WO2000013510A1

WO2000013510A1 - Compositions antibacteriennes

Info

Publication number: WO2000013510A1
Application number: PCT/JP1999/004727
Authority: WO
Inventors: Minoru Yagi; Urara Usui
Original assignee: Kurita Water Industries Ltd.
Priority date: 1998-09-03
Filing date: 1999-08-31
Publication date: 2000-03-16
Also published as: JP3722268B2; KR20010074950A; CN1316879A; ID28716A; CN1163137C; KR100413845B1; ATE242969T1; DE69908954T2; DE69908954D1; US6429220B1; BR9913385A; EP1110455B1; ES2203167T3; EP1110455A1; EP1110455A4; TW486362B; JP2000143413A

Description

明細書抗菌性組成物技術分野

本発明は、抗菌性組成物に関する。さらに詳しくは、本発明は、イソチアゾロン化合物を含有し、かつイソチアゾロン化合物の分解を抑制し、またイソチアゾ口ン化合物の皮膚刺激性を低減することができる抗菌性組成物に関する。背景技術

5—クロロー 2—メチルー 4—イソチアゾリン一 3—オンに代表されるイソチァゾロン化合物は、抗菌力に優れていることから冷却水系、紙パルプ、塗料、接着剤、切削油、し尿処理などの各種の系のスライムコントロール剤、抗菌剤、抗藻剤、抗カビ剤として広く使用されている。し力、し、イソチアゾロン化合物は極めて不安定な化合物であるために、これらの化合物を配合した薬品を効果的に使用するためには、製品安定性向上のための検討が必要となり、さまざまな取り組みが行われてきた。

例えば、特公昭 5 4— 2 3 9 6 8号公報には、殺生物的に活性な化合物であり、種々の生物有機体、特に微生物の制御に有用であり、しかも、通常の添加物、汚染物ゃ過激な条件による分解に耐え、特に熱安定性に優れたコンプレックスとして、イソチアゾロン化合物の塩化カルシウム、塩化亜鉛などの金属塩コンプレツクスが提案されている。また、米国特許第 3 8 7 0 7 9 5号明細書には、イソチァゾロン化合物の溶液に、硝酸カルシウム、硝酸マグネシウムなどの金属硝酸塩や、亜硝酸ナトリウム、亜硝酸カルシウムなどの金属亜硝酸塩を添加することにより、イソチアゾロン化合物の分解を抑制し、安定化し得ることが報告されている。

特開昭 6 1 - 5 6 1 7 4号公報と特開昭 6 1—2 1 2 5 7 6号公報には、 5— クロロー 2—メチル一 4—イソチアゾリン一 3—オンなどのィソチアゾロン化合物を、プロピレングリコ一ル、 1， 5—ペンタンジオール、ベンジルアルコールなどの溶液とし、塩化銅、塩化ナトリウム、塩化マグネシウム、硝酸銅などの金属塩を添加したイソチアゾ口ン安定化溶液が提案されている。

し力、し、これらの製剤を水や有機溶媒でさらに希釈して使用すると、イソチアゾ口ン化合物の安定性が著しく低下するという問題があつた。特開平 5— 1 2 4 9 1 7号公報には、イソチアゾロンと L—シスチンなどの硫黄含有化合物を併用する分解に対する防護方法が提案されている。し力、し、 L一シスチンは、水及び親水性有機溶媒への溶解度が低く、配合が困難であるという問題がある。このために、ィソチアゾロン化合物の分解を抑制することができる安定性に優れた抗菌性組成物が求められていた。また、イソチアゾロン化合物は皮膚刺激性が強いものが多く、これらを配合した薬品は取扱いに十分な注意が必要であった。なお、特開平 5— 2 4 6 8 0 7号公報には、ポリリシンなどのポリカチオン化合物とィソチアゾロンとの組成物が開示されているが、ポリリシンはイソチアゾ口ン化合物の分解を抑制する作用を有しないことが分かっている。

本発明は、イソチアゾロン化合物を含有し、かつイソチアゾロン化合物の分解を抑制し、またイソチアゾロン化合物の皮膚刺激性を低減することができる抗菌性組成物を提供することを目的としてなされたものである。発明の開示

本発明者らは、上記の課題を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、特定のァミノカルボン酸及びその誘導体が、イソチアゾロン化合物を安定化し、かつイソチアゾロン化合物の皮膚刺激性を低減する作用を有することを見いだし、この知見に基づいて本発明を完成するに至った。

すなわち、本発明は、

( 1 ) —般式 [ 1 ] 又は一般式 [ 2 ] で表されるイソチアゾロン化合物及び一般式 [ 3 ] で表されるアミノカルボン酸又はその誘導体を含有することを特徴とする抗菌性組成物、

(ただし、式中、 R¹は、水素、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基又はァラルキル基である。 X及び Yは、水素若しくはハロゲン、又は、イソチアゾロン化合物の 4位置と 5位置の炭素と共にべンゼン環を形成するものである。 Mは、アルカリ金属、アルカリ土類金属、重金属又はァミンの陽イオンであり、 Zは、錯化合物を形成するに十分な溶解度を有する陽イオン Mとの化合物を形成する陰イオンである。 aは、 1又は 2であり、 nは、陰イオン Zが陽イオン Mの原子価を満たす整数である。） COOH [3]

(ただし、式中、 R²は、水素又は無置換の若しくはカルボキシル基で置換された炭素数 1〜5のアルキル基、 R³は、直鎖状又は分岐を有する炭素数 1〜5のアルキレン基、 R⁴は、水素又は無置換の若しくはカルボキシル基、力ルバモイル基、ヒドロキシル基、フヱニル基、ヒドロキシフヱニル基、ウレイド基、メチルチオ基若しくは 4ーィミダゾリル基で置換された炭素数 1〜5のアルキル基、又は、 R²と R⁴は N—（R³)b— Cと共に無置換、ヒドロキシル基置換若しくはォキソ基置換複素環基を形成するものである。 bは、 0又は 1である。）、

