CN1163137C - 抗微生物组合物 - Google Patents

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Abstract

提供了抗微生物组合物，其特征在于，它包含由通式[1]或通式[2]代表的异噻唑酮化合物和由通式[3]代表的氨基羧酸或其衍生物。包含异噻唑酮化合物的这些组合物能抑制异噻唑酮化合物的分解，减少由异噻唑酮化合物导致的皮肤刺激。

Description

抗微生物组合物
                       技术领域
本发明涉及抗微生物组合物。更确切地说，本发明涉及这样的抗微生物组合物，该组合物包含异噻唑酮化合物，抑制异噻唑酮化合物的分解，并减少由异噻唑酮化合物导致的皮肤刺激。
                       背景技术
异噻唑酮化合物的典型例子是5-氯-2-甲基-4-异噻唑啉-3-酮，表现出优异的抗微生物性质，广泛用作粘泥控制剂、杀细菌剂、杀藻剂和杀真菌剂，用于各种系统，例如冷却水系统、造纸和纸浆工业、涂料工业、粘结材料工业、切削油处理和污水处理。不过，异噻唑酮化合物是非常不稳定的，为了有效利用含有这些化合物的试剂，必须提高该试剂的稳定性。因此，针对这种改进已经进行了各种研究。
例如，在日本专利申请公报昭54(1979)-23968的说明书中，提出异噻唑酮化合物与诸如氯化钙和氯化锌等金属盐的配合物作为具有杀死生物体活性的配合物，可用于控制各种类型生物体，特别是微生物，在普通添加剂或污染物的存在下或在恶劣条件下不易分解，显示优异的热稳定性。在美国专利3870795的说明书中，报道异噻唑酮化合物通过抑制分解得以稳定，方法是向异噻唑酮化合物溶液中加入金属硝酸盐，例如硝酸钙和硝酸镁，或金属亚硝酸盐，例如亚硝酸钠和亚硝酸钙。
在日本专利申请未审公开昭61(1986)-56174和昭61(1986)-212576的说明书中，提出了异噻唑酮化合物的稳定溶液，其制备方法是向诸如5-氯-2-甲基-4-异噻唑啉-3-酮等异噻唑酮化合物的丙二醇、1，5-戊二醇或苯甲醇溶液中加入金属盐，例如氯化铜、氯化钠、氯化镁和硝酸铜。
不过，上述试剂和溶液所具有的缺点在于，当试剂和溶液进一步用水或有机溶剂稀释时，异噻唑酮化合物的稳定性明显被破坏了。在日本专利申请未审公开平5(1993)-124917的说明书中，提出了防止异噻唑酮化合物分解的方法，该方法将诸如L-胱氨酸等含硫化合物与异噻唑酮化合物结合使用。不过，该方法所具有的缺点在于，L-胱氨酸在水和亲水性有机溶剂中的溶解度较小，难以将L-胱氨酸与异噻唑酮化合物混合。因此，一直需要既抑制异噻唑酮化合物分解又显示优异稳定性的抗微生物组合物。异噻唑酮化合物常常刺激皮肤，含有异噻唑酮化合物的试剂必须谨慎处置。在日本专利申请未审公开平5(1993)-246807的说明书中，公开了含有诸如聚赖氨酸等聚阳离子化合物和异噻唑酮化合物的组合物。不过，已知这些组合物不显示抑制异噻唑酮化合物分解的作用。
                       发明的公开
本发明的目的是提供抗微生物组合物，该组合物包含异噻唑酮化合物，抑制异噻唑酮化合物的分解，并减少由异噻唑酮化合物导致的皮肤刺激。
为达到上述目的而进行了广泛研究，结果发现，特定的氨基羧酸及其衍生物表现出稳定异噻唑酮化合物和减少由异噻唑酮化合物导致的皮肤刺激的作用。在此认识的基础上完成了本发明。
本发明提供：
(1)抗微生物组合物，包含由通式[1]或通式[2]代表的异噻唑酮化合物和由通式[3]代表的氨基羧酸或该氨基羧酸的衍生物：
Figure C9981060000071
其中R1代表氢原子、烷基、烯基、炔基或芳烷基，X和Y各自代表氢原子或卤原子，或者与该异噻唑酮化合物4-位和5-位上的碳原子结合形成苯环，M代表碱金属、碱土金属、重金属或胺的阳离子，Z代表阴离子，它与由M代表的阳离子结合形成一种化合物，该化合物具有足以形成配位化合物的溶解度，a代表1或2，n代表由Z代表的阴离子满足由M代表的阳离子化合价所需的整数；
其中R2代表氢原子或具有1至5个碳原子的烷基，该烷基是未取代的或者被羧基取代，R3代表具有1至5个碳原子的直链或支链亚烷基，R4代表氢原子或具有1至5个碳原子的烷基，该烷基是未取代的或者被羧基、氨基甲酰基、羟基、苯基、羟基苯基、脲基、甲硫基或4-咪唑基取代，R2和R4与N-(R3)b-C结合形成杂环基，该杂环基是未取代的或者被羟基或氧取代，其中b代表0或1；和
(2)根据(1)的抗微生物组合物，其中由通式[3]代表的氨基羧酸的衍生物是由通式[3]代表的氨基羧酸的金属盐；具有这样结构的化合物，其中一种或多种类型的由通式[3]代表的氨基羧酸通过肽键彼此键合，或该化合物的金属盐；具有这样结构的化合物，其中由通式[3]代表的氨基羧酸通过肽键与另一种不同的氨基羧酸键合，或该化合物的金属盐；由通式[3]代表的氨基羧酸的N-乙酰化合物或该化合物的金属盐；或由通式[3]代表的氨基羧酸的酰胺。
本发明优选的实施方式包括：
(3)在(1)和(2)中任一个所述的抗微生物组合物，包含0.1至10重量％的由通式[1]或通式[2]代表的异噻唑酮化合物；和
(4)在(1)、(2)和(3)中任一个所述的抗微生物组合物，它包含的由通式[3]代表的氨基羧酸或其衍生物的摩尔量是由通式[1]或通式[2]代表的异噻唑酮化合物的摩尔量的0.1至50倍。
