JP3722268B2 - 抗菌性組成物 - Google Patents
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、抗菌性組成物に関する。さらに詳しくは、本発明は、イソチアゾロン化合物を含有し、かつイソチアゾロン化合物の分解を抑制し、またイソチアゾロン化合物の皮膚刺激性を低減することができる抗菌性組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】
５−クロロ−２−メチル−４−イソチアゾリン−３−オンに代表されるイソチアゾロン化合物は、抗菌力に優れていることから冷却水系、紙パルプ、塗料、接着剤、切削油、し尿処理などの各種の系のスライムコントロール剤、抗菌剤、抗藻剤、抗カビ剤として広く使用されている。しかし、イソチアゾロン化合物は極めて不安定な化合物であるために、これらの化合物を配合した薬品を効果的に使用するためには、製品安定性向上のための検討が必要となり、さまざまな取り組みが行われてきた。
例えば、特公昭５４−２３９６８号公報には、殺生物的に活性な化合物であり、種々の生物有機体、特に微生物の制御に有用であり、しかも、通常の添加物、汚染物や過激な条件による分解に耐え、特に熱安定性に優れたコンプレックスとして、イソチアゾロン化合物の塩化カルシウム、塩化亜鉛などの金属塩コンプレックスが提案されている。また、米国特許第３８７０７９５号明細書には、イソチアゾロン化合物の溶液に、硝酸カルシウム、硝酸マグネシウムなどの金属硝酸塩や、亜硝酸ナトリウム、亜硝酸カルシウムなどの金属亜硝酸塩を添加することにより、イソチアゾロン化合物の分解を抑制し、安定化し得ることが報告されている。
特開昭６１−５６１７４号公報と特開昭６１−２１２５７６号公報には、５−クロロ−２−メチル−４−イソチアゾリン−３−オンなどのイソチアゾロン化合物を、プロピレングリコール、１,５−ペンタンジオール、ベンジルアルコールなどの溶液とし、塩化銅、塩化ナトリウム、塩化マグネシウム、硝酸銅などの金属塩を添加したイソチアゾロン安定化溶液が提案されている。
しかし、これらの製剤を水や有機溶媒でさらに希釈して使用すると、イソチアゾロン化合物の安定性が著しく低下するという問題があった。特開平５−１２４９１７号公報には、イソチアゾロンとＬ−シスチンなどの硫黄含有化合物を併用する分解に対する防護方法が提案されている。しかし、Ｌ−シスチンは、水及び親水性有機溶媒への溶解度が低く、配合が困難であるという問題がある。このために、イソチアゾロン化合物の分解を抑制することができる安定性に優れた抗菌性組成物が求められていた。また、イソチアゾロン化合物は皮膚刺激性が強いものが多く、これらを配合した薬品は取扱いに十分な注意が必要であった。なお、特開平５−２４６８０７号公報には、ポリリシンなどのポリカチオン化合物とイソチアゾロンとの組成物が開示されているが、ポリリシンはイソチアゾロン化合物の分解を抑制する作用を有しないことが分かっている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、イソチアゾロン化合物を含有し、かつイソチアゾロン化合物の分解を抑制し、またイソチアゾロン化合物の皮膚刺激性を低減することができる抗菌性組成物を提供することを目的としてなされたものである。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記の課題を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、特定のアミノカルボン酸及びその誘導体が、イソチアゾロン化合物を安定化し、かつイソチアゾロン化合物の皮膚刺激性を低減する作用を有することを見いだし、この知見に基づいて本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は、
（１）一般式［１］又は一般式［２］で表されるイソチアゾロン化合物及び一般式［３］で表されるアミノカルボン酸又はその誘導体（前記イソチアゾロン化合物に対して０.１〜５０モル倍の配合量）を含有し、該誘導体が一般式［３］で表されるアミノカルボン酸の金属塩、一般式［３］で表される１種若しくは２種以上のアミノカルボン酸がペプチド結合で結合した化合物若しくはその金属塩、一般式［３］で表されるアミノカルボン酸と他のアミノカルボン酸がペプチド結合で結合した化合物若しくはその金属塩、一般式［３］で表されるアミノカルボン酸のＮ−アセチル化物若しくはその金属塩又は一般式［３］で表されるアミノカルボン酸のアミドである組成物を水又は親水性有機溶媒に溶解したものであることを特徴とする抗菌性組成物。
【化３】
（ただし、式中、Ｒ1は、水素、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基又はアラルキル基である。Ｘ及びＹは、水素若しくはハロゲン、又は、イソチアゾロン化合物の４位置と５位置の炭素と共にベンゼン環を形成するものである。Ｍは、アルカリ金属、アルカリ土類金属、重金属又はアミンの陽イオンであり、Ｚは、錯化合物を形成するに十分な溶解度を有する陽イオンＭとの化合物を形成する陰イオンである。ａは、１又は２であり、ｎは、陰イオンＺが陽イオンＭの原子価を満たす整数である。）
【化４】
（ただし、式中、Ｒ2は、水素又は無置換の若しくはカルボキシル基で置換された炭素数１〜５のアルキル基、Ｒ3は、直鎖状又は分岐を有する炭素数１〜５のアルキレン基、Ｒ4は、水素又は無置換の若しくはカルボキシル基、カルバモイル基、ヒドロキシル基、フェニル基、ヒドロキシフェニル基、ウレイド基、メチルチオ基若しくは４−イミダゾリル基で置換された炭素数１〜５のアルキル基、又は、Ｒ2とＲ4はＮ−(Ｒ3)b−Ｃと共に無置換、ヒドロキシル基置換若しくはオキソ基置換複素環基を形成するものである。ｂは、０又は１である。）、及び、
（２）一般式［１］又は一般式［２］で表されるイソチアゾロン化合物及び一般式［３］で表されるアミノカルボン酸又はその誘導体（前記イソチアゾロン化合物に対して０.１〜５０モル倍の配合量）を含有し、該誘導体が一般式［３］で表される１種若しくは２種以上のアミノカルボン酸がペプチド結合で結合した化合物若しくはその金属塩である組成物を水又は親水性有機溶媒に溶解したものであることを特徴とする抗菌性組成物。
【化１０】
（ただし、式中、Ｒ1は、水素、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基又はアラルキル基である。Ｘ及びＹは、水素若しくはハロゲン、又は、イソチアゾロン化合物の４位置と５位置の炭素と共にベンゼン環を形成するものである。Ｍは、アルカリ金属、アルカリ土類金属、重金属又はアミンの陽イオンであり、Ｚは、錯化合物を形成するに十分な溶解度を有する陽イオンＭとの化合物を形成する陰イオンである。ａは、１又は２であり、ｎは、陰イオンＺが陽イオンＭの原子価を満たす整数である。）
【化１１】
（ただし、式中、Ｒ2は、水素又は無置換の若しくはカルボキシル基で置換された炭素数１〜５のアルキル基、Ｒ3は、直鎖状又は分岐を有する炭素数１〜５のアルキレン基、Ｒ4は、水素又は無置換の若しくはカルボキシル基、カルバモイル基、ヒドロキシル基、フェニル基、ヒドロキシフェニル基、ウレイド基、メチルチオ基若しくは４−イミダゾリル基で置換された炭素数１〜５のアルキル基、又は、Ｒ2とＲ4はＮ−(Ｒ3)b−Ｃと共に無置換、ヒドロキシル基置換若しくはオキソ基置換複素環基を形成するものである。ｂは、０又は１である。）、
を提供するものである。
さらに、本発明の好ましい態様として、
（３）一般式［１］又は一般式［２］で表されるイソチアゾロン化合物の含有量が、０.１〜１０重量％である第(１)項又は第(２)項記載の抗菌性組成物、
を挙げることができる。
【０００５】
【発明の実施の形態】
本発明の抗菌性組成物は、一般式［１］又は一般式［２］で表されるイソチアゾロン化合物及び一般式［３］で表されるアミノカルボン酸又はその誘導体を含有する。
【化５】
