CN117442547A - 一种用于血管瘤治疗的微针及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种用于血管瘤治疗的微针及其制备方法，该微针包括聚合物针体以及负载在针尖上的抗血管瘤药物；所述聚合物针体由可溶性聚合物和氧化纤维素组成。所述制备方法先将抗血管瘤药物溶液加入PDMS微针模具中，干燥；然后将氧化纤维素和可溶性聚合物溶混悬液添加到模具中，反复多次真空脱泡，干燥脱模得到微针。本发明的微针特别适用于浅表层皮肤血管瘤，可通过血管阻断起到更强效的治疗作用。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域，特别是涉及一种用于血管瘤治疗的微针及其制备方法。
背景技术
现有用于血管瘤治疗的微针品类较少，制备微针的材料多为透明质酸、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、或其它聚合物，这些聚合物制备的微针仅能通过物理作用刺破角质层和/或表皮层，形成微孔通道，使负载在针尖上的血管瘤治疗药物如马来酸噻吗洛尔通过皮损部位进入内部，进而达到促进马来酸噻吗洛尔等药物的吸收作用，实现治疗效果。
但现有的微针只是充当了一种递送载体，没有实现其他功能，可替代性强，大部分具备较好生物相容性的高分子材料均能通过一定的加工手段形成微针，用于形成皮肤微损伤。而且金属微针也能替代高分子微针达到相同的作用，技术壁垒较低。
如专利文件CN111544757A公开了一种载抗血管瘤药物微针贴片及制备方法，其通过将抗血管瘤药物载入可溶性微针之中，将药物精准快速地递送至皮损部位。微针依旧是仅仅充当了一种递送载体，没有其他功能，可替代性强。
专利文件CN115803078A公开了含有微纤维网络结构体的微针，其在溶解性微针基底中含有不溶性微纤维网络结构体，可以通过贴片背面将药物水溶液大量且与药物种类无关地传递到皮肤。其通过增加不溶性微纤维网络结构体，提高药物的传送，微针依旧只是一种载体。
发明内容
基于此，为解决现有技术中存在的至少一种技术问题，本发明提出一种用于血管瘤治疗的微针及其制备方法。
一种用于血管瘤治疗的微针，包括聚合物针体以及负载在针尖上的抗血管瘤药物；所述聚合物针体由可溶性聚合物和氧化纤维素组成。
本发明的微针针体除了含有传统的常见的可溶性聚合物外，还加入氧化纤维素，一方面氧化纤维素具有凝血功能，在递送药物的同时，氧化纤维素的凝血作用可以促使治疗部位形成微血栓，达到栓塞毛细血管的作用；另一方面，氧化纤维素可以平衡微针强度与溶解性能，从而更好的递送药物到治疗区域，促进皮肤对药物的吸收，提高治疗效果。
可溶性聚合物可以是目前常用于微针制备的各种可溶性聚合物，在其中一个实施例中，所述可溶性聚合物为葡聚糖、透明质酸、明胶、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮中的至少一种。
在其中一个实施例中，所述抗血管瘤药物为马来酸噻吗洛尔，治疗效果更好。
在其中一个实施例中，所述氧化纤维素的氧化度≥1.2mmol/g，这样能保证凝血效果。
在其中一个实施例中，所述氧化纤维素、可溶性聚合物及抗血管瘤药物的质量比为50～100：100～200：1～5。
本发明的另一方面还提供了上述的用于血管瘤治疗的微针的制备方法，包括如下步骤，
1)将氧化纤维素和可溶性聚合物溶于生理盐水中，形成混悬液；
2)将抗血管瘤药物溶液加入PDMS微针模具中，干燥；
3)将混悬液添加到步骤2)处理后的模具中，反复多次真空脱泡，干燥脱模得到微针。
在其中一个实施例中，所述氧化纤维素是通过以下方法制备得到的：将纤维素分散于含2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧自由基和溴化钠的水溶液中，加入pH＝10的12wt％的次氯酸钠溶液，室温搅拌，反应过程中维持反应液pH＝10，然后离心、水洗得到所述的氧化纤维素。
在其中一个实施例中，所述混悬液中，氧化纤维素的浓度为50-100mg/mL，可溶性聚合物的浓度为100-200mg/mL；所述抗血管瘤药物溶液浓度为1-5mg/mL。
在其中一个实施例中，步骤2)中，所述干燥温度为2-8℃，低温干燥，保证药效。
在其中一个实施例中，步骤3)中，所述真空脱泡的真空度为-100kPa，干燥温度为2-8℃。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
