico additivato con un polimero fotosensibile o con un composto fotosensibile, una cavità cieca essendo definita in detto microago e contenendo detto principio attivo, comprendente la fase di:
- esporre detto microago ad una radiazione coerente di lunghezza d’onda predeterminata tale da eccitare detto polimero fotosensibile o detto composto fotosensibile, detta radiazione coerente essendo preferibilmente nel campo dell’infrarosso vicino.
Un quarantunesimo aspetto indipendente della presente invenzione è relativo ad un metodo per l’attivazione termica del rilascio di un principio attivo per mezzo di un microago, detto microago essendo realizzato in un materiale polimerico additivato con particelle metalliche, preferibilmente con particelle di un metallo nobile, ancora più preferibilmente con particelle d’oro, una cavità cieca essendo definita in detto microago e contenendo detto principio attivo, comprendente la fase di:
- esporre detto microago ad una radiazione coerente di lunghezza d’onda predeterminata tale da riscaldare per irraggiamento dette particelle metalliche, detta radiazione coerente essendo preferibilmente nel campo dell’infrarosso vicino.
Le caratteristiche inventive di cui agli aspetti sopra elencati risulteranno più chiari dalla seguente descrizione dettagliata, nella quale si farà riferimento alle seguenti figure, in cui:
- Fig. 1 e Fig. 2 rappresentano due forme di realizzazione di maschere fotolitografiche, utilizzabili nel metodo di realizzazione di almeno un microago per la somministrazione transdermica di molecole attive e/o per il campionamento di fluidi biologici secondo la presente invenzione;
- Fig. 3, Fig. 4 e Fig. 5 rappresentano tre forme di realizzazione di microaghi per la somministrazione transdermica di molecole attive e/o per il campionamento di fluidi biologici secondo la presente invenzione, in particolare i microaghi di cui alla Fig. 3 ed alla Fig.4 essendo fabbricabili per mezzo della maschera fotolitografica di cui alla Fig.1, il microago di cui alla Fig.5 essendo fabbricabile per mezzo della maschera fotolitografica di cui alla Fig.2.
La presente invenzione ha per oggetto un metodo per la realizzazione di almeno un microago per la somministrazione transdermica di molecole attive e/o per il campionamento di fluidi biologici, nonché il microago realizzato mediante tale metodo. Il microago secondo la presente invenzione (il quale può avere forma simmetrica oppure forma asimmetrica) esibisce caratteristicamente una cavità al proprio interno (la quale può essere una cavità cieca oppure una cavità passante). Il microago può essere vantaggiosamente integrato in un dispositivo biomedicale, ad uso topico oppure ad uso sistemico, il quale può vantaggiosamente integrare anche circuiti microfluidici per l’adduzione al microago di sostanze liquidi o di soluzioni di sostanze solubili oppure per la conservazione di quantità di fluidi biologici campionati (sangue, sudore, linfa, saliva, lacrime, liquido interstiziale, e così via). Il microago secondo la presente invenzione è vantaggiosamente di natura organica.
Il metodo di realizzazione secondo la presente invenzione si basa sulla fotolitografia, per mezzo della quale un polimero o una miscela polimerica allo stato liquido induriscono in modo tale da assumere una geometria predeterminata. La fabbricazione di un microago tramite fotolitografia è estremamente vantaggiosa, in quanto molto rapida ed economica. La fotolitografia si presta agevolmente ad essere utilizzata su scala industriale, con risultati costanti e ripetibili. Vantaggiosamente, il microago secondo la presente invenzione è ricavato sulla superficie di un elemento di supporto di un dispositivo biomedicale.
La fotolitografia si avvale dell’utilizzo di una maschera fotolitografica che viene interposta tra il polimero fotoreticolante da indurire e una sorgente di una radiazione energetica capace di provocarne l’indurimento. Vantaggiosamente, la radiazione energetica è una radiazione UV (ultravioletta). Quale polimero fotoreticolante si può utilizzare PEG (polietilene glicole), il quale ha un’adeguata trasparenza e si presenta come un liquido viscoso a temperatura ambiente. Il polimero fotoreticolante può vantaggiosamente essere additivato con un composto fotocatalizzatore che svolge il ruolo di composto chimico fotoattivante, in particolare Darocur (2-Idrossi-2-metil-1-fenil-propan-1-uno) oppure Irgacure oppure LAP. Polimero fotoreticolante e composto fotocatalizzatore formano una miscela polimerica ibrida fotoresistente, nella quale il composto fotocatalizzatore ha la funzione di innescare (tramite attivazione radicalica) la reticolazione del polimero fotoreticolante. Il composto fotocatalizzatore è presente nella miscela secondo una predeterminata concentrazione: in caso di utilizzo di Darocur, una concentrazione idonea di tale composto in PEG è di circa il 2% volume/volume. Una miscela polimerica ibrida fotoresistente del composto fotocatalizzatore (ad esempio Darocur) in PEG si comporta quale una soluzione fotoresistente negativa che ramifica indurendo se esposta ad una sorgente UV.
La fotolitografia consente di realizzare il microago per mezzo della reticolazione e del conseguente indurimento del polimero fotoreticolante e/o della miscela polimerica ibrida fotoresistente, in condizioni di irradiazione per mezzo di una radiazione energetica, in particolare per mezzo di una radiazione UV. Una volta ottenuta la geometria desiderata del microago, si interrompe l’irradiazione, ponendo così termine al processo di reticolazione. Il polimero fotoreticolante e/o della miscela polimerica ibrida fotoresistente rimasti allo stato liquido (e che non hanno quindi subito l’indurimento) vengono infine rimossi mediante lavaggio del microago, in particolare in acqua deionizzata. Alternativamente al lavaggio, la rimozione del polimero fotoreticolante e/o della miscela polimerica ibrida fotoresistente non induriti può avvenire mediante incenerimento in plasma.
Secondo la presente invenzione, la maschera fotolitografica utilizzata per la fabbricazione del microago presenta una geometria che consente di ricavare la cavità (cieca oppure passante) all’interno del microago senza che siano necessarie operazioni aggiuntive rispetto alla fotolitografia, quali ad esempio un’operazione di asportazione di materiale polimerico indurito. La maschera fotolitografica secondo la presente invenzione esibisce una configurazione peculiare, che consente di generare nel polimero fotoreticolante in fase liquida irradiato attraverso la maschera fotolitografica una zona d’ombra periferica, una zona d’ombra centrale ed una zona di illuminazione confinata tra la zona d’ombra periferica e la zona d’ombra centrale. La previsione di una zona di illuminazione confinata tra due zone d’ombra consente di ottenere la cavità all’interno del microago nel corso della fotolitografia.
Poiché nella fotolitografia avviene il trasferimento del disegno della maschera fotolitografica, opportunamente illuminata, alla struttura che si realizza per mezzo della fotolitografia, è consigliabile adottare per la maschera fotolitografica un materiale con una elevata stabilità dimensionale, ad esempio una lega in nichel/cromo (contraddistinta da una ridotta suscettibilità a deformazioni termiche). È altresì consigliabile definire il disegno della maschera fotolitografica prevedendo una risoluzione molto spinta (e quindi delle tolleranze molto ridotte, ad esempio ± 1 micrometro). La maschera fotolitografica, dovendo generare zone d’ombra nel polimero fotoreticolante irradiato, si presenta opaca così da intercettare la radiazione UV. La maschera fotolitografica è vantaggiosamente associata ad una lastra che funge da struttura di supporto per la maschera fotolitografica. La lastra, dovendo consentire alla radiazione UV di attraversarla nelle regioni non coperte dalla maschera fotolitografica, si presenta trasparente. Un idoneo materiale costitutivo per la lastra è il quarzo, dato che coniuga la desiderata permeabilità alla radiazione UV con una rilevante rigidezza ed una rilevante stabilità. Rigidezza e stabilità consentono infatti alla lastra (e conseguentemente alle maschera ad essa associata) di essere opportunamente manipolata. La fotolitografia è un processo che si presta ad un’elevata automazione, per cui la lastra può essere allineata per mezzo di uno strumento noto nel settore con la denominazione di “mask aligner”, il quale posiziona opportunamente la lastra (e conseguentemente la maschera) rispetto alla sorgente UV ed al polimero fotoreticolante in fase liquida, consentendo la realizzazione della struttura quanto più possibile secondo la geometria desiderata.
Le maschere fotolitografiche rappresentate nelle viste in pianta di cui alla Fig.1 ed alla Fig. 2 rappresentano esempi, riportati a titolo esplicativo ma non limitativo, di maschere fotolitografiche idonee ad essere utilizzate per l’attuazione del metodo secondo la presente invenzione. Nelle maschere fotolitografiche rappresentate in Fig.1 ed in Fig.2, le regioni di impermeabilità alla radiazione UV si distinguono dalle regioni di permeabilità alla radiazione UV (vale a dire dalle regioni della lastra non coperte dalla maschera fotolitografica vera e propria) in quanto a queste ultime è apportato un riempimento puntinato, mentre le regioni di permeabilità sono lasciate bianche.