一般式［１］及び一般式［２］において、Ｒ1は、水素、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基又はアラルキル基である。Ｘ及びＹは、水素若しくはハロゲン、又は、イソチアゾロン化合物の４位置と５位置の炭素と共にベンゼン環を形成するものである。Ｍは、アルカリ金属、アルカリ土類金属、重金属又はアミンの陽イオンであり、Ｚは、錯化合物を形成するに十分な溶解度を有する陽イオンＭとの化合物を形成する陰イオンである。ａは、１又は２であり、ｎは、陰イオンＺが陽イオンＭの原子価を満たす整数である。
【化６】
一般式［３］において、Ｒ2は、水素又は無置換の若しくはカルボキシル基で置換された炭素数１〜５のアルキル基、Ｒ3は、直鎖状又は分岐を有する炭素数１〜５のアルキレン基、Ｒ4は、水素又は無置換の若しくはカルボキシル基（−ＣＯＯＨ）、カルバモイル基（−ＣＯＮＨ2）、ヒドロキシル基（−ＯＨ）、フェニル基（−Ｃ6Ｈ5）、ヒドロキシフェニル基（−Ｃ6Ｈ4ＯＨ）、ウレイド基（−ＮＨＣＯＮＨ2）、メチルチオ基（−ＳＣＨ3）若しくは４−イミダゾリル基
【化７】
で置換された炭素数１〜５のアルキル基、又は、Ｒ2とＲ4はＮ−(Ｒ3)b−Ｃと共に無置換、ヒドロキシル基置換若しくはオキソ基置換複素環基を形成するものである。ｂは、０又は１である。
【０００６】
一般式［１］で表されるイソチアゾロン化合物としては、例えば、２−メチル−４−イソチアゾリン−３−オン、２−エチル−４−イソチアゾリン−３−オン、２−オクチル−４−イソチアゾリン−３−オン、５−クロロ−２−メチル−４−イソチアゾリン−３−オン、５−クロロ−２−オクチル−４−イソチアゾリン−３−オン、４,５−ジクロロ−２−メチル−４−イソチアゾリン−３−オン、４,５−ジクロロ−２−オクチル−４−イソチアゾリン−３−オン、１,２−ベンゾイソチアゾリン−３−オンなどを挙げることができる。一般式［２］で表されるイソチアゾロン化合物としては、例えば、上記の一般式［１］で表されるイソチアゾロン化合物の塩化マグネシウム、硝酸マグネシウム、塩化銅、硝酸銅、塩化カルシウムなどとの錯化合物を挙げることができる。
一般式［３］で表されるアミノカルボン酸としては、例えば、グリシン、アラニン、β−アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、セリン、トレオニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、アスパラギン、グルタミン、サルコシン、シトルリン、メチオニン、α−アミノ酪酸、β−アミノ酪酸、γ−アミノ酪酸、ε−アミノカプロン酸、フェニルアラニン、チロシン、ヒスチジン、プロリン、４−ヒドロキシプロリン、２−ピロリドン−５−カルボン酸、イミノ二酢酸などを挙げることができる。
【０００７】
一般式［３］で表されるアミノカルボン酸がペプチド結合で結合した化合物としては、一般式［３］で表される１種又は２種以上のアミノカルボン酸のみがペプチド結合で結合した化合物が好ましい。このような化合物としては、例えば、グリシルグリシン、グリシルグリシルグリシン、グリシルグリシルグリシルグリシン、グリシルアラニン、グリシルアスパラギン、グリシルロイシン、グリシルイソロイシン、グリシルフェニルアラニン、グリシルプロリン、グリシルサルコシン、グリシルセリン、グリシルトレオニン、グリシルバリン、グリシルグルタミン、アラニルアラニン、アラニルアスパラギン、アラニルグルタミン、アラニルグリシン、アラニルフェニルアラニン、アラニルチロシン、β−アラニルヒスチジン、ポリアスパラギン酸、ポリグルタミン酸などを挙げることができる。
一般式［３］で表されるアミノカルボン酸のＮ−アセチル化物としては、例えば、Ｎ−アセチルグリシン、Ｎ−アセチルアラニン、Ｎ−アセチル−Ｌ−アスパラギン酸、Ｎ−アセチル−Ｌ−グルタミン酸、Ｎ−アセチルチロシンなどを挙げることができる。
一般式［３］で表されるアミノカルボン酸のアミドとしては、例えば、グリシンアミドなどを挙げることができる。
一般式［３］で表される化合物又はその誘導体の金属塩としては、例えば、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩などを挙げることができる。
一般式［３］で表されるアミノカルボン酸には、ＤＬ−体、Ｌ−体及びＤ−体が存在する場合があるが、本発明組成物には、ＤＬ−体、Ｌ−体及びＤ−体のいずれをも用いることができる。
本発明組成物において、一般式［１］又は一般式［２］で表されるイソチアゾロン化合物の濃度に特に制限はないが、０.１〜１０重量％であることが好ましく、０.５〜８重量％であることがより好ましい。一般式［１］又は一般式［２］で表されるイソチアゾロン化合物の濃度が０.１重量％未満であると、製品としての抗菌性組成物の容量が大きくなり、輸送、貯蔵などに関して経済性が損なわれるおそれがある。一般式［１］又は一般式［２］で表されるイソチアゾロン化合物の濃度が１０重量％を超えると、抗菌性組成物の安定性が損なわれるおそれがある。
【０００８】
本発明組成物において、一般式［３］で表されるアミノカルボン酸又はその誘導体の濃度に特に制限はないが、一般式［１］又は一般式［２］で表されるイソチアゾロン化合物の０.１〜５０モル倍であることが好ましく、１〜１０モル倍であることがより好ましい。一般式［３］で表されるアミノカルボン酸又はその誘導体の濃度がイソチアゾロン化合物の０.１モル倍未満であると、抗菌性組成物の安定性が損なわれ、イソチアゾロン化合物が分解しやすくなるとともに、皮膚刺激性が強く現れるおそれがある。一般式［３］で表されるアミノカルボン酸又はその誘導体の濃度は、通常はイソチアゾロン化合物の５０モル倍以下で十分であり、イソチアゾロン化合物の５０モル倍を超える一般式［３］で表されるアミノカルボン酸又はその誘導体を配合しても、抗菌性組成物の安定性と皮膚刺激性の低減効果はそれ以上には向上しない。なお、一般式［３］で表されるアミノカルボン酸の誘導体がポリアミノ酸である場合は、抗菌性組成物中の濃度が０.１〜２０重量％であることが好ましい。
本発明組成物に使用する溶媒は、一般式［１］又は一般式［２］で表されるイソチアゾロン化合物と一般式［３］で表されるアミノカルボン酸又はその誘導体とが溶解するものであれば、特に制限はないが、使用対象系が水系である場合が多いので、水又は親水性有機溶媒であることが好ましい。親水性有機溶媒としては、例えば、ジメチルホルムアミドなどのアミド類、エチレングリコール、プロピレングリコール、ジエチレングリコール、ジプロピレングリコールなどのグリコール類、メチルセロソルブ、フェニルセロソルブ、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、ジプロピレングリコールモノメチルエーテルなどのグリコールエステル類、炭素数８以下のアルコール類、メチルアセテート、エチルアセテート、３−メトキシブチルアセテート、２−エトキシエチルアセテート、２−エトキシプロピルアセテート、プロピレンカーボネートなどのエステル類などを挙げることができる。本発明の抗菌性組成物のpHは、７以下とすることが好ましく、特にpH２〜５とすることが、イソチアゾロン化合物の安定性を高める上で好ましい。
【０００９】
本発明の抗菌性組成物は、さらに必要に応じて、腐食防止剤、スケール防止剤、イソチアゾロン化合物以外の抗菌剤、消泡剤、界面活性剤、防藻剤などを配合することができる。
腐食防止剤としては、例えば、トリルトリアゾール、ベンゾトリアゾール、メチルベンゾトリアゾール、モリブデン酸、タングステン酸、ケイ酸、亜硝酸、２−ホスホノブタン−１,２,４−トリカルボン酸、ヒドロキシエチリデンジホスホン酸、ヘキサメタリン酸、トリポリリン酸、正リン酸及びこれらの塩類、塩化亜鉛、塩酸酸性塩化亜鉛、硫酸亜鉛、リグニンスルホン酸亜鉛、ヒドラジンなどを挙げることができる。
スケール防止剤としては、例えば、ポリアクリル酸、アクリル酸／２−ヒドロキシエチルメタクリレートの共重合物、アクリル酸／２−ヒドロキシエチルメタクリレート／メチルアクリレートの共重合物、アクリル酸／アリルグルシジルエーテル類の共重合物、アクリル酸／２−ヒドロキシ−３−アリロキシ−１−プロパンスルホン酸の共重合物、アクリル酸／イソプレンスルホン酸の共重合物、アクリル酸／ビニルスルホン酸の共重合物、アクリル酸／アリルスルホン酸の共重合物、ポリマレイン酸、マレイン酸又は無水マレイン酸／イソブチレンの共重合物、マレイン酸又は無水マレイン酸／スチレンスルホン酸の共重合物、マレイン酸又は無水マレイン酸／アクリル酸の共重合物、マレイン酸又は無水マレイン酸／２−アクリルアミド−２−メチルプロパンスルホン酸の共重合物、マレイン酸又は無水マレイン酸／アミレン酸の共重合物、マレイン酸又は無水マレイン酸／アリル化蛍光物質（５−アリルベンゾスベレノールなど）の共重合物、ポリアクリルアミド、ポリイタコン酸及びこれらの塩類などを挙げることができる。
