FI84421C - Sammansaettningar av konserveringsaemnen och anvaendningar av desamma. - Google Patents

Description

1 84421 Säilöntäainekoostumuksia ja niiden käyttöjä Tämän keksinnön kohteena ovat koostumukset, jotka sisältävät hydroksimetyyliaminoetikkahappojohdannaista ja yhtä tai useampaa 3-isotiatsoloniyhdistettä ja niiden käyttö mik-5 ro-organismien tuhoamiseksi ja mikrobisen kasvun estämiseksi.

Hydroksimetyyliaminoetikkahappo, sen suolat ja alempial-kyyliesterit ovat tunnettuja tehokkaita antimikrobisia aineita. Natriumhydroksimetyyliaminoasetaatti (CTFA: natrium-10 hydroksimetyyliglysiini) on aktiivinen aineosa antimikrobi-sessa aineessa, jota markkinoidaan tavaramerkillä Suttocide® A.

US-patenteissa 4,105,431 ja 4,252,694 on esitetty yhdisteryhmä, joita kutsutaan yleisesti 3-isotiatsoloneiksi ja 15 joilla on biosidisiä ominaisuuksia. Kathon· on biosidien tavaramerkki, jotka sisältävät näitä yhdisteitä aktiivisina aineosina. Yksityiskohtaisemmin Kathon®-biosidit sisältävät vesipitoisen seoksen, jossa on 5-kloori-2-metyyli-4-isotiat-solin-3-onia ja 2-metyyli-4-isotiatsolin-3-onia erilaisissa 20 painosuhteissa (2:1 - 4:1) ja johon on lisätty magnesiumia stabilisaattoriksi. Kathon®-valmisteiden valmistaja ehdottaa niiden käyttöä biosidinä erilaisilla teollisuusaloilla, kuten jäähdytystornivedessä, metallintyöstönesteissä, latek-siemulsioissa ja paperitehtaiden limanestossa. Niitä on eh-25 dotettu myös käytettäviksi uimaltaiden vedessä ja antimikro-bisina säilöntäaineina toalettitarvikkeissa, kosmetiikassa ja kodinpuhdistustuotteissa. Kuitenkin 3-isotiatsoloni-yh-disteiden merkittävänä haittana on niiden suuri toksisuus, etenkin niiden suuri syövyttävyys ja ihoa herkistävät omi-30 naisuudet.

Olemme todenneet, että hydroksimetyyliaminoetikkahappo-johdannaisen ja yhden tai useamman biosidisen 3-isotiatsolo-nin yhdistelmä saa aikaan synergistisen biosidisen ja anti-mikrobisen aktiivisuuden useiden mikro-organismien suhteen. 35 Synergisitistä yhdistelmä voidaa soveltaa monin tavoin, mukaanlukien alueilla, joilla käytetään tällä hetkellä Kathon®-biosidejä ja -säilöntäaineita. Synergistinen yhdis- 2 84421 telmä on edullisesti tehokkaampi, se vähentää kustannuksia ja työntekijät ja kuluttajat ovat vähemmän altistettuja tok-sikologisesti 3-isotiatsolonien ihoa herkistäville ominaisuuksille.

5 Siten keksinön tehtävänä on saada aikaan ainekoostumus, joka sisältää (i) hydroksimetyyliaminoetikkahappoa, sen suoloja tai alempialkyyliestereitä ja (ii) yhtä tai useampaa . kaavan (I): y0 10 -f 4 3 (i)

S

15 mukaista yhdistettä, missä kaavassa R on alempialkyyliryhmä, mieluummin metyyli ja X on vety tai halogeeni, etenkin kloori. Lisäämällä tehokas määrä tätä koostumusta aineeseen, jossa tarvitaan mikrobista inhibiitiota aine voidaan suojata useilta mikro-organismeilta, mukaanlukien baktee-20 reiltä, hiivalta ja homeelta.