(2)—般式 [3] で表されるアミノカルボン酸の誘導体が、一般式 [3] で表されるアミノカルボン酸の金属塩、一般式 [3] で表される 1種若しくは 2種以上のアミノカルポン酸がぺプチド結合で結合した化合物若しくはその金属塩、一般式 [3] で表されるアミノカルボン酸と他のアミノカルボン酸がペプチド結合で結合した化合物若しくはその金属塩、一般式 [3] で表されるアミノカルボン酸の N—ァセチル化物若しくはその金属塩又は一般式 [3] で表されるアミノカルボン酸のアミドである第（1)項記載の抗菌性組成物、

(3)一般式 [1] 又は一般式 [2] で表されるイソチアゾロン化合物の含有量が、 0.1〜10重量％である第（1)項記載の抗菌性組成物、

(4)一般式 [1] 又は一般式 [2] で表されるイソチアゾロン化合物の含有量が、 0.5〜8重量％である第（3)項記載の抗菌性組成物、

(5)一般式 [3] で表されるアミノカルボン酸又はその誘導体の含有量が、一般式 [1]又は一般式 [2] で表されるイソチアゾロン化合物の 0.1〜50モル倍である第（ 1 )項記載の抗菌性組成物、

(6)一般式 [3] で表されるアミノカルボン酸又はその誘導体の含有量が、一般式 [1] 又は一般式 [2] で表されるイソチアゾロン化合物の 1〜10モル倍である第（ 5 )項記載の抗菌性組成物、

(7)一般式 [1]又は一般式 [2] で表されるイソチアゾロン化合物及び一般式 [3] で表されるアミノカルボン酸又はその誘導体が、水溶媒に溶解されてなる第（ 1 )項記載の抗菌性組成物、

(8)一般式 [1] 又は一般式 [2] で表されるイソチアゾロン化合物及び一般式 [3] で表されるアミノカルボン酸又はその誘導体が、水と親水性溶媒の混合溶媒に溶解されてなる第（1)項記載の抗菌性組成物、

(9)一般式 [1] で表されるイソチアゾロン化合物が 5—クロ口一 2—メチル一 4一イソチアゾリンー 3—オンである第（ 1 )項記載の抗菌性組成物、

(10)一般式 [2] で表されるイソチアゾロン化合物が、 5—クロ口一 2—メチルー 4一イソチアゾリン一 3—オンと塩化マグネシゥム又は硝酸マグネシゥムとの錯化合物である第（ 1 )項記載の抗菌性組成物、

(11)一般式 [3] で表されるアミノカルボン酸が、グリシンである第（1)項記載の抗菌性組成物、 (12) —般式 [3] で表されるアミノカルボン酸が、イミノニ酢酸である第（1 )項記載の抗菌性組成物、

(13) —般式 [3] で表されるアミノカルボン酸の誘導体が、グリシルグリシンである第（ 2 )項記載の抗菌性組成物、

(14) 一般式 [3] で表されるアミノカルボン酸の誘導体が、グリシルグリシルグリシンである第（2)項記載の抗菌性組成物、

(15) —般式 [3] で表されるアミノカルボン酸の誘導体が、グリシルー L一グルタミンである第（2)項記載の抗菌性組成物、

(16) —般式 [3] で表されるアミノカルボン酸の誘導体が、 L—ァラニルー L一グルタミンである第（2)項記載の抗菌性組成物、

(17) —般式 [3] で表されるアミノカルボン酸の誘導体が、 /3—ァラニルー L一ヒスチジンである第（2)項記載の抗菌性組成物、及び、

(18) —般式 [3] で表されるアミノカルボン酸の誘導体が、 L一グルタミン酸ナトリウムである第（2)項記載の抗菌性組成物、

を挙げることができる。発明を実施するための最良の形態

本発明の抗菌性組成物は、一般式 [1] 又は一般式 [2] で表されるイソチアゾロン化合物及び一般式 [3] で表されるアミノカルボン酸又はその誘導体を含有する。

一般式 [1] 及び一般式 [2] において、 R¹は、水素、アルキル基、ァルケニル基、アルキニル基又はァラルキル基である。 X及び Yは、水素若しくはハロゲン、又は、イソチアゾロン化合物の 4位置と 5位置の炭素と共にベンゼン環を形成するものである。 Mは、アルカリ金属、アルカリ土類金属、重金属又はアミンの陽イオンであり、 Zは、錯化合物を形成するに十分な溶解度を有する陽ィォン Mとの化合物を形成する陰イオンである。 aは、 1又は 2であり、 nは、陰ィオン Zが陽ィォン Mの原子価を満たす整数である。

H H

N -（R³)b - C一 COOH … [3]

R² R⁴ 一般式 [3] において、 R²は、水素又は無置換の若しくはカルボキシル基で置換された炭素数 1〜5のアルキル基、 R³は、直鎖状又は分岐を有する炭素数 1〜5のアルキレン基、 R⁴は、水素又は無置換の若しくはカルボキシル基（一 COOH) 、力ルバモイル基（一 CONH₂) 、ヒドロキシル基（一 OH) 、フエニル基（一 C₆H₅) 、ヒドロキシフヱニル基（一 C₆H₄OH) 、ゥレイド基（一 NHCONHz) 、メチルチオ基（一 SCH₃) 若しくは 4—イミダゾリル基

で置換された炭素数 1〜5のアルキル基、又は、 R²と R⁴は N— (R³)b— Cと共に無置換、ヒドロキシル基置換若しくはォキソ基置換複素環基を形成するものである。 bは、 0又は 1である。