               实施本发明的最优选方式
本发明的抗微生物组合物包含由通式[1]或通式[2]代表的异噻唑酮化合物和由通式[3]代表的氨基羧酸或该氨基羧酸的衍生物。
Figure C9981060000091
通式[1]和通式[2]中，R1代表氢原子、烷基、烯基、炔基或芳烷基，X和Y各自代表氢原子或卤原子，或者与该异噻唑酮化合物4-位和5-位上的碳原子结合形成苯环，M代表碱金属、碱土金属、重金属或胺的阳离子，Z代表阴离子，它与由M代表的阳离子结合形成一种化合物，该化合物具有足以形成配位化合物的溶解度，a代表1或2，n代表由Z代表的阴离子满足由M代表的阳离子化合价所需的整数。
Figure C9981060000092
通式[3]中，R2代表氢原子或具有1至5个碳原子的烷基，该烷基是未取代的或者被羧基取代，R3代表具有1至5个碳原子的直链或支链亚烷基，R4代表氢原子或具有1至5个碳原子的烷基，该烷基是未取代的或者被羧基(-COOH)、氨基甲酰基(-CONH2)、羟基(-OH)、苯基(-C6H5)、羟基苯基(-C6H4OH)、脲基(-NHCONH2)、甲硫基(-SCH3)或4-咪唑基：
Figure C9981060000093
取代，R2和R4与N-(R3)b-C结合形成杂环基，该杂环基是未取代的或者被羟基或氧取代，其中b代表0或1。
由通式[1]代表的异噻唑酮化合物的例子包括2-甲基-4-异噻唑啉-3-酮、2-乙基-4-异噻唑啉-3-酮、2-辛基-4-异噻唑啉-3-酮、5-氯-2-甲基-4-异噻唑啉-3-酮、5-氯-2-辛基-4-异噻唑啉-3-酮、4，5-二氯-2-甲基-4-异噻唑啉-3-酮、4，5-二氯-2-辛基-4-异噻唑啉-3-酮和1，2-苯并异噻唑啉-3-酮。由通式[2]代表的异噻唑啉化合物的例子包括由通式[1]代表的异噻唑酮化合物与氯化镁、硝酸镁、氯化铜、硝酸铜和氯化钙的配位化合物。
由通式[3]代表的氨基羧酸的例子包括甘氨酸、丙氨酸、β-丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、丝氨酸、苏氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、肌氨酸、瓜氨酸、甲硫氨酸、α-氨基丁酸、β-氨基丁酸、γ-氨基丁酸、ε-氨基己酸、苯丙氨酸、酪氨酸、组氨酸、脯氨酸、4-羟基脯氨酸、2-吡咯烷酮-5-羧酸和亚氨基二乙酸。
作为具有其中由通式[3]代表的氨基羧酸通过肽键键合的结构的化合物，具有其中一种或多种类型的由通式[3]代表的氨基羧酸通过肽键彼此键合的结构的化合物是优选的。这样的化合物例子包括甘氨酰甘氨酸、甘氨酰甘氨酰甘氨酸、甘氨酰甘氨酰甘氨酰甘氨酸、甘氨酰丙氨酸、甘氨酰天冬酰胺、甘氨酰亮氨酸、甘氨酰异亮氨酸、甘氨酰苯丙氨酸、甘氨酰脯氨酸、甘氨酰肌氨酸、甘氨酰丝氨酸、甘氨酰苏氨酸、甘氨酰缬氨酸、甘氨酰谷氨酰胺、丙氨酰丙氨酸、丙氨酰天冬酰胺、丙氨酰谷氨酰胺、丙氨酰甘氨酸、丙氨酰苯丙氨酸、丙氨酰酪氨酸、β-丙氨酰组氨酸、聚天冬氨酸和聚谷氨酸。
由通式[3]代表的氨基羧酸的N-乙酰化合物例子包括N-乙酰甘氨酸、N-乙酰丙氨酸、N-乙酰-L-天冬氨酸、N-乙酰-L-谷氨酸和N-乙酰酪氨酸。
由通式[3]代表的氨基羧酸的酰胺例子包括甘氨酸酰胺。
由通式[3]代表的化合物及其衍生物的金属盐例子包括锂盐、钠盐、钾盐、钙盐和镁盐。
由通式[3]代表的氨基羧酸有时包括DL-化合物、L-化合物和D-化合物。DL-化合物、L-化合物和D-化合物中任一个都可以用在本发明中。
在本发明的组合物中，甘氨酸和谷氨酸钠优选用作由通式[3]代表的氨基羧酸及其衍生物。甘氨酸和谷氨酸钠所具有的优点在于，一是由于这些化合物的溶解率高，因此能够快速制备抗微生物组合物，二是由于这些化合物的分子量较小，因此当按照所规定的相对于由通式[1]或通式[2]代表的异噻唑酮化合物的摩尔量使用这些化合物时，这些化合物的重量较小，三是由于这些化合物是工业上大规模生产的，因此这些化合物是易于获得的。
在本发明的组合物中，由通式[1]或通式[2]代表的异噻唑酮化合物的浓度是没有特别限制的。优选的浓度为0.1至10重量％，更优选为0.5至8重量％。当由通式[1]或通式[2]代表的异噻唑酮化合物的浓度小于0.1重量％时，作为商品的抗微生物组合物体积增加，产品在运输和贮存时在经济上可能是不利的。当由通式[1]或通式[2]代表的异噻唑酮化合物的浓度超过10重量％时，抗微生物组合物的稳定性可能受到不利影响。
本发明中，由通式[3]代表的氨基羧酸或其衍生物的浓度是没有特别限制的。优选的氨基羧酸或其衍生物的摩尔用量是由通式[1]或通式[2]代表的异噻唑酮化合物的摩尔量的0.1至50倍，更优选为1至10倍。当由通式[3]代表的氨基羧酸或其衍生物的摩尔量小于异噻唑酮化合物摩尔量的0.1倍时，抗微生物组合物的稳定性可能是不够充分的，趋于发生异噻唑酮化合物的分解，还可能增加了对皮肤的刺激作用。由通式[3]代表的氨基羧酸或其衍生物的摩尔量是异噻唑酮化合物摩尔量的50倍或以下通常是足够的。即使由通式[3]代表的氨基羧酸或其衍生物的摩尔用量超过异噻唑酮化合物摩尔量的50倍，抗微生物组合物的稳定性或减少由异噻唑酮化合物导致的皮肤刺激的作用也不再改善了。当由通式[3]代表的氨基羧酸的衍生物是聚氨基酸时，抗微生物组合物中优选的衍生物浓度为0.1至20重量％。