Keksinnön mukaisen koostumuksen hydroksimetyyliamino-etikkahappokomponentti valmistetaan US-patentissa 4,337,269 esitetyllä tavalla, joka on tässä viitejulkaisuna. Kuten siinä on esitetty, tätä koostumusta valmistettaessa valmis-25 tetaan seos, jossa on glysiiniä ja emäksistä reagenssia, kuten alkalimetallihydroksidia, ja se sekoitetaan formaldehydin kanssa, jolloin glysiinin ja formaldehydin moolisuhde on n. 1:1. Muun suolan kuin alkalimetallisuolan valmistamiseksi reaktioseokseen lisätään yhdiste, joka saa aikaan alkalime-30 taliikationin korvautumisen. Tällä tavalla voidaan valmistaa useita suoloja, kuten aluminiumhydroksimetyyliaminoasetaat-ti, kalsiumhydroksimetyyliaminoasetaatti, magnesiumhydroksi-metyyliaminoasetaatti, kuparihydroksimetyyliaminoasetaatti ja sinkkihydroksimetyyliaminoasetaatti. Kun glysiinin sijas-35 ta saatetaan reagoimaan alkyyliglysinaatit, saadaan alkyyli-hydroksimetyyliaminoasetaatteja. Näistä estereistä ovat etenkin edullisia alempialkyyliesterit, esim. metyylihydrok- 3 84421 simetyyliaminoasetaatti.

Reaktion päätyttyä reaktiotuotteiden tasapainoseos saadaan suhteellisen kirkkaana vesiliuoksena. Tuotteen lopullinen muoto voi olla liuos tai kiteinen jauhe, joka liukenee 5 helposti vesipitoiseen väliaineeseen.

Keksinnön mukaisessa koostumuksessa käytettävät 3-iso-tiatsolonit valmistetaan edellä mainituissa US-patenteissa 4,252,694 ja 4,105,431 esitetyllä tavalla, jotka ovat tässä viitejulkaisuina. Kuten niissä on esitetty, nämä yhdisteet 10 voidaan valmistaa sykiisoimalla kaavan (II):

H O

I II

(-SC -C HC -NHR)9 I Δ (II)

15 H

mukainen substituoitu disulfidi-amidi, missä kaavassa sub-stituentilla R on yllä määritelty merkitys. Syklisointi suoritetaan saattamalla disulfidi-amidi reagoimaan halogenoin-tiaineen kanssa. Tällaisia halogenointiaineita ovat kloori, 20 bromi, rikkiklorodi, rikkibromidi, N-kloorisukkinimidi, N-bromisukkinimidi, jodimonokloridi jne. Mieluummin haloge-nointlaineena käytetään bromia tai klooria. Disulfidi-amidin syklisointi suoritetaan käyttämällä 3 mooliekvivalenttia ha-logenointiainetta reaktiossa. Syklisointireaktio suoritetaan 25 tyypillisesti 0° - 100°C:n lämpötilassa inertissä, vedettömässä liuottimessa, kuten bentseenissä, tolueenissa, ksylee-nissä, etyyliasetaatissa tai etyleenidikloridissä. Kun R on metyyli kaavan (II) mukaisessa disulfidi-amidi-lähtöainees-sa, saadaan 2-metyyli-4-isotiatsolin-3-oni. Käyttämällä yli-30 määrä halogenointiainetta, isotiatsoloni voidaan halogenoida 5-asemassa, jolloin saadaan 5-kloori-2-metyyli-4-isotiatso-lin-3-oni, kun halogenointiaineena on kloori.

Kathon®-valmisteissa olevat 3-isotiatsolonit ovat 5-kloori-2-metyyli-4-isotiatsolin-3-onin ja 2-metyyli-4-iso-35 tiatsolin-3-onin vesipitoisia seoksia. Näitä yhdisteitä on läsnä painosuhteissa 2:1 - 4:1 valmisteiden aktiivisina aineosina. Valmisteet sisältävät lisäksi stabilointiaineina 4 84421 magnesiumsuoloja, kuten magnesiumnitraattia ja magnesiumklo-ridia, ja vettä.