一般式 [1] で表されるイソチアゾロン化合物としては、例えば、 2—メチル —4一イソチアゾリンー 3—オン、 2—ェチルー 4—イソチアゾリンー 3—オン、 2—ォクチルー 4一イソチアゾリン一 3—オン、 5—クロロー 2—メチル一4— イソチアゾリンー 3—オン、 5 _クロ口一 2—ォクチルー 4—イソチアゾリンー 3_オン、 4， 5—ジクロ口一 2—メチルー 4一イソチアゾリンー 3—オン、 4, 5—ジクロロ一 2—ォクチルー 4—イソチアゾリン一 3—オン、 1 , 2—べンゾイソチアゾリンー 3—オンなどを挙げることができる。一般式 [ 2 ] で表されるイソチアゾロン化合物としては、例えば、上記の一般式 [ 1 ] で表されるイソチァゾロン化合物の塩化マグネシウム、硝酸マグネシウム、塩化銅、硝酸銅、塩化カルシウムなどとの錯化合物を挙げることができる。

一般式 [ 3 ] で表されるアミノカルボン酸としては、例えば、グリシン、ァラニン、 β—了ラニン、ノくリン、ロイシン、イソロイシン、セリン、トレ才ニン、ァスパラギン酸、グルタミン酸、ァスパラギン、グルタミン、サルコシン、シトノレリン、メチォニン、 α—ァミノ酪酸、 3—ァミノ酪酸、ァ一ァミノ酪酸、 ε— アミノカプロン酸、フヱニルァラニン、チロシン、ヒスチジン、プロリン、 4一ヒドロキシプロリン、 2—ピロリドン一 5—カルボン酸、イミノニ酢酸などを挙げることができる。

一般式 [ 3 ] で表されるアミノカルボン酸がペプチド結合で結合した化合物としては、一般式 [ 3 ] で表される 1種又は 2種以上のアミノカルボン酸のみがべプチド結合で結合した化合物が好ましい。このような化合物としては、例えば、グリシルグリシン、グリシルグリシルグリシン、グリシルグリシルグリシルグリシン、グリシルァラニン、グリシルァスパラギン、グリシルロイシン、グリシルィソロイシン、グリシルフヱ二ルァラニン、グリシルプロリン、グリシルサルコシン、グリシルセリン、グリシルトレオニン、グリシルバリン、グリシルグルタミン、ァラニルァラニン、ァラニルァスパラギン、ァラニルグルタミン、ァラニルグリシン、ァラニルフヱ二ルァラニン、ァラニルチロシン、 /3—ァラニルヒスチジン、ポリァスパラギン酸、ポリグルタミン酸などを挙げることができる。一般式 [ 3 ] で表されるアミノカルボン酸の Ν—ァセチル化物としては、例えば、 Ν—ァセチルグリシン、 Ν—ァセチルァラニン、 Ν—ァセチルー L—ァスパラギン酸、 Ν—ァセチルー L—グルタミン酸、 Ν—ァセチルチロシンなどを挙げることができる。

一般式 [ 3 ] で表されるアミノカルボン酸のアミドとしては、例えば、グリシンアミドなどを挙げることができる。一般式 [3] で表される化合物又はその誘導体の金属塩としては、例えば、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩などを挙げることができる。

一般式 [3] で表されるアミノカルボン酸には、 DL—体、 L—体及び D—体が存在する場合があるが、本発明組成物には、 DL—体、 L—体及び D—体のいずれをも用いることができる。

本発明組成物において、一般式 [3] で表されるアミノカルボン酸及びその誘導体としては、グリシン及びグルタミン酸ナトリウムを特に好適に用いることができる。ダリシンとグルタミン酸ナトリウムは、溶解速度が大きいので抗菌性組成物を迅速に調製することができ、分子量が小さいので一般式 [1] 又は一般式

[2] で表されるイソチアゾロン化合物に対して一定のモル比で配合するときの添加重量が少なく、かつ工業的に大規模に生産されているので容易に入手することができる。

本発明組成物において、一般式 [1] 又は一般式 [2] で表されるイソチアゾロン化合物の濃度に特に制限はないが、 0.1~10重量％であることが好ましく、 0.5〜8重量％であることがより好ましい。一般式 [1] 又は一般式 [2] で表されるイソチアゾロン化合物の濃度が 0.1重量％未満であると、製品としての抗菌性組成物の容量が大きくなり、輸送、貯蔵などに関して経済性が損なわれるおそれがある。一般式 [1] 又は一般式 [2] で表されるイソチアゾロン化合物の濃度が 10重量％を超えると、抗菌性組成物の安定性が損なわれるおそれがある。

本発明組成物において、一般式 [3] で表されるアミノカルボン酸又はその誘導体の濃度に特に制限はないが、一般式 [1] 又は一般式 [2] で表されるイソチアゾロン化合物の 0.1〜50モル倍であることが好ましく、 1〜10モル倍であることがより好ましい。一般式 [3] で表されるアミノカルボン酸又はその誘導体の濃度がイソチアゾロン化合物の 0.1モル倍未満であると、抗菌性組成物の安定性が損なわれ、イソチアゾロン化合物が分解しやすくなるとともに、皮膚刺激性が強く現れるおそれがある。一般式 [3] で表されるアミノカルボン酸又はその誘導体の濃度は、通常はイソチアゾロン化合物の 5 0モル倍以下で十分であり、イソチアゾロン化合物の 5 0モル倍を超える一般式 [ 3 ] で表されるァミノカルボン酸又はその誘導体を配合しても、抗菌性組成物の安定性と皮膚刺激性の低減効果はそれ以上には向上しない。なお、一般式 [ 3 ] で表されるァミノカルボン酸の誘導体がポリアミノ酸である場合は、抗菌性組成物中の濃度が 0. 1 - 2 0重量％であることが好ましい。

本発明組成物に使用する溶媒は、一般式 [ 1 ] 又は一般式 [ 2 ] で表されるィソチアゾロン化合物と一般式 [ 3 ] で表されるアミノカルボン酸又はその誘導体とが溶解するものであれば、特に制限はないが、使用対象系が水系である場合が多いので、水又は親水性有機溶媒であることが好ましい。親水性有機溶媒としては、例えば、ジメチルホルムアミドなどのアミド類、エチレングリコール、プロピレングリコ一ル、ジエチレングリコ一ル、ジプロピレングリコールなどのグリコール類、メチルセ口ソルブ、フエ二ルセ口ソルブ、ジエチレングリコールモノメチルェ一テル、ジプロピレンダリコールモノメチルエーテルなどのグリコールエステル類、炭素数 8以下のアルコール類、メチルアセテート、ェチルァセテ一ト、 3—メトキシブチルアセテート、 2—エトキシェチルアセテート、 2—エトキンプロピルァセテ一ト、プロピレンカーボネートなどのエステル類などを挙げることができる。本発明の抗菌性組成物の pHは、 7以下とすることが好ましく、特に _PH 2〜5とすることが、ィソチアゾロン化合物の安定性を高める上で好ましい。

