JPH0643285B2 - 微生物増殖抑制組成物 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ この発明は、工業用殺微生物及び微生物増殖抑制組成物
に関する。

［従来技術及びその欠点］ ヒドロキシメチルアミノ酢酸、その塩及び低級アルキル
エステルは有効な抗菌剤として知られている。ヒドロキ
シメチルアミノ酢酸ナトリウム（CTFA命名：ソジウムヒ
ドロキシメチルグリシネート）はサットサイドＡ（登録
商標）の商品名で市販されている抗菌剤の活性成分であ
る。

米国特許第4.105,431号及び第4.252,694号は殺生物活性
を有し、まとめて３−イソチアゾロンと呼ばれる一群の
化合物を開示している。ケイソン（登録商標）はこれら
の化合物を活性成分として含む一連の殺生物剤の商標で
ある。さらに詳細に言うと、ケイソン（登録商標）殺生
物剤は、５−クロロ−２−メチル−４−イソチアゾリン
−３−オン及び２−メチル−４−イソチアゾリン−３−
オンとを約２：１から約４：１の重量比でそれぞれ含
み、さらに安定剤としてのマグネシウム塩が加えられた
水性混合物である。ケイソン（登録商標）は製剤は、冷
却塔水、金属加工液体、ラテックスエマルジョン及び製
紙におけるヘドロコントロールのような、種々の産業分
野における殺生物剤として製造者によって提案された。
これらはまた、水泳プールのための殺生物剤として、ま
たトイレタリー製品、化粧品、及び家庭用洗浄製品の抗
菌保存料としても提案された。しかしながら、３−イソ
チアゾロン化合物の有為な欠点は、その高い毒性、特に
高い腐食性及び皮膚刺激性である。

［発明の概要］ 本発明の目的は、効果が高く皮膚刺激性の低い工業用殺
微生物及び微生物増殖抑制組成物を提供することであ
る。

我々は、ヒドロキシメチルアミノ酢酸誘導体と１又は２
以上の殺生物的３−イソチアゾロンを組合せることによ
って、広範囲な微生物に対し、相乗的な殺生物的及び抗
菌活性を示すことを見出した。

この相乗的組合せは、ケイソン（登録商標）ファミリー
が現に採用されている殺生物剤及び保存料としての用途
を包含する種々の用途に用いることができる。この相乗
的組合せは、有利なことに、３−イソチアゾロンと比較
して、効果がより高く、コストがより安く、そして皮膚
刺激性が低い。

すなわち、本発明は、(i)ヒドロキシメチルアミノ酢
酸、その塩又は低級アルキルエステルと、(ii)式[I]で
示される１示される１又は２以上の化合物とを含む工業
用殺微生物及び微生物増殖抑制組成物を提供する。

（ただし、Ｒは低級アルキル基、好ましくはメチル基、
Ｘは水素又はハロゲン、好ましくは塩素を示す。） 微生物の抑制が要求される物質に効果量のこの組成物を
含ませることによって、細菌、酵母及びカビを包含する
種々の微生物に対して物質を保護することができる。

［発明の具体的説明］ この発明の組成物の成分であるヒドロキシメチルアミノ
酢酸は米国特許第4.337,269号に記載された方法によっ
て製造することができる。この特許に記載されているよ
うに、この成分の製造において、グリシンと、アルカリ
金属水酸化物のような塩基性試薬との混合物を準備し、
これをホルムアルデヒドと混合する。この際、グリシン
とホルムアルデヒドとのモル比は約１：１である。アル
カリ金属塩以外の塩を得るために、アルカリ金属カチオ
ンの置換を起こす化合物を反応混合物に加える。このよ
うにして、ヒドロキシメツルアミノ酢酸アルミニウム、
ヒドロキシメチルアミノ酢酸カルシウム、ヒドロキシメ
チルアミノ酢酸マグネシウム、ヒドロキシメチルアミノ
酢酸銅及びヒドロキシメチルアミノ酢酸亜鉛を包含する
種々の塩を製造することができる。グリシンに変えてア
ルキルグリシネートを反応させると、ヒドロキシメチル
アミノ酢酸アルキルが製造される。これらのエステルの
うち、低級アルキルエステル、例えばヒドロキシメチル
アミノ酢酸メチルが最も好ましい。