【００１０】
抗菌剤としては、例えば、２−ブロモ−２−ニトロ−１,３−プロパンジオール、２,２−ジブロモ−２−ニトロエタノールなどのハロゲン化脂肪族ニトロ化合物及びこれらのエステル類、ジブロモニトリロプロピオンアミド、メチレンビスチオシアネートなどのアルキレンビスチオシアネート、１,４−ビスブロモアセトキシ−２−ブテン、ヘキサブロモジメチルスルホン、５−クロロ−２,４,６−トリフルオロイソフタロニトリル、テトラクロロイソフタロニトリルなどのイソフタロニトリル系化合物、ジメチルジチオカルバメート、４,５−ジクロロ−１,２−ジチオール−３−オン、３,３,４,４,−テトラクロロテトラヒドロチオフェン−１,１−ジオキシド、トリヨードアリルアルコール、ブロモニトロスチレン、グルタルアルデヒド、フタルアルデヒド、イソフタルアルデヒド、テレフタルアルデヒドなどのアルデヒド系化合物、ジクロログリオキシム、α−クロロベンズアルドキシムアセテート、α−クロロベンズアルドキシムなどのベンズアルドキシム系化合物、５,５−ジメチルヒダントインなどを挙げることができる。
消泡剤としては、例えば、シリコン系又は非シリコン系消泡剤を、界面活性剤としては、例えば、アニオン性、カチオン性、ノニオン性、両性界面活性剤を、防藻剤としては、例えば、アメトリンのようなトリアジン化合物を挙げることができる。
【００１１】
本発明組成物の態様として、一般式［１］又は一般式［２］で表されるイソチアゾロン化合物０.１〜１０重量％、一般式［３］で表されるアミノカルボン酸又はその誘導体０.１〜２０重量％、腐食防止剤０〜５０重量％、スケール防止剤０〜５０重量％、抗菌剤０〜３０重量％、消泡剤０〜１０重量％、界面活性剤０〜１０重量％、防藻剤０〜１０重量％及び水又は親水性有機溶媒３０〜９９重量％を含有する抗菌性組成物を挙げることができる。
本発明の抗菌性組成物は、その対象及び目的に応じて、適宜濃度を選定して使用することができる。例えば、紙パ抄紙系や冷却水系などのスライム防止を目的とする場合は、イソチアゾロン化合物の濃度が０.１〜２５ｇ／ｍ3であることが好ましく、合成樹脂エマルジョン、でんぷん糊、でんぷんスラリー、塗料、金属加工油などの防腐を目的とする場合は、イソチアゾロン化合物の濃度が１〜５,０００ｇ／ｍ3であることが好ましい。
本発明の抗菌性組成物は、イソチアゾロン化合物とアミノカルボン酸又はその誘導体を含有し、経時安定性と熱安定性に優れ、長期間にわたって保存してもイソチアゾロン化合物の分解を生ずることがなく、イソチアゾロン化合物に基づく優れた抗菌効果を発揮するとともに、イソチアゾロン化合物の皮膚刺激性が低減されているので、容易に取り扱うことができる。
【００１２】
【実施例】
以下に、実施例を挙げて本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例によりなんら限定されるものではない。
なお、実施例及び比較例において、抗菌性組成物の皮膚刺激性は、下記の方法により評価した。
調製した抗菌性組成物について、各々３匹の白色ウサギ（ニュージーランドホワイト種）を用いて皮膚刺激性スクリーニング試験を行う。ウサギの正常皮膚の１ケ所を試験部位とし、各試験部位に希釈しない抗菌性組成物０.５mlをガーゼのパッチにつけ、４時間覆う。４時間後パッチを取り除き、試験部位を洗浄したのち、１時間、２４時間、４８時間及び７２時間後の皮膚刺激性を、下記の基準に従って観察記録する。記録した紅斑と浮腫の数値の合計を平均して算出し、皮膚一次刺激性指数（Ｐ１Ｉ、０〜８で数値化される。）として表示する。
紅斑の形成
０：紅斑なし。
１：非常に軽度の紅斑（かろうじて識別できる）。
２：はっきりした紅斑。
３：中程度ないし高度の紅斑。
４：高度の紅斑からわずかな痂皮の形成まで。
浮腫の形成
０：浮腫なし。
１：非常に軽度の浮腫（かろうじて識別できる）。
２：軽度の浮腫（はっきりした膨隆による明確な縁が識別できる）。
３：中程度の浮腫（約１mmの膨隆）。
４：高度の浮腫（約１mmの膨隆と暴露範囲を越えた広がり）。
実施例１
５−クロロ−２−メチル−４−イソチアゾリン−３−オンを１１重量％、２−メチル−４−イソチアゾリン−３−オンを１重量％含有するエチレングリコール溶液［ＺＯＮＥＮ−Ｆ、市川合成化学(株)製］５.０重量部、グリシン０.６２重量部及び水９４.３８重量部を混合して均一に溶解し、抗菌性組成物を調製した。この抗菌性組成物は、５−クロロ−２−メチル−４−イソチアゾリン−３−オンと２−メチル−４−イソチアゾリン−３−オンの合計モル数に対して２モル倍のグリシンを含有する。
グリシンの代わりに、一般式［３］で表されるアミノカルボン酸又はその誘導体として、アラニン、β−アラニン、ＤＬ−セリン、ＤＬ−トレオニン、ＤＬ−アスパラギン、Ｌ−グルタミン、サルコシン、ＤＬ−β−アミノ酪酸、γ−アミノ酪酸、ＤＬ−メチオニン、イミノ二酢酸、グリシルグリシン、グリシルグリシルグリシン、グリシルグリシルグリシルグリシン、グリシル−Ｌ−グルタミン、Ｌ−アラニル−Ｌ−グルタミン、β−アラニル−Ｌ−ヒスチジン、ピロリドンカルボン酸、Ｎ−アセチルグリシン、Ｎ−アセチル−Ｌ−チロシン、Ｌ−アスパラギン酸ナトリウム、Ｌ−グルタミン酸ナトリウム、シトルリン、フェニルアラニン及びグリシンアミドを用いて、５−クロロ−２−メチル−４−イソチアゾリン−３−オンを１１重量％、２−メチル−４−イソチアゾリン−３−オンを１重量％含有するエチレングリコール溶液［ＺＯＮＥＮ−Ｆ、市川合成化学(株)製］５.０重量部、５−クロロ−２−メチル−４−イソチアゾリン−３−オンと２−メチル−４−イソチアゾリン−３−オンの合計モル数に対して２モル倍の一般式［３］で表されるアミノカルボン酸又はその誘導体及び全量を１００.０重量部とする水を混合して均一に溶解し、さらに２５種の抗菌性組成物を調製した。
得られた２６種の抗菌性組成物を室温で１カ月間放置したが、抗菌性組成物はすべて透明な液体の状態を保ち、析出物は認められなかった。
比較例１
５−クロロ−２−メチル−４−イソチアゾリン−３−オンを１１重量％、２−メチル−４−イソチアゾリン−３−オンを１重量％含有するエチレングリコール溶液［ＺＯＮＥＮ−Ｆ、市川合成化学(株)製］５.０重量部及び水９５.０重量部を混合して均一に溶解し、抗菌性組成物を調製した。
この抗菌性組成物を室温で１カ月間放置したところ、黄橙色の析出物の発生が認められた。
実施例１及び比較例１の結果を、第１表に示す。
【００１３】
【表１】
【００１４】
第１表に見られるように、５−クロロ−２−メチル−４−イソチアゾリン−３−オンと２−メチル−４−イソチアゾリン−３−オンを含有し、一般式［３］で表されるアミノカルボン酸又はその誘導体を含有しない比較例１の抗菌性組成物は、室温で１カ月間放置すると析出物が発生するが、一般式［３］で表されるアミノカルボン酸又はその誘導体を含有する実施例１の抗菌性組成物は、室温で１カ月間放置しても外観的な変化は認めらず、経時的安定性に優れることが分かる。
実施例２
実施例１で調製した抗菌性組成物のうち２３種を、６０℃に保った恒温槽中に４８時間放置したのち、５−クロロ−２−メチル−４−イソチアゾリン−３−オンの含有量を高速液体クロマトグラフィーにより測定し、その残留率を計算した。グリシンを含有する抗菌性組成物の５−クロロ−２−メチル−４−イソチアゾリン−３−オンの残留率は、７６％であった。その他の抗菌性組成物の５−クロロ−２−メチル−４−イソチアゾリン−３−オンの残留率を、第２表に示す。
比較例２
比較例１で調製した抗菌性組成物を、６０℃に保った恒温槽中に４８時間放置したのち、５−クロロ−２−メチル−４−イソチアゾリン−３−オンの含有量を高速液体クロマトグラフィーにより測定した。クロマトグラムに５−クロロ−２−メチル−４−イソチアゾリン−３−オンのピークは現れず、５−クロロ−２−メチル−４−イソチアゾリン−３−オンは完全に分解していた。