本発明の抗菌性組成物は、さらに必要に応じて、腐食防止剤、スケール防止剤、イソチアゾロン化合物以外の抗菌剤、消泡剤、界面活性剤、防藻剤などを配合することができる。

腐食防止剤としては、例えば、トリルトリァゾール、ベンゾトリァゾール、メチルベンゾトリアゾール、モリブデン酸、タングステン酸、ゲイ酸、亜硝酸、 2 —ホスホノブタン一 1 , 2 , 4—トリカルボン酸、ヒドロキシェチリデンジホスホン酸、へキサメタリン酸、トリポリリン酸、正リン酸及びこれらの塩類、塩化亜鉛、塩酸酸性塩化亜鉛、硫酸亜鉛、リグニンスルホン酸亜鉛、ヒドラジンなどを挙げることができる。

スケール防止剤としては、例えば、ポリアクリル酸、アクリル酸 Z 2—ヒドロキシェチルメタクリレー卜の共重合物、ァクリノレ酸 Z 2—ヒドロキシェチルメタクリレートノメチルァクリレー卜の共重合物、ァクリル酸 Zァリルグルシジルェ一テル類の共重合物、ァクリル酸 2—ヒドロキシー 3—ァリロキシー 1—プロパンスルホン酸の共重合物、アクリル酸/イソプレンスルホン酸の共重合物、ァクリル酸 Zビニルスルホン酸の共重合物、アタリル酸 Zァリルスルホン酸の共重合物、ポリマレイン酸、マレイン酸又は無水マレイン酸 Zイソブチレンの共重合物、マレイン酸又は無水マレイン酸 Zスチレンスルホン酸の共重合物、マレイン酸又は無水マレイン酸 Zァクリル酸の共重合物、マレイン酸又は無水マレイン酸 Z 2—アクリルアミドー 2—メチルプロパンスルホン酸の共重合物、マレイン酸又は無水マレイン酸ノアミレン酸の共重合物、マレイン酸又は無水マレイン酸ノァリル化蛍光物質（5—ァリルべンゾスべレノールなど）の共重合物、ポリアクリルアミド、ポリイタコン酸及びこれらの塩類などを挙げることができる。

抗菌剤としては、例えば、 2—プロモー 2—二トロー 1 , 3—プロパンジォール、 2 , 2—ジブロモ一 2—二トロエタノールなどのハロゲン化脂肪族ニトロ化合物及びこれらのエステル類、ジブロモニトリ口プロピオンアミド、メチレンビスチオシァネ一トなどのアルキレンビスチオシァネ一ト、 1 , 4一ビスブロモアセトキシ一 2—ブテン、へキサブロモジメチルスルホン、 5—クロロー 2， 4 , 6 —トリフルォロイソフタロニトリノレ、テトラクロ口イソフタロニトリルなどのィソフ夕ロニトリル系化合物、ジメチルジチ才力ルバメート、 4 , 5—ジクロ口一 1， 2—ジチオール一 3—オン、 3 , 3 , 4 , 4 ,—テトラクロロテトラヒドロチォフヱン一 1 , 1一ジォキシド、トリヨ一ドアリルアルコール、ブロモニトロスチレン、グルタルアルデヒド、フタルアルデヒド、イソフタルアルデヒド、テレフタルアルデヒドなどのアルデヒド系化合物、ジクロログリオキシム、 α—クロ口ベンズアルドキシムァセテ一ト、 α—クロ口べンズアルドキシムなどのベンズァルドキシム系化合物、 5， 5—ジメチルヒダントインなどを挙げることができる。消泡剤としては、例えば、シリコン系又は非シリコン系消泡剤を、界面活性剤としては、例えば、ァニオン性、カチオン性、ノニオン性、両性界面活性剤を、防藻剤としては、例えば、ァメトリンのようなトリアジン化合物を挙げることができる。

本発明組成物の態様として、一般式 [ 1 ] 又は一般式 [ 2 ] で表されるイソチァゾロン化合物 0. 1〜1 0重量％、一般式 [ 3 ] で表されるアミノカルボン酸又はその誘導体 0. 1〜2 0重量％、腐食防止剤 0〜5 0重量％、スケール防止剤 0〜5 0重量％、抗菌剤 0〜3 0重量％、消泡剤 0〜1 0重量％、界面活性剤 0〜1 0重量％、防藻剤 0〜1 0重量％及び水又は親水性有機溶媒 3 0〜9 9重量％を含有する抗菌性組成物を挙げることができる。

本発明の抗菌性組成物は、その対象及び目的に応じて、適宜濃度を選定して使用することができる。例えば、紙パ抄紙系や冷却水系などのスライム防止を目的とする場合は、イソチアゾロン化合物の濃度が 0. 1〜2 5 gZm³であることが好ましく、合成樹脂ェマルジヨン、でんぷん糊、でんぷんスラリー、塗料、金属加工油などの防腐を目的とする場合は、ィソチアゾロン化合物の濃度が 1〜5 , 0 0 0 g/m³であることが好ましい。

本発明の抗菌性組成物は、ィソチアゾロン化合物とァミノカルボン酸又はその誘導体を含有し、経時安定性と熱安定性に優れ、長期間にわたって保存してもィソチアゾロン化合物の分解を生ずることがなく、ィソチアゾロン化合物に基づく優れた抗菌効果を発揮するとともに、ィソチアゾロン化合物の皮膚刺激性が低減されているので、容易に取り扱うことができる。

実施例

以下に、実施例を挙げて本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例によりなんら限定されるものではない。