本发明组合物所用溶剂是没有特别限制的，只要由通式[1]或通式[2]代表的异噻唑酮化合物和由通式[3]代表的氨基羧酸或其衍生物可溶于该溶剂即可。因为该组合物常常用在含水系统中，所以溶剂优选为水或亲水性有机溶剂。亲水性有机溶剂的例子包括酰胺，例如二甲基甲酰胺；二醇，例如乙二醇、丙二醇、二甘醇和双丙甘醇；二醇的酯，例如甲基溶纤剂、苯基溶纤剂、二甘醇一甲醚和双丙甘醇一甲醚；具有8个或以下碳原子的醇；和酯，例如乙酸甲酯、乙酸乙酯、3-甲氧基丁基乙酸酯、2-乙氧基乙基乙酸酯、2-乙氧基丙基乙酸酯和碳酸异丙烯酯。本发明的抗微生物组合物的pH优选为7或以下。为了提高异噻唑酮化合物的稳定性，组合物的pH更优选为2至5。
本发明的抗微生物组合物必要时可以进一步包含腐蚀抑制剂、污垢抑制剂、除异噻唑酮化合物以外的抗微生物剂、消泡剂、表面活性剂和杀藻剂。
腐蚀抑制剂的例子包括甲苯基三唑、苯并三唑、甲基苯并三唑、钼酸、钨酸、硅酸、亚硝酸、2-膦酰丁烷-1，2，4-三羧酸、羟基亚乙基二膦酸、六偏磷酸、三聚磷酸、正磷酸、这些化合物的盐、氯化锌、盐酸氯化锌、硫酸锌、木素磺酸锌和肼。
污垢抑制剂的例子包括聚丙烯酸，丙烯酸与2-羟乙基异丁烯酸酯的共聚物，丙烯酸、2-羟乙基异丁烯酸酯与甲基丙烯酸酯的共聚物，丙烯酸与烯丙基缩水甘油醚的共聚物或其衍生物，丙烯酸与2-羟基-3-烯丙氧基-1-丙磺酸的共聚物，丙烯酸与异戊二烯磺酸的共聚物，丙烯酸与乙烯基磺酸的共聚物，丙烯酸与烯丙基磺酸的共聚物，聚马来酸，马来酸或马来酸酐与异丁烯的共聚物，马来酸或马来酸酐与苯乙烯磺酸的共聚物，马来酸或马来酸酐与丙烯酸的共聚物，马来酸或马来酸酐与2-丙烯酰氨基-2-甲基丙磺酸的共聚物，马来酸或马来酸酐与戊烯酸的共聚物，马来酸或马来酸酐与诸如被烯丙基取代的5-烯丙基苯并环庚烯醇等荧光物质的共聚物，聚丙烯酰胺，聚衣康酸，和这些化合物的盐。
除异噻唑酮化合物以外的抗微生物剂例子包括卤代脂族硝基化合物，例如2-溴-2-硝基-1，3-丙二醇和2，2-二溴-2-硝基乙醇；这些化合物的酯；二溴次氮基丙酰胺；亚烷基双硫氰酸酯，例如亚甲基双硫氰酸酯；1，4-双溴乙酰氧基-2-丁烯；六溴二甲基砜；间苯二腈化合物，例如5-氯-2，4，6-三氟间苯二腈和四氯间苯二腈；二甲基二硫代氨基甲酸酯；4，5-二氯-1，2-二硫杂环戊二烯-3-酮；3，3，4，4-四氯四氢噻吩-1，1-二氧化物；三碘烯丙醇；溴代硝基苯乙烯；醛化合物，例如戊二醛、邻苯二醛、间苯二醛和对苯二醛；二氯乙二肟；苯甲醛肟化合物，例如α-氯苯甲醛肟乙酸酯和α-氯苯甲醛肟；和5，5-二甲基乙内酰脲。
消泡剂的例子包括硅氧烷和非硅氧烷消泡剂。表面活性剂的例子包括阴离子、阳离子、非离子和两性表面活性剂。杀藻剂的例子包括三嗪化合物，例如莠灭灵。
本发明组合物的实施方式包括这样的抗微生物组合物，它含有0.1至10重量％的由通式[1]或通式[2]代表的异噻唑酮化合物、0.1至20重量％的由通式[3]代表的氨基羧酸或其衍生物、0至50重量％腐蚀抑制剂、0至50重量％污垢抑制剂、0至30重量％其它抗微生物剂、0至10重量％消泡剂、0至10重量％表面活性剂、0至10重量％杀藻剂和30至99重量％水或亲水性有机溶剂。
本发明的抗微生物组合物的使用浓度可以根据应用的主体和客体加以适当选择。例如，当组合物用于防止纸与纸浆制造系统或冷却水系统中的粘泥时，异噻唑酮化合物的浓度优选为0.1至25g/m3。当组合物用于防止合成树脂乳剂、淀粉糊、淀粉浆、涂料或金属加工用油的腐败时，异噻唑酮化合物的浓度优选为1至5000g/m3。
本发明的抗微生物组合物含有异噻唑酮化合物和氨基羧酸或其衍生物，在长期加热下显示优异的稳定性，长时间内不会导致异噻唑酮化合物的分解，表现出优异的来自异噻唑酮化合物的抗微生物作用，由于减少了由异噻唑酮化合物导致的皮肤刺激而能够轻易处置。
                        实施例
下面，将参照实施例对本发明作具体描述。不过，本发明不限于实施例。
实施例和对比例中，按照下列方法评价抗微生物组合物的皮肤刺激作用。
关于所制备的抗微生物组合物的皮肤刺激作用进行筛选试验，每种组合物使用三只白兔(新西兰白色品种)。使用兔子的正常皮肤部位进行试验。将0.5ml未经稀释的抗微生物组合物加入到一贴纱布上，敷在试验部位上。药贴敷在该部位上4小时后，除去药贴，清洗部位。在1、24、48和72小时后用肉眼观察皮肤刺激作用，按照下述标准进行记录。累加出现红斑和水肿的数目，所得总和取平均，得到主要皮肤刺激指数(P1I)，在0至8的范围内。
红斑和焦痂的形成
0：没有红斑
1：非常轻微的红斑(几乎察觉不到)
2：明确的红斑
3：中等至严重的红斑
4：严重的红斑(甜菜一样的发红)至轻微的焦痂形成(深度损伤)
水肿的形成
0：没有水肿
1：非常轻微的水肿(几乎察觉不到)
2：轻微的水肿(水肿部位边缘明显隆起)
3：中等的水肿(隆起大约1mm)
4：严重的水肿(隆起超过1mm，并蔓延至敷药部位以外)
实施例1
将含有11重量％5-氯-2-甲基-4-异噻唑啉-3-酮与1重量％2-甲基-4-异噻唑啉-3-酮的5.0重量份乙二醇溶液(ZONEN-F；由ICHIKAWA GOSEI KAGAKU Co.，Ltd.生产)、0.62重量份甘氨酸和94.38重量份水混合，形成均匀的溶液，制得抗微生物组合物。