本发明的微针在针体成分中引入氧化纤维素，一方面氧化纤维素具有凝血功能，这样在递送药物的同时，氧化纤维素的凝血作用可以促使治疗部位形成微血栓，达到栓塞毛细血管的作用；另一方面，氧化纤维素可更好的平衡溶解性能和力学性能，从而更好的递送药物到治疗区域，促进皮肤对药物的吸收。本发明的微针特别适用于浅表层皮肤血管瘤，可通过血管阻断起到更强效的治疗作用。而且本发明的制备方法工艺简单，便于调控和量产。
附图说明
图1为本发明实施例的用于血管瘤治疗的微针阵扫描电子显微镜图像。
具体实施方式
为了便于理解本发明，下面将参照相关实施例对本发明进行更全面的描述。实施例中给出了本发明的较佳实施例。但是，本发明可以以许多不同的形式来实现，并不限于本文所描述的实施例。相反地，提供这些实施例的目的是使对本发明的公开内容的理解更加透彻全面。
除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本文中在本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的，不是旨在于限制本发明。本文所使用的术语“和/或”包括一个或多个相关的所列项目的任意的和所有的组合。
以下实施例所用试剂，如非特别说明，均为市售可得；以下实施例所用方法，如无特别说明，均为常规方法可实现。实施例中所述的份数，一般为重量份。
实施例1
一种用于血管瘤治疗的微针，其制备方法如下：
1)将100g氧化纤维素和200g的葡聚糖溶于1000mL生理盐水中，形成氧化纤维素/葡聚糖混悬液；
2)将5g马来酸噻吗洛尔溶于1000mL生理盐水中得到马来酸噻吗洛尔溶液，然后加入PDMS微针模具中，然后在4℃下干燥24小时；
3)将氧化纤维素/葡聚糖混悬液添加到步骤2)处理后的模具中，并将模具转移到亚克力真空脱泡箱中，将真空脱泡箱内的真空度调至-100kPa，使模具充满溶液，反复多次真空脱泡，最后在4℃下干燥72小时，脱模得到微针。
实施例2
一种用于血管瘤治疗的微针，其制备方法如下：
1)将50g氧化纤维素和100g的葡聚糖溶于1000mL生理盐水中，形成氧化纤维素/葡聚糖混悬液；
2)将1g马来酸噻吗洛尔溶于1000mL生理盐水中得到马来酸噻吗洛尔溶液，然后加入PDMS微针模具中，然后在4℃下干燥24小时；
3)将氧化纤维素/葡聚糖混悬液添加到步骤2)处理后的模具中，并将模具转移到亚克力真空脱泡箱中，将真空脱泡箱内的真空度调至-100kPa，使模具充满溶液，反复多次真空脱泡，最后在4℃下干燥72小时，脱模得到微针。
实施例3
一种用于血管瘤治疗的微针，其制备方法如下：
1)将80g氧化纤维素和150g的葡聚糖溶于1000mL生理盐水中，形成氧化纤维素/葡聚糖混悬液；
2)将3g马来酸噻吗洛尔溶于1000mL生理盐水中得到马来酸噻吗洛尔溶液，然后加入PDMS微针模具中，然后在4℃下干燥24小时；
3)将氧化纤维素/葡聚糖混悬液添加到步骤2)处理后的模具中，并将模具转移到亚克力真空脱泡箱中，将真空脱泡箱内的真空度调至-100kPa，使模具充满溶液，反复多次真空脱泡，最后在4℃下干燥72小时，脱模得到微针。
实施例4
一种用于血管瘤治疗的微针，其制备方法如下：
1)将50g氧化纤维素和200g的葡聚糖溶于1000mL生理盐水中，形成氧化纤维素/葡聚糖混悬液；
2)将5g马来酸噻吗洛尔溶于1000mL生理盐水中得到马来酸噻吗洛尔溶液，然后加入PDMS微针模具中，然后在4℃下干燥24小时；
3)将氧化纤维素/葡聚糖混悬液添加到步骤2)处理后的模具中，并将模具转移到亚克力真空脱泡箱中，将真空脱泡箱内的真空度调至-100kPa，使模具充满溶液，反复多次真空脱泡，最后在4℃下干燥72小时，脱模得到微针。
实施例5
一种用于血管瘤治疗的微针，其制备方法如下：
1)将100g氧化纤维素和100g的葡聚糖溶于1000mL生理盐水中，形成氧化纤维素/葡聚糖混悬液；
2)将5g马来酸噻吗洛尔溶于1000mL生理盐水中得到马来酸噻吗洛尔溶液，然后加入PDMS微针模具中，然后在4℃下干燥24小时；
3)将氧化纤维素/葡聚糖混悬液添加到步骤2)的模具中，并将模具转移到亚克力真空脱泡箱中，将真空脱泡箱内的真空度调至-100kPa，使模具充满溶液，反复多次真空脱泡，最后在4℃下干燥72小时，脱模得到微针。
对比例1
一种马来酸噻吗洛尔/葡聚糖微针，制备方法如下：
1)将200g的葡聚糖溶于1000mL生理盐水中，形成葡聚糖溶液；
2)将5g马来酸噻吗洛尔溶于1000mL生理盐水中得到马来酸噻吗洛尔溶液，然后加入PDMS微针模具中，然后在4℃下干燥24小时，
3)将葡聚糖溶液添加到步骤2)处理后的模具中，并将模具转移到亚克力真空脱泡箱中。将真空脱泡箱内的真空度调至-100kPa，使模具充满溶液，反复多次真空脱泡，最后在4℃下干燥72小时，脱模得到微针。