比較例３
５−クロロ−２−メチル−４−イソチアゾリン−３−オンを１１重量％、２−メチル−４−イソチアゾリン−３−オンを１重量％含有するエチレングリコール溶液［ＺＯＮＥＮ−Ｆ、市川合成化学(株)製］５.０重量部、ポリリシン２.０重量部及び水９３.０重量部を混合して均一に溶解し、抗菌性組成物を調製した。
この抗菌性組成物を、６０℃に保った恒温槽中に４８時間放置したのち、５−クロロ−２−メチル−４−イソチアゾリン−３−オンの含有量を高速液体クロマトグラフィーにより測定した。クロマトグラムに５−クロロ−２−メチル−４−イソチアゾリン−３−オンのピークは現れず、５−クロロ−２−メチル−４−イソチアゾリン−３−オンは完全に分解していた。
実施例２及び比較例２〜３の結果を、第２表に示す。
【００１５】
【表２】
【００１６】
第２表に見られるように、５−クロロ−２−メチル−４−イソチアゾリン−３−オンと２−メチル−４−イソチアゾリン−３−オンを含有し、一般式［３］で表されるアミノカルボン酸又はその誘導体を含有しない比較例２の抗菌性組成物は、６０℃で４８時間放置すると、５−クロロ−２−メチル−４−イソチアゾリン−３−オンが完全に分解してしまう。しかし、一般式［３］で表されるアミノカルボン酸又はその誘導体を含有する実施例２の抗菌性組成物は、６０℃で４８時間放置しても、５−クロロ−２−メチル−４−イソチアゾリン−３−オンの残留率が高く、熱安定性に優れている。特に、一般式［３］で表されるアミノカルボン酸どうしがペプチド結合で結合した化合物であるグリシルグリシン、グリシルグリシルグリシン、グリシルグリシルグリシルグリシン、グリシル−Ｌ−グルタミン、Ｌ−アラニル−Ｌ−グルタミンを含有する抗菌性組成物では、５−クロロ−２−メチル−４−イソチアゾリン−３−オンは全く分解することなく、残留率１００％を保っている。一般式［３］で表されるアミノカルボン酸の誘導体に類似する化合物であっても、Ｒ4がアミノ基で置換されたアルキル基であるポリリシンを含有する比較例３の抗菌性組成物は、熱安定性が悪く、６０℃で４８時間放置すると、５−クロロ−２−メチル−４−イソチアゾリン−３−オンが完全に分解してしまう。
実施例３
５−クロロ−２−メチル−４−イソチアゾリン−３−オンを１１重量％、２−メチル−４−イソチアゾリン−３−オンを１重量％含有するエチレングリコール溶液［ＺＯＮＥＮ−Ｆ、市川合成化学(株)製］の代わりに、５−クロロ−２−メチル−４−イソチアゾリン−３−オンを１１重量％、２−メチル−４−イソチアゾリン−３−オンを３重量％、塩化マグネシウム及び硝酸マグネシウムを含有する水溶液［ＫＡＴＨＯＮ−ＷＴ、ロームアンドハース社製］を用い、一般式［３］で表されるアミノカルボン酸の誘導体としてグリシルグリシン、グリシルグリシルグリシン、グリシルグリシルグリシルグリシン、グリシル−Ｌ−グルタミン及びＬ−アラニル−Ｌ−グルタミンを用い、実施例２と同様にして５種の抗菌性組成物を調製し、６０℃に保った恒温槽中に４８時間放置したのち、５−クロロ−２−メチル−４−イソチアゾリン−３−オンの含有量を高速液体クロマトグラフィーにより測定した。
５−クロロ−２−メチル−４−イソチアゾリン−３−オンの残留率は、すべて１００％であった。
比較例４
５−クロロ−２−メチル−４−イソチアゾリン−３−オンを１１重量％、２−メチル−４−イソチアゾリン−３−オンを３重量％、塩化マグネシウム及び硝酸マグネシウムを含有する水溶液［ＫＡＴＨＯＮ−ＷＴ、ロームアンドハース社製］５.０重量部及び水９５.０重量部を混合して均一に溶解し、抗菌性組成物を調製した。
この抗菌性組成物を６０℃で４８時間放置したのち、５−クロロ−２−メチル−４−イソチアゾリン−３−オンの含有量を高速液体クロマトグラフィーにより測定した。５−クロロ−２−メチル−４−イソチアゾリン−３−オンの残留率は、５１％であった。
実施例３及び比較例４の結果を、第３表に示す。
【００１７】
【表３】
【００１８】
第３表に見られるように、一般式［３］で表されるアミノカルボン酸がペプチド結合で結合した化合物であるグリシルグリシン、グリシルグリシルグリシン、グリシルグリシルグリシルグリシン、グリシル−Ｌ−グルタミン、Ｌ−アラニル−Ｌ−グルタミンを含有する実施例３の抗菌性組成物は、６０℃で４８時間放置しても、５−クロロ−２−メチル−４−イソチアゾリン−３−オンは全く分解することなく、残留率１００％を保っている。一方、一般式［３］で表されるアミノカルボン酸又はその誘導体を含有しない比較例４の抗菌性組成物は、熱安定性が低く、６０℃で４８時間放置すると、５−クロロ−２−メチル−４−イソチアゾリン−３−オンは、その約半量が分解してしまう。
実施例４
５−クロロ−２−メチル−４−イソチアゾリン−３−オンを１１重量％、２−メチル−４−イソチアゾリン−３−オンを１重量％含有するエチレングリコール溶液［ＺＯＮＥＮ−Ｆ、市川合成化学(株)製］５.０重量部、グリシルグリシン１.０９重量部及び水９３.９１重量部を混合して均一に溶解し、抗菌性組成物を調製した。この抗菌性組成物は、５−クロロ−２−メチル−４−イソチアゾリン−３−オンと２−メチル−４−イソチアゾリン−３−オンの合計モル数に対して２モル倍のグリシルグリシンを含有する。Ｂａｃｉｌｕｓ ｓｕｂｔｉｌｌｕｓを用いて、この抗菌性組成物の増殖阻止効果を調べた。
ペプトン１ｇ／リットル及び酵母エキス１ｇ／リットルを含むpH７の液体培地に、Ｂａｃｉｌｕｓ ｓｕｂｔｉｌｌｕｓを１０6個／mlとなるように接種し、上記の抗菌性組成物を濃度が２０mg／リットル、６０mg／リットル及び１００mg／リットルとなるように添加し、３０℃で２４時間振盪培養した。抗菌性組成物の濃度が２０mg／リットルの場合は増殖阻止効果は認められなかったが、濃度が６０mg／リットル及び１００mg／リットルの場合は増殖阻止効果が認められた。
上記の抗菌性組成物を室温で１カ月放置したのち、同様にしてふたたび増殖阻止効果を調べた。抗菌性組成物の濃度が２０mg／リットルの場合は増殖阻止効果は認められなかったが、濃度が６０mg／リットル及び１００mg／リットルの場合は増殖阻止効果が認められた。
比較例５
５−クロロ−２−メチル−４−イソチアゾリン−３−オンを１１重量％、２−メチル−４−イソチアゾリン−３−オンを１重量％含有するエチレングリコール溶液［ＺＯＮＥＮ−Ｆ、市川合成化学(株)製］５.０重量部及び水９５.０重量部を混合して均一に溶解し、抗菌性組成物を調製した。この抗菌性組成物のＢａｃｉｌｕｓ ｓｕｂｔｉｌｌｕｓに対する増殖阻止効果を、実施例４と同様にして調べた。抗菌性組成物の濃度が２０mg／リットルの場合は増殖阻止効果は認められなかったが、濃度が６０mg／リットル及び１００mg／リットルの場合は増殖阻止効果が認められた。
上記の抗菌性組成物を室温で１カ月放置したのち、同様にしてふたたび増殖阻止効果を調べた。抗菌性組成物の濃度が２０mg／リットル、６０mg／リットル及び１００mg／リットルのいずれの場合にも、増殖阻止効果は認められなかった。
実施例４及び比較例５の結果を、第４表に示す。
【００１９】
【表４】
【００２０】
第４表に見られるように、比較例５で調製した抗菌性組成物を室温で１カ月放置すると、Ｂａｃｉｌｕｓ ｓｕｂｔｉｌｌｕｓに対する増殖阻止効果が全く失われるのに対して、実施例４で調製したグリシルグリシンを含有する抗菌性組成物は、室温で１カ月放置したのちも増殖阻止効果を有し、本発明の抗菌性組成物が経時的安定性に優れることが分かる。
実施例５
実施例１と同様にして、一般式［３］で表されるアミノカルボン酸又はその誘導体として、グリシン、Ｌ−グルタミン酸ナトリウム、イミノ二酢酸及びグリシルグリシンを用い、５−クロロ−２−メチル−４−イソチアゾリン−３−オンを１１重量％、２−メチルー４−イソチアゾリン−３−オンを１重量％含有するエチレングリコール溶液［ＺＯＮＥＮ−Ｆ、市川合成化学(株)製］５.０重量部、５−クロロ−２−メチル−４−イソチアゾリン−３−オンと２−メチル−４−イソチアゾリン−３−オンの合計モル数に対して２倍モルのアミノカルボン酸又はその誘導体及び全量を１００.０重量部とする水を混合して均一に溶解し、４種の抗菌性組成物を調製した。
これらの抗菌性組成物について、上述の皮膚刺激性試験を行った。
比較例６