所制备的抗微生物组合物所含有的甘氨酸的摩尔量是5-氯-2-甲基-4-异噻唑啉-3-酮与2-甲基-4-异噻唑啉-3-酮的总摩尔量的两倍。
另制备25种抗微生物组合物，使用下列由通式[3]代表的氨基羧酸或其衍生物代替甘氨酸：丙氨酸、β-丙氨酸、DL-丝氨酸、DL-苏氨酸、DL-天冬酰胺、L-谷氨酰胺、肌氨酸、DL-β-氨基丁酸、γ-氨基丁酸、DL-甲硫氨酸、亚氨基二乙酸、甘氨酰甘氨酸、甘氨酰甘氨酰甘氨酸、甘氨酰甘氨酰甘氨酰甘氨酸、甘氨酰-L-谷氨酰胺、L-丙氨酰-L-谷氨酰胺、β-丙氨酰-L-组氨酸、吡咯烷酮羧酸、N-乙酰甘氨酸、N-乙酰-L-酪氨酸、L-天冬氨酸钠、L-谷氨酸钠、瓜氨酸、苯丙氨酸或甘氨酸酰胺。将含有11重量％5-氯-2-甲基-4-异噻唑啉-3-酮与1重量％2-甲基-4-异噻唑啉-3-酮的5.0重量份乙二醇溶液(ZONEN-F；ICHIKAWA GOSEI KAGAKU Co.，Ltd.生产)、摩尔量是5-氯-2-甲基-4-异噻唑啉-3-酮与2-甲基-4-异噻唑啉-3-酮摩尔总量两倍的由通式[3]代表的氨基羧酸或其衍生物和用量使组合物总量是100.0重量份的水混合，形成均匀的溶液。
将所得26种抗微生物组合物在室温下放置一个月。组合物仍保持为透明的液体，没有发现沉淀。
对比例1
将含有11重量％5-氯-2-甲基-4-异噻唑啉-3-酮与1重量％2-甲基-4-异噻唑啉-3-酮的5.0重量份乙二醇溶液(ZONEN-F；ICHIKAWAGOSEI KAGAKU Co.，Ltd.)与95.0重量份水混合，形成均匀的溶液，制得抗微生物组合物。
将所制备的抗微生物组合物在室温下放置一个月。组合物中生成橙黄色沉淀。
实施例1和对比例1结果显示在表1中。
                          表1
             氨基羧酸或其衍生物             一个月后的外观
实施例1
No.1         甘氨酸                         透明的液体，没有沉淀
No.2         丙氨酸                         透明的液体，没有沉淀
No.3         β-丙氨酸                      透明的液体，没有沉淀
No.4         DL-丝氨酸                      透明的液体，没有沉淀
No.5         DL-苏氨酸                      透明的液体，没有沉淀
No.6         DL-天冬酰胺                    透明的液体，没有沉淀
No.7         L-谷氨酰胺                     透明的液体，没有沉淀
No.8         肌氨酸                         透明的液体，没有沉淀
No.9         DL-β-氨基丁酸                 透明的液体，没有沉淀
No.10        γ-氨基丁酸                    透明的液体，没有沉淀
No.11        DL-甲硫氨酸                    透明的液体，没有沉淀
No.12        亚氨基二乙酸                   透明的液体，没有沉淀
No.13        甘氨酰甘氨酸                   透明的液体，没有沉淀
No.14        甘氨酰甘氨酰甘氨酸             透明的液体，没有沉淀
No.15        甘氨酰甘氨酰甘氨酰甘氨酸       透明的液体，没有沉淀
No.16        甘氨酰-L-谷氨酰胺              透明的液体，没有沉淀
No.17        L-丙氨酰-L-谷氨酰胺            透明的液体，没有沉淀
No.18        β-丙氨酰-L-组氨酸             透明的液体，没有沉淀
No.19        吡咯烷酮羧酸                   透明的液体，没有沉淀
No.20        N-乙酰甘氨酸                   透明的液体，没有沉淀
No.21        N-乙酰-L-酪氨酸                透明的液体，没有沉淀
No.22        L-天冬氨酸钠                   透明的液体，没有沉淀
No.23        L-谷氨酸钠                     透明的液体，没有沉淀
No.24        瓜氨酸                         透明的液体，没有沉淀
No.25        苯丙氨酸                       透明的液体，没有沉淀
No.26        甘氨酸酰胺                     透明的液体，没有沉淀
对比例1
             无                             橙黄色沉淀