Kahden antimikrobisen aineen välinen synergismi osoitetaan, kun yhdistelmän havaittu aktiivisuus on suurempi kuin 5 odotettu kahden erillisen antimikrobisen aineen välinen ad-ditiivinen aktiivisuus. Me olemme havainneet, että Suttoci-de® A-valmisteemme, joka on natriumhydroksimetyyliaminoase-taatin vesiliuos, ja Kathon®-valmisteen yhdistelmä omaa sy-nergismin sekä mikrobisessa inhibiitiossa että mikrobiosidi-10 sessä aktiivisuudessa. Synergistinen aktiivisuus esiintyy, kun Suttocide®:n ja Kathon®:n väliset painosuhteet ovat alle 2:1 - n. 60:1. Koska Kathon®-valmisteet ovat vahvasti laimennettuja vedellä ja magnesiumsuoloilla, Suttocide®:n ja Kathon®:n yhdistelmän aktiivisten aineosien varsinainen suh-15 de on paljon korkeampi, n. 100:1 - 4000:1.

Seuraavat esimerkit havainnollistavat kokeitamme, jotka suoritettiin Kathon® CG:llä (kosmeettinen laatu), jota käytetään yleisesti säilöntäaineena kosmetiikassa ja toilettitarvikkeissa, ja Suttocide® A:lla. Kathon CG:n koostumus on 20 Aktiiviset aineosat: 5-kloori-2-metyyli-4-isotiatsolin-3-onia 1,15 % 2-metyyli-4-isotiatsolin-3-onia 0,35 %

Inertit aineosat: magnesiumsuoloja 23,0 % 25 vettä 75,5 % 100,0 %

Suttocide® A on natriumhydroksimetyyliasetaatti (100 %:nen aktiivinen aineosa).

Esitettyjen tulosten katsotaan soveltuvan kaikkiin 30 Kathon®-valmisteisiin, koska aktiivisen aineosat ovat samoja, samoin kuin muihin kaavan (I) mukaisiin isotiatsolonei-hin perustuviin valmisteisiin yhdistettynä Suttocide A:n tai muiden edellä esitettyjen hydroksimetyyliaminoetikkahappo-johdannaisten kanssa.

35 Esimerkki 1

Inhibioiva minimikonsentraatio määritettiin jokaiselle komponentille ja niiden yhdistelmällä seuraavien koeistutus- 5 84421 ten suhteen.

- Pseudomonas aeruginosa ATCC#9027 - Candida albicans ATCC#10231 - Aspergillus niger ATCC#16404 5 Jokainen sarja laimennettiin suhteessa 1:1 käyttämällä 5 ml Trypticase Soy-viljelylientä ja 5 ml tuotetta. Samat toimenpiteet suoritettiin hiiva- ja homekoenäytteiden valmistamiseksi, paitsi että laimennusliemi oli Sabouraud Dextrose, Broth. Laimennetut näytteet inokuloitiin käyttämällä 0,1 cm3 10 jokaista koeistutusta. Kaikkia putkia inkuboitiin 37°C:ssa 24 - 48 tunnin ajan ja sitten ne tutkittiin sameuden suhteen. Jokaisen tuotteen "MIC" on viimeinen kirkas putki ennen ensimmäistä sameaa putkea.