In particolare, la maschera fotolitografica 1 di cui alla Fig.1 rappresenta un esempio di maschera fotolitografica idonea ad essere utilizzata per la fabbricazione di un microago cavo di forma sostanzialmente simmetrica, mentre la maschera fotolitografica 2 di cui alla Fig.2 rappresenta un esempio di maschera fotolitografica idonea ad essere utilizzata per la fabbricazione di un microago cavo di forma asimmetrica.
La maschera fotolitografica 1 di cui alla Fig.1 comprende una regione periferica 4 di impermeabilità alla radiazione energetica, in particolare alla radiazione UV, ed una regione centrale 3 di impermeabilità alla radiazione energetica, in particolare alla radiazione UV, la regione periferica 4 essendo distinta e separata dalla regione centrale 3. La regione periferica 4 di impermeabilità è atta a generare la zona d’ombra periferica, mentre la regione centrale 3 di impermeabilità è atta a generare la zona d’ombra centrale. La maschera fotolitografica 1 segue pertanto un disegno in cui sono definiti due profili: un profilo esterno 40 che delimita internamente la regione periferica 4 ed un profilo interno 30 che delimita esternamente la regione centrale 3. Il profilo esterno 40 è pertanto capace di separare una regione di impermeabilità al proprio esterno da una regione di permeabilità al proprio interno. Al contrario, il profilo interno 30 è capace di separare una regione di impermeabilità al proprio interno da una regione di permeabilità al proprio esterno. Il profilo esterno 40 racchiude completamente il profilo interno 30.
Nella forma di realizzazione della maschera fotolitografica 1 rappresentata in Fig. 1 il profilo esterno 40 ed il profilo interno 30 sono entrambi profili circolari. Conseguentemente, la regione di permeabilità della maschera fotolitografica 1 ha la forma di una corona circolare. La forma circolare del profilo esterno 40 e del profilo interno 30 deve però essere interpretata quale una caratteristica puramente esemplificativa della maschera fotolitografica 1, essendo altresì possibili, ai sensi della presente invenzione, profili esterni e profili interni di differente forma, ad esempio profili ellittici oppure profili poligonali (ad esempio un profilo ottagonale). Vantaggiosamente, il profilo esterno ha una forma che coincide con la forma del profilo interno, tuttavia la presente invenzione non è da ritenersi limitata in tal senso, essendo ad esempio possibile prevedere per il profilo esterno una forma ottagonale e per il profilo interno una forma circolare.
Caratteristica peculiare della maschera fotolitografica 1, per cui essa può essere opportunamente utilizzata per la fabbricazione di un microago cavo di forma sostanzialmente simmetrica, è la sostanziale concentricità tra il profilo esterno 40 ed il profilo interno 30. Tale sostanziale concentricità consente alla regione di permeabilità della maschera fotolitografica 1 di avere estensione sostanzialmente costante lungo tutto il proprio sviluppo.
In Fig.1 con i riferimenti d4 e d3 sono indicate le dimensioni caratteristiche rispettivamente del profilo esterno 40 e del profilo interno 30. La dimensione caratteristica d4 del profilo esterno 40 svolge un ruolo nella definizione dell’ampiezza della base del microago realizzato per mezzo della maschera fotolitografica 1. La dimensione caratteristica d3 del profilo interno 30 svolge invece un ruolo nella definizione dell’ampiezza della cavità ricavata all’interno del microago. La differenza tra la dimensione caratteristica d4 del profilo esterno 40 e la dimensione caratteristica d3 del profilo interno 30 svolge infine un ruolo nella definizione dello spessore delle pareti del microago.
Nella forma di realizzazione della maschera fotolitografica 1 rappresentata in Fig. 1, in cui la regione di permeabilità della maschera fotolitografica 1 assume la forma di una corona circolare, la distanza p tra il profilo esterno 40 ed il profilo interno 30 definisce l’estensione della regione di permeabilità e può essere calcolata mediante la seguente formula:
p = ( d4 – d3 ) / 2
Poiché nella forma di realizzazione della maschera fotolitografica 1 rappresentata in Fig. 1 il profilo esterno 40 è circolare ed il profilo interno 30 è anch’esso circolare, si ha che la dimensione caratteristica d4 coincide con il diametro del profilo esterno 40, mentre la dimensione caratteristica d3 coincide con il diametro del profilo interno 30. In caso di profili poligonali, quali dimensioni caratteristiche per il profilo esterno e per il profilo interno possono essere opportunamente considerate le rispettive diagonali. A puro titolo esemplificativo, si riporta di seguito un possibile dimensionamento della maschera fotolitografica 1 secondo la forma di realizzazione della maschera fotolitografica 1 rappresentata in Fig.1:
- dimensione caratteristica d4 (diametro) del profilo esterno 40 compresa tra 100 micrometri e 910 micrometri, preferibilmente tra 300 micrometri e 900 micrometri, ancora più preferibilmente circa 500 micrometri;
- dimensione caratteristica d3 (diametro) del profilo interno 30 compresa tra 90 micrometri e 900 micrometri, preferibilmente tra 100 micrometri e 700 micrometri, ancora più preferibilmente circa 300 micrometri;
- distanza p tra il profilo esterno 40 ed il profilo interno 30 compresa tra 10 micrometri e 200 micrometri, preferibilmente tra 60 micrometri e 140 micrometri, ancora più preferibilmente circa 100 micrometri.
Esponendo il polimero fotoreticolante alla radiazione UV con l’interposizione della maschera fotolitografica 1, si ha che la radiazione UV che attraversa la regione di permeabilità (ovvero la corona circolare tra il profilo esterno 40 ed il profilo interno 30 nella forma realizzativa di cui alla Fig.1) viene rifratta dapprima dal materiale costitutivo della lastra (ad esempio quarzo) e quindi dagli strati di polimero fotoreticolante al di sotto della maschera fotolitografica 1 che hanno subito l’indurimento e che pertanto si sono solidificati, mantenendo però la propria trasparenza alla radiazione UV. Per effetto della rifrazione, la radiazione UV, dopo avere attraversato la regione di permeabilità, viene deviata verso l’interno.
Di conseguenza, la zona d’ombra centrale penetra nel polimero fotoreticolante in fase liquida (contenuto in un recipiente, preferibilmente in silicone, posizionato al di sotto della maschera fotolitografica 1) per un’estensione limitata, definita dalle caratteristiche geometriche della maschera fotolitografica 1 e dalle proprietà ottiche del polimero fotoreticolante e/o della miscela polimerica ibrida fotoresistente. In particolare, avendo il profilo esterno 40 ed il profilo interno 30 entrambi forma circolare, si ha che la zona d’ombra centrale ha la forma di un cono retto e la penetrazione massima della zona d’ombra centrale nel polimero fotoreticolante in fase liquida ha estensione pari all’altezza di tale cono retto. Qualora il profilo esterno ed il profilo interno avessero invece entrambi forma poligonale, la zona d’ombra centrale avrebbe la forma di una piramide regolare e la penetrazione della zona d’ombra centrale nel polimero fotoreticolante in fase liquida avrebbe estensione pari all’altezza di tale piramide regolare.
Pertanto è possibile ottenere, per mezzo di una maschera fotolitografica contraddistinta da una sostanziale concentricità tra il profilo esterno 40 ed il profilo interno 30 (quale ad esempio la maschera fotolitografica 1 rappresentata in Fig.1), un microago cavo avente la forma di un cono retto (o di una piramide regolare) oppure un microago cavo avente la forma di un tronco di cono retto (o di un tronco di piramide regolare) a seconda dell’energia somministrata al polimero fotoreticolante per mezzo della radiazione energetica, in particolare della radiazione UV. Essendo l’energia di una radiazione data dal prodotto tra la potenza della radiazione ed il tempo di esposizione alla radiazione, si ha che:
- in caso di utilizzo di una radiazione UV con una potenza predeterminata e costante, un microago avente la forma di un cono retto (o di una piramide regolare) e comprendente al proprio interno una cavità cieca sostanzialmente coassiale e parimenti di forma conica (o piramidale) può essere ottenuto mantenendo il polimero fotoreticolante esposto alla radiazione UV fino ad un tempo corrispondente al tempo necessario per la radiazione UV della predeterminata potenza utilizzata per indurire il polimero fotoreticolante fino ad una profondità uguale alla penetrazione della zona d’ombra centrale nel polimero fotoreticolante;
- in caso di utilizzo di una radiazione UV con una potenza predeterminata e costante, un microago avente forma a tronco di cono retto (o a tronco di piramide regolare) e comprendente al proprio interno una cavità passante sostanzialmente coassiale e parimenti di forma a tronco di cono (o a tronco di piramide) può essere ottenuto interrompendo l’esposizione del polimero fotoreticolante prima che sia raggiunto il tempo necessario per la radiazione UV della predeterminata potenza utilizzata per indurire il polimero fotoreticolante fino ad una profondità uguale alla penetrazione della zona d’ombra centrale nel polimero fotoreticolante;
- qualora la sorgente UV fosse tale da consentire una modulazione della potenza della radiazione UV, volendo mantenere costante il tempo di esposizione, con una prima potenza della radiazione UV si può ottenere un microago avente forma conica (o piramidale) e comprendente al proprio interno una cavità cieca sostanzialmente coassiale e parimenti di forma conica (o piramidale), mentre ad una seconda potenza della radiazione UV (opportunamente minore rispetto alla prima potenza) si può ottenere un microago avente forma a tronco di cono (o a tronco di piramide) e comprendente al proprio interno una cavità passante sostanzialmente coassiale e parimenti di forma a tronco di cono (o a tronco di piramide).