５−クロロ−２−メチル−４−イソチアゾリン−３−オンを１１重量％、２−メチル−４−イソチアゾリン−３−オンを１重量％含有するエチレングリコール溶液［ＺＯＮＥＮ−Ｆ、市川合成化学(株)製］５.０重量部及び水９５.０重量部を混合して均一に溶解し、抗菌性組成物を調製した。
この抗菌性組成物について、上述の皮膚刺激性試験を行った。
実施例５及び比較例６の結果を、第５表に示す。
【００２１】
【表５】
【００２２】
第５表に見られるように、アミノカルボン酸又はその誘導体の有無以外は同じ組成の実施例５と比較例６を比べると、グリシン、Ｌ−グルタミン酸ナトリウム、イミノ二酢酸又はグリシルグリシンを含有する実施例５の抗菌性組成物の方が、アミノカルボン酸又はその誘導体を含有しない比較例６の抗菌性組成物より皮膚一次刺激指数が小さく、アミノカルボン酸又はその誘導体を配合することにより、イソチアゾロン化合物を含有する抗菌性組成物の皮膚刺激性が低減されることが分かる。
【００２３】
【発明の効果】
本発明の抗菌性組成物は、イソチアゾロン化合物とアミノカルボン酸又はその誘導体を含有し、経時安定性と熱安定性に優れ、長期間にわたって保存してもイソチアゾロン化合物の分解を生ずることがなく、イソチアゾロン化合物に基づく優れた抗菌効果を発揮するとともに、イソチアゾロン化合物の皮膚刺激性が低減され、容易に取り扱うことができる。
【発明の属する技術分野】
本発明は、抗菌性組成物に関する。さらに詳しくは、本発明は、イソチアゾロン化合物を含有し、かつイソチアゾロン化合物の分解を抑制し、またイソチアゾロン化合物の皮膚刺激性を低減することができる抗菌性組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】
５−クロロ−２−メチル−４−イソチアゾリン−３−オンに代表されるイソチアゾロン化合物は、抗菌力に優れていることから冷却水系、紙パルプ、塗料、接着剤、切削油、し尿処理などの各種の系のスライムコントロール剤、抗菌剤、抗藻剤、抗カビ剤として広く使用されている。しかし、イソチアゾロン化合物は極めて不安定な化合物であるために、これらの化合物を配合した薬品を効果的に使用するためには、製品安定性向上のための検討が必要となり、さまざまな取り組みが行われてきた。
例えば、特公昭５４−２３９６８号公報には、殺生物的に活性な化合物であり、種々の生物有機体、特に微生物の制御に有用であり、しかも、通常の添加物、汚染物や過激な条件による分解に耐え、特に熱安定性に優れたコンプレックスとして、イソチアゾロン化合物の塩化カルシウム、塩化亜鉛などの金属塩コンプレックスが提案されている。また、米国特許第３８７０７９５号明細書には、イソチアゾロン化合物の溶液に、硝酸カルシウム、硝酸マグネシウムなどの金属硝酸塩や、亜硝酸ナトリウム、亜硝酸カルシウムなどの金属亜硝酸塩を添加することにより、イソチアゾロン化合物の分解を抑制し、安定化し得ることが報告されている。
特開昭６１−５６１７４号公報と特開昭６１−２１２５７６号公報には、５−クロロ−２−メチル−４−イソチアゾリン−３−オンなどのイソチアゾロン化合物を、プロピレングリコール、１,５−ペンタンジオール、ベンジルアルコールなどの溶液とし、塩化銅、塩化ナトリウム、塩化マグネシウム、硝酸銅などの金属塩を添加したイソチアゾロン安定化溶液が提案されている。
しかし、これらの製剤を水や有機溶媒でさらに希釈して使用すると、イソチアゾロン化合物の安定性が著しく低下するという問題があった。特開平５−１２４９１７号公報には、イソチアゾロンとＬ−シスチンなどの硫黄含有化合物を併用する分解に対する防護方法が提案されている。しかし、Ｌ−シスチンは、水及び親水性有機溶媒への溶解度が低く、配合が困難であるという問題がある。このために、イソチアゾロン化合物の分解を抑制することができる安定性に優れた抗菌性組成物が求められていた。また、イソチアゾロン化合物は皮膚刺激性が強いものが多く、これらを配合した薬品は取扱いに十分な注意が必要であった。なお、特開平５−２４６８０７号公報には、ポリリシンなどのポリカチオン化合物とイソチアゾロンとの組成物が開示されているが、ポリリシンはイソチアゾロン化合物の分解を抑制する作用を有しないことが分かっている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、イソチアゾロン化合物を含有し、かつイソチアゾロン化合物の分解を抑制し、またイソチアゾロン化合物の皮膚刺激性を低減することができる抗菌性組成物を提供することを目的としてなされたものである。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記の課題を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、特定のアミノカルボン酸及びその誘導体が、イソチアゾロン化合物を安定化し、かつイソチアゾロン化合物の皮膚刺激性を低減する作用を有することを見いだし、この知見に基づいて本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は、
（１）一般式［１］又は一般式［２］で表されるイソチアゾロン化合物及び一般式［３］で表されるアミノカルボン酸又はその誘導体（前記イソチアゾロン化合物に対して０.１〜５０モル倍の配合量）を含有し、該誘導体が一般式［３］で表されるアミノカルボン酸の金属塩、一般式［３］で表される１種若しくは２種以上のアミノカルボン酸がペプチド結合で結合した化合物若しくはその金属塩、一般式［３］で表されるアミノカルボン酸と他のアミノカルボン酸がペプチド結合で結合した化合物若しくはその金属塩、一般式［３］で表されるアミノカルボン酸のＮ−アセチル化物若しくはその金属塩又は一般式［３］で表されるアミノカルボン酸のアミドである組成物を水又は親水性有機溶媒に溶解したものであることを特徴とする抗菌性組成物。
【化３】
【化４】
（２）一般式［１］又は一般式［２］で表されるイソチアゾロン化合物及び一般式［３］で表されるアミノカルボン酸又はその誘導体（前記イソチアゾロン化合物に対して０.１〜５０モル倍の配合量）を含有し、該誘導体が一般式［３］で表される１種若しくは２種以上のアミノカルボン酸がペプチド結合で結合した化合物若しくはその金属塩である組成物を水又は親水性有機溶媒に溶解したものであることを特徴とする抗菌性組成物。
【化１０】
【化１１】
を提供するものである。
さらに、本発明の好ましい態様として、
（３）一般式［１］又は一般式［２］で表されるイソチアゾロン化合物の含有量が、０.１〜１０重量％である第(１)項又は第(２)項記載の抗菌性組成物、
を挙げることができる。
【０００５】
【発明の実施の形態】
本発明の抗菌性組成物は、一般式［１］又は一般式［２］で表されるイソチアゾロン化合物及び一般式［３］で表されるアミノカルボン酸又はその誘導体を含有する。
【化５】
【化６】
【化７】
【０００６】
一般式［１］で表されるイソチアゾロン化合物としては、例えば、２−メチル−４−イソチアゾリン−３−オン、２−エチル−４−イソチアゾリン−３−オン、２−オクチル−４−イソチアゾリン−３−オン、５−クロロ−２−メチル−４−イソチアゾリン−３−オン、５−クロロ−２−オクチル−４−イソチアゾリン−３−オン、４,５−ジクロロ−２−メチル−４−イソチアゾリン−３−オン、４,５−ジクロロ−２−オクチル−４−イソチアゾリン−３−オン、１,２−ベンゾイソチアゾリン−３−オンなどを挙げることができる。一般式［２］で表されるイソチアゾロン化合物としては、例えば、上記の一般式［１］で表されるイソチアゾロン化合物の塩化マグネシウム、硝酸マグネシウム、塩化銅、硝酸銅、塩化カルシウムなどとの錯化合物を挙げることができる。
一般式［３］で表されるアミノカルボン酸としては、例えば、グリシン、アラニン、β−アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、セリン、トレオニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、アスパラギン、グルタミン、サルコシン、シトルリン、メチオニン、α−アミノ酪酸、β−アミノ酪酸、γ−アミノ酪酸、ε−アミノカプロン酸、フェニルアラニン、チロシン、ヒスチジン、プロリン、４−ヒドロキシプロリン、２−ピロリドン−５−カルボン酸、イミノ二酢酸などを挙げることができる。