如表1结果所示，对比例1的抗微生物组合物在室温下放置一个月后生成沉淀，该组合物含有5-氯-2-甲基-4-异噻唑啉-3-酮和2-甲基-4-异噻唑啉-3-酮，但是不含由通式[3]代表的氨基羧酸或其衍生物。相形之下，含有由通式[3]代表的氨基羧酸或其衍生物的实施例1的抗微生物组合物在室温下放置一个月后外观没有改变，表现出优异的长期稳定性。
实施例2
从实施例1所制备的26种抗微生物组合物中选择2 3种组合物，在60℃恒温箱内放置48小时。然后，按照高效液相色谱法测量5-氯-2-甲基-4-异噻唑啉-3-酮的含量，计算残留量。在含有甘氨酸的抗微生物组合物中，5-氯-2-甲基-4-异噻唑啉-3-酮的残留量为76％。其它抗微生物组合物的残留量如表2所示。
对比例2
将对比例1中制备的抗微生物组合物在60℃恒温箱内放置48小时。然后，按照高效液相色谱法测量5-氯-2-甲基-4-异噻唑啉-3-酮的含量。色谱图中没有发现5-氯-2-甲基-4-异噻唑啉-3-酮的峰。这说明5-氯-2-甲基-4-异噻唑啉-3-酮完全分解了。
对比例3
将含有11重量％5-氯-2-甲基-4-异噻唑啉-3-酮与1重量％2-甲基-4-异噻唑啉-3-酮的5.0重量份乙二醇溶液(ZONEN-F；ICHIKAWAGOSEI KAGAKU Co.，Ltd.生产)、2.0重量份聚赖氨酸和93.0重量份水混合，形成均匀的溶液，制得抗微生物组合物。
将上面制备的抗微生物组合物在60℃恒温箱内放置48小时。然后，按照高效液相色谱法测量5-氯-2-甲基-4-异噻唑啉-3-酮的含量。色谱图中没有发现5-氯-2-甲基-4-异噻唑啉-3-酮的峰。这说明5-氯-2-甲基-4-异噻唑啉-3-酮完全分解了。
实施例2和对比例2、3的结果如表2所示。
                        表2
             氨基羧酸或其衍生物             残留的5-氯-2-甲基-4-
                                            异噻唑啉-3-酮(％)
实施例1
No.1         甘氨酸                         76
No.2         丙氨酸                         60
No.3         β-丙氨酸                      58
No.4         DL-丝氨酸                      71
No.5         DL-苏氨酸                      76
No.6         DL-天冬酰胺                    67
No.7         L-谷氨酰胺                     78
No.8         肌氨酸                         60
No.9         DL-β-氨基丁酸                 73
No.10        γ-氨基丁酸                    61
No.11        DL-甲硫氨酸                    45
No.12        亚氨基二乙酸                   99
No.13        甘氨酰甘氨酸                   100
No.14        甘氨酰甘氨酰甘氨酸             100
No.15        甘氨酰甘氨酰甘氨酰甘氨酸       100
No.16        甘氨酰-L-谷氨酰胺              100
No.17        L-丙氨酰-L-谷氨酰胺            100
No.18        β-丙氨酰-L-组氨酸             88
No.19        吡咯烷酮羧酸                   52
No.20        N-乙酰甘氨酸                   35
No.21        N-乙酰-L-酪氨酸                62
No.22        L-天冬氨酸钠                   68
No.23        L-谷氨酸钠                     74
对比例2
             无                             0
对比例3
             聚赖氨酸                       0
如表2结果所示，对比例2的抗微生物组合物中的5-氯-2-甲基-4-异噻唑啉-3-酮在组合物在60℃下放置48小时后完全分解了，该组合物含有5-氯-2-甲基-4-异噻唑啉-3-酮和2-甲基-4-异噻唑啉-3-酮，但是不含由通式[3]代表的氨基羧酸或其衍生物。相形之下，含有由通式[3]代表的氨基羧酸或其衍生物的实施例2的抗微生物组合物在60℃下放置48小时后残留很多5-氯-2-甲基-4-异噻唑啉-3-酮，表现出优异的热稳定性。特别是在含有甘氨酰甘氨酸、甘氨酰甘氨酰甘氨酸、甘氨酰甘氨酰甘氨酰甘氨酸、甘氨酰-L-谷氨酰胺或L-丙氨酰-L-谷氨酰胺的抗微生物组合物中，5-氯-2-甲基-4-异噻唑啉-3-酮根本没有分解，残留率保持在100％，即在这些化合物所具有的结构中，由通式[3]代表的氨基羧酸通过肽键彼此键合。对比例3的抗微生物组合物显示较差的热稳定性，组合物在60℃下放置48小时后5-氯-2-甲基-4-异噻唑啉-3-酮完全分解了，该组合物含有这样的化合物，其所具有的结构接近于由通式[3]代表的氨基羧酸，但是其中由R4代表的基团是被氨基取代的烷基，即聚赖氨酸。