对比例2
一种氧化纤维素氧化纤维素/葡聚糖微针，制备方法如下：
1)将100g氧化纤维素和200g的葡聚糖溶于1000mL生理盐水中，形成氧化纤维素/葡聚糖溶液；
3)将氧化纤维素/葡聚糖混悬液添加到PDMS微针模具中，并将模具转移到亚克力真空脱泡箱中。将真空脱泡箱内的真空度调至-100kPa，使模具充满溶液，反复多次真空脱泡，最后在4℃下干燥72小时，脱模得到微针。
氧化纤维素的制备：
实施例1-5及对比例2中的氧化纤维素均是通过以下方法制备得到：
将1g纤维素分散于100mL含0.016g(0.1mmol)2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧自由基和0.1g(1mmol)溴化钠水溶液中得到纤维素分散液；5mL 12％的次氯酸钠用0.1M HCl调节pH至10，然后在纤维素分散液中加入2.3mL pH＝10的次氯酸钠，室温下以500rpm搅拌，通过滴加0.5M NaOH溶液使得反应液pH维持在10，搅拌时间为100min，离心、水洗获得氧化度为1.2mmol/g的氧化纤维素。
各实施例和对比例的配方组分如表1所示。
表1各实施例及对比例配方组分
性能测试
1、形貌表征
采用扫描电镜观测实施例得到的微针形貌和结构，其中实施例1得到的微针阵列的扫描电镜图片如图1所示。
可以看出，得到是微针阵列均匀有序，针尖清晰，结构良好。
2、单针力学性能
测试方法：将微针试样置于样品台上，尖端向上，调节样品台高度使上下表面均与夹具接触。以0.05mm/s恒定速率压缩，记录压缩位移(L)和载荷(P)，直至设定的位移终点。单针力学强度为载荷与针尖数量的比值。
测试结果如表2。
表2各实施例和对比例的单针力学强度值，针尖溶解及微针凝血指数测试结果
| 分组 | 力学强度 | 溶解时间 | 凝血指数 |
| 实施例1 | 0.27±0.20N | 20±3分钟 | 10.2±4.6％ |
| 实施例2 | 0.18±0.10N | 8±2分钟 | 23.5±5.8％ |
| 实施例3 | 0.23±0.08N | 17±2分钟 | 20.4±2.6％ |
| 实施例4 | 0.32±0.12N | 18±3分钟 | 22.6±3.2％ |
| 实施例5 | 0.21±0.06N | 12±2分钟 | 16.3±8.3％ |
| 对比例1 | 0.47±0.11N | 13±2分钟 | 35.9±10.9％ |
| 对比例2 | 0.28±0.03N | 20±2分钟 | 27.3±16.5％ |
因为皮肤角质层和表皮层的屏障作用，药物很难直接通过表皮吸收。但是微针可以对皮肤造成微损伤，暂时性打开药物扩散通道，直接和细胞、组织液、毛细血管等接触，增加药物的扩散和吸收率。文献研究表明单针力学强度大于0.04N时即可刺破角质层和表皮层，从表2可知实施例1-5及对比例1-2均能达到该要求。
3、针尖溶解性能
测试方法：将微针扎入裸鼠背部皮肤，待针尖完全溶解后，微针可从背部剥离，记录溶解时间。
测试结果如表2所示。微针溶解速度越慢，在体作用时间越久。结合表2，可以看出，相比于对比例1中现有技术中常见的只含有可溶性聚合物微针，本发明的实施例的大部分中微针的针尖溶解时间均有所延长，在体作用时间较久，尤其以实施例1中微针的溶解时间最长。
4、凝血指数
测试方法：
将实施例和对比例得到的微针与再钙化全血在37℃下孵育10分钟后，加入10mL去离子水，上清液用酶标仪测定540nm处的吸光度。同时以50μL再钙化全血在10mL去离子水中的吸光度作为参考值(阴性对照)。使用以下公式计算凝血指数(BCI)：
BCI(％)＝(Is-Io)/(Ir-Io)×100％
其中Is代表样品的吸光度，Ir代表参考值的吸光度，Io代表去离子水的吸光度。每组测试重复三次。
再钙化全血的制备方法如下：抗凝管取全血；配制0.2M氯化钙溶液，每毫升全血加入50μL 0.2M氯化钙溶液。
测试结果如表2，相比于对比例，各实施例的凝血指数明显偏低，不含有氧化纤维素的对比例1的微针的凝血指数最高，而氧化纤维素和药物含量最高的实施例1的微针凝血指数最低。这主要是氧化纤维素的贡献，药物也具有一定的贡献。说明氧化纤维素能够明显降低微针的凝血指数，本发明的微针具有更好的凝血效果。