Un primo microago 7 per la somministrazione transdermica di molecole attive e/o per il campionamento di fluidi biologici che può essere fabbricato per mezzo della maschera fotolitografica 1 di cui alla Fig.1 (in particolare prolungando l’esposizione del polimero fotoreticolante alla radiazione UV fino ad una durata predeterminata e/o impostando la potenza della sorgente UV al di sopra di una potenza predeterminata) è rappresentato nella vista assonometrica parzialmente sezionata di cui alla Fig.3. Il microago 7 ha la forma di un cono retto. All’interno del microago 7 è definita una cavità 77 sostanzialmente coassiale ed avente anch’essa la forma di un cono retto. La cavità 77 del microago 7 è una cavità cieca. Il microago 7 si sviluppa a partire dalla base 70 (sostanzialmente a forma di corona circolare) conservando uno spessore sostanzialmente costante, fino a raggiungere il vertice 71. In Fig.3 sono indicati i principali parametri geometrici che contraddistinguono il microago 7 (a forma di cono retto) con la cavità 77 cieca:
- il riferimento h7 individua l’altezza del microago 7, la quale può essere compresa tra 200 micrometri e 2000 micrometri, preferibilmente tra 900 micrometri e 1300 micrometri, ancora più preferibilmente circa 1100 micrometri;
- il riferimento r70 individua la dimensione caratteristica (in particolare il diametro) della base 70 del microago 7, la quale può essere compresa tra 100 micrometri e 900 micrometri, preferibilmente tra 300 micrometri e 700 micrometri, ancora più preferibilmente circa 500 micrometri;
- il riferimento r77 individua la dimensione caratteristica (in particolare il diametro) della cavità 77 del microago 7 in corrispondenza della base 70, la quale può essere compresa tra 80 micrometri ed 880 micrometri, preferibilmente tra 180 micrometri e 580 micrometri, ancora più preferibilmente circa 300 micrometri;
- il riferimento k7 individua lo spessore delle pareti del microago 7, il quale può essere compreso tra 10 micrometri e 200 micrometri, preferibilmente tra 60 micrometri e 140 micrometri, ancora più preferibilmente circa 100 micrometri.
Il microago 7, presentando una cavità 77 cieca, è particolarmente predisposto ad essere utilizzato per la somministrazione transdermica di molecole attive. La cavità 77 cieca è infatti in grado di fungere quale un microserbatoio che può essere riempito con un principio attivo (tipicamente in fase liquida oppure in soluzione). A seguito dell’applicazione ad un paziente del microago 7 o di un dispositivo per la somministrazione transdermica di molecole attive integrante il microago 7, il principio attivo viene rilasciato progressivamente, in un tempo che dipende dalla permeabilità delle pareti del microago 7 alle molecole del principio attivo e/o dalla natura idrofoba oppure idrofila delle molecole del principio attivo.
Un secondo microago 8 per la somministrazione transdermica di molecole attive e/o per il campionamento di fluidi biologici che può essere fabbricato per mezzo della maschera fotolitografica 1 di cui alla Fig.1 (in particolare interrompendo l’esposizione del polimero fotoreticolante alla radiazione UV prima di una durata predeterminata e/o impostando la potenza della sorgente UV al di sotto di una potenza predeterminata) è rappresentato nella vista assonometrica parzialmente sezionata di cui alla Fig.4. Il microago 8 ha la forma di un tronco di cono retto. All’interno del microago 8 è definita una cavità 88 sostanzialmente coassiale ed avente anch’essa la forma di un tronco di cono retto. La cavità 88 del microago 8 è una cavità passante. Il microago 8 si sviluppa tra due basi (base 80 maggiore e base 81 minore), entrambe sostanzialmente a forma di corona circolare. Lo spessore del microago 8 rimane sostanzialmente costante lungo tutto il suo sviluppo tra la base 80 maggiore e la base 81 minore. In Fig.4 sono indicati i principali parametri geometrici che contraddistinguono il microago 8 (a forma di tronco di cono retto) con la cavità 88 passante:
- il riferimento h8 individua l’altezza del microago 8, la quale può essere compresa tra 200 micrometri e 2000 micrometri, preferibilmente tra 900 micrometri e 1300 micrometri, ancora più preferibilmente circa 1100 micrometri;
- il riferimento r80 individua la dimensione caratteristica (in particolare il diametro) della base 80 maggiore del microago 8, la quale può essere compresa tra 100 micrometri e 900 micrometri, preferibilmente tra 300 micrometri e 700 micrometri, ancora più preferibilmente circa 500 micrometri;
- il riferimento r85 individua la dimensione caratteristica (in particolare il diametro) della base 81 minore del microago 8, la quale può essere compresa tra 30 micrometri e 500 micrometri, preferibilmente tra 200 micrometri e 400 micrometri, ancora più preferibilmente circa 300 micrometri;
- il riferimento r88 individua la dimensione caratteristica (in particolare il diametro) della cavità 88 del microago 8 in corrispondenza della base 80 maggiore, la quale può essere compresa tra 80 micrometri ed 880 micrometri, preferibilmente tra 180 micrometri e 580 micrometri, ancora più preferibilmente circa 300 micrometri;
- il riferimento r84 individua la dimensione caratteristica (in particolare il diametro) della cavità 88 del microago 8 in corrispondenza della base 81 minore, la quale può essere compresa tra 10 micrometri e 480 micrometri, preferibilmente tra 80 micrometri e 280 micrometri, ancora più preferibilmente circa 180 micrometri;
- il riferimento k8 individua lo spessore delle pareti del microago 8, il quale può essere compreso tra 10 micrometri e 200 micrometri, preferibilmente tra 60 micrometri e 140 micrometri, ancora più preferibilmente circa 100 micrometri.
Il microago 8, presentando una cavità 88 passante, è particolarmente predisposto ad essere utilizzato per il campionamento di fluidi biologici (sangue, sudore, linfa, saliva, lacrime, liquido interstiziale, e così via). La cavità 88 passante è infatti in grado di fungere quale un microcondotto che può essere percorso dai fluidi biologici in un tempo relativamente rapido. A seguito dell’applicazione ad un paziente del microago 8 o di un dispositivo per il campionamento di fluidi biologici integrante il microago 8, il fluido biologico (ad esempio sangue) prelevato dal paziente raggiunge il sito (ad esempio un serbatoio o un microserbatoio) in cui viene campionato attraversando agevolmente la cavità 88 passante.
La maschera fotolitografica 2 di cui alla Fig.2 comprende una regione periferica 6 di impermeabilità alla radiazione energetica, in particolare alla radiazione UV, ed una regione centrale 5 di impermeabilità alla radiazione energetica, in particolare alla radiazione UV, la regione periferica 6 essendo distinta e separata dalla regione centrale 5. La regione periferica 6 di impermeabilità è atta a generare la zona d’ombra periferica, mentre la regione centrale 5 di impermeabilità è atta a generare la zona d’ombra centrale. La maschera fotolitografica 1 segue pertanto un disegno in cui sono definiti due profili: un profilo esterno 60 che delimita internamente la regione periferica 6 ed un profilo interno 50 che delimita esternamente la regione centrale 5. Il profilo esterno 60 è pertanto capace di separare una regione di impermeabilità al proprio esterno da una regione di permeabilità al proprio interno. Al contrario, il profilo interno 50 è capace di separare una regione di impermeabilità al proprio interno da una regione di permeabilità al proprio esterno. Il profilo esterno 60 racchiude completamente il profilo interno 50.
Nella forma di realizzazione della maschera fotolitografica 2 rappresentata in Fig. 2, il profilo esterno 60 ed il profilo interno 50 sono entrambi profili circolari. La forma circolare del profilo esterno 60 e del profilo interno 50 deve però essere interpretata quale una caratteristica puramente esemplificativa della maschera fotolitografica 2, essendo altresì possibili, ai sensi della presente invenzione, profili esterni e profili interni di differente forma, ad esempio profili ellittici oppure profili poligonali (ad esempio un profilo ottagonale). Vantaggiosamente, il profilo esterno ha una forma che coincide con la forma del profilo interno, tuttavia la presente invenzione non è da ritenersi limitata in tal senso, essendo ad esempio possibile prevedere per il profilo esterno una forma ottagonale e per il profilo interno una forma circolare.