【０００７】
一般式［３］で表されるアミノカルボン酸がペプチド結合で結合した化合物としては、一般式［３］で表される１種又は２種以上のアミノカルボン酸のみがペプチド結合で結合した化合物が好ましい。このような化合物としては、例えば、グリシルグリシン、グリシルグリシルグリシン、グリシルグリシルグリシルグリシン、グリシルアラニン、グリシルアスパラギン、グリシルロイシン、グリシルイソロイシン、グリシルフェニルアラニン、グリシルプロリン、グリシルサルコシン、グリシルセリン、グリシルトレオニン、グリシルバリン、グリシルグルタミン、アラニルアラニン、アラニルアスパラギン、アラニルグルタミン、アラニルグリシン、アラニルフェニルアラニン、アラニルチロシン、β−アラニルヒスチジン、ポリアスパラギン酸、ポリグルタミン酸などを挙げることができる。
一般式［３］で表されるアミノカルボン酸のＮ−アセチル化物としては、例えば、Ｎ−アセチルグリシン、Ｎ−アセチルアラニン、Ｎ−アセチル−Ｌ−アスパラギン酸、Ｎ−アセチル−Ｌ−グルタミン酸、Ｎ−アセチルチロシンなどを挙げることができる。
一般式［３］で表されるアミノカルボン酸のアミドとしては、例えば、グリシンアミドなどを挙げることができる。
一般式［３］で表される化合物又はその誘導体の金属塩としては、例えば、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩などを挙げることができる。
一般式［３］で表されるアミノカルボン酸には、ＤＬ−体、Ｌ−体及びＤ−体が存在する場合があるが、本発明組成物には、ＤＬ−体、Ｌ−体及びＤ−体のいずれをも用いることができる。
本発明組成物において、一般式［１］又は一般式［２］で表されるイソチアゾロン化合物の濃度に特に制限はないが、０.１〜１０重量％であることが好ましく、０.５〜８重量％であることがより好ましい。一般式［１］又は一般式［２］で表されるイソチアゾロン化合物の濃度が０.１重量％未満であると、製品としての抗菌性組成物の容量が大きくなり、輸送、貯蔵などに関して経済性が損なわれるおそれがある。一般式［１］又は一般式［２］で表されるイソチアゾロン化合物の濃度が１０重量％を超えると、抗菌性組成物の安定性が損なわれるおそれがある。
【０００８】
本発明組成物において、一般式［３］で表されるアミノカルボン酸又はその誘導体の濃度に特に制限はないが、一般式［１］又は一般式［２］で表されるイソチアゾロン化合物の０.１〜５０モル倍であることが好ましく、１〜１０モル倍であることがより好ましい。一般式［３］で表されるアミノカルボン酸又はその誘導体の濃度がイソチアゾロン化合物の０.１モル倍未満であると、抗菌性組成物の安定性が損なわれ、イソチアゾロン化合物が分解しやすくなるとともに、皮膚刺激性が強く現れるおそれがある。一般式［３］で表されるアミノカルボン酸又はその誘導体の濃度は、通常はイソチアゾロン化合物の５０モル倍以下で十分であり、イソチアゾロン化合物の５０モル倍を超える一般式［３］で表されるアミノカルボン酸又はその誘導体を配合しても、抗菌性組成物の安定性と皮膚刺激性の低減効果はそれ以上には向上しない。なお、一般式［３］で表されるアミノカルボン酸の誘導体がポリアミノ酸である場合は、抗菌性組成物中の濃度が０.１〜２０重量％であることが好ましい。
本発明組成物に使用する溶媒は、一般式［１］又は一般式［２］で表されるイソチアゾロン化合物と一般式［３］で表されるアミノカルボン酸又はその誘導体とが溶解するものであれば、特に制限はないが、使用対象系が水系である場合が多いので、水又は親水性有機溶媒であることが好ましい。親水性有機溶媒としては、例えば、ジメチルホルムアミドなどのアミド類、エチレングリコール、プロピレングリコール、ジエチレングリコール、ジプロピレングリコールなどのグリコール類、メチルセロソルブ、フェニルセロソルブ、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、ジプロピレングリコールモノメチルエーテルなどのグリコールエステル類、炭素数８以下のアルコール類、メチルアセテート、エチルアセテート、３−メトキシブチルアセテート、２−エトキシエチルアセテート、２−エトキシプロピルアセテート、プロピレンカーボネートなどのエステル類などを挙げることができる。本発明の抗菌性組成物のpHは、７以下とすることが好ましく、特にpH２〜５とすることが、イソチアゾロン化合物の安定性を高める上で好ましい。
【０００９】
本発明の抗菌性組成物は、さらに必要に応じて、腐食防止剤、スケール防止剤、イソチアゾロン化合物以外の抗菌剤、消泡剤、界面活性剤、防藻剤などを配合することができる。
腐食防止剤としては、例えば、トリルトリアゾール、ベンゾトリアゾール、メチルベンゾトリアゾール、モリブデン酸、タングステン酸、ケイ酸、亜硝酸、２−ホスホノブタン−１,２,４−トリカルボン酸、ヒドロキシエチリデンジホスホン酸、ヘキサメタリン酸、トリポリリン酸、正リン酸及びこれらの塩類、塩化亜鉛、塩酸酸性塩化亜鉛、硫酸亜鉛、リグニンスルホン酸亜鉛、ヒドラジンなどを挙げることができる。
スケール防止剤としては、例えば、ポリアクリル酸、アクリル酸／２−ヒドロキシエチルメタクリレートの共重合物、アクリル酸／２−ヒドロキシエチルメタクリレート／メチルアクリレートの共重合物、アクリル酸／アリルグルシジルエーテル類の共重合物、アクリル酸／２−ヒドロキシ−３−アリロキシ−１−プロパンスルホン酸の共重合物、アクリル酸／イソプレンスルホン酸の共重合物、アクリル酸／ビニルスルホン酸の共重合物、アクリル酸／アリルスルホン酸の共重合物、ポリマレイン酸、マレイン酸又は無水マレイン酸／イソブチレンの共重合物、マレイン酸又は無水マレイン酸／スチレンスルホン酸の共重合物、マレイン酸又は無水マレイン酸／アクリル酸の共重合物、マレイン酸又は無水マレイン酸／２−アクリルアミド−２−メチルプロパンスルホン酸の共重合物、マレイン酸又は無水マレイン酸／アミレン酸の共重合物、マレイン酸又は無水マレイン酸／アリル化蛍光物質（５−アリルベンゾスベレノールなど）の共重合物、ポリアクリルアミド、ポリイタコン酸及びこれらの塩類などを挙げることができる。
【００１０】
抗菌剤としては、例えば、２−ブロモ−２−ニトロ−１,３−プロパンジオール、２,２−ジブロモ−２−ニトロエタノールなどのハロゲン化脂肪族ニトロ化合物及びこれらのエステル類、ジブロモニトリロプロピオンアミド、メチレンビスチオシアネートなどのアルキレンビスチオシアネート、１,４−ビスブロモアセトキシ−２−ブテン、ヘキサブロモジメチルスルホン、５−クロロ−２,４,６−トリフルオロイソフタロニトリル、テトラクロロイソフタロニトリルなどのイソフタロニトリル系化合物、ジメチルジチオカルバメート、４,５−ジクロロ−１,２−ジチオール−３−オン、３,３,４,４,−テトラクロロテトラヒドロチオフェン−１,１−ジオキシド、トリヨードアリルアルコール、ブロモニトロスチレン、グルタルアルデヒド、フタルアルデヒド、イソフタルアルデヒド、テレフタルアルデヒドなどのアルデヒド系化合物、ジクロログリオキシム、α−クロロベンズアルドキシムアセテート、α−クロロベンズアルドキシムなどのベンズアルドキシム系化合物、５,５−ジメチルヒダントインなどを挙げることができる。
消泡剤としては、例えば、シリコン系又は非シリコン系消泡剤を、界面活性剤としては、例えば、アニオン性、カチオン性、ノニオン性、両性界面活性剤を、防藻剤としては、例えば、アメトリンのようなトリアジン化合物を挙げることができる。
【００１１】
本発明組成物の態様として、一般式［１］又は一般式［２］で表されるイソチアゾロン化合物０.１〜１０重量％、一般式［３］で表されるアミノカルボン酸又はその誘導体０.１〜２０重量％、腐食防止剤０〜５０重量％、スケール防止剤０〜５０重量％、抗菌剤０〜３０重量％、消泡剤０〜１０重量％、界面活性剤０〜１０重量％、防藻剤０〜１０重量％及び水又は親水性有機溶媒３０〜９９重量％を含有する抗菌性組成物を挙げることができる。
本発明の抗菌性組成物は、その対象及び目的に応じて、適宜濃度を選定して使用することができる。例えば、紙パ抄紙系や冷却水系などのスライム防止を目的とする場合は、イソチアゾロン化合物の濃度が０.１〜２５ｇ／ｍ3であることが好ましく、合成樹脂エマルジョン、でんぷん糊、でんぷんスラリー、塗料、金属加工油などの防腐を目的とする場合は、イソチアゾロン化合物の濃度が１〜５,０００ｇ／ｍ3であることが好ましい。