なお、実施例及び比較例において、抗菌性組成物の皮膚刺激性は、下記の方法により評価した。

調製した抗菌性組成物について、各々 3匹の白色ゥサギ（ニュージーランドホワイト種）を用いて皮膚刺激性スクリーニング試験を行う。ゥサギの正常皮膚の 1ケ所を試験部位とし、各試験部位に希釈しない抗菌性組成物 0. 5 mlをガーゼのパッチにつけ、 4時間覆う。 4時間後パッチを取り除き、試験部位を洗浄したのち、 1時間、 2 4時間、 4 8時間及び 7 2時間後の皮膚刺激性を、下記の基準に従って観察記録する。記録した紅斑と浮腫の数値の合計を平均して算出し、皮膚一次刺激性指数（P 1 I、 0〜8で数値化される。）として表示する。

紅斑の形成

0 ：紅斑なし。

1 ：非常に軽度の紅斑（かろうじて識別できる）。

2 ：はっきりした紅斑。

3 ：中程度ないし高度の紅斑。

4 ：高度の紅斑からわずかな痂皮の形成まで。

浮腫の形成

0 ：浮腫なし。

1 ：非常に軽度の浮腫（かろうじて識別できる）。

2 ：軽度の浮腫（はっきりした膨隆による明確な縁が識別できる）。

3 ：中程度の浮腫（約 1匪の膨隆）。

4 ：高度の浮腫（約 1匪の膨隆と暴露範囲を越えた広がり）。

実施例 1

5—クロロー 2—メチルー 4一イソチアゾリン一 3—オンを 1 1重量％、 2 - メチルー 4—イソチアゾリン一 3—オンを 1重量％含有するエチレンダリコール溶液 [ Z O N E N— F、巿川合成化学 (株)製] 5. 0重量部、グリシン 0. 6 2重量部及び水 9 4. 3 8重量部を混合して均一に溶解し、抗菌性組成物を調製した。この抗菌性組成物は、 5—クロ口一 2—メチル一4—イソチアゾリン一 3—オンと 2—メチル一 4一イソチアゾリン一 3—オンの合計モル数に対して 2モル倍のグリシンを含有する。

グリシンの代わりに、一般式 [ 3 ] で表されるアミノカルボン酸又はその誘導体として、ァラニン、 β—了ラニン、 D L—セリン、 D L—トレォニン、 D L— ァスパラギン、 L一グルタミン、サルコシン、 D L— /?—ァミノ酪酸、ァ一アミノ酪酸、 D L—メチォニン、ィミノ二酢酸、グリシルグリシン、グリシルグリシルグリシン、グリシルグリシルグリシルグリシン、グリシルー L一グルタミン、 L一ァラニルー L一グルタミン、 3—ァラニルー L—ヒスチジン、ピロリドン力ルボン酸、 N—ァセチルダリシン、 N—ァセチル一 Lーチロシン、 L—ァスパラギン酸ナトリウム、 L—グルタミン酸ナトリウム、シトノレリン、フエ二ルァラ二ン及びグリシンアミドを用いて、 5—クロロー 2—メチルー 4—イソチアゾリン一 3—オンを 1 1重量％、 2—メチルー 4一イソチアゾリン一 3—オンを 1重量 %含有するエチレングリコ一ル溶液 [ Z O N E N— F、市川合成化学 (株)製] 5. 0重量部、 5—クロ口一 2—メチル一 4—イソチアゾリン一 3—オンと 2—メチルー 4一イソチアゾリン一 3—オンの合計モル数に対して 2モル倍の一般式 [ 3 ] で表されるアミノカルボン酸又はその誘導体及び全量を 1 0 0. 0重量部とする水を混合して均一に溶解し、さらに 2 5種の抗菌性組成物を調製した。

得られた 2 6種の抗菌性組成物を室温で 1力月間放置したが、抗菌性組成物はすべて透明な液体の状態を保ち、析出物は認められなかった。

比較例 1

5—クロロー 2—メチル一 4一イソチアゾリンー 3—オンを 1 1重量％、 2— メチル一 4—イソチアゾリン一 3—オンを 1重量％含有するエチレングリコール溶液 [ Z O N E N— F、巿川合成化学 (株)製] 5. 0重量部及び水 9 5. 0重量部を混合して均一に溶解し、抗菌性組成物を調製した。

この抗菌性組成物を室温で 1力月間放置したところ、黄橙色の析出物の発生が認められた。

実施例 1及び比較例 1の結果を、第 1表に示す。

第 1表

第 1表に見られるように、 5—クロ口一 2—メチル一4—イソチアゾリン一 3 —オンと 2—メチルー 4—イソチアゾリン一 3—オンを含有し、一般式 [3] で表されるァミノカルボン酸又はその誘導体を含有しな、比較例 1の抗菌性組成物は、室温で 1力月間放置すると析出物が発生するが、一般式 [ 3 ] で表されるァミノカルボン酸又はその誘導体を含有する実施例 1の抗菌性組成物は、室温で 1 力月間放置しても外観的な変化は認めらず、経時的安定性に優れることが分かる実施例 2

実施例 1で調製した抗菌性組成物のうち 2 3種を、 6 0 °Cに保った恒温槽中に 4 8時間放置したのち、 5—クロ口一 2—メチル一 4—イソチアゾリン一 3—才ンの含有量を高速液体クロマトグラフィーにより測定し、その残留率を計算した。グリシンを含有する抗菌性組成物の 5—クロロー 2—メチルー 4—イソチアゾリン一 3—オンの残留率は、 7 6 %であった。その他の抗菌性組成物の 5—クロ口一 2—メチルー 4一イソチアゾリンー 3—オンの残留率を、第 2表に示す。

比較例 2

比較例 1で調製した抗菌性組成物を、 6 0 °Cに保った恒温槽中に 4 8時間放置したのち、 5—クロ口一 2—メチル一 4—イソチアゾリン一 3—オンの含有量を高速液体クロマトグラフィーにより測定した。クロマトグラムに 5—クロ口一 2 —メチル一 4—イソチアゾリン一 3—オンのピークは現れず、 5—クロ口一 2— メチルー 4—イソチアゾリン一 3—オンは完全に分解していた。