Caratteristica peculiare della maschera fotolitografica 2, per cui essa può essere opportunamente utilizzata per la fabbricazione di un microago cavo di forma asimmetrica, è la spaziatura tra il centro di curvatura C6 del profilo esterno 60 ed il centro di curvatura C5 del profilo interno 50, a causa della quale il profilo esterno 60 ed il profilo interno 50 non sono tra loro concentrici, cosicché la regione di permeabilità della maschera fotolitografica 2 non ha un’estensione costante lungo il proprio sviluppo. La regione di permeabilità della maschera fotolitografica 2 ha forma simmetrica, l’asse di simmetria della regione di permeabilità coincidendo con la retta passante per il centro di curvatura C6 del profilo esterno 60 e per il centro di curvatura C5 del profilo interno 50.
In Fig.2 con i riferimenti d6 e d5 sono indicate le dimensioni caratteristiche rispettivamente del profilo esterno 60 e del profilo interno 50. L’estensione della regione di permeabilità della maschera fotolitografica 2 dipende da tali dimensioni caratteristiche, nonché dalla distanza f tra il centro di curvatura C6 del profilo esterno 60 ed il centro di curvatura C5 del profilo interno 50. In particolare, l’estensione della regione di permeabilità della maschera fotolitografica 2 varia in maniera graduale e progressiva tra una distanza minima s1 ed una distanza massima s2, tra loro correlate mediante le seguenti formule:
s2 s1 = d6 – d5
f = (s2 – s1) / 2
Poiché nella forma di realizzazione della maschera fotolitografica 2 rappresentata in Fig. 2 il profilo esterno 60 è circolare ed il profilo interno 50 è anch’esso circolare, si ha che la dimensione caratteristica d6 coincide con il diametro del profilo esterno 60, mentre la dimensione caratteristica d5 coincide con il diametro del profilo interno 50. In caso di profili poligonali, quali dimensioni caratteristiche per il profilo esterno e per il profilo interno possono essere opportunamente considerate le rispettive diagonali. A puro titolo esemplificativo, si riporta di seguito un possibile dimensionamento della maschera fotolitografica 2 secondo la forma di realizzazione della maschera fotolitografica 2 rappresentata in Fig.2:
- dimensione caratteristica d6 (diametro) del profilo esterno 60 compresa tra 100 micrometri e 910 micrometri, preferibilmente tra 300 micrometri e 900 micrometri, ancora più preferibilmente circa 500 micrometri;
- dimensione caratteristica d5 (diametro) del profilo interno 50 compresa tra 90 micrometri e 900 micrometri, preferibilmente tra 100 micrometri e 700 micrometri, ancora più preferibilmente circa 300 micrometri;
- distanza f tra il centro geometrico C6 del profilo esterno 60 ed il centro geometrico C5 del profilo interno 50 compresa tra 10 micrometri e 200 micrometri, preferibilmente tra 30 micrometri e 50 micrometri, ancora più preferibilmente circa 40 micrometri;
- distanza minima s1 tra il profilo esterno 60 ed il profilo interno 50 compresa tra 10 micrometri e 180 micrometri, preferibilmente tra 40 micrometri e 120 micrometri, ancora più preferibilmente circa 60 micrometri;
- distanza massima s2 tra il profilo esterno 60 ed il profilo interno 50 compresa tra 30 micrometri e 200 micrometri, preferibilmente tra 80 micrometri e 160 micrometri, ancora più preferibilmente circa 140 micrometri.
A causa dell’eccentricità della regione centrale 5 rispetto alla regione periferica 6, la zona d’ombra centrale che si crea esponendo il polimero fotoreticolante alla radiazione UV con l’interposizione della maschera fotolitografica 2, a causa del fenomeno della rifrazione ha la forma di cono obliquo (in caso di profilo interno 50 di forma circolare) oppure la forma di una piramide irregolare (in caso di profilo interno 50 di forma poligonale), l’asse di tale cono obliquo o di tale piramide irregolare presentando una predeterminata inclinazione rispetto all’asse della zona d’ombra periferica. L’inclinazione dell’asse della zona d’ombra centrale rispetto all’asse della zona d’ombra periferica è determinata dalla distanza f tra il centro di curvatura C6 del profilo esterno 60 ed il centro di curvatura C5 del profilo interno 50 nella maschera fotolitografica 2.
Pertanto è possibile ottenere, per mezzo di una maschera fotolitografica contraddistinta dall’eccentricità del profilo interno 50 rispetto al profilo esterno 60 (quale ad esempio la maschera fotolitografica 2 rappresentata in Fig.2), un microago cavo avente la forma di un tronco di cono obliquo (o di un tronco di piramide irregolare).
Un microago 9 per la somministrazione transdermica di molecole attive e/o per il campionamento di fluidi biologici che può essere fabbricato per mezzo della maschera fotolitografica 2 di cui alla Fig.2 (in particolare interrompendo l’esposizione del polimero fotoreticolante alla radiazione UV prima di una durata predeterminata e/o impostando la potenza della sorgente UV al di sotto di una potenza predeterminata) è rappresentato nella vista assonometrica di cui alla Fig.5, nella quale i contorni non visibili sono delineati mediante linee tratteggiate. Il microago 9 ha la forma di un tronco di cono obliquo. All’interno del microago 9 è definita una cavità 99 avente anch’essa la forma di un tronco di cono obliquo. La cavità 99 del microago 9 è una cavità passante.
L’inclinazione delle pareti del microago 9 dipende dall’inclinazione dell’asse della zona d’ombra centrale rispetto all’asse della zona d’ombra periferica che si creano durante l’operazione di fotolitografia mediante la quale il microago 9 viene fabbricato. Pertanto l’inclinazione delle pareti del microago 9 è determinata dalla distanza f tra il centro di curvatura C6 del profilo esterno 60 ed il centro di curvatura C5 del profilo interno 50 nella maschera fotolitografica 2. Di conseguenza, la presente invenzione rende possibile ottenere l’inclinazione desiderata per il microago 9, adattando opportunamente la geometria della maschera fotolitografica 2 utilizzata per la fotolitografia del microago 9, in particolare impostando opportunamente la distanza f tra il centro di curvatura C6 del profilo esterno 60 ed il centro di curvatura C5 del profilo interno 50.
A causa dell’eccentricità del profilo interno 50 rispetto al profilo esterno 60 nella maschera fotolitografica 2, l’accrescimento delle pareti del microago 9 risulta dipendente dall’estensione della regione di permeabilità della maschera fotolitografica 2 da cui tali pareti hanno origine, per cui l’altezza del microago 9 presenta un valore minimo in corrispondenza della distanza minima s1 ed un valore massimo in corrispondenza della distanza massima s2.
Il microago 9 si sviluppa tra due basi non parallele tra loro, la base 91 minore giacendo su un piano incidente al piano di giacitura della base 90 maggiore. Da un punto di vista prettamente geometrico, si può pertanto assumere che la base 91 minore del microago 9 sia ottenuta secando un cono la cui base coincide con la base 90 maggiore del microago 9 lungo un piano non ortogonale all’asse del cono. Come noto, secando un cono lungo un piano non ortogonale all’asse, la sezione piana ottenuta ha la forma di un ellisse. Pertanto nel microago 9, mentre la base 90 maggiore ha sostanzialmente la forma di una circonferenza, la base 91 minore ha sostanzialmente la forma di un ellisse. Analogamente, anche la cavità 99 passante del microago 9 si sviluppa tra la base 90 maggiore e la base 91 minore assumendo la forma di un’apertura circolare in corrispondenza della base 90 maggiore e la forma di un’apertura ellittica in corrispondenza della base 91 minore. In particolare, l’apertura ellittica in corrispondenza della base 91 minore è orientata in modo tale per cui l’asse maggiore b94 (sul quale giacciono i due fuochi) coincide con la proiezione (sul piano di giacitura della base 91 minore) della retta passante sia per il centro di curvatura del profilo esterno 60, sia per il centro di curvatura del profilo interno 50, mentre l’asse minore b93 coincide con la proiezione (sul piano di giacitura della base 91 minore) della retta passante per il centro di curvatura del profilo interno 50 ed ortogonale alla retta passante sia per il centro di curvatura del profilo esterno 60, sia per il centro di curvatura del profilo interno 50.
Lo spessore delle pareti del microago 9 è variabile in funzione dell’orientamento delle pareti rispetto alla retta passante sia per il centro di curvatura del profilo esterno 60, sia per il centro di curvatura del profilo interno 50 (tale variazione essendo tanto più accentuata quanto più il centro di curvatura del profilo interno 50 è eccentrico rispetto al centro di curvatura del profilo esterno 60), mentre rimane sostanzialmente costante in funzione di variazioni della sola altezza del microago 9. In particolare, lo spessore delle pareti del microago 9 presenta un valore minimo in corrispondenza della distanza minima s1 ed un valore massimo in corrispondenza della distanza massima s2.