本発明の抗菌性組成物は、イソチアゾロン化合物とアミノカルボン酸又はその誘導体を含有し、経時安定性と熱安定性に優れ、長期間にわたって保存してもイソチアゾロン化合物の分解を生ずることがなく、イソチアゾロン化合物に基づく優れた抗菌効果を発揮するとともに、イソチアゾロン化合物の皮膚刺激性が低減されているので、容易に取り扱うことができる。
【００１２】
【実施例】
以下に、実施例を挙げて本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例によりなんら限定されるものではない。
なお、実施例及び比較例において、抗菌性組成物の皮膚刺激性は、下記の方法により評価した。
調製した抗菌性組成物について、各々３匹の白色ウサギ（ニュージーランドホワイト種）を用いて皮膚刺激性スクリーニング試験を行う。ウサギの正常皮膚の１ケ所を試験部位とし、各試験部位に希釈しない抗菌性組成物０.５mlをガーゼのパッチにつけ、４時間覆う。４時間後パッチを取り除き、試験部位を洗浄したのち、１時間、２４時間、４８時間及び７２時間後の皮膚刺激性を、下記の基準に従って観察記録する。記録した紅斑と浮腫の数値の合計を平均して算出し、皮膚一次刺激性指数（Ｐ１Ｉ、０〜８で数値化される。）として表示する。
紅斑の形成
０：紅斑なし。
１：非常に軽度の紅斑（かろうじて識別できる）。
２：はっきりした紅斑。
３：中程度ないし高度の紅斑。
４：高度の紅斑からわずかな痂皮の形成まで。
浮腫の形成
０：浮腫なし。
１：非常に軽度の浮腫（かろうじて識別できる）。
２：軽度の浮腫（はっきりした膨隆による明確な縁が識別できる）。
３：中程度の浮腫（約１mmの膨隆）。
４：高度の浮腫（約１mmの膨隆と暴露範囲を越えた広がり）。
実施例１
５−クロロ−２−メチル−４−イソチアゾリン−３−オンを１１重量％、２−メチル−４−イソチアゾリン−３−オンを１重量％含有するエチレングリコール溶液［ＺＯＮＥＮ−Ｆ、市川合成化学(株)製］５.０重量部、グリシン０.６２重量部及び水９４.３８重量部を混合して均一に溶解し、抗菌性組成物を調製した。この抗菌性組成物は、５−クロロ−２−メチル−４−イソチアゾリン−３−オンと２−メチル−４−イソチアゾリン−３−オンの合計モル数に対して２モル倍のグリシンを含有する。
グリシンの代わりに、一般式［３］で表されるアミノカルボン酸又はその誘導体として、アラニン、β−アラニン、ＤＬ−セリン、ＤＬ−トレオニン、ＤＬ−アスパラギン、Ｌ−グルタミン、サルコシン、ＤＬ−β−アミノ酪酸、γ−アミノ酪酸、ＤＬ−メチオニン、イミノ二酢酸、グリシルグリシン、グリシルグリシルグリシン、グリシルグリシルグリシルグリシン、グリシル−Ｌ−グルタミン、Ｌ−アラニル−Ｌ−グルタミン、β−アラニル−Ｌ−ヒスチジン、ピロリドンカルボン酸、Ｎ−アセチルグリシン、Ｎ−アセチル−Ｌ−チロシン、Ｌ−アスパラギン酸ナトリウム、Ｌ−グルタミン酸ナトリウム、シトルリン、フェニルアラニン及びグリシンアミドを用いて、５−クロロ−２−メチル−４−イソチアゾリン−３−オンを１１重量％、２−メチル−４−イソチアゾリン−３−オンを１重量％含有するエチレングリコール溶液［ＺＯＮＥＮ−Ｆ、市川合成化学(株)製］５.０重量部、５−クロロ−２−メチル−４−イソチアゾリン−３−オンと２−メチル−４−イソチアゾリン−３−オンの合計モル数に対して２モル倍の一般式［３］で表されるアミノカルボン酸又はその誘導体及び全量を１００.０重量部とする水を混合して均一に溶解し、さらに２５種の抗菌性組成物を調製した。
得られた２６種の抗菌性組成物を室温で１カ月間放置したが、抗菌性組成物はすべて透明な液体の状態を保ち、析出物は認められなかった。
比較例１
５−クロロ−２−メチル−４−イソチアゾリン−３−オンを１１重量％、２−メチル−４−イソチアゾリン−３−オンを１重量％含有するエチレングリコール溶液［ＺＯＮＥＮ−Ｆ、市川合成化学(株)製］５.０重量部及び水９５.０重量部を混合して均一に溶解し、抗菌性組成物を調製した。
この抗菌性組成物を室温で１カ月間放置したところ、黄橙色の析出物の発生が認められた。
実施例１及び比較例１の結果を、第１表に示す。
【００１３】
【表１】
第１表に見られるように、５−クロロ−２−メチル−４−イソチアゾリン−３−オンと２−メチル−４−イソチアゾリン−３−オンを含有し、一般式［３］で表されるアミノカルボン酸又はその誘導体を含有しない比較例１の抗菌性組成物は、室温で１カ月間放置すると析出物が発生するが、一般式［３］で表されるアミノカルボン酸又はその誘導体を含有する実施例１の抗菌性組成物は、室温で１カ月間放置しても外観的な変化は認めらず、経時的安定性に優れることが分かる。
実施例２
実施例１で調製した抗菌性組成物のうち２３種を、６０℃に保った恒温槽中に４８時間放置したのち、５−クロロ−２−メチル−４−イソチアゾリン−３−オンの含有量を高速液体クロマトグラフィーにより測定し、その残留率を計算した。グリシンを含有する抗菌性組成物の５−クロロ−２−メチル−４−イソチアゾリン−３−オンの残留率は、７６％であった。その他の抗菌性組成物の５−クロロ−２−メチル−４−イソチアゾリン−３−オンの残留率を、第２表に示す。
比較例２
比較例１で調製した抗菌性組成物を、６０℃に保った恒温槽中に４８時間放置したのち、５−クロロ−２−メチル−４−イソチアゾリン−３−オンの含有量を高速液体クロマトグラフィーにより測定した。クロマトグラムに５−クロロ−２−メチル−４−イソチアゾリン−３−オンのピークは現れず、５−クロロ−２−メチル−４−イソチアゾリン−３−オンは完全に分解していた。
比較例３
５−クロロ−２−メチル−４−イソチアゾリン−３−オンを１１重量％、２−メチル−４−イソチアゾリン−３−オンを１重量％含有するエチレングリコール溶液［ＺＯＮＥＮ−Ｆ、市川合成化学(株)製］５.０重量部、ポリリシン２.０重量部及び水９３.０重量部を混合して均一に溶解し、抗菌性組成物を調製した。
この抗菌性組成物を、６０℃に保った恒温槽中に４８時間放置したのち、５−クロロ−２−メチル−４−イソチアゾリン−３−オンの含有量を高速液体クロマトグラフィーにより測定した。クロマトグラムに５−クロロ−２−メチル−４−イソチアゾリン−３−オンのピークは現れず、５−クロロ−２−メチル−４−イソチアゾリン−３−オンは完全に分解していた。
実施例２及び比較例２〜３の結果を、第２表に示す。
【００１５】
【表２】
第２表に見られるように、５−クロロ−２−メチル−４−イソチアゾリン−３−オンと２−メチル−４−イソチアゾリン−３−オンを含有し、一般式［３］で表されるアミノカルボン酸又はその誘導体を含有しない比較例２の抗菌性組成物は、６０℃で４８時間放置すると、５−クロロ−２−メチル−４−イソチアゾリン−３−オンが完全に分解してしまう。しかし、一般式［３］で表されるアミノカルボン酸又はその誘導体を含有する実施例２の抗菌性組成物は、６０℃で４８時間放置しても、５−クロロ−２−メチル−４−イソチアゾリン−３−オンの残留率が高く、熱安定性に優れている。特に、一般式［３］で表されるアミノカルボン酸どうしがペプチド結合で結合した化合物であるグリシルグリシン、グリシルグリシルグリシン、グリシルグリシルグリシルグリシン、グリシル−Ｌ−グルタミン、Ｌ−アラニル−Ｌ−グルタミンを含有する抗菌性組成物では、５−クロロ−２−メチル−４−イソチアゾリン−３−オンは全く分解することなく、残留率１００％を保っている。一般式［３］で表されるアミノカルボン酸の誘導体に類似する化合物であっても、Ｒ4がアミノ基で置換されたアルキル基であるポリリシンを含有する比較例３の抗菌性組成物は、熱安定性が悪く、６０℃で４８時間放置すると、５−クロロ−２−メチル−４−イソチアゾリン−３−オンが完全に分解してしまう。
実施例３