Taulukko II esittää Suttocide® A:n (100 %:nen perusta) 15 ja Kathon® CG:n (l,5-%:nen liuos) inhibioivan minimikonsen-traation (MIC) gram-negatiivisen bakteerin, Pseudomonas ae-ruginosan (ATCC n:o 9027), hiivan, Candida albicansin (ATCC n:o 10231) ja homesienen, Aspergillus niger (ATCC n:o 16404) suhteen. MIC-arvot ovat minimikonsentraatioita, joissa kukin 20 antimikrobinen aine tai yhdistelmä estää mikro-organismien kasvun. Yhdistelmän, jossa on puolet Suttocide® A:ta ja puolet Kathon® CG:tä, voitaisiin odottaa olevan vaadittu minimitaso kasvun estämiseksi, jos aktiivisuudet ovat additiivi-sia. Jos yhdistelmämäärät, jotka sisältävät vähemmän kuin 25 puolet kumpaakin, ovat inhibioivia, se osoittaa odotettua suurempaa aktiivisuutta ja siten kahden, antimikrobisen aineen synergismiä.

Taulukko 1: Inhibioiva minimikonsentraatiot (kaikki konsen-traatiot ovat ppminä) 30 P. aeruginosa C. albicans A. niger (ATCC 9027) (ATCC 10231)(ATCC 16404)

Suttocide® A

(100-%:nen akt. aineosa) 313 1250 313

Kathon® CG (l,5-%:nen 35 akt. aineosa >333 42 21 odotettu MIC (puoli-kosentraatiot) Sutto- 6 84421 cide® A/Kathon® CG 157/>167 625/21 157/11 todettu MIC Suttocide® A/

Kathon® CG 157/83 157/21 157/0,67 5 tai 79/1,33

Taulukossa I esitetyt arvot osoittavat, että kahden an-timikrobisen aineen yhdistelmien kohdalla yhdistelmille Suttocide® A:n ja Kathon® CG:n yhdistelmille todetut MIC-arvot ovat pienempiä kuin odotetut MIC-arvot, jotka perustuvat jo-10 kaisen yksilöllisesti testatun puoleen konsentraatioon vähennetyn antimikrobisen aineen tuloksiin. Nämä Suttocide® A:n ja Kathon®:n yhdistelmän tulokset osoittavat selvästi yhdistelmän synergismin.

Esimerkki 2 15 Tappavan (biosidisen) vaikutuksen minimikonsentraatio määritettiin jokaiselle komponentille ja niiden yhdistelmälle kolibakteerilla E. coli (ATCC#8739).

Bakteereja viljeltiin, ne laitettiin Petrin maljaan ja pidettiin Trypticase Soy Broth-liemessä (TSB) ja/tai Tryp-20 ticase Soy Agar-liemessä (TSA). Kaikki bakteerilaimennukset tehtiin käyttämällä TSB:tä.

Jokaiselle yhdisteelle koottiin rasia, jossa oli 10 - 12 putkea, joista jokainen sisälsi 2,5 ml yhdisteen sopivaa konsentraatiota ja 2,5 ml sopivaa testiorganismia. Organis-25 min konsentraatioksi säädettiin n. 10^/ml ja tämä vahvistettiin vakiomäärityksellä Petrin maljassa.

Kaikkia testiputkia, jotka sisälsivät yhdistettä plus E. coli-bakteeria, inkuboitiin sitten 37°C:sa 24, 48 ja 72 tunnin ajan. Jokaisen inkubointijakson jälkeen 0,01 ml (10 30 1) jokaisesta putkesta jaettiin sitten sopiville sterii leille agarlevyille. Levyjä inkuboitiin sitten 37°C:ssa 24 -48 tunnin ajan ja muodostuneet koloniat laskettiin.

Määriä verrattiin alkuperäisiin määriin. Tämä vertailu osoitti 97 - 100 %:n tuohoamisen jokaisen yhdisteen kohdalla 35 jokaisessa testatussa konsentraatiossa. Alle 97 %:n tuhoutuminen katsottiin kasvuksi. Yhdisteen tai yhdisteiden yhdistelmän alhaisin konsentraatio, jossa tapahtui 97 - 100 %:n 7 84421 tuhoutuminen, oli biosidinen minimikonsentraatio (MBC). Taulukko II; Biosidinen minimikonsentraatio (kaikki konsen-traatiot ppm:nä) E. coli 5 (ATCC 8739)

Suttocide® A (100-%:nen aktiivinen aineosa) 625

Kathon® CG (1,5 % aktiivisia aineosia) 160 10 odotettu MBC (puolikonsentraa- tiot) Suttocide® A/Kathon® CG 313/80 todettu MBC Suttocide® A/Kathon® CG 313/53

Tulokset osoittavat, että Suttocide® A:n ja Kathon®:n 15 yhdistelmän MBC oli pienempi kuin puolet kummastakin erikseen testatuista antimikrobisista aineista, jotka oli vähennetty puoleen konsentraatioon.