Ulteriormente variabili in funzione dell’orientamento delle pareti rispetto alla retta passante sia per il centro di curvatura del profilo esterno 60, sia per il centro di curvatura del profilo interno 50 (tale variazione essendo tanto più accentuata quanto più il centro di curvatura del profilo interno 50 è eccentrico rispetto al centro di curvatura del profilo esterno 60) sono l’inclinazione delle pareti del microago 9 rispetto al piano di giacitura della base 90 maggiore e l’inclinazione della cavità 99 passante rispetto al piano di giacitura della base 90 maggiore. In particolare, tali inclinazioni presentano un rispettivo valore massimo in corrispondenza della distanza minima s1 ed un rispettivo valore minimo in corrispondenza della distanza massima s2.
A fronte di quanto sopra, indicando con i riferimenti k92 e k91 rispettivamente gli spessori massimo e minimo delle pareti del microago 9 e con i riferimenti y e x rispettivamente le distanze massime e minime (misurate sul piano di giacitura della base 91 minore) tra le pareti del microago 9 e l’apertura ellittica, vale la seguente relazione:
x / y = k91 / k92
In Fig.5 sono indicati i principali parametri geometrici che contraddistinguono il microago 9 (a forma di tronco di cono obliquo) con la cavità 99 passante:
- il riferimento h9 individua l’altezza massima del microago 9, la quale può essere compresa tra 600 micrometri e 2400 micrometri, preferibilmente tra 1100 micrometri e 1500 micrometri, ancora più preferibilmente circa 1200 micrometri;
- il riferimento r90 individua la dimensione caratteristica (in particolare il diametro) della base 90 maggiore del microago 9, la quale può essere compresa tra 100 micrometri e 900 micrometri, preferibilmente tra 300 micrometri e 700 micrometri, ancora più preferibilmente circa 500 micrometri;
- il riferimento r99 individua la dimensione caratteristica (in particolare il diametro) della cavità 99 del microago 9 in corrispondenza della base 90 maggiore, la quale può essere compresa tra 80 micrometri ed 880 micrometri, preferibilmente tra 180 micrometri e 580 micrometri, ancora più preferibilmente circa 300 micrometri;
- il riferimento k92 individua lo spessore massimo delle pareti del microago 9, il quale può essere compreso tra 30 micrometri e 240 micrometri, preferibilmente tra 40 micrometri e 180 micrometri, ancora più preferibilmente circa 120 micrometri;
- il riferimento k8 individua lo spessore delle pareti del microago 8, il quale può essere compreso tra 10 micrometri e 180 micrometri, preferibilmente tra 20 micrometri e 120 micrometri, ancora più preferibilmente circa 80 micrometri.
Il microago 9, presentando una cavità 99 passante, è particolarmente predisposto ad essere utilizzato per il campionamento di fluidi biologici (sangue, sudore, linfa, saliva, lacrime, liquido interstiziale, e così via). La cavità 99 passante è infatti in grado di fungere quale un microcondotto che può essere percorso dai fluidi biologici in un tempo relativamente rapido. A seguito dell’applicazione ad un paziente del microago 9 o di un dispositivo per il campionamento di fluidi biologici integrante il microago 9, il fluido biologico (ad esempio sangue) prelevato dal paziente raggiunge il sito (ad esempio un serbatoio o un microserbatoio) in cui viene campionato attraversando agevolmente la cavità 99 passante.
Relativamente al microago 9, si intende sottolineare come l’inclinazione della base 91 minore rispetto al piano di giacitura della base 90 maggiore sia estremamente vantaggiosa, in quanto consente di disporre, in corrispondenza dell’estremità del microago 9 di un bordo tagliente che penetra agevolmente nello strato corneo della pelle del paziente, minimizzando così ulteriormente l’eventuale sensazione di dolore derivante dall’indentatura del microago 9.
In una forma realizzativa vantaggiosa della presente invenzione, il peso molecolare del polimero fotoreticolante a partire dal quale avviene la fabbricazione tramite fotolitografia del microago è modulabile in modo da ricavare nel microago nanocavità di dimensioni più o meno ampie. In particolare, tale modulazione avviene utilizzando PEG ad alto oppure a basso peso molecolare. La modulazione del peso molecolare del polimero fotoreticolante è massimamente utile quando il microago è provvisto di una cavità cieca ed è utilizzato per il rilascio di un principio attivo, al fine di regolare opportunamente la velocità di rilascio delle molecole del principio attivo attraverso il microago. Infatti, qualora nel microago siano ricavate nanocavità di dimensioni ampie, il microago presenta caratteristiche morfologiche tali da ottenere una velocità di rilascio delle molecole del principio attivo relativamente alta. Qualora invece nel microago siano ricavate nanocavità di dimensioni ridotte, il microago presenta caratteristiche morfologiche tali da ottenere una velocità di rilascio delle molecole del principio attivo relativamente bassa.
In una forma realizzativa vantaggiosa della presente invenzione, la bagnabilità del polimero fotoreticolante a partire dal quale avviene la fabbricazione tramite fotolitografia del microago è modulabile in modo da conferire al microago le caratteristiche di chimica di superficie desiderate. In particolare, al microago può essere attribuito natura idrofoba oppure natura idrofila. La modulazione del peso molecolare del polimero fotoreticolante è massimamente utile quando il microago è provvisto di una cavità cieca ed è utilizzato per il rilascio di un principio attivo, al fine di regolare opportunamente la velocità di rilascio delle molecole del principio attivo attraverso il microago, in base alla polarizzazione della struttura molecolare del principio attivo. La scelta del comportamento idrofobo oppure idrofilo del microago dipende se si intende ottenere concordanza tra il principio attivo ed il microago (entrambi di natura idrofoba oppure entrambi di natura idrofila) oppure discordanza tra il principio attivo ed il microago (principio attivo di natura idrofoba e microago di natura idrofila oppure principio attivo di natura idrofila e microago di natura idrofoba) in funzione della velocità di rilascio desiderata del principio attivo attraverso il microago.
In una forma realizzativa vantaggiosa della presente invenzione, il polimero fotoreticolante (ad esempio PEG) a partire dal quale avviene la fabbricazione tramite fotolitografia del microago è additivato con un principio attivo. Una volta indentato il microago ad un paziente, il principio attivo viene rilasciato dal microago al paziente.
In una forma realizzativa vantaggiosa della presente invenzione, il microago è configurato per consentire l’attivazione ottica del rilascio di un principio attivo. Secondo tale forma realizzativa, la cavità del microago è una cavità cieca riempita con il principio attivo ed il polimero fotoreticolante (ad esempio PEG) a partire dal quale avviene la fabbricazione tramite fotolitografia del microago è additivato con un polimero fotosensibile o con un composto fotosensibile (ad esempio un pigmento). Il microago è configurato per essere solitamente impermeabile alle molecole del principio attivo. Quando però il polimero fotosensibile o il composto fotosensibile vengono eccitati, segnatamente esponendo il microago ad una predeterminata radiazione (preferibilmente nel campo dell’infrarosso vicino) capace di provocare la risonanza delle molecole del polimero fotosensibile o del composto fotosensibile, il comportamento del microago si modifica, divenendo permeabile alle molecole del principio attivo. Ciò può avvenire ad esempio perché il calore che viene trasmesso dal polimero fotosensibile o dal composto fotosensibile successivamente alla loro eccitazione è in grado di rendere più fluido il principio attivo caricato nella cavità in forma di gel, per cui esso diventa in grado di percorrere per capillarità le nanocavità del microago e pertanto di essere rilasciato dal microago.
In una forma realizzativa vantaggiosa della presente invenzione, il microago è configurato per consentire l’attivazione termica del rilascio di un principio attivo. Secondo tale forma realizzativa, la cavità del microago è una cavità cieca riempita con il principio attivo ed il polimero fotoreticolante (ad esempio PEG) a partire dal quale avviene la fabbricazione tramite fotolitografia del microago è additivato con particelle metalliche, preferibilmente con particelle di un metallo nobile, ancora più preferibilmente con particelle d’oro. Il microago è configurato per essere solitamente impermeabile alle molecole del principio attivo. Quando però le particelle metalliche vengono riscaldate, segnatamente esponendo il microago ad una predeterminata radiazione (preferibilmente nel campo dell’infrarosso vicino) capace di incrementare la temperatura delle particelle metalliche per irraggiamento, il comportamento del microago si modifica, divenendo permeabile alle molecole del principio attivo. Ciò può avvenire ad esempio perché il calore che viene trasmesso dalle particelle metalliche successivamente al loro riscaldamento per irraggiamento è in grado di rendere più fluido il principio attivo caricato nella cavità in forma di gel, per cui esso diventa in grado di percorrere per capillarità le nanocavità del microago e pertanto di essere rilasciato dal microago.