实施例3
使用含有11重量％5-氯-2-甲基-4-异噻唑啉-3-酮、3重量％2-甲基-4-异噻唑啉-3-酮、氯化镁与硝酸镁的水溶液(KATHON-WT；ROHM& HAAS Company生产)代替含有11重量％5-氯-2-甲基-4-异噻唑啉-3-酮与1重量％2-甲基-4-异噻唑啉-3-酮的乙二醇溶液(ZONEN-F；ICHIKAWA GOSEI KAGAKU Co.，Ltd.生产)。使用甘氨酰甘氨酸、甘氨酰甘氨酰甘氨酸、甘氨酰甘氨酰甘氨酰甘氨酸、甘氨酰-L-谷氨酰胺或L-丙氨酰-L-谷氨酰胺作为由通式[3]代表的氨基羧酸或其衍生物。按照与实施例2相同的操作制备五种抗微生物组合物。将所制备的组合物在60℃恒温箱内放置48小时。然后，按照高效液相色谱法测量5-氯-2-甲基-4-异噻唑啉-3-酮的含量。
所有组合物的5-氯-2-甲基-4-异噻唑啉-3-酮残留率为100％。
对比例4
将含有11重量％5-氯-2-甲基-4-异噻唑啉-3-酮、3重量％2-甲基-4-异噻唑啉-3-酮、氯化镁与硝酸镁的5重量份水溶液(KATHON-WT；ROHM & HAAS Company生产)和95.0重量份水混合，形成均匀的溶液，制得抗微生物组合物。
将所制备的组合物在60℃恒温箱内放置48小时。然后，按照高效液相色谱法测量5-氯-2-甲基-4-异噻唑啉-3-酮的含量。5-氯-2-甲基-4-异噻唑啉-3-酮残留率为51％。
实施例3和对比例4的结果如表3所示。
                                   表3
             氨基羧酸或其衍生物             残留的5-氯-2-甲基-4-
                                            异噻唑啉-3-酮(％)
实施例3
No.13        甘氨酰甘氨酸                   100
No.14        甘氨酰甘氨酰甘氨酸             100
No.15        甘氨酰甘氨酰甘氨酰甘氨酸       100
No.16        甘氨酰-L-谷氨酰胺              100
No.17        L-丙氨酰-L-谷氨酰胺            100
对比例4
             无                             51
如表3结果所示，实施例3的抗微生物组合物中的5-氯-2-甲基-4-异噻唑啉-3-酮在组合物在60℃下放置48小时后根本没有分解，残留率保持在100％，该组合物含有甘氨酰甘氨酸、甘氨酰甘氨酰甘氨酸、甘氨酰甘氨酰甘氨酰甘氨酸、甘氨酰-L-谷氨酰胺或L-丙氨酰-L-谷氨酰胺，即其中由通式[3]代表的氨基羧酸通过肽键彼此键合的化合物。相形之下，不含由通式[3]代表的氨基羧酸或其衍生物的对比例4的抗微生物组合物显示较差的热稳定性，在60℃下放置48小时后约有一半量的5-氯-2-甲基-4-异噻唑啉-3-酮分解了。
实施例4
将含有11重量％5-氯-2-甲基-4-异噻唑啉-3-酮与1重量％2-甲基-4-异噻唑啉-3-酮的5.0重量份乙二醇溶液(ZONEN-F；ICHIKAWAGOSEI KAGAKU Co.，Ltd.生产)、1.09重量份甘氨酰甘氨酸和93.91重量份水混合，形成均匀的溶液，制得抗微生物组合物。所制备的抗微生物组合物所含有的甘氨酰甘氨酸的摩尔量是5-氯-2-甲基-4-异噻唑啉-3-酮与2-甲基-4-异噻唑啉-3-酮的总摩尔量的两倍。利用枯草芽孢杆菌检查所制备组合物的抑制细菌生长的作用。
向含有1g/升蛋白胨和1g/升酵母抽提物的pH为7的液体培养基中接入106个细菌/ml的枯草芽孢杆菌。向所接种的培养基中加入上述抗微生物组合物，加入量使其浓度为20mg/升、60mg/升或100mg/升。将所得培养基在30℃下培养24小时，同时进行摇动。当浓度为60mg/升和100mg/升时发现有抑制细菌生长的作用，而当浓度为20mg/升时没有发现该作用。
将上述抗微生物组合物在室温下放置一个月后，按照上述相同操作检查该组合物的抑制细菌生长的作用。当浓度为60mg/升和100mg/升时发现有抑制细菌生长的作用，而当浓度为20mg/升时没有发现该作用。
对比例5
将含有11重量％5-氯-2-甲基-4-异噻唑啉-3-酮与1重量％2-甲基-4-异噻唑啉-3-酮的5.0重量份乙二醇溶液(ZONEN-F；ICHIKAWAGOSEI KAGAKU Co.，Ltd.生产)和95重量份水混合，形成均匀的溶液，制得抗微生物组合物。按照与实施例4相同的操作，利用枯草芽孢杆菌检查所制备组合物的抑制细菌生长的作用。当浓度为60mg/升和100mg/升时发现有抑制细菌生长的作用，而当浓度为20mg/升时没有发现该作用。
将上述抗微生物组合物在室温下放置一个月后，按照上述相同操作检查该组合物的抑制细菌生长的作用。在浓度为20mg/升、60mg/升和100mg/升的所有情况下，都没有发现抑制细菌生长的作用。
实施例4和对比例5的结果如表4所示。