Hydroksimetyyliaminoetikkahapon, sen suolojen ja alempi-alkyyliestereiden ja 3-isotiatsolonien yhdistelmän synergis-20 tisellä mikrobisidisellä ja biosidisellä aktiivisuudella on merkittäviä käytännön sovellutuksia, koska se mahdollistaa pienempiä 3-isotiatsoloni-komponenttien käyttäviä määriä samanlaisen mikrobisidisen tai biosidisen vaikutuksen aikaansaamiseksi. Tämä on tärkeää, koska 3-isotiatsolonit ovat 25 erittäin syövyttäviä ja erittäin ärsyttäviä ihon suhteen. Siten tämän keksinnön mukaista koostumusta vo.idaan käyttää kaikissa sovellutuksissa, joissa on käytetty 3-isotiatsolo-neja, etenkin Kathon®-tuotteita, vähemmällä toksisuudella. Tällaisiin sovellutuksiin kuuluvat rajoituksetta käyttö 30 kosmeettisten aineiden, toilettitarvikkeiden ja kodinpuhdis-tusaineiden antimikrobisena säilöntöaineena, synteettisten lateksien, emulsiomaalien ja muiden päällysteiden, liimojen, vahojen, mattojen aluskoostumusten, pinta-aktiivisten aineiden, metallintyöstönesteiden, teollisuus- ja kotitalousveden 35 käsittelyn, mukaanlukien jäähdytystornijärjestelmien ja uima-altaiden, tarramattojen, porausliejuvalmisteiden, maa-lauspastojen, kehruun viimeistelyemulsioiden, polymeeridis- 8 84421 persioiden, polttoaineiden ja muiden mikro-organismeille alttiiden aineiden biosidinä. Eräs tärkeä sovellutusala on limanesto valmistettaessa paperia puusulpusta.

Keksinnön mukaisen koostumuksen määrä tuotteessa riippuu 5 tietenkin erityisestä käsiteltävästä tuotteesta ja käsittelyn tarkoituksesta, s.o. joko säilöntäaineena tai biosidinä. Yleensä useimpiin käyttötarkoituksiin ei tarvita enempää kuin 1,0 paino-% .aineosia tuotteen painon suhteen. Kuitenkin on selvää, että eri käyttöaloilla, joissa koostumusta voi-10 daan käyttää, tämä määrä ei ole absoluuttinen maksimi.

Keksinnön mukainen koostumus voidaan sekoittaa tuotteeseen, jossa tarvitaan antimikrobistä suojaa, esisekoittamal-la kompomentit, esim. Suttocide® A ja Kathon® yhteiseen kan-toaineeseen ja sitten lisäämällä esisekoitettu koostumus 15 tuotteeseen tai lisäämällä yksittäiset komponentit erikseen tuotteeseen. Keksinnön kohteena ovat siten sekä esisekoite-tut koostumukset, jotka sisältävät antimikrobisiä komponentteja, että koostumukset, jotka valmistetaan antimikrobistä suojaa vaativan tuotteen osana. Kummassakin tapauksessa etu-20 sijalla olevat yhdisteet ja näiden yhdisteiden painosuhteet ovat samat. Etenkin etusijalla on natriumhydroksimetyyliami-noasetaatin ja 5-kloori-2-metyyli-4-isotiatsolin-3-onin ja 2-metyyli-4-isotiatsolin-3-onin yhdistelmä, jossa 5-kloori- 2-metyyli-4-isotiatsolin-3-onin painosuhde 2-metyyli-4-iso-25 tiatsolin-3-onin suhteen on n. 2:1 - 4:1. Tämä koostumus saadaan valmistamalla säilöttävä tuote käyttämällä tehokkaita määriä Suttocide® A:ta (natriumhydroksimetyyliaminoase-taatti) ja jotakin useista Kathon®-valmisteista.