比較例 3

5—クロ口一 2—メチル一 4一イソチアゾリン一 3—オンを 1 1重量％、 2— メチル一 4—イソチアゾリン一 3—オンを 1重量％含有するエチレングリコール溶液 [ Z O N E N— F、市川合成化学 (株)製] 5. 0重量部、ポリリシン 2. 0重量部及び水 9 3. 0重量部を混合して均一に溶解し、抗菌性組成物を調製した。この抗菌性組成物を、 6 0 °Cに保った恒温槽中に 4 8時間放置したのち、 5— クロ口一 2—メチル一 4 Tソチアゾリン一 3—ォンの含有量を高速液体クロマトグラフィ一により測定した。クロマトグラムに 5—クロ口一 2—メチル一 4一イソチアゾリンー 3—オンのピークは現れず、 5—クロ口一 2—メチル一 4—ィソチアゾリンー 3—オンは完全に分解していた。

実施例 2及び比較例 2〜 3の結果を、第 2表に示す。第 2表

第 2表に見られるように、 5—クロ口一 2—メチル一4—イソチアゾリンー 3 —オンと 2—メチル一4—イソチアゾリン一 3—オンを含有し、一般式 [3] で表されるアミノカルボン酸又はその誘導体を含有しない比較例 2の抗菌性組成物は、 60°Cで 48時間放置すると、 5—クロ口一 2—メチルー 4—イソチアゾリン一 3—オンが完全に分解してしまう。し力、し、一般式 [3] で表されるァミノカルボン酸又はその誘導体を含有する実施例 2の抗菌性組成物は、 60°Cで 48 時間放置しても、 5—クロ口一 2—メチルー 4—イソチアゾリン一 3—オンの残留率が高く、熱安定性に優れている。特に、一般式 [3] で表されるァミノカルボン酸どうしがべプチド結合で結合した化合物であるグリシルグリシン、グリシルグリシルグリシン、グリシルグリシルグリシルグリシン、グリシルー L—グルタミン、 L—ァラニル一 L—グルタミンを含有する抗菌性組成物では、 5—クロロー 2—メチルー 4一イソチアゾリン一 3—オンは全く分解することなく、残留率 100%を保っている。一般式 [3] で表されるアミノカルボン酸の誘導体に類似する化合物であっても、 R ⁴がァミノ基で置換されたアルキル基であるポリリシンを含有する比較例 3の抗菌性組成物は、熱安定性が悪く、 60¾で48時間放置すると、 5—クロロー 2—メチル一4一イソチアゾリン一 3—オンが完全に分解してしまう。

実施例 3

5—クロロー 2—メチル一4—イソチアゾリン一 3—オンを 11重量％、 2- メチルー 4—イソチアゾリンー 3—オンを 1重量％含有するエチレングリコール溶液 [ZONEN— F、巿川合成化学 (株)製] の代わりに、 5—クロロー 2—メチル一 4—イソチアゾリンー 3—オンを 11重量％、 2—メチルー 4—イソチアゾリンー 3—オンを 3重量％、塩化マグネシウム及び硝酸マグネシウムを含有する水溶液 [KATHON— WT、ロームアンドハース社製] を用い、一般式 [3] で表されるアミノカルボン酸の誘導体としてグリシルダリシン、グリシルグリシノレグリシン、グリシルグリシルグリシルグリシン、グリシルー L—グルタミン及び L—ァラニル一 Lーグルタミンを用い、実施例 2と同様にして 5種の抗菌性組成物を調製し、 60°Cに保った恒温槽中に 48時間放置したのち、 5—クロ口一 2—メチル一4一イソチアゾリン一 3—オンの含有量を高速液体クロマトグラフィ一により測定した。

5—クロ口一 2—メチル一4—イソチアゾリン一 3—オンの残留率は、すべて 100%であった。

比較例 4 5—クロ口一 2—メチル一 4一イソチアゾリン一 3—オンを 1 2— メチルー 4—イソチアゾリン一 3—オンを 3重量％、塩化マグネシゥム及び硝酸マグネシウムを含有する水溶液 [K A T H O N— WT、口一ムアンドハース社製] 5. 0重量部及び水 9 5. 0重量部を混合して均一に溶解し、抗菌性組成物を調製し/ ο

この抗菌性組成物を 6 0。Cで 4 8時間放置したのち、 5—クロ口— 2—メチル一 4一イソチアゾリン一 3—オンの含有量を高速液体クロマトグラフィ一により測定した。 5—クロ口一 2—メチル一 4—イソチアゾリン一 3—オンの残留率は、 5 1 %であった。

実施例 3及び比較例 4の結果を、第 3表に示す。第 3表

第 3表に見られるように、一般式 [ 3 ] で表されるアミノカルボン酸がぺプチド結合で結合した化合物であるグリシルグリシン、グリシルグリシルグリシン、グリシルグリシルグリシルグリシン、グリシル一 L一グルタミン、 L一ァラニル — L一グルタミンを含有する実施例 3の抗菌性組成物は、 6 0 °Cで 4 8時間放置しても、 5—クロ口一 2—メチルー 4一イソチアゾリン一 3—オンは全く分解することなく、残留率 1 0 0 %を保っている。一方、一般式 [ 3 ] で表されるアミノカルボン酸又はその誘導体を含有しない比較例 4の抗菌性組成物は、熱安定性が低く、 6 0 °Cで 4 8時間放置すると、 5—クロロー 2—メチル一 4—イソチアゾリンー 3—オンは、その約半量が分解してしまう。