                               表4
                   试验时间        抗微生物组合物        抑制细菌生长的
                                   的浓度(mg/升)         作用
实施例4
                   制备后立即      20                    没有表现
                                   60                    有表现
                                   100                   有表现
                   室温下1个月后   20                    没有表现
                                   60                    有表现
                                   100                   有表现
对比例5
                   制备后立即      20                    没有表现
                                   60                    有表现
                                   100                   有表现
                   室温下1个月后   20                    没有表现
                                   60                    没有表现
                                   100                   没有表现
如表4结果所示，对比例5中制备的抗微生物组合物在室温下放置一个月后丧失抑制枯草芽孢杆菌生长的作用。相形之下，实施例4中制备的含有甘氨酰甘氨酸的抗微生物组合物在室温下放置-个月后保持了抑制细菌生长的作用。因此说明，本发明的抗微生物组合物表现出优异的长期稳定性。
实施例5
使用甘氨酸、L-谷氨酸钠、亚氨基二乙酸或甘氨酰甘氨酸作为由通式[3]代表的氨基羧酸或其衍生物。将含有11重量％5-氯-2-甲基-4-异噻唑啉-3-酮与1重量％2-甲基-4-异噻唑啉-3-酮的5.0重量份乙二醇溶液(ZONEN-F；ICHIKAWA GOSEI KAGAKU Co.，Ltd.生产)、摩尔量是5-氯-2-甲基-4-异噻唑啉-3-酮与2-甲基-4-异噻唑啉-3-酮总摩尔量两倍的由通式[3]代表的氨基羧酸或其衍生物和使组合物总量是100.0重量份的水混合，形成均匀的溶液，制得4种抗微生物组合物。
利用所制备的抗微生物组合物进行上述皮肤刺激试验。
对比例6
将含有11重量％5-氯-2-甲基-4-异噻唑啉-3-酮与1重量％2-甲基-4-异噻唑啉-3-酮的5.0重量份乙二醇溶液(ZONEN-F；ICHIKAWAGOSEI KAGAKU Co.，Ltd.生产)和95.0重量份水混合，形成均匀的溶液，制得抗微生物组合物。
利用所制备的抗微生物组合物进行上述皮肤刺激试验。
实施例5和对比例6的结果如表5所示。
                              表5
                                  评价所得数目              主要皮
          氨基      刺激            时间(小时)              肤刺激
          羧酸              1       24      48      72      指数
实施例
5         甘氨酸    红斑    2.33    2.33    2.67    3.33    5.67
                    水肿    4.00    3.00    3.00    2.00
                    总计    6.33    5.33    5.67    5.33
          L-谷氨    红      2.33    2.33    2.67    3.33    5.67
          酸钠      水肿    4.00    3.00    3.00    2.00
                    总计    6.33    5.33    5.67    5.33
          亚氨基    红斑    2.33    3.00    2.67    3.33    5.42
          二乙酸    水肿    4.00    2.33    2.00    2.00
                    总计    6.33    5.33    4.67    5.33
          甘氨酰    红      2.00    2.67    2.67    2.67    5.25