本发明实施例的微针，引入氧化纤维素可以显著提高凝血性能，但因为氧化纤维素其纤维较长，不溶于水，其中可溶性聚合物-葡聚糖和氧化纤维素复配的比例能够也影响微针的单针力学强度、溶解性能和成型效果，大量添加会破坏葡聚糖形成的针尖内部的均匀性，导致针尖呈粉状，降低力学性能，溶解性能，也不利于成型；添加量过低无法实现较好的凝血效果，因此本发明实施例通过各组分配比优化，制备得到的微针结构良好，在具有良好的凝血效果的同时，力学性能和溶解性能能也满足使用要求，而且本发明的实施例的大部分中微针的针尖溶解时间均有所延长，在体作用时间较久，可以增加皮肤药物的扩散和吸收率，提高治疗效果。尤其以实施例1中配比条件下，得到的微针各项性能最优，得到的微针的凝血指数最低，溶解时间最长，而且成型结构良好，针尖清晰，也具有足够的力学强度，可刺破角质层和表皮层，促进药物传递和吸收，达到更好的治疗效果。本发明的微针特别适用于浅表层皮肤血管瘤，可通过血管阻断起到更强效的治疗作用。而且本发明的制备方法工艺简单，便于调控和量产。
以上虽然只是给出了葡聚糖做可溶性聚合物的示例，但对于本领域人员而言，其他可溶性聚合物如葡聚糖、透明质酸、明胶、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮也同样适用。
实施例中氧化纤维素除了可以采用实施例中制备方法获取，也可以通过商业购买获取，满足氧化度≥1.2mmol/g，能保证凝血效果即可，如氧化度可以是1.5mmol/g、2.0mmol/g、2.5mmol/g、3.0mmol/g、3.5mmol/g、4.0mmol/g等。
以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。
Claims (10)
1.一种用于血管瘤治疗的微针，其特征在于，包括聚合物针体以及负载在针尖上的抗血管瘤药物；所述聚合物针体由可溶性聚合物和氧化纤维素组成。
2.根据权利要求1所述的用于血管瘤治疗的微针，其特征在于，所述可溶性聚合物为葡聚糖、透明质酸、明胶、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮中的至少一种。
3.根据权利要求1所述的用于血管瘤治疗的微针，其特征在于，所述抗血管瘤药物为马来酸噻吗洛尔。
4.根据权利要求1所述的用于血管瘤治疗的微针，其特征在于，所述氧化纤维素的氧化度≥1.2mmol/g。
5.根据权利要求1所述的用于血管瘤治疗的微针，其特征在于，所述氧化纤维素、可溶性聚合物及抗血管瘤药物的质量比为50～100：100～200：1～5。
6.一种如权利要求1-5任一所述的用于血管瘤治疗的微针的制备方法，其特征在于，包括如下步骤，
1)将氧化纤维素和可溶性聚合物溶于生理盐水中，形成混悬液；
2)将抗血管瘤药物溶液加入PDMS微针模具中，干燥；
3)将混悬液添加到步骤2)处理后的模具中，反复多次真空脱泡，干燥脱模得到微针。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述氧化纤维素是通过以下方法制备得到的：将纤维素分散于含2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧自由基和溴化钠的水溶液中，加入pH＝10的12wt％的次氯酸钠溶液，室温搅拌，反应过程中维持反应液pH＝10，然后离心、水洗得到所述的氧化纤维素。
8.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述混悬液中，氧化纤维素的浓度为50-100mg/mL，可溶性聚合物的浓度为100-200mg/mL；所述抗血管瘤药物溶液浓度为1-5mg/mL。
9.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，步骤2)中，所述干燥温度为2-8℃。
10.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，步骤3)中，所述真空脱泡的真空度为-100kPa，干燥温度为2-8℃。
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Non-Patent Citations (1)
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|---|
| JI EUN SONG等: "A Semi-Dissolving Microneedle Patch Incorporating TEMPO-Oxidized Bacterial Cellulose Nanofibers for Enhanced Transdermal Delivery", POLYMERS, vol. 12, 20 August 2020 (2020-08-20), pages 1 - 13 * |
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