実施例 4 5—クロロー 2—メチルー 4 Γソチアゾリンー 3—オンを 11重量％、 2- メチルー 4—イソチアゾリン一 3—オンを 1重量％含有するエチレングリコール溶液 [ZONEN— F、巿川合成化学 (株)製] 5.0重量部、グリシルグリシン 1.09重量部及び水 93.91重量部を混合して均一に溶解し、抗菌性組成物を調製した。この抗菌性組成物は、 5—クロロー 2—メチル一4一イソチアゾリン一 3—オンと 2—メチルー 4—イソチアゾリン一 3—オンの合計モル数に対して 2モル倍のグリシルグリシンを含有する。 Ba c i l u s s ub t i l l u s を用いて、この抗菌性組成物の増殖阻止効果を調べた。

ペプトン 1 g/リツトル及び酵母エキス 1 g リットルを含む pH 7の液体培地に、 Ba c i l u s s ub t i l l u sを 10⁶個 Zralとなるように接種し、上記の抗菌性組成物を濃度が 2 Omg/リットル、 6 Omg リットル及び 10 Omgノリットルとなるように添加し、 30°Cで 24時間振盪培養した。抗菌性組成物の濃度が 2 Omgノリットルの場合は増殖阻止効果は認められなかったが、濃度が 6 0 mg リットル及び 10 Omg リットルの場合は増殖阻止効果が認められた。上記の抗菌性組成物を室温で 1力月放置したのち、同様にしてふたたび増殖阻止効果を調べた。抗菌性組成物の濃度が 20 nig リットルの場合は増殖阻止効果は認められなかつたが、濃度が 60 rag/リットル及び 100 mgZリットルの場合は増殖阻止効果が認められた。

比較例 5

5—クロロー 2—メチル一4—イソチアゾリン一 3—オンを 11重量％、 2- メチルー 4—イソチアゾリンー 3—オンを 1重量％含有するエチレングリコール溶液 [ZONEN— F、巿川合成化学 (株)製] 5.0重量部及び水 95.0重量部を混合して均一に溶解し、抗菌性組成物を調製した。この抗菌性組成物の B a c i l u s s ub t i l l u sに対する増殖阻止効果を、実施例 4と同様にして調べた。抗菌性組成物の濃度が 2 OmgZリットルの場合は増殖阻止効果は認められなかったが、濃度が 6 OmgZリットル及び 10 Omg/リットルの場合は増殖阻止効果が認められた。

上記の抗菌性組成物を室温で 1力月放置したのち、同様にしてふたたび増殖阻止効果を調べた。抗菌性組成物の濃度が 2 Omg リットル、 60 rag リットル及び 10 Omgノリットルのいずれの場合にも、増殖阻止効果は認められなかった。実施例 4及び比較例 5の結果を、第 4表に示す。第 4表

第 4表に見られるように、比較例 5で調製した抗菌性組成物を室温で 1力月放置すると、 Ba c i l u s s ub t i l l u sに対する増殖阻止効果が全く失われるのに対して、実施例 4で調製したグリシルグリシンを含有する抗菌性組成物は、室温で 1力月放置したのちも増殖阻止効果を有し、本発明の抗菌性組成物が経時的安定性に優れることが分かる。

実施例 5

実施例 1と同様にして、一般式 [3] で表されるアミノカルボン酸又はその誘導体として、グリシン、 L—グルタミン酸ナトリウム、ィミノ二酢酸及びグリシルグリシンを用い、 5—クロロー 2—メチル一4一イソチアゾリン一 3—オンを 11重量％、 2—メチル一4—イソチアゾリンー 3—オンを 1重量％含有するェチレングリコール溶液 [ZONEN— F、巿川合成化学 (株)製] 5.0重量部、 5—クロロー 2—メチルー 4—イソチアゾリンー 3—オンと 2—メチルー 4—ィソチアゾリン一 3—オンの合計モル数に対して 2倍モルのァミノカルボン酸又はその誘導体及び全量を 1 0 0. 0重量部とする水を混合して均一に溶解し、 4種の抗菌性組成物を調製した。

これらの抗菌性組成物について、上述の皮膚刺激性試験を行つた。

比較例 6

5—クロ口一 2—メチル一 4一イソチアゾリン一 3—オンを 1 1重量％、 2— メチルー 4一イソチアゾリン一 3—オンを 1重量％含有するエチレングリコール溶液 [ZONEN—F、巿川合成化学 (株)製] 5.0重量部及び水 95.0重量部を混合して均一に溶解し、抗菌性組成物を調製した。

この抗菌性組成物について、上述の皮膚刺激 t性試験を行った。

実施例 5及び比較例 6の結果を、第 5表に示す。 O

第 5表 .

経過スコア皮膚一次アミノカルボン酸

種別 1時間 2 4時間 4 8時間 7 2時間刺激性指数紅斑 2. 3 3 2. 3 3 2. 6 7 3 CO. 3 3

グリシン 4. 0 0 3. 0 0 3. 0 0 2. 00 5. 6 7 口 Π 6. 3 3 5. 3 3 5. 6 7 5. 33

紅斑 2.33 2.67 3.33

L—グルタミン酸

4. 0 0 3. 0 0 3. 0 0 2. 0 0 5. 6 7 ナトリウム

□ PI 6. 3 3 5. 3 3 5. 6 7 5. 33

実施例 5

紅斑 2. 33 3. 0 0 2. 6 7 3. 33

ィミノニ酢酸 4. 0 0 2. 3 3 2. 0 0 2. 00 5. 42

Π301 6. 3 3 5. 3 3 4. 6 7 5. 3 3

紅斑 2. 0 0 2. 6 7 2. 6 7 2. 6 7

グリシルグリシン 4. 0 0 2. 6 7 2. 3 3 2. 0 0 5. 2 5 口 tl 1 6. 0 0 5. 3 4 5. 0 0 4. 6 7

紅斑 3. 3 3 3. 0 0 3. 3 3

比較例 6 なし 4. 0 0 4. 0 0 4. 0 0 4. 0 0 7. 25 an 1 7. 3 3 7. 0 0 7. 3 3 7. 3 3 第 5表に見られるように、アミノカルボン酸又はその誘導体の有無以外は同じ組成の実施例 5と比較例 6を比べると、グリシン、 L—グルタミン酸ナトリウム、ィミノニ酢酸又はグリシルグリシンを含有する実施例 5の抗菌性組成物の方が、ァミノカルボン酸又はその誘導体を含有しない比較例 6の抗菌性組成物より皮膚一次剌激指数が小さく、ァミノカルボン酸又はその誘導体を配合することにより、ィソチアゾロン化合物を含有する抗菌性組成物の皮膚刺激性が低減されることが分かる。産業上の利用可能性