Nyt kun keksintöä on selitetty määrättyjen sovellutus-30 muotojen avulla ja esimerkeillä, alan ammattihenkilö ymmärtää helposti, että voidaan tehdä useita muunnelmia, muutoksia ja poikkeuksia poikkeamatta keksinnön puitteista. Siitä syystä tätä keksintöä rajoittavat ainoastaan seuraavat patenttivaatimukset.

Claims (10)

9 84421

1. Säilöntäainekoostumus, joka sisältää (i) hydroksi-metyyliamnoetikkahappoa, sen suoloja tai alempialkyylies-tereitä ja (ii) yhtä tai useampaa kaavan (I): 5 ,_ 4 3 5 2 ^ S 10 mukaista yhdistettä, missä kaavassa R on alempialkyyliryh-mä ja X on vety tai halogeeni.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen koostumus, tunnettu siitä, että yhdiste (i) on natriumhydroksimetyyliaminoase- 15 taatti, kaliumhydroksimetyyliaminoasetaatti, aluminiumhyd- roksimetyyliaminoasetaatti, kalsiumhydroksimetyyliamino-asetaatti, magnesiumhydroksimetyyliaminoasetaatti, kupari-hydroksimetyyliaminoasetaatti, sinkkihydroksimetyyliamino-asetaatti, metyylihydroksimetyyliaminoasetaatti tai hyd-20 roksimetyyliaminoetikkahappo.

3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen koostumus, tunnettu siitä, että yhdiste (i) on natriumhydroksimetyyliaminoase-taatti.

4. Patenttivaatimuksen 3 mukainen koostumus, tunnettu 25 siitä, että yksi tai useampi kaavan (I) mukainen yhdiste on valittu ryhmästä, johon kuuluvat 5-kloori-2-metyyli- 4-isotiatsolin-3-oni, 2-metyyli-4-isotiatsolin-3-oni ja niiden seokset.

5. Patenttivaatimuksen 4 mukainen koostumus, tunnettu 30 siitä, että mainitut koostumukset sisältävät 5-kloori-2- metyyli-4-isotiatsolin-3-onia ja 2-metyyli-4-isotiatsolin- 3- onia painosuhteessa n. 2:1 - 4:1.

6. Patenttivaatimuksen 5 mukainen koostumus, tunnettu siitä, että natriumhydroksimetyyliaminoasetaatin painosuh- 35 de 5-kloori-2-metyyli-4-isotiatsolin-3-onin ja 2-metyyli- 4- isotiatsolin-3-onin yhteispainoon on suurempi kuin 100:1 ja pienempi kuin n. 4000:1. 10 84421 i ;

7. Patenttivaatimuksen 6 mukainen koostumus, tunnettu j siitä, että se sisältää lisäksi magnesiumsuoloja ja vettä. |

8. Menetelmä mikrobikasvun ehkäisemiseksi aineessa, { joka tarvitsee mikrobistä inhibitiointia, tunnettu siitä, 5 että aineeseen lisätään tehokas mikrobikasvua ehkäisevä määrä jonkin patenttivaatimuksen 1, 2, 3, 4, 5, 6 tai 7 mukaista koostumusta.

9. Menetelmä mikro-organismien tuhoamiseksi, tunnettu siitä, että mainitut mikro-organismit saatetaan kosketuk- 10. iin jonkin patenttivaatimuksen 1, 2, 3, 4, 5, 6 tai 7 mukaisen koostumuksen biosidisesti tehokkaan määrän kanssa. n 84421