反応終了後、反応産物の平衡混合物は比較的透明な水性
溶液として得られる。生産物の最終形態は溶液又は水性
媒体に容易に溶解する結晶粉末である。

この発明の組成物に用いられる３−イソチアゾロンは上
記米国特許第4,252,694号及び第4.105,431号に記載され
ているようにして製造される。これらの特許に記載され
ているように、これらの化合物は式[II]で示される置換
ジスルフィドアミドの環化によって製造することができ
る。

（ただし、Ｒは式[I]と同じものを示す。） 環化はジスルフィド−アミドをハロゲン化剤と反応させ
ることによって完了することができる。この反応にはあ
らゆるハロゲン化剤を用いることができる。典型的なハ
ロゲン化剤は塩素、臭素、スルフリルクロリド、スルフ
リルブロミド、N-クロロスクシンイミド、N-ブロモスク
シンイミド及びヨウ素モノクロリド等を包含する。臭素
及び塩素は好ましいハロゲン化剤である。ジスルフィド
−アミドの環化は反応中に３モル当量のハロゲン化剤が
用いられた時に起きる。環化反応は、典型的には、ベン
ゼン、トルエン、キシレン、酢酸エチル、エチレンジク
ロリドのような不活性な非水溶媒中で０から１００℃の
温度下で行なわれる。式[II]のジスルフィド−アミド反
応物質においてＲがメチルの場合には、２−メチル−４
−イソチアゾリン−３−オンが得られる。ハロゲン化剤
を過剰に用いることによって、イソチアゾロンは５位に
おいてハロゲン化することができ、ハロゲン化剤が塩素
の場合には５−クロロ−２−メチル−４−イソチアゾリ
ン−３−オンを得ることができる。

ケイソン（登録商標）製剤中に存在する３−イソチアゾ
ロンは５−クロロ−２−メチル−４−イソチアゾリン−
３−オンと２−メチル−４−イソチアゾリン−３−オン
との水性混合物である。これらの化合物は製剤中の活性
成分として重量比で２：１ないし４：１で存在する。製
剤は、さらに、安定剤としての硝酸マグネシウムや塩化
マグネシウムのようなマグネシウム塩と、水とを含む。

２つの抗微生物剤の相乗効果は、これらの組合せによっ
て示される活性が、それぞれの抗微生物剤の活性の予想
される和よりも大きい場合に現れている。我々は、ヒド
ロキシメチルアミノ酢酸ナトリウムであるサットサイド
（登録商標）Ａ製剤とケイソン（登録商標）との組合せ
が、微生物抑制活性及び殺微生物活性の両方において相
乗効果を示すことを見出した。サットサイド（登録商
標）とケイソン（登録商標）との相乗活性は、これらの
重量比が２：１未満から約60：１の時に現れる。ケイソ
ン（登録商標）製剤は水及びマグネシウム塩で高倍率で
希釈されているので、サットサイド（登録商標）とケイ
ソン（登録商標）の活性成分の実際の比率ははるかに大
きく、約100：１ないし4000：１のオーダーである。

以下の実施例では、化粧品やトイレタリー製品中で保存
料として多用されているケイソン（登録商標）CG（化粧
品グレード）として特定されるケイソン（登録商標）製
剤とサットサイドＡ（登録商標）とを用いて行なった実
験を報告している。ケイソンＣＧの組成は次の通りであ
る。

活性成分 5-クロロ-2-メチル-4-イソチアゾリン-3-オン 1.15% 2-メチル-4-イソチアゾリン-3-オン 0.35% 不活性成分 マグネシウム塩 23.0% 水 75.5% 100.0% サットサイドＡ（登録商標）はヒドロキシメチルアミノ
酢酸ナトリウムである（100%活性成分）。

報告する結果は、活性成分が同一であるので、全てのケ
イソン（登録商標）製剤及び式[I]で表わされる他の製
剤とサットサイドＡ又は他の上記したヒドロキシメチル
アミノ酢酸誘導体との組合せについてもあてはまるもの
と考えられる。

実施例１ 次の菌に対する、個々の成分及びそれらの組合せの最低
抑制濃度を求めた。

シュードモナス・アエルギノーサATCC No.9027 カンジダ・アルビカンスATCC No.10231 アスペルギラス・ニガーATCC No.16404 それぞれの試料系列は、５ｍのトリプチカーゼ大豆汁
と５ｍの試料とを用いて１：１で希釈した。希釈とし
てサブローデキストローズ汁を用いたことを除き、同様
の操作により酵母及びカビ攻撃試料をつくった。全ての
試料に0.1ccの接種物を接種した。全ての試験管を３７
℃で２４時間から４８時間インキュベートし、次に濁り
を観察した。最低抑制濃度（ＭＩＣ）は、濁りを示す最
初の試験管の前に最後の透明な試験管中の濃度を示す。