本発明の抗菌性組成物は、ィソチアゾロン化合物とァミノカルボン酸又はその誘導体を含有し、経時安定性と熱安定性に優れ、長期間にわたって保存してもィソチアゾロン化合物の分解を生ずることがなく、ィソチアゾロン化合物に基づく優れた抗菌効果を発揮するとともに、ィソチアゾロン化合物の皮膚刺激性が低減され、容易に取り扱うことができる。

Claims

請求の範囲

1. 一般式 [1] 又は一般式 [2] で表されるイソチアゾロン化合物及び一般式 [3] で表されるアミノカルボン酸又はその誘導体を含有することを特徴とする抗菌性組成物。

(ただし、式中、 R¹は、水素、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基又はァラルキル基である。 X及び Υは、水素若しくはハロゲン、又は、イソチアゾロン化合物の 4位置と 5位置の炭素と共にベンゼン環を形成するものである。 Μは、アルカリ金属、アルカリ土類金属、重金属又はァミンの陽イオンであり、 Ζは、錯化合物を形成するに十分な溶解度を有する陽イオン Μとの化合物を形成する陰イオンである。 aは、 1又は 2であり、 nは、陰イオン Zが陽イオン Mの原子価を満たす整数である。）

H H

\ I

N-(R³)b-C-COOH [3]

R² R⁴

(ただし、式中、 R²は、水素又は無置換の若しくはカルボキシル基で置換された炭素数 1〜5のアルキル基、 R³は、直鎖状又は分岐を有する炭素数 1〜5のアルキレン基、 R⁴は、水素又は無置換の若しくはカルボキシル基、力ルバモイル基、ヒドロキシル基、フヱニル基、ヒドロキシフヱニル基、ゥレイド基、メチルチオ基若しくは 4—イミダゾリル基で置換された炭素数 1〜5のアルキル基、又は、 R²と R⁴は N— (R³)b— Cと共に無置換、ヒドロキシル基置換若しくはォキソ基置換複素環基を形成するものである。 bは、 0又は 1である。）

2. 一般式 [3] で表されるアミノカルボン酸の誘導体が、一般式 [3] で表されるァミノカルボン酸の金属塩、一般式 [3] で表される 1種若しくは 2種以上のァミノカルボン酸がぺプチド結合で結合した化合物若しくはその金属塩、一般式 [3] で表されるアミノカルボン酸と他のアミノカルボン酸がペプチド結合で結合した化合物若しくはその金属塩、一般式 [3] で表されるアミノカルボン酸の N—ァセチル化物若しくはその金属塩又は一般式 [3] で表されるァミノカルボン酸のアミドである請求項 1記載の抗菌性組成物。

3. 一般式 [1] 又は一般式 [2] で表されるイソチアゾロン化合物の含有量が、 0.1〜10重量％である請求項 1記載の抗菌性組成物。

4. 一般式 [1] 又は一般式 [2] で表されるイソチアゾロン化合物の含有量が、 0.5〜8重量％である請求項 3記載の抗菌性組成物。

5. 一般式 [3] で表されるアミノカルボン酸又はその誘導体の含有量が、一般式 [1] 又は一般式 [2] で表されるイソチアゾロン化合物の 0.1〜50モル倍である請求項 1記載の抗菌性組成物。

6. 一般式 [3] で表されるアミノカルボン酸又はその誘導体の含有量が、一般式 [1] 又は一般式 [2] で表されるイソチアゾロン化合物の 1〜10モル倍である請求項 5記載の抗菌性組成物。

7. —般式 [1] 又は一般式 [2] で表されるイソチアゾロン化合物及び一般式 [3] で表されるアミノカルボン酸又はその誘導体が、水溶媒に溶解されてなる請求項 1記載の抗菌性組成物。

8. 一般式 [1] 又は一般式 [2] で表されるイソチアゾロン化合物及び一般式 [3] で表されるアミノカルボン酸又はその誘導体が、水と親水性溶媒の混合溶媒に溶解されてなる請求項 1記載の抗菌性組成物。

9. 一般式 [1] で表されるイソチアゾロン化合物が 5—クロ口— 2—メチルー 4一イソチアゾリンー 3—オンである請求項 1記載の抗菌性組成物。

10. —般式 [2] で表されるイソチアゾロン化合物が、 5—クロロー 2—メチルー 4一イソチアゾリン一 3—オンと塩化マグネシゥム又は硝酸マグネシゥムとの錯化合物である請求項 1記載の抗菌性組成物。

11. 一般式 [3] で表されるアミノカルボン酸が、グリシンである請求項 1記載の抗菌性組成物。

12. —般式 [3] で表されるアミノカルボン酸が、イミノニ酢酸である請求項 1記載の抗菌性組成物。

13. 一般式 [3] で表されるァミノカルボン酸の誘導体が、グリシルグリシンである請求項 2記載の抗菌性組成物。

14. —般式 [3] で表されるァミノカルボン酸の誘導体が、グリシルグリシルグリシンである請求項 2記載の抗菌性組成物。

15. —般式 [3] で表されるアミノカルボン酸の誘導体が、グリシルー L—グルタミンである請求項 2記載の抗菌性組成物。

16. —般式 [3] で表されるアミノカルボン酸の誘導体が、 L—ァラニル一 L —ダルタミンである請求項 2記載の抗菌性組成物。

17. —般式 [3] で表されるアミノカルボン酸の誘導体が、 —ァラニルー L —ヒスチジンである請求項 2記載の抗菌性組成物。

18. —般式 [3] で表されるアミノカルボン酸の誘導体が、 L—グルタミン酸ナ卜リウムである請求項 2記載の抗菌性組成物。