５−クロロ−２−メチル−４−イソチアゾリン−３−オンを１１重量％、２−メチル−４−イソチアゾリン−３−オンを１重量％含有するエチレングリコール溶液［ＺＯＮＥＮ−Ｆ、市川合成化学(株)製］の代わりに、５−クロロ−２−メチル−４−イソチアゾリン−３−オンを１１重量％、２−メチル−４−イソチアゾリン−３−オンを３重量％、塩化マグネシウム及び硝酸マグネシウムを含有する水溶液［ＫＡＴＨＯＮ−ＷＴ、ロームアンドハース社製］を用い、一般式［３］で表されるアミノカルボン酸の誘導体としてグリシルグリシン、グリシルグリシルグリシン、グリシルグリシルグリシルグリシン、グリシル−Ｌ−グルタミン及びＬ−アラニル−Ｌ−グルタミンを用い、実施例２と同様にして５種の抗菌性組成物を調製し、６０℃に保った恒温槽中に４８時間放置したのち、５−クロロ−２−メチル−４−イソチアゾリン−３−オンの含有量を高速液体クロマトグラフィーにより測定した。
５−クロロ−２−メチル−４−イソチアゾリン−３−オンの残留率は、すべて１００％であった。
比較例４
５−クロロ−２−メチル−４−イソチアゾリン−３−オンを１１重量％、２−メチル−４−イソチアゾリン−３−オンを３重量％、塩化マグネシウム及び硝酸マグネシウムを含有する水溶液［ＫＡＴＨＯＮ−ＷＴ、ロームアンドハース社製］５.０重量部及び水９５.０重量部を混合して均一に溶解し、抗菌性組成物を調製した。
この抗菌性組成物を６０℃で４８時間放置したのち、５−クロロ−２−メチル−４−イソチアゾリン−３−オンの含有量を高速液体クロマトグラフィーにより測定した。５−クロロ−２−メチル−４−イソチアゾリン−３−オンの残留率は、５１％であった。
実施例３及び比較例４の結果を、第３表に示す。
【００１７】
【表３】
第３表に見られるように、一般式［３］で表されるアミノカルボン酸がペプチド結合で結合した化合物であるグリシルグリシン、グリシルグリシルグリシン、グリシルグリシルグリシルグリシン、グリシル−Ｌ−グルタミン、Ｌ−アラニル−Ｌ−グルタミンを含有する実施例３の抗菌性組成物は、６０℃で４８時間放置しても、５−クロロ−２−メチル−４−イソチアゾリン−３−オンは全く分解することなく、残留率１００％を保っている。一方、一般式［３］で表されるアミノカルボン酸又はその誘導体を含有しない比較例４の抗菌性組成物は、熱安定性が低く、６０℃で４８時間放置すると、５−クロロ−２−メチル−４−イソチアゾリン−３−オンは、その約半量が分解してしまう。
実施例４
５−クロロ−２−メチル−４−イソチアゾリン−３−オンを１１重量％、２−メチル−４−イソチアゾリン−３−オンを１重量％含有するエチレングリコール溶液［ＺＯＮＥＮ−Ｆ、市川合成化学(株)製］５.０重量部、グリシルグリシン１.０９重量部及び水９３.９１重量部を混合して均一に溶解し、抗菌性組成物を調製した。この抗菌性組成物は、５−クロロ−２−メチル−４−イソチアゾリン−３−オンと２−メチル−４−イソチアゾリン−３−オンの合計モル数に対して２モル倍のグリシルグリシンを含有する。Ｂａｃｉｌｕｓ ｓｕｂｔｉｌｌｕｓを用いて、この抗菌性組成物の増殖阻止効果を調べた。
ペプトン１ｇ／リットル及び酵母エキス１ｇ／リットルを含むpH７の液体培地に、Ｂａｃｉｌｕｓ ｓｕｂｔｉｌｌｕｓを１０6個／mlとなるように接種し、上記の抗菌性組成物を濃度が２０mg／リットル、６０mg／リットル及び１００mg／リットルとなるように添加し、３０℃で２４時間振盪培養した。抗菌性組成物の濃度が２０mg／リットルの場合は増殖阻止効果は認められなかったが、濃度が６０mg／リットル及び１００mg／リットルの場合は増殖阻止効果が認められた。
上記の抗菌性組成物を室温で１カ月放置したのち、同様にしてふたたび増殖阻止効果を調べた。抗菌性組成物の濃度が２０mg／リットルの場合は増殖阻止効果は認められなかったが、濃度が６０mg／リットル及び１００mg／リットルの場合は増殖阻止効果が認められた。
比較例５
５−クロロ−２−メチル−４−イソチアゾリン−３−オンを１１重量％、２−メチル−４−イソチアゾリン−３−オンを１重量％含有するエチレングリコール溶液［ＺＯＮＥＮ−Ｆ、市川合成化学(株)製］５.０重量部及び水９５.０重量部を混合して均一に溶解し、抗菌性組成物を調製した。この抗菌性組成物のＢａｃｉｌｕｓ ｓｕｂｔｉｌｌｕｓに対する増殖阻止効果を、実施例４と同様にして調べた。抗菌性組成物の濃度が２０mg／リットルの場合は増殖阻止効果は認められなかったが、濃度が６０mg／リットル及び１００mg／リットルの場合は増殖阻止効果が認められた。
上記の抗菌性組成物を室温で１カ月放置したのち、同様にしてふたたび増殖阻止効果を調べた。抗菌性組成物の濃度が２０mg／リットル、６０mg／リットル及び１００mg／リットルのいずれの場合にも、増殖阻止効果は認められなかった。
実施例４及び比較例５の結果を、第４表に示す。
【００１９】
【表４】
第４表に見られるように、比較例５で調製した抗菌性組成物を室温で１カ月放置すると、Ｂａｃｉｌｕｓ ｓｕｂｔｉｌｌｕｓに対する増殖阻止効果が全く失われるのに対して、実施例４で調製したグリシルグリシンを含有する抗菌性組成物は、室温で１カ月放置したのちも増殖阻止効果を有し、本発明の抗菌性組成物が経時的安定性に優れることが分かる。
実施例５
実施例１と同様にして、一般式［３］で表されるアミノカルボン酸又はその誘導体として、グリシン、Ｌ−グルタミン酸ナトリウム、イミノ二酢酸及びグリシルグリシンを用い、５−クロロ−２−メチル−４−イソチアゾリン−３−オンを１１重量％、２−メチルー４−イソチアゾリン−３−オンを１重量％含有するエチレングリコール溶液［ＺＯＮＥＮ−Ｆ、市川合成化学(株)製］５.０重量部、５−クロロ−２−メチル−４−イソチアゾリン−３−オンと２−メチル−４−イソチアゾリン−３−オンの合計モル数に対して２倍モルのアミノカルボン酸又はその誘導体及び全量を１００.０重量部とする水を混合して均一に溶解し、４種の抗菌性組成物を調製した。
これらの抗菌性組成物について、上述の皮膚刺激性試験を行った。
比較例６
５−クロロ−２−メチル−４−イソチアゾリン−３−オンを１１重量％、２−メチル−４−イソチアゾリン−３−オンを１重量％含有するエチレングリコール溶液［ＺＯＮＥＮ−Ｆ、市川合成化学(株)製］５.０重量部及び水９５.０重量部を混合して均一に溶解し、抗菌性組成物を調製した。
この抗菌性組成物について、上述の皮膚刺激性試験を行った。
実施例５及び比較例６の結果を、第５表に示す。
【００２１】
【表５】
第５表に見られるように、アミノカルボン酸又はその誘導体の有無以外は同じ組成の実施例５と比較例６を比べると、グリシン、Ｌ−グルタミン酸ナトリウム、イミノ二酢酸又はグリシルグリシンを含有する実施例５の抗菌性組成物の方が、アミノカルボン酸又はその誘導体を含有しない比較例６の抗菌性組成物より皮膚一次刺激指数が小さく、アミノカルボン酸又はその誘導体を配合することにより、イソチアゾロン化合物を含有する抗菌性組成物の皮膚刺激性が低減されることが分かる。
【００２３】
【発明の効果】
本発明の抗菌性組成物は、イソチアゾロン化合物とアミノカルボン酸又はその誘導体を含有し、経時安定性と熱安定性に優れ、長期間にわたって保存してもイソチアゾロン化合物の分解を生ずることがなく、イソチアゾロン化合物に基づく優れた抗菌効果を発揮するとともに、イソチアゾロン化合物の皮膚刺激性が低減され、容易に取り扱うことができる。
Claims (2)
- 一般式［１］又は一般式［２］で表されるイソチアゾロン化合物及び一般式［３］で表されるアミノカルボン酸又はその誘導体（前記イソチアゾロン化合物に対して０.１〜５０モル倍の配合量）を含有し、該誘導体が一般式［３］で表されるアミノカルボン酸の金属塩、一般式［３］で表される１種若しくは２種以上のアミノカルボン酸がペプチド結合で結合した化合物若しくはその金属塩、一般式［３］で表されるアミノカルボン酸と他のアミノカルボン酸がペプチド結合で結合した化合物若しくはその金属塩、一般式［３］で表されるアミノカルボン酸のＮ−アセチル化物若しくはその金属塩又は一般式［３］で表されるアミノカルボン酸のアミドである組成物を水又は親水性有機溶媒に溶解したものであることを特徴とする抗菌性組成物。
- 一般式［１］又は一般式［２］で表されるイソチアゾロン化合物及び一般式［３］で表されるアミノカルボン酸又はその誘導体（前記イソチアゾロン化合物に対して０.１〜５０モル倍の配合量）を含有し、該誘導体が一般式［３］で表される１種若しくは２種以上のアミノカルボン酸がペプチド結合で結合した化合物若しくはその金属塩である組成物を水又は親水性有機溶媒に溶解したものであることを特徴とする抗菌性組成物。
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