第１表には、サットサイドＡ（登録商標）（100%基準）
とケイソンＣＧ（登録商標）（1.5%溶液）の、グラム陰
性細菌、シュードモナス・アエルギノーサ（ATCC No.90
27）、酵母カンジタ・アルビカンス（ATCC No.1023
1）、及びカビ、アスペルギルス・ニガー（ATCC No.164
04）に対するＭＩＣが示されている。ＭＩＣは、それぞ
れの抗微生物剤又はその組合せが微生物の増殖を防げる
最低の濃度である。活性が加算的であるならば、サット
サイドＡ（登録商標）の半量とケイソン（登録商標）Ｃ
Ｇの半量との和が微生物の増殖を抑制するのに必要な最
低濃度であると予想される。それぞれの半量よりも少な
い各成分の組合せが微生物増殖抑制効果を示すならば、
それは予想される活性よりも高い活性を示しており、従
って、２つの抗微生物剤の間の相乗活性を示している。

第１表中のデータから、２つの抗微生物剤の組合せに関
し、サットサイドＡ（登録商標）及びケイソンＣＧ（登
録商標）の組合せについての観察されたＭＩＣは、半分
の濃度に減少された個々の抗微生物剤に基づいて予想さ
れるＭＩＣよりも小さかったことがわかる。この結果
は、サットサイド（登録商標）Ａとケイソン（登録商
標）との組合せによる相乗効果を明確に示している。

実施例２ 個々の成分及びその組合せについて、エシェリシア・コ
リ（ATCC No.8739）に対する殺菌効果を調べた。

殺菌を培養し、プレートに撒き、トリプチカーゼ大豆汁
（TSB）及び／又はトリプチカーゼ大豆寒天（TSA）中で
維持した。全ての細菌希釈はTSBを用いて行なった。

それぞれの化合物について、適当な濃度の化合物2.5ｍ
と適当な試験微生物2.5ｍとを含む１０ないし１２
本の試験管を用いた。微生物の濃度は約10⁶／ｍに調
整し、標準的なプレート計数によって確認した。

化合物と大腸菌とを含む全ての試験管を３７℃で２４時
間、４８時間及び７２時間培養した。それぞれの時間の
培養の後、それぞれの試験管から0.01ml（１０μｌ）の
培養物を取り、適当な滅菌寒天プレート上に撒いた。プ
レートを次に３７℃で２４から４８時間インキュベート
し、得られたコロニー数を計数した。

計数された数を元の数と比較した。この比較において
は、それぞれの化合物のそれぞれの濃度において、97-1
00%の殺菌効果が認められる濃度を求めた。殺菌効果が
９７％未満の場合には、増殖可能であると報告されてい
る。９７から100%の殺菌が認められる最小の化合物又は
化合物の組合せの濃度が最低殺生物濃度（ＭＢＣ）であ
る。

この試験の結果は第２表に示されている。

この結果から、２つの抗微生物剤の組合せに関し、サッ
トサイドＡ（登録商標）及びケイソンＣＧ（登録商標）
の組合せについての観察されたＭＢＣは、半分の濃度に
減少された個々の抗微生物剤に基づいて予想されるＭＢ
Ｃよりも小さかったことがわかる。

ヒドロキシメチルアミノ酢酸、その塩又はその低級アル
キルエステルと３−イソチアゾロンの組合せの微生物増
殖抑制及び殺微生物活性の相乗効果は、有意に実際的な
用途を有している。なぜなら、これによって、同一の微
生物増殖抑制効果又は殺微生物効果を得るために用いる
３−イソチアゾロン成分の量を減少させることができる
からである。３−イソチアゾロンは腐食性で皮膚刺激性
が強いのでこのことは重要である。従って、この発明の
組成物は、３−イソチアゾロン、特にケイソン（登録商
標）ファミリーが提案される全ての工業用途について、
より小さな毒性をもって用いることができる。

このような工業用途は、化粧品、トイレタリー製品、家
庭用洗浄剤における抗微生物保存料、合成ラテックス、
エマルジョン塗料及び他のコーティング、接着剤、研摩
剤、カーペット裏打組成物、界面活性剤、金属加工液
体、冷却塔システム及び水泳プールを包含する産業用及
び家庭用水処理、接着マット、ドリルマッド製剤、塗料
ペースト、スピン仕上げエマルジョン、ポリマー分散
剤、燃料並びに微生物によって汚染されやすい他の物質
のための殺生物剤としての用途を包含する。さらに重要
な用途は、木パルプからの紙の製造におけるスライムを
コントロールするためのスライム殺菌剤である。