La presente invenzione ha ulteriormente per oggetto un metodo per rilasciare in modo selettivo un principio attivo per mezzo di un microago (preferibilmente un microago in materiale polimerico, ad esempio ottenuto in PEG tramite fotolitografia) o per mezzo di un dispositivo per la somministrazione transdermica di molecole attive comprendente un microago o una pluralità di microaghi. Tale metodo prevede che il principio attivo da rilasciare sia contenuto all’interno di una cavità cieca del microago. Tale metodo prevede altresì che nella struttura del microago siano disperse molecole di un polimero fotosensibile oppure molecole di un composto fotosensibile (ad esempio molecole di un pigmento) e/o che siano disperse particelle metalliche, preferibilmente particelle di un metallo nobile, ancora più preferibilmente particelle d’oro.
Il metodo secondo la presente invenzione per rilasciare in modo selettivo un principio attivo contempla che il rilascio delle molecole del principio attivo attraverso il microago sia condizionato dall’esposizione del microago ad una radiazione dedicata (il microago rimane infatti sostanzialmente impermeabile alle molecole del principio attivo fino a che non si verifica alcuna esposizione a radiazioni dedicate). In particolare, il metodo secondo la presente invenzione per rilasciare in modo selettivo un principio attivo comprende la fase peculiare di esporre il microago ad una radiazione dedicata, segnatamente ad una radiazione coerente di lunghezza d’onda predeterminata. Vantaggiosamente, la radiazione dedicata a rendere il microago permeabile alle molecole del principio attivo è scelta nel campo dell’infrarosso vicino.
Nel caso in cui nella struttura del microago sono disperse molecole di un polimero fotosensibile oppure molecole di un composto fotosensibile, l’esposizione del microago alla radiazione dedicata provoca la risonanza delle molecole del polimero fotosensibile o del composto fotosensibile, mentre, nel caso in cui nella struttura del microago sono disperse particelle metalliche, l’esposizione del microago alla radiazione dedicata provoca il riscaldamento per irraggiamento delle particelle metalliche. Sia tramite la risonanza delle molecole del polimero fotosensibile o del composto fotosensibile, sia tramite il riscaldamento per irraggiamento delle particelle metalliche, viene pertanto somministrata al microago l’energia necessaria per l’attivazione del rilascio del principio attivo.
La presente invenzione ha ulteriormente per oggetto un dispositivo per la somministrazione transdermica di molecole attive e/o per il campionamento di fluidi biologici. Il dispositivo comprende un elemento di supporto ed uno o più microaghi realizzati tramite fotolitografia su una superficie di tale elemento di supporto, in modo da estendersi in allontanamento da tale superficie dell’elemento di supporto, i microaghi essendo segnatamente in materiale polimerico. Poiché, in condizioni di utilizzo del dispositivo secondo la presente invenzione, l’elemento di supporto è posto a contatto con la pelle del paziente (onde consentire l’indentatura dei microaghi) e poiché il corpo umano presenta una geometria fortemente irregolare, il dispositivo è vantaggiosamente flessibile (o quanto meno l’elemento di supporto del dispositivo è flessibile), in modo da potersi adattare alla forma della regione del corpo umano alla quale il dispositivo è applicato. Un’adeguata flessibilità può essere ottenuta, oltre che con un’idonea scelta e/o con un’idonea additivazione del materiale polimerico costitutivo dell’elemento di supporto, anche attribuendo all’elemento di supporto uno spessore relativamente ridotto (vantaggiosamente uno spessore compreso tra 300 micrometri e 2 millimetri, ad esempio di circa 1 millimetro).
In almeno uno dei microaghi è definita una cavità che può essere una cavità cieca (nel qual caso il dispositivo secondo la presente invenzione è particolarmente predisposto ad essere utilizzato per la somministrazione transdermica di molecole attive) oppure una cavità passante (nel qual caso il dispositivo secondo la presente invenzione è particolarmente predisposto ad essere utilizzato per il campionamento di fluidi biologici). Vantaggiosamente, in ciascuno dei microaghi del dispositivo è definita una cavità (cieca oppure passante). Vantaggiosamente, i microaghi del dispositivo sono realizzati secondo la medesima geometria; tuttavia non si esclude che i microaghi possano essere realizzati secondo geometrie differenti ed ulteriormente presentare alcuni una cavità cieca ed altri una cavità passante. Vantaggiosamente, i microaghi sono disposti sull’elemento di supporto in base ad una predeterminata disposizione regolare e/o ordinata (ad esempio possono essere allineati oppure sfalsati tra loro, in modo da formare una pluralità di file sostanzialmente parallele).
I microaghi precedentemente descritti (ad esempio il microago 7 rappresentato in Fig.3 a forma di cono retto e definente una cavità 77 cieca oppure il microago 8 rappresentato in Fig.3 a forma di tronco di cono retto e definente una cavità 88 passante oppure il microago 9 rappresentato in Fig.3 a forma di tronco di cono obliquo e definente una cavità 99 passante) sono tutti idonei a far parte del dispositivo per la somministrazione transdermica di molecole attive e/o per il campionamento di fluidi biologici secondo la presente invenzione. Ulteriormente, a ciascun microago cavo facente parte del dispositivo per la somministrazione transdermica di molecole attive e/o per il campionamento di fluidi biologici secondo la presente invenzione può essere conferita una qualsiasi tra le caratteristiche precedentemente descritte con riferimento ai microaghi: ad esempio la modulazione delle dimensioni delle nanocavità; la natura idrofoba o idrofila; la capacità delle cavità (qualora siano cavità cieche) di fungere quali microserbatoi in cui può essere caricato il principio attivo da rilasciare; l’additivazione del materiale polimerico costitutivo con un principio attivo e/o con un polimero fotosensibile o un composto fotosensibile e/o con particelle metalliche, e così via.
Vantaggiosamente, l’elemento di supporto del dispositivo secondo la presente invenzione per la somministrazione transdermica di molecole attive e/o per il campionamento di fluidi biologici presenta un’apertura in corrispondenza della posizione destinata ad ogni microago. In particolare, la dimensione caratteristica delle aperture (ad esempio il diametro, qualora le aperture siano aperture cilindriche a sezione circolare) è sostanzialmente pari alla dimensione caratteristica dei microaghi che saranno quindi realizzati tramite fotolitografia laddove si trovano tali aperture. Pertanto, volendo realizzare, sull’elemento di supporto, microaghi la cui geometria riproduca la geometria del microago di cui alla Fig.3, la dimensione caratteristica delle aperture dell’elemento di supporto sarà sostanzialmente coincidente con la dimensione caratteristica (in particolare il diametro) della base 70 del microago 7. Volendo invece realizzare, sull’elemento di supporto, microaghi la cui geometria riproduca la geometria del microago di cui alla Fig.4, la dimensione caratteristica delle aperture dell’elemento di supporto sarà sostanzialmente coincidente con la dimensione caratteristica (in particolare il diametro) della base 80 maggiore del microago 8. Volendo infine realizzare, sull’elemento di supporto, microaghi la cui geometria riproduca la geometria del microago di cui alla Fig.5, la dimensione caratteristica delle aperture dell’elemento di supporto sarà sostanzialmente coincidente con la dimensione caratteristica (in particolare il diametro) della base 90 maggiore del microago 9.
L’elemento di supporto del dispositivo secondo la presente invenzione per la somministrazione transdermica di molecole attive e/o per il campionamento di fluidi biologici è realizzato in materiale trasparente. In particolare, l’elemento di supporto è realizzato in PEG (vale a dire nello stesso materiale che sarà poi utilizzato per la fabbricazione dei microaghi) tramite fotolitografia. È possibile fabbricare dapprima l’elemento di supporto e successivamente i microaghi cavi su tale elemento di supporto, mediante due operazioni di fotolitografia tra loro distinte. È altresì possibile, utilizzando una maschera fotolitografica di geometria opportuna, fabbricare l’elemento di supporto ed i microaghi cavi nel corso della stessa operazione di fotolitografia.
Una possibile modalità di fabbricazione dei microaghi cavi sull’elemento di supporto prevede che un recipiente, preferibilmente in silicone, sia riempito fino ai propri bordi con il polimero fotoreticolante (ad esempio PEG) in fase liquida e che l’elemento di supporto sia poggiato sul recipiente in modo da essere a diretto contatto con il polimero fotoreticolante.
Viene quindi applicata una maschera fotolitografica, la cui dimensione caratteristica (diametro oppure diagonale) è vantaggiosamente compresa tra 20 mm e 360 mm, a seconda dell’estensione dell’elemento di supporto. Il disegno alla base della maschera fotolitografica tiene conto del numero e/o della distribuzione e/o delle dimensioni dei microaghi cavi da fabbricare sull’elemento di supporto. Vantaggiosamente la maschera fotolitografica è ottenuta componendo opportunamente una pluralità di elementi singoli (ad esempio una pluralità di elementi singoli riproducenti ciascuno il disegno di cui alla maschera fotolitografica 1 in Fig.1 oppure il disegno di cui alla maschera fotolitografica 2 in Fig.2), in modo da includere una pluralità di regioni di permeabilità alla radiazione energetica (ad esempio alla radiazione UV), in particolare un numero di regioni di permeabilità corrispondente al numero dei microaghi cavi da fabbricare, la disposizione delle regioni di permeabilità nella maschera fotolitografica (ad esempio un loro allineamento secondo una pluralità di file) dipendendo dalla disposizione desiderata dei microaghi cavi sull’elemento di supporto.