          甘氨酸    水肿    4.00    2.67    2.33    2.00
                    总计    6.00    5.34    5.00    4.67
对比例
6         无        红斑    3.33    3.00    3.33    3.33   7.25
                    水肿    4.00    4.00    4.00    4.00
                    总计    7.33    7.00    7.33    7.33
在相同条件下得到表5中实施例5和对比例6的结果，但是实施例5中含有氨基羧酸或其衍生物，而对比例6中没有。比较这些结果显示，实施例5中制备的含有甘氨酸、L-谷氨酸钠、亚氨基二乙酸或甘氨酰甘氨酸的抗微生物组合物的主要皮肤刺激指数小于对比例6中制备的不含氨基羧酸或其衍生物的抗微生物组合物。因此说明，当含有异噻唑酮化合物的抗微生物组合物含有氨基羧酸或其衍生物时，减少了由该组合物所导致的皮肤刺激。
                     工业实用性
本发明的抗微生物组合物包含异噻唑酮化合物和氨基羧酸或其衍生物，显示优异的长期稳定性和优异的热稳定性，即使长时间贮存后也抑制异噻唑酮化合物的分解，表现出优异的异噻唑酮化合物的抗微生物作用，减少由异噻唑酮化合物导致的皮肤刺激，能够轻易处置。

Claims (16)

1、抗微生物组合物，包含由通式[1]或通式[2]代表的异噻唑酮化合物和由通式[3]代表的氨基羧酸或该氨基羧酸的衍生物，所述氨基羧酸的衍生物选自由通式[3]代表的氨基羧酸的金属盐，所述金属盐选自锂盐、钠盐、钾盐、钙盐和镁盐中的至少一种；一种具有这样结构的化合物，其中一种或多种类型的由通式[3]代表的氨基羧酸通过肽键彼此键合，或该化合物的金属盐，所述金属盐选自锂盐、钠盐、钾盐、钙盐和镁盐中的至少一种；由通式[3]代表的氨基羧酸的N-乙酰化合物，或该化合物的金属盐，所述金属盐选自锂盐、钠盐、钾盐、钙盐和镁盐中的至少一种；以及由通式[3]代表的氨基羧酸的酰胺；所述氨基羧酸或该氨基羧酸的衍生物的摩尔量是由通式[1]或通式[2]代表的异噻唑酮化合物的摩尔量的0.1至50倍：
Figure C998106000002C1
其中R1代表氢原子、烷基，X和Y各自代表氢原子或卤原子，或者与该异噻唑酮化合物4-位和5-位上的碳原子结合形成苯环，M代表碱金属、碱土金属、重金属或胺的阳离子，Z代表阴离子，它与由M代表的阳离子结合形成一种化合物，该化合物具有足以形成配位化合物的溶解度，a代表1或2，n代表由Z代表的阴离子满足由M代表的阳离子化合价所需的整数；
Figure C998106000003C1
其中R2代表氢原子或具有1至5个碳原子的烷基，该烷基是未取代的或者被羧基取代，R3代表具有1至5个碳原子的直链或支链亚烷基，R4代表氢原子或具有1至5个碳原子的烷基，该烷基是未取代的或者被羧基、氨基甲酰基、羟基、苯基、羟基苯基、脲基或甲硫基取代，R2和R4与N-(R3)b-C结合形成杂环基，该杂环基是未取代的或者被羟基或氧取代，其中b代表0或1。
2、根据权利要求1的抗微生物组合物，包含0.1至10重量％的由通式[1]或通式[2]代表的异噻唑酮化合物。
3、根据权利要求2的抗微生物组合物，包含0.5至8重量％的由通式[1]或通式[2]代表的异噻唑酮化合物。
4、根据权利要求1的抗微生物组合物，它包含的由通式[3]代表的氨基羧酸或该氨基羧酸的衍生物的摩尔量是由通式[1]或通式[2]代表的异噻唑酮化合物的摩尔量的1至10倍。
5、根据权利要求1的抗微生物组合物，其中由通式[1]或通式[2]代表的异噻唑酮化合物和由通式[3]代表的氨基羧酸或该氨基羧酸的衍生物被溶解在溶剂水中。
6、根据权利要求1的抗微生物组合物，其中由通式[1]或通式[2]代表的异噻唑酮化合物和由通式[3]代表的氨基羧酸或该氨基羧酸的衍生物被溶解在水与亲水性溶剂的混合溶剂中。
7、根据权利要求1的抗微生物组合物，其中由通式[1]代表的异噻唑酮化合物是5-氯-2-甲基-4-异噻唑啉-3-酮。
8、根据权利要求1的抗微生物组合物，其中由通式[2]代表的异噻唑酮化合物是5-氯-2-甲基-4-异噻唑啉-3-酮与氯化镁或硝酸镁的配合物。
9、根据权利要求1的抗微生物组合物，其中由通式[3]代表的氨基羧酸是甘氨酸。
10、根据权利要求1的抗微生物组合物，其中由通式[3]代表的氨基羧酸是亚氨基二乙酸。
11、根据权利要求1的抗微生物组合物，其中由通式[3]代表的氨基羧酸的衍生物是甘氨酰甘氨酸。
12、根据权利要求1的抗微生物组合物，其中由通式[3]代表的氨基羧酸的衍生物是甘氨酰甘氨酰甘氨酸。
13、根据权利要求1的抗微生物组合物，其中由通式[3]代表的氨基羧酸的衍生物是甘氨酰-L-谷氨酰胺。
14、根据权利要求1的抗微生物组合物，其中由通式[3]代表的氨基羧酸的衍生物是L-丙氨酰-L-谷氨酰胺。
15、根据权利要求1的抗微生物组合物，其中由通式[3]代表的氨基羧酸的衍生物是β-丙氨酰-L-组氨酸。
16、根据权利要求1的抗微生物组合物，其中由通式[3]代表的氨基羧酸的衍生物是L-谷氨酸钠。
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