製品中に含まれるこの発明の組成物の量は、もちろん、
処理すべき特定の製品及びその処理目的、すなわち、保
存料か殺生物剤かによって異なる。一般的に、製品の重
量を基準にして活性成分で1.0%未満でほとんどの用途に
おいて十分な効果を示す。もっとも、組成物が用いられ
る用途は多岐にわたっているので、この重量％は絶対的
な最大量ではない。

この発明の組成物は、個々の成分、例えばサットサイド
Ａ（登録商標）とケイソン（登録商標）とを共通の担体
に前混合し、次にこの前混合した組成物を製品に加える
ことによって、又は個々の成分を別々に製品に加えるこ
とによって、抗微生物保護が必要な製品に加えることが
できる。この発明は、従って、抗微生物成分を含む予め
混合された組成物も、抗微生物保護を必要とする製品の
組成の１部としての抗微生物成分をも包含する。いずれ
の場合でも、好ましい化合物及びそれらの重量比は同じ
である。特に、ヒドロキシメチルアミノ酢酸ナトリウム
と５−クロロ−２−メチル−４−イソチアゾリン−３−
オン及び２−メチル−４−イソチアゾリン−３−オンと
の組合せであって、５−クロロ−２−メチル−４−イソ
チアゾリン−３−オンと２−メチル−４−イソチアゾリ
ン−３−オンとの比が約２：１ないし約４：１であるも
のが最も好ましい。この組成物は保存すべき製品に効果
量のサットサイドＡ（登録商標）（ヒドロキシメチルア
ミノ酢酸ナトリウム）と種々のケイソン（登録商標）製
剤とを混合することによって得ることができる。

発明を好ましい具体例に基づいて説明し、例示したが、
当業者にとって、この発明の精神から逸脱することなく
種々の修飾、変更、省略及び置換が可能なことは明らか
であろう。従って、この発明は特許請求の範囲の記載に
よってのみ限定されることを意図する。

Claims (7)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】(i)ヒドロキシメチルアミノ酢酸、その塩
   及びその低級アルキルエステルから成る群より選ばれる
   化合物と、(ii)式[I]で示される１又は２以上の化合物
   とを含む工業用殺微生物及び微生物増殖抑制組成物。 （ただし、Ｒは低級アルキル基、Ｘは水素又はハロゲン
   を示す。）
2. 【請求項２】前記化合物(i)は、ヒドロキシメチルアミ
   ノ酢酸ナトリウム、ヒドロキシメチルアミノ酢酸カリウ
   ム、ヒドロキシメチルアミノ酢酸アルミニウム、ヒドロ
   キシメチルアミノ酢酸カルシウム、ヒドロキシメチルア
   ミノ酢酸マグネシウム、ヒドロキシメチルアミノ酢酸
   銅、ヒドロキシメチルアミノ酢酸亜鉛、ヒドロキシメチ
   ルアミノ酢酸メチル及びヒドロキシメチルアミノ酢酸か
   ら成る群より選ばれる特許請求の範囲第１項記載の組成
   物。
3. 【請求項３】前記化合物(i)はヒドロキシメチルアミノ
   酢酸ナトリウムである特許請求の範囲第２項記載の組成
   物。
4. 【請求項４】前記式[I]で示される１又は２以上の化合
   物は５−クロロ−２−メチル−４−イソチアゾリン−３
   −オン、２−メチル−４−イソチアゾリン−３−オン及
   びこれらの混合物である特許請求の範囲第３項記載の組
   成物。
5. 【請求項５】５−クロロ−２−メチル−４−イソチアゾ
   リン−３−オンと２−メチル−４−イソチアゾリン−３
   −オンとを約２：１ないし４：１の重量比で含む特許請
   求の範囲第４項記載の組成物。
6. 【請求項６】ヒドロキシメチルアミノ酢酸ナトリウム
   と、５−クロロ−２−メチル−４−イソチアゾリン−３
   −オンと２−メチル−４−イソチアゾリン−３−オンの
   合計との重量比は約１００：１よりも大きく約４００
   ０：１よりも小さい特許請求の範囲第５項記載の組成
   物。
7. 【請求項７】マグネシウム塩と水とをさらに含む特許請
   求の範囲第６項記載の組成物。