La maschera fotolitografica è opportunamente posizionata rispetto all’elemento di supporto, vantaggiosamente per mezzo dello strumento denominato “mask aligner”. In particolare, il posizionamento della maschera fotolitografica è tale per cui le regioni di permeabilità definite nella maschera fotolitografica sono sostanzialmente coassiali con le aperture ricavate nell’elemento di supporto.
Si procede quindi con l’esposizione alla radiazione energetica (ad esempio alla radiazione UV), il tempo di esposizione essendo stabilito in funzione dell’altezza desiderata dei microaghi e/o dalla configurazione desiderata delle cavità (cieche oppure passanti). In particolare, la fabbricazione di microaghi con cavità cieche richiede un tempo di esposizione più lungo rispetto alla fabbricazione di microaghi con cavità cieche.
Il dispositivo secondo la presente invenzione per la somministrazione transdermica di molecole attive e/o per il campionamento di fluidi biologici può integrare ulteriori elementi in comunicazione di fluido con le cavità dei microaghi, ad esempio almeno un circuito microfluidico e/o almeno un microcondotto e/o almeno un microserbatoio. Vantaggiosamente, tali ulteriori elementi sono vantaggiosamente realizzati sull’elemento di supporto mediante fotolitografia. Addizionalmente, il dispositivo secondo la presente invenzione può integrare microattuatori e/o microsensori (insieme eventualmente alle rispettive unità di controllo), opportunamente assemblati all’elemento di supporto.
Il dispositivo secondo la presente invenzione può essere predisposto per la somministrazione transdermica di molecole attive, per uso cosmetico oppure biomedicale, il rilascio delle molecole attive potendo essere topico oppure sistemico. A titolo puramente esplicativo ma non limitativo, si può contemplare una configurazione del dispositivo in cui è dotato di una pluralità di microaghi con cavità cieche e di un microserbatoio nel quale è caricato il principio attivo (microaghi e microserbatoio essendo fabbricati tramite fotolitografia su facce opposte dell’elemento di supporto), le cavità nei microaghi essendo in collegamento di fluido con il microserbatoio tramite microcondotti. In tale configurazione, il rilascio del principio attivo dal microserbatoio ai microaghi (e quindi al paziente, essendo i microaghi indentati nella pelle) può avvenire sfruttando la flessibilità del dispositivo. Ad esempio, si può prevedere che l’attivazione del rilascio del principio attivo dal microserbatoio ai microaghi avvenga a seguito di una pressione esercitata da parte del paziente (in particolare tramite un dito) su una parete del microserbatoio. Alternativamente, l’attivazione del rilascio del principio attivo dal microserbatoio può avvenire automaticamente a seguito di una variazione della curvatura dell’elemento di supporto (in particolare da concavo a convesso) che si verifica all’applicazione del dispositivo sulla pelle del paziente.
Il dispositivo secondo la presente invenzione altresì può essere predisposto per il campionamento di fluidi biologici. A titolo puramente esplicativo ma non limitativo, si può contemplare una configurazione del dispositivo in cui è dotato di una pluralità di microaghi con cavità passanti e di un microserbatoio di raccolta e/o conservazione dei fluidi biologici (microaghi e microserbatoio essendo fabbricati tramite fotolitografia su facce opposte dell’elemento di supporto), le cavità nei microaghi essendo in collegamento di fluido con il microserbatoio tramite microcondotti. In tale configurazione, si può sfruttare il fenomeno fisico della capillarità per far sì che, una volta indentati i microaghi passanti sulla pelle del paziente, il fluido biologico (ad esempio sangue oppure liquido interstiziale) raggiunga e riempia il microserbatoio.
Da quanto descritto e/o rappresentato, si evince chiaramente come la presente invenzione raggiunge tutti gli obiettivi per cui è stata concepita (in particolare ognuno degli obiettivi dal primo obiettivo al nono obiettivo precedentemente enunciati) ed assicura notevoli vantaggi. Ad esempio, la presente invenzione consente una semplice e veloce fabbricazione di microaghi cavi, essendo sufficiente una sola operazione di fotolitografia per la fabbricazione di microaghi con cavità cieche oppure passanti. La fabbricazione dei microaghi tramite fotolitografia è inoltre naturalmente predisposta per un’implementazione su larga scala industriale, con costi molto contenuti, ed è contraddistinta dalla facilità nell’apportare variazioni nelle caratteristiche geometriche dei microaghi (a seconda del loro successivo utilizzo), dato che tali variazioni possono essere apportate semplicemente cambiando la maschera fotolitografica e/o modificando il tempo di esposizione alla radiazione energetica.
Claims (10)
- RIVENDICAZIONI 1. Metodo per l’attivazione ottica del rilascio di un principio attivo per mezzo di un microago (7; 8; 9), detto microago (7; 8; 9) essendo realizzato in un materiale polimerico additivato con un polimero fotosensibile o con un composto fotosensibile, una cavità cieca (77) essendo definita in detto microago (7; 8; 9) e contenendo detto principio attivo, comprendente la fase di: - esporre detto microago (7; 8; 9) ad una radiazione coerente di lunghezza d’onda predeterminata tale da eccitare detto polimero fotosensibile o detto composto fotosensibile, detta radiazione coerente essendo preferibilmente nel campo dell’infrarosso vicino.
- 2. Metodo per l’attivazione termica del rilascio di un principio attivo per mezzo di un microago (7; 8; 9), detto microago (7; 8; 9) essendo realizzato in un materiale polimerico additivato con particelle metalliche, preferibilmente con particelle di un metallo nobile, ancora più preferibilmente con particelle d’oro, una cavità cieca (77) essendo definita in detto microago (7; 8; 9) e contenendo detto principio attivo, comprendente la fase di: - esporre detto microago (7; 8; 9) ad una radiazione coerente di lunghezza d’onda predeterminata tale da riscaldare per irraggiamento dette particelle metalliche, detta radiazione coerente essendo preferibilmente nel campo dell’infrarosso vicino.
- 3. Metodo per la realizzazione tramite fotolitografia di almeno un microago (7; 8; 9) per la somministrazione transdermica di molecole attive e/o per il campionamento di fluidi biologici, comprendente la fase di: - esporre un polimero fotoreticolante in fase liquida ad una radiazione energetica capace di provocarne l’indurimento, una maschera fotolitografica (1; 2) essendo interposta tra la sorgente di detta radiazione energetica e detto polimero fotoreticolante, detta maschera fotolitografica (1; 2) essendo configurata in modo tale da generare in detto polimero fotoreticolante una zona d’ombra periferica, una zona d’ombra centrale ed una zona di illuminazione confinata tra detta zona d’ombra periferica e detta zona d’ombra centrale, segnatamente al fine di ottenere un microago (7; 8; 9) cavo per mezzo di detta fotolitografia.
- 4. Metodo secondo la rivendicazione 3, in cui detta maschera fotolitografica (1; 2) comprende una regione periferica (4; 6) di impermeabilità a detta radiazione energetica ed una regione centrale (3; 5) di impermeabilità a detta radiazione energetica, detta regione periferica (4; 6) essendo atta a generare detta zona d’ombra periferica e detta regione centrale (3; 5) essendo atta a generare detta zona d’ombra centrale, ed in cui detta regione periferica (4; 6) e detta regione centrale (3; 5) sono distinte e separate tra loro, opzionalmente in cui, essendo il profilo esterno (40; 60) di detta maschera fotolitografica (1; 2) la linea che delimita internamente detta regione periferica (4; 6) ed essendo il profilo interno (30; 50) di detta maschera fotolitografica (1; 2) la linea che delimita esternamente detta regione centrale (3; 5), detto profilo esterno (40; 60) racchiude completamente detto profilo interno (30; 50), segnatamente in cui detto profilo esterno (40; 60) e detto profilo interno (30; 50) sono profili circolari oppure ellittici oppure poligonali e/o segnatamente in cui la dimensione caratteristica, in particolare il diametro (d4; d6) o la diagonale, di detto profilo esterno (40; 60) è compresa tra 100 micrometri e 910 micrometri, preferibilmente tra 300 micrometri e 900 micrometri, ancora più preferibilmente circa 500 micrometri e/o in cui la dimensione caratteristica, in particolare il diametro (d3; d5) o la diagonale, di detto profilo interno (30; 50) è compresa tra 90 micrometri e 900 micrometri, preferibilmente tra 100 micrometri e 700 micrometri, ancora più preferibilmente circa 300 micrometri e/o in cui la distanza (p; s1, s2) tra detto profilo esterno (40; 60) e detto profilo interno (30; 50) è compresa tra 10 micrometri e 200 micrometri, preferibilmente tra 60 micrometri e 140 micrometri, ancora più preferibilmente circa 100 micrometri e/o segnatamente in cui il centro geometrico (C4; C6) di detto profilo esterno (40; 60) è sostanzialmente coincidente con il centro geometrico (C3; C5) di detto profilo interno (30; 50), segnatamente al fine di ottenere uno sviluppo sostanzialmente simmetrico di detto microago (7; 8; 9) nel corso di detta fotolitografia e/o segnatamente in cui il centro geometrico (C4; C6) di detto profilo esterno (40; 60) è disposto ad una predeterminata distanza (f) rispetto al centro geometrico (C3; C5) di detto profilo interno (30; 50), segnatamente al fine di ottenere uno sviluppo asimmetrico di detto microago (7; 8; 9) nel corso di detta fotolitografia, preferibilmente in cui la predeterminata distanza (f) tra il centro geometrico (C4; C6) di detto profilo esterno (40; 60) ed il centro geometrico (C3; C5) di detto profilo interno (30; 50) è compresa tra 10 micrometri e 200 micrometri, preferibilmente tra 30 micrometri e 50 micrometri, ancora più preferibilmente circa 40 micrometri.
- 5. Metodo secondo la rivendicazione 3 oppure la rivendicazione 4, comprendente ulteriormente una fase tra: - interrompere l’esposizione di detto polimero fotoreticolante a detta radiazione energetica prima di una durata predeterminata, segnatamente al fine di ottenere una cavità passante (88; 99) in detto microago (7; 8; 9); - interrompere l’esposizione di detto polimero fotoreticolante a detta radiazione energetica dopo una durata predeterminata, segnatamente al fine di ottenere una cavità cieca (77) in detto microago (7; 8; 9); - impostare la potenza di detta sorgente di detta radiazione energetica al di sotto di una potenza predeterminata, segnatamente al fine di ottenere una cavità passante (88; 99) in detto microago (7; 8; 9); - impostare la potenza di detta sorgente di detta radiazione energetica al di sopra di una potenza predeterminata, segnatamente al fine di ottenere una cavità cieca (77) in detto microago (7; 8; 9).
- 6. Metodo secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 3 a 5, in cui detta radiazione energetica è una radiazione ultravioletta e/o in cui detto polimero fotoreticolante è polietilene glicole (PEG) e/o in cui detto polimero fotoreticolante è additivato con un composto chimico fotoattivante, in particolare Darocur oppure Irgacure oppure LAP e/o in cui detto polimero fotoreticolante è additivato con un polimero fotosensibile o con un composto fotosensibile, segnatamente al fine di rendere detto microago (7; 8; 9) idoneo ad essere utilizzato per rilasciare un principio attivo solo in condizioni di esposizione di detto microago (7; 8; 9) ad una radiazione coerente di lunghezza d’onda predeterminata e/o in cui detto polimero fotoreticolante è additivato con particelle metalliche, preferibilmente con particelle di un metallo nobile, ancora più preferibilmente con particelle d’oro, segnatamente al fine di rendere detto microago (7; 8; 9) idoneo ad essere utilizzato per rilasciare un principio attivo solo in condizioni di riscaldamento per irraggiamento di detto microago (7; 8; 9) e/o in cui detto polimero fotoreticolante è additivato con un principio attivo e/o in cui il peso molecolare di detto polimero fotoreticolante è modulabile in modo da conferire a detto microago (7; 8; 9) caratteristiche morfologiche tali da regolare la velocità di rilascio delle molecole di un principio attivo attraverso detto microago (7; 8; 9) e/o in cui la bagnabilità di detto polimero fotoreticolante è modulabile in modo da conferire a detto microago (7; 8; 9) caratteristiche di chimica di superficie e/o secondo la natura idrofoba e/o idrofila delle molecole di un principio attivo da rilasciare attraverso detto microago (7; 8; 9) e/o comprendente ulteriormente la fase di: - rimuovere da detto microago (7; 8; 9) il polimero fotoreticolante non indurito mediante lavaggio di detto microago (7; 8; 9), in particolare in acqua deionizzata e/o in cui detto microago (7; 8; 9) è realizzato simultaneamente ad almeno un ulteriore microago, opzionalmente simultaneamente ad una pluralità di microaghi posizionati in base ad una predeterminata disposizione regolare e/o ordinata e/o in cui detto microago (7; 8; 9) è generato su una superficie di un elemento di supporto, detta superficie di detto elemento di supporto presentando un’apertura in corrispondenza della posizione destinata a detto microago (7; 8; 9), opzionalmente in cui detto polimero fotoreticolante è contenuto in un recipiente, preferibilmente in silicone, e detto elemento di supporto è poggiato su detto recipiente in modo da essere a diretto contatto con detto polimero fotoreticolante.
- 7. Microago (7; 8; 9) per la somministrazione transdermica di molecole attive e/o per il campionamento di fluidi biologici, detto microago (7; 8; 9) essendo realizzato in materiale polimerico tramite fotolitografia, in cui una cavità è definita in detto microago (7; 8; 9).
- 8. Microago (7; 8; 9) secondo la rivendicazione 7, in cui detto microago (7; 8; 9) ha la forma di un tronco di cono retto o di un tronco di piramide regolare ed in cui detta cavità è una cavità passante (88; 99) oppure in cui detto microago (7; 8; 9) ha la forma di un cono retto o di una piramide regolare ed in cui detta cavità è una cavità cieca (77) oppure in cui detto microago (7; 8; 9) ha la forma di un tronco di cono obliquo o di un tronco di piramide irregolare ed in cui detta cavità è una cavità passante (88; 99) e/o in cui l’altezza (h7; h8; h9) di detto microago (7; 8; 9) è compresa tra 200 micrometri e 2000 micrometri, preferibilmente tra 900 micrometri e 1300 micrometri, ancora più preferibilmente circa 1100 micrometri, e/o in cui la base (70; 80; 90) di detto microago (7; 8; 9) ha diametro (r70; r80; r90) o diagonale con estensione compresa tra 100 micrometri e 900 micrometri, preferibilmente tra 300 micrometri e 700 micrometri, ancora più preferibilmente circa 500 micrometri, e/o in cui lo spessore (k7; k8; k91, k92) delle pareti di detto microago (7; 8; 9) è compreso tra 10 micrometri e 200 micrometri, preferibilmente tra 60 micrometri e 140 micrometri, ancora più preferibilmente circa 100 micrometri e/o in cui detto materiale polimerico comprende un polimero fotoreticolante, in particolare polietilene glicole (PEG) e/o in cui detto materiale polimerico è additivato con un composto chimico fotoattivante, in particolare Darocur oppure Irgacure oppure LAP e/o in cui detto materiale polimerico è additivato con un polimero fotosensibile o con un composto fotosensibile e/o in cui detto materiale polimerico è additivato con particelle metalliche, preferibilmente con particelle di un metallo nobile, ancora più preferibilmente con particelle d’oro e/o in cui detto materiale polimerico è additivato con un principio attivo.
- 9. Dispositivo per la somministrazione transdermica di molecole attive e/o per il campionamento di fluidi biologici, comprendente almeno un microago (7; 8; 9) secondo la rivendicazione 7 oppure la rivendicazione 8, ed un elemento di supporto, detto almeno un microago (7; 8; 9) estendendosi da una superficie di detto elemento di supporto in allontanamento da detto elemento di supporto, in cui in particolare detta superficie di detto elemento di supporto presenta un’apertura in corrispondenza di detto microago (7; 8; 9), opzionalmente la forma di detta almeno un’apertura essendo sostanzialmente identica alla forma della base di detto almeno un microago (7; 8; 9) e/o il diametro o la diagonale di detta almeno un’apertura avendo estensione sostanzialmente identica all’estensione del diametro (r70; r80; r90) o della diagonale della base (70; 80; 90) di detto almeno un microago (7; 8; 9).
- 10. Dispositivo secondo la rivendicazione 9, comprendente una pluralità di microaghi, ciascun microago (7; 8; 9) di detta pluralità essendo secondo la rivendicazione 7 oppure la rivendicazione 8, detti microaghi estendendosi da detta superficie di detto elemento di supporto in allontanamento da detto elemento di supporto, detti microaghi essendo posizionati su detta superficie di detto elemento di supporto in base ad una predeterminata disposizione regolare e/o ordinata e/o in cui un principio attivo è contenuto nella cavità di detto microago (7; 8; 9) e/o nelle cavità di detti microaghi e/o comprendente ulteriormente almeno un circuito microfluidico e/o almeno un microcondotto e/o almeno un microserbatoio in comunicazione di fluido con la cavità di detto microago (7; 8; 9) e/o con le cavità di detti microaghi e/o in cui detta superficie di detto elemento di supporto è flessibile.
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