Patents

Search tools Text Classification Chemistry Measure Numbers Full documents Title Abstract Claims All Any Exact Not Add AND condition These CPCs and their children These exact CPCs Add AND condition
Exact Exact Batch Similar Substructure Substructure (SMARTS) Full documents Claims only Add AND condition
Add AND condition
Application Numbers Publication Numbers Either Add AND condition

Biologicky degradovatelné nezesítěné polymery a způsob jejich výroby

Abstract

Nezasítěné nepolypeptidové polymery, obsahující biologicky degradovatelné lipofilní postranní řetězce s methylendiesterovými jednotkami obecného vzorce -|-CO-O-C(R.sup.1.n.R.sup.2.n.)-O-CO-|- (kde R.sup.1.n. a R.sup.2.n. představují atomy vodíku nebo prostřednictvím uhlíku vázanou jednomocnou organickou skupinu anebo R.sup.1.n. a R.sup.2.n. dohromady vytvářejí dvojmocnou organickou skupinu, vázanou prostřednictvím uhlíku), jejichž lipofilní skupiny je možné odštěpit biologickou degradací za vzniku ve vodě rozpustného polymeru. ŕ

Classifications

A61K49/1857 Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes particles, e.g. uncoated or non-functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised nanoparticles having a (super)(para)magnetic core, being a solid MRI-active material, e.g. magnetite, or composed of a plurality of MRI-active, organic agents, e.g. Gd-chelates, or nuclei, e.g. Eu3+, encapsulated or entrapped in the core of the coated or functionalised nanoparticle having a (super)(para)magnetic core coated or functionalised with an organic macromolecular compound, i.e. oligomeric, polymeric, dendrimeric organic molecule the organic macromolecular compound being obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. PLGA
View 1 more classifications

Landscapes

Show more

CZ281738B6

Czechia

Other languages
English
Inventor
Jo Klaveness
Keith Redford
Jan Solberg
Per Strande

Worldwide applications
1992 GB 1993 ES ZA BR LV PL US LT CA AT DE SK CZ DK ZA AU LT EP IL FI JP NZ HU RU CN WO PH 1994 MD MD OA NO BG 1996 GR

Application CZ942152A events

Description

Biologicky odbouratelné nezesiténé polymery
Oblast techniky
Vynález se týká biodegradabilnich polymerů, přesněji pak lipofilních polymerů, které jsou biodegradabilni na formu polymerů, rozpustných vodou.
Dosavadní stav techniky
Biodegradabilni polymery byly již dlouho používány v oblasti medicíny, kde poskytovaly například biodegradabilni implantační materiály a systémy uvolňování léčiv. Nyní se stávají zajímavými i pro řešení problémů znečišťování obalovými materiály s dlouhou životností, domácími potřebami, detergenty a podobně.
Vzniká rovněž potřeba polymerů, poskytujících po částečném nebo úplném rozpadu účinkem chemických nebo biologických prostředků spolehlivé netoxické a snadno eliminovatelné produkty.
Obecně vzato, biodegradace obvykle zahrnuje enzymovou hydrolýzu konkrétních chemických vazeb v polymeru, zvláště esterových, uretanových nebo amidových skupin, které jsou jinak v nepřítomnosti enzymu stabilní. Taková hydrolýza může být navíc nebo případné provedena v přítomnosti kyselin nebo bází. Nadějnými látkami pro obalové materiály jsou tedy alifatické polyestery jako polykaprolakton, polyethylen adipát a kyselina polyglykolová, ačkoli polyethylen tereftalát, velmi široce používaný v látkách a vláknech, je vůči biodegradaci odolný.
V medicínské oblasti se uplatňují vstřebatelné polymery jako sutury a materiál k uzavření ran, jako vstřebatelné implantáty při léčbě osteomyelitidy a jiných poškození kostí, dále k sešívání tkání a síťovému tamponování, při anastomóze, stejně jako v systémech dávkováni léčiv a v diagnostice. K použití v těchto oborech byly navrženy polymerní kyselina mléčná, kyselina polyglykolová, poly(L-laktid-glykoIid), polydioxanon, poly(glykolid-trimethylenkarbonát), poly(ethylenkarbonát), poly(iminokarbonáty), polyhydroxybutyrát, poly(aminokyseliny), póly(ester-amidy), poly(orthoestery) a poly(anhydridy), viz T. H. Barrows, Clinical Materials 1, 233-257, 1986, stejné jako přírodní látky, jako například polysacharidy. US-A-4180646 konkrétné popisuje použití nových poly(orthoesterů) pro velmi široké spektrum výrobků.
V současně projednávané mezinárodní patentové přihlášce č. WO 92/04392, jejíž obsah je zde uveden jako reference, je popsáno široké spektrum polymerů, charakterizovaných tím, že obsahují volitelné substituované methylendisterové jednotky vzorce (I)
-f— CO-O-C(R1R2)-O-CO —i- (I), (kde R1 a R2 představují atomy uhlíku nebo jednomocné organické skupiny, vázané atomem uhlíku, nebo R1 a R2 společně tvoří dvojmocnou organickou skupinu, vázanou atomem uhlíku). Takové jednotky jsou zvlášť rychle rozkládány běžnými esterázovými enzymy, avšak v nepřítomnosti enzymů se jedná o stálé látky. Mohou být vázány nejen na uhlíkem vázané organické skupiny, jako v jedno
-1CZ 281738 B6 duchých karboxylátových esterech, ale také na atomy kyslíku, například v karbonátech.
Výše uvedené jednotky uvedeného obecného vzorce (I) jsou obyčejné přítomny v kostře polymeru, bud jako opakující se jednotky nebo jako vazné jednotky mezi úseky polymeru, nebo mohou vytvářet zesíténí mezi řetězci polymerů. V souvislosti s posledně zmíněnou možností lze například zesítěním pomocí síťujících skupin, které obsahují jednotky o vzorci (I), přeměnit vodou rozpustný dlouhý řetězec přírodní nebo syntetické látky, která nepodléhá biodegradaci anebo jí podléhá jen pomalu, např. bílkovinu, jako je želatina nebo albumin, polysacharid nebo oligosacharid, nebo krátký řetězec polyakrylamidu, na vodou nerozpustnou, avšak biodegradaci podléhající formu. To může snížit cenu výrobku ve srovnání s polymery, obsahujícími jednotku obecného vzorce (I) v kostře polymeru, neboť se sníží obsah poměrně drahých jednotek podle vzorce (I).
Zatímco takto zesítěné polymery mají široké možnosti použití, jak bylo popsáno v dříve zmíněné přihlášce číslo WO 92/04392, jejich struktura nevyhnutelně omezuje možnost jejich zpracování, neboť diky zesíténí budou obecně nerozpustné v organických, stejně jako ve vodných rozpouštědlech a nebudou vykazovat termoplastické vlastnosti. V souhlasu s tím nelze v jejich případě použít běžných postupů, jako je odlévání v rozpouštědle, nebo tavení.
Podstata vynálezu
Předkládaný vynález se zakládá na zjištění, že lze připravit v podstatě nezesíťované (např. lineární) polymery, obsahující biologicky odštépitelné lipofilní vedlejší řetězce s methylendiesterovými jednotkami o vzorci (I) takovým způsobem, že polymery spojují výhodu toho, že jsou v podstatě vodou nerozpustné (nebo vykazují významně sníženou rozpustnost ve vodě) a při tom jsou termoplastické a rozpustné v mnoha organických rozpouštědlech, s výhodou schopnosti podléhat biodegradaci za vzniku vodou rozpustných (a tedy snadno dispergovatelných a/nebo eliminovatelných) degradačnich produktů, zvláště vodou rozpustného polymeru, vzniklého biodegradačním štěpením lipofilnich vedlejších řetězců. V EP—A-0130935 jsou popsány biologicky degradovatelné esterifikované polypeptidy o vzorci
-(NH-CH-CO) I (CH2)y-COO-CRaRb-OOC-Rc (kde Ra a Rb jsou alkylové skupiny nebo atomy vodíku a Rc je volitelné substituovatelná alifatická nebo aromatická skupina, nebo Rb je vodíkový atom či alkylová skupina a Ra a Rc spolu tvoří dvojmocnou skupinu, jako dimethylenovou, vinylenovou nebo fenylenovou skupinu, y je 1 nebo 2 a x je takové, že molekulová hmotnost polymeru je alespoň 5000) a jejich kopolymery s jinými póly(aminokyselinami), sloužící jako opožděné se uvolňující nosiče léčiv, která mohou být smísena s polymerem nebo v něm být uzavřena. Prvním stupněm biologické degradace těchto polymerů je odštěpení methylendiesterových skupin vedlejších řetězců, čímž vznikají polymery, obsahující jednotky obecného vzorce —(NH—CH-CO)I (CH2)y-COOH
Uvádí se, že tyto polymery jsou pak dále rozkládány peptidázami na aminokyseliny, které mohou být vstřebány hostitelem, jemuž byla podána kombinace polymeru a léčiva. Tento model degradace může být porovnán s modelem, uplatňovaným u polymerů podle tohoto vynálezu, v němž polymery, vznikající biologickou degradací methylendiesterových postranních řetězců, nesoucích lipofilní strukturu, jsou specificky vybrány tak, aby byly rozpustné ve vodě, takže mohou být dispergovány a/nebo eliminovány bez nutnosti další degradace.
Možnou nevýhodou polymerů, popsaných v EP-A-0130935, je, že vysoká úroveň vodíkových vazeb v polypeptidech bude mít sklon vyvolávat relativné vysoký bod tání, takže tyto polymery nebude možné zpracovatelsky rozpouštět, aniž by došlo k nevhodné degradaci. Peptidové struktury mohou navíc při použití in vivo vyvolávat alergické reakce.
Podle tohoto vynálezu jsou předkládány biologicky degradovatelné nezesítěné polymery s nízkou nebo nulovou rozpustností ve vodě, které mají nepolypeptidovou polymerní kostru s postranními řetězci, přičemž alespoň část těchto postranních řetězců obsahuje lipofilní skupiny, vázané na kostru polymeru pomocí methylendiesterových jednotek podle svrchu uvedeného obecného vzorce (I), přičemž uvedené lipofilní skupiny jsou biodegradačně odštěpítělně za vzniku ve vodě rozpustného polymeru.
Jak bylo výše uvedeno, každé z esterových uskupení methylendiesterových jednotek obecného vzorce (I) může být budí karboxylátovým nebo karbonátovým uskupením. Polymery podle předkládaného vynálezu mohou tedy být představovány jako látky, obsahující jednotky obecného vzorce (II)
-í-A-i(L)l“(°)mco_o~c(R1R2)o co-(°)nR3 (II), kde A představuje opakující se jednotku nepolypeptidového polymerního základního řetězce; L představuje volitelnou spojovací skupinu (tj. 1 je 0 nebo 1); m a n, které mohou být shodné nebo rozdílné, jsou každé 0 nebo 1; R1 a R2 mají svrchu uvedený význam a R3 představuje lipofilní organickou skupinu.
Biologická degradace methylendiesterových uskupeni v polymerech, které obsahují jednotky o vzorci (II), se bude obecně uskutečňovat enzymovým hydrolytickým štěpením vazeb, spojujících skupinu -0-C(RR )-O- s přilehlými karbonylovými skupinami za vzniku aldehydu nebo ketonu obecného vzorce R-^-CO-R2. Povaha ostatních degradačnich produktů se bude měnit podle toho, zda každý z inde-3CZ 281738 B6 xů m a n je O nebo 1. V případě, že m je 0, vzniká obvykle ve vodě rozpustný a karboxylovou skupinu obsahující polymer s jednotkami obecného vzorce (III)
(III), (kde A, L a 1 mají svrchu uvedený význam), zatímco pokud m je 1, hypoteticky vznikající skupina kyseliny uhličité obvykle uvolňuje oxid uhličitý za vzniku vodou rozpustného polymeru s hydroxylovou skupinou, který obsahuje jednotky obecného vzorce (IV)
(IV), (kde A, L a 1 mají svrchu uvedený význam), zatímco produkty R3-COOH a R3-0H budou vytvářeny podobně, v závislosti na tom, zda n je 0 nebo 1.
Mezi faktory, ovlivňující rozpustnost polymerních degradačních produktů, obsahujících jednotky obecného vzorce (III) nebo (IV), ve vodě, patří povaha opakujících se jednotek A i jakýchkoli společných monomerních jednotek, které mohou být přítomny, délka kterékoli spojovací skupiny L a celková délka řetězce polymeru. Obecné se dává přednost takové délce, při níž molekulová hmotnost biologicky degradabilního polymeru nepřesahuje přibližně 2 000 000. Polymery s nižší molekulovou hmotností mohou být výhodně použity tam, kde se vyžaduje vysoký stupeň biologické degradability. Přednost se například může dávat tomu, aby molekulová hmotnost polymerních systémů, určených pro použití in vivo, např. pro řízené dávkování léčiva anebo jako diagnostický prostředek pro parenterální podání, nepřesáhla hodnotu přibližně 40 000.
Opakující se jednotky A a kterékoli komonomerní jednotky podle vynálezu jsou s výhodou poměrné krátké a například obsahují 1 až 6 atomů uhlíku, a mohou být případně přerušeny jedním nebo větším počtem heteroatomů, zvolených z kyslíku, dusíku a síry a/nebo substituovány jedním nebo více substituenty s obsahem těchto heteroatomů (jako jsou oxoskupiny, hydroxyskupiny a aminoskupiny). Pokud jsou v opakujících se jednotkách A a/nebo v kterýchkoli komonomerních jednotkách obsaženy hydrofilní skupiny, není potřeba velikost těchto jednotek omezovat a možné jednotky tedy zahrnují i polyoxyethylenové jednotky (například polyoxyethylenové estery kyseliny metakrylové).
Jakékoli spojovací skupiny L jsou s výhodou krátké, jde například o C]__3 alky lenové skupiny, jako jsou methylenová, ethylenová nebo propylenová skupina, které jsou případné ukončeny a/nebo, je-li to vhodné, přerušeny například oxyskupinami, karbonylovými či oxykarbonylovými skupinami, iminoskupinami nebo iminokarbonylovými skupinami. V případě, že jsou ve spojovacích skupinách přítomny polární skupiny, jako kyslíkové atomy nebo iminoskupiny, mohou být spojovací skupiny delší, obsahovat například až 10 uhlíkových atomů bez nežádoucího omezení rozpustnosti ve
-4CZ 281738 B6 vodě. Vhodné degradační produkty polymerů tedy například zahrnují polyvinylalkohol, kyselinu polyakrylovou, polymetakrylovou, polyhydroxyalkylakryláty a metakryláty, jako poly(2-hydroxyethylakrylát), polysacharidy, polyestery, polyethery, jako polyoxyethyleny a polyoxypropyleny, polyakrylamidy a polymetakrylamidy, jako poly(N-hydroxyalkylakrylamidy a metakrylamidy, jako poly-N-(2-hydroxypropyl)metakrylamid, polyamidy, polyurethany a epoxidové polymery.
Obecně nemusejí být polymerní degradační produkty biologicky degradovatelných polymerů podle vynálezu, vzhledem ke své rozpustnosti ve vodě, biologicky degradovatelné a může tedy jít například o polyolefiny. Vynález tak zahrnuje polymery, obsahující jednotky obecného vzorce (II), v nichž A představuje opakující se jednotku polyolefinu, například ethylenu nebo propylenu. Je zřejmé, že polymery tohoto typu je možno připravit polymeraci při použití iniciátorů tvorby volných radikálů. Je to ve srovnání se složitější syntézou polypeptidů, potřebnou pro přípravu polymerů, popsaných například v EP-A-0130935, technika hospodárnější a snazší.
V biologicky degradovatelných polymerech podle vynálezu by měla mít přinejmenším část opakujících se jednotek postranní řetězec, tvořený jednotkami obecného vzorce
-(L)χ-(0)m-CO-O-C(R^R2)-0-C0-(0)n»R3 jak byl definován u vzorce (II), navázaný na řetězec polymeru. Je zřejmé, že přesná úroveň substituce může kolísat, například v případě použití kopolymerizace nebo technik částečné esterifikace, které budou dále podrobně popsány, k úpravě, pokud to bude žádoucí, parametrů rozpustnosti jak biologicky degradovatelného polymeru, tak i degradačního polymerního produktu.
Zbytky R1, R2 (pokud jsou jiné než vodíkový atom) a R3 v jednotkách vedlejšího řetězce výše uvedeného vzorce mohou například představovat na uhlík vázanou hydrokarbylovou nebo heterocyklickou skupinu, složenou z 1-20 uhlíkových atomů, např. alifatickou skupinu, jako je alkylová nebo alkenylová skupina, mající nejlépe až 10 uhlíkových atomů, cykloalkylovou skupinu, mající nejlépe až 10 uhlíkových atomů, aralifatickou skupinu, jako je aralkylová skupina, mající nejlépe až 20 uhlíkových atomů, arylovou skupinu, mající nejlépe až 20 uhlíkových atomů, nebo heterocyklickou skupinu, mající až 20 uhlíkových atomů a jeden či více heteroatomů, zvolených z atomů kyslíku, síry a dusíku. Taková hydrokarbylová či heterocyklické skupina může nést jednu či více funkčních skupin, jako jsou halogenové atomy anebo skupiny o vzorcích -NR4R5, -CONR4R5, -OR6, -SR6, a -COOR7, kde R4 a R5, které mohou být shodné nebo rozdílné, představují vodíkové atomy nebo hydrokarbylové skupiny, jak byly definovány pro R1 a R2; R6 je vodíkový atom nebo acylová skupina, nebo skupina, jako byla definována pro R1 a R2, a R7 je vodíkový atom nebo skupina podle definice pro R1 a R2. V případě, že R1 a R2 představují dvojmocné skupiny, může se jednat například o skupinu alkylidenovou, alke
-5CZ 281738 B6 nylidenovou, alkylenovou nebo alkenylovou (mající nejlépe až 10 uhlíkových atomů), které mohou nést jednu či více funkčních skupin podle předchozí definice. Uhlíkový řetězec skupin R3 může být například přerušen a/nebo ukončen heteroatomy, jako je atom kyslíku, dusíku nebo síry.
Alifatické skupiny, přítomné jako R1, R2 nebo R3, mohou být přímé nebo větvené, nasycené nebo nenasycené a zahrnují například alkylové a alkenylové skupiny, jako methylové, ethylové, propylové, isopropylové, butylové, decylové nebo allylové skupiny. Mezi aralifatické skupiny patří (monokarbocyklický aryl)-alkylové skupiny, například benzylové skupiny. Arylové skupiny zahrnují monoči bicyklické arylové skupiny, jako fenylové, tolylové nebo naftylové skupiny. Heterocyklické skupiny zahrnují pěti nebo šestičetné heterocyklické skupiny nejlépe s jedním heteroatomem, například furylové, thienylové nebo pyridylové skupiny. Halogenovým substituentem mohou být například atomy chloru, bromu nebo jodu.
Povaha a velikost skupin R1, R2 a R3 bude ovlivňovat jak úroveň, do níž se mohou polymery, obsahující jednotky obecného vzorce (II), stát lipofilními a tím i nerozpustnými ve vodě, tak i rychlost, kterou je postranní řetězec odštěpen při biologické degradaci. To znamená, že dlouhé nebo objemné skupiny budou snižovat rychlost biologické degradace sterickou zábranou a současně se bude zvyšovat lipofilnost polymeru. Ve výhodné skupině sloučenin se R1 a R2 v postranním řetězci volí z atomů vodíku a Cj_4 alkylových skupin, jako je methyl, a R3 představuje nižší alkylovou skupinu, obsahující nejlépe 1-20 uhlíkových atomů; takové vedlejší řetězce spojují dostatečný stupeň lipofility se schopností biologické degradovatelnosti.
Je zřejmé, že jak základní řetězce, tak i vedlejší řetězce polymerů podle vynálezu by měly být voleny tak, aby byly jejich degradačni produkty biologicky přijatelné, zejména netoxické. V případě, že by polymery měly být použity k lékařským účelům, měly by být degradačni produkty přijatelné rovněž fyziologicky. R1, R2, R3, A a jakákoliv spojovací skupina L by měly být takové, aby sloučenina R^-CO-R2, polymery, obsahující jednotky obecného vzorce (III) nebo (IV) a produkty obecného vzorce R3-COOH nebo R3-OH byly fyziologicky přijatelné a snadno podléhající disperzi a eliminaci; s výhodou by všechny tyto látky měly být rozpustné ve vodě. Oxid uhličitý, uvolňovaný při štěpení kterýchkoli přítomných uhličitých skupin, je obecně fyziologicky přijatelný; při některých způsobech použití polymerů podle vynálezu pak může být jeho tvorba i funkčně žádoucí.
Polymery podle vynálezu je možno připravit jakýmkoliv vhodným způsobem, například bud A) reakcí předem připraveného, ve vodě rozpustného polymeru s reakčním činidlem, které slouží k zavedení požadovaných lipofilnich methylendiesterových skupin postranního řetězce, nebo B) polymerizaci funkčního monomeru, který již nese požadované lipofilní methylendiesterové skupiny ve svém postranním řetězci.
-6CZ 281738 B6
Postup A) je možno uskutečnit například reakci polymeru s volnými alkoholovými hydroxylovými skupinami, jako je polyvinylalkohol, polyhydroxyalkylakrylát nebo polysacharid, se sloučeninou obecného vzorce (V)
X-CO-O-C(RXR2)-0-C0-(0)n-R3 (V),
Ί o -i (kde R , R , RJ a n mají svrchu uvedený význam a X představuje odštěpítelnou skupinu, například halogenový atom, jako atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu). Látky obecného vzorce (V) je možno připravit podle publikace Folkmann a Lund, Synthesis 1990, 1159. Reakce, které vedou ke vzniku polymerů, obsahujících jednotky vzorce (II), v nichž m = 1, se snadno provádějí v roztoku, například v rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran, a v přítomnosti slabě nukleofilní báze, například pyridinu. Je také možno použit katalytického množství terciárního aminu, například 4-dimethylaminopyridinu. Počet polymerních hydroxylových skupin, uváděných do reakce k vytvoření požadovaných lipofilních methylendiesterových skupin, je možno řídit příslušnou volbou faktorů, například množství reakčních činidel, doby reakce a teploty k ovlivnění konečné hydrofilně-lipofilni rovnováhy lipofilizovaného polymeru. Produkt lze čistit standardními postupy, například extrakcí pomocí rozpouštědla a/nebo opakovaným rozpouštěním a srážením.
Postup A) lze uskutečnit také reakci polymeru, který má volné karboxylové skupiny (například kyseliny polyakrylové nebo kyseliny polymethakrylové) se sloučeninou obecného vzorce (VI)
X-CR1R2-O-CO-(0)n-R3 (VI), (kde R1, R2, R3 a n mají svrchu uvedený význam). Tyto reakce, které poskytuji polymery s obsahem jednotek obecného vzorce (II), v nichž m = 0, jsou výhodně prováděny v roztoku, například v rozpouštědle, jako je Ν,Ν-dimethylformamid, v přítomnosti silné báze, například alkoxidu alkalického kovu, jako je terciární butoxid draslíku. Je možné rovněž použít katalytické množství korunového etheru, jako je 18-crown-6. I v tomto případě je možno hydrofilně-lipofilni rovnováhu polymerního produktu řídit příslušným výběrem reakčních podmínek, jimiž je možno stanovit počet reagujících karboxylových skupin. Produkt se pak čistí běžnými postupy.
Reakční složky obecného vzorce (VI) je možno připravit například reakci aldehydu nebo ketonu obecného vzorce RX-CO-R2 s kyselým halogenidem nebo s esterem halogenmravenčanu obecného vzorce R3-(O)n~C0—X, například v přítomnosti katalyzátoru, jako chloridu zinečnatého nebo pyridinu.
Postup A) je možné uskutečnit například také reakcí polymeru, nesoucího funkční skupiny, například epoxyskupiny, s reakčnim
činidlem, skupiny a skupinami obsahujícím požadované lipofilni methylendiesterové mimoto terminální skupiny, které s takovými funkčními reagují. Terminální skupiny, které mohou reagovat
s epoxyskupinami, zahrnuji aminoskupiny, hydroxyskupiny a karboxylové skupiny. Podobné mohou být tyto skupiny přítomny ve výchozím polymeru a druhá reakční složka může obsahovat terminální epoxyskupiny.
-7CZ 281738 B6
Obecně je výhodné, aby polymerní výchozí materiály, použité v procesu A), měly molekulovou hmotnost nejvýše asi 2 000 000.
Postup B) lze provádět za použití jakýchkoli monomerů, které je možné polymerovat nebo kopolymerovat k vytvoření nezesítěných polymerů a které obsahují jeden nebo více substituentů, které se polymerace neúčastní a které lze před polymerací derivatizovat tak, aby bylo možno zavést požadovanou lipofilní methylendiesterovou skupinu. Použít lze metod polymerace za účasti volných radikálů, kondenzace a iontové polymerace.
Polymerací za účasti volných radikálů je možno provádět například za použití monomerů s obsahem karboxylových skupin, jako kyseliny akrylové nebo methakrylové, derivatizovaných reakcí se sloučeninou obecného vzorce (VI), nebo je možné použít monomerů, obsahujících hydroxylové skupiny, například 2-hydroxyethylakrylátu nebo N-(2-hydroxypropyl)methakrylamidu, derivatizovaných reakcí se sloučeninou obecného vzorce (V). Jiným postupem je uvedení monomerů, obsahujících hydroxylové skupiny, do reakce se sloučeninou obecného vzorce (VII)
X-CO-O-C(RXR2)-X (VII),
2 (kde R , R a X mají dříve uvedený význam) a použití výsledného produktu k následné reakci s příslušnou solí karboxylové kyseliny vzorce R3-COOH.
Polymerací na bázi volných radikálů je možné provést také za využití vinylkarbonátových esterů obecného vzorce (VIII)
CH2=CH-O-CO-O-C(RXR2)-0-C0-(0)n~R3 (VIII), (kde n, R1, R2 a R3 mají dříve uvedený význam). Takové monomery, mající například n = 0, je možné připravit reakcí vinylchlormravenčanu s aldehydem nebo ketonem vzorce RXR2C=O v přítomnosti katalytického množství například pyridinu nebo Lewisovy kyseliny za vzniku volitelné substituovaného chlormethylvinylkarbonátu obecného vzorce (IX)
CH2=CH-O-CO-O-C(RXR2)-Cl (IX), (kde R1 a R2 mají dříve uvedený význam), který se pak uvede do reakce například s příslušnou solí karboxylové kyseliny R3-COOH, s výhodou v přítomnosti katalytického množství vhodného korunového etheru. Je zřejmé, že sloučeniny obecného vzorce (VIII) mohou být formálně považovány za vinylalkohol, derivatizovaný sloučeninou obecného vzorce (VII). Odvozené polymery by tedy měly být enzymově biodegradovatelné na polyvinylalkohol.
Je možné použít běžné polymerace v hmotě, v roztoku, v emulzi nebo v suspenzi. Molekulová hmotnost polymerního produktu, která by s výhodou neměla přesáhnout přibližně 2 000 000, může být řízena činidly pro přenos řetězce, jako jsou merkaptany, z nichž může rostoucí polymerový řetězec získat proton, jehož působením dojde k ukončení řetězce a k tvorbě radikálu na bázi sí
-8CZ 281738 B6 ry, který zahájí nový řetězec polymeru. Molekulová hmotnost polymeru je tedy určena typem a koncentrací činidla pro přenos řetězce .
Vhodné vinylové monomery, například monomery s karbonylovou skupinou v sousedství vinylové skupiny, jako estery kyseliny akrylové nebo methakrylové, například připravené výše uvedeným způsobem, je rovněž možno podrobit iontové polymerací, a to aniontové i kationtové. Tyto postupy jsou zvláště vhodné pro výrobu polymeru s dobře definovanou molekulovou hmotnosti, zvláště pro výrobu materiálů s poměrně nízkou molekulovou hmotností.
Kondenzační polymerací je možné provádět za použití široké škály příslušně funkcionalizovaných monomerů, jejichž příkladem mohou být sloučeniny obecných vzorců (X) a (XI)
(XI), (kde R3·, R2, R3, m a n mají výše uvedený význam, Y je reaktivní skupina, například karboxylová, hydroxylová nebo epoxyskupina, jako 2,3-epoxypropyloxyskupina a indexy a, b, c znamenají 0 nebo malé celé číslo, například číslo 1, 2 nebo 3). V obecném vzorci (XI) mohou být skupiny R3·, R2 a R3 a také man shodné nebo různé ve dvou postranních řetězcích. Takové monomery je možné použít při běžných kondenzačních reakcích spolu s příslušnými reakčními činidly, jako jsou dikarboxylové kyseliny, dialkoholy, diaminy, dichloridy kyselin, diisokyanáty a bis-epoxysloučeniny, k přípravě polymerů jako jsou polyestery, polyamidy, polyurethany a epoxy polymery. Molekulová hmotnost polymerního produktu může být řízena volbou vhodné reakční doby, reakčních teplot a podobně, a/nebo použitím monofunkčních látek pro ukončeni řetězce.
Tam, kde je to možné, mohou být polymery podle vynálezu připraveny polymerací v emulzi. Tento postup může být zvláště vhodný například tehdy, pokud je žádoucí připravit polymery ve
-9CZ 281738 B6 formě disperze jednotlivých částic. Způsoby pro polymerací v emulzi k získání částic, zejména jednotlivých disperzních částic, byly popsány v EP-A-0003905, EP-A-0091453, EP-A-0010986 a EP-A-0106873.
Polymery podle vynálezu nacházejí uplatnění například jako chirurgické implantáty, jako jsou sutury, měkké tkáňové náhrady, houby, filmy (například umělá kůže) nebo obvazy (jako hydrogelové pláty), ohebné plošné materiály a předměty, jako jsou z nich vyrobené nádoby, k přípravě biologicky degradovatelných přípravků pro řízené uvolňování léčiv nebo zemědělských chemikálií a zahradnických prostředků, jako mulčovacího materiálu, který zadržuje vodu (k nastýlání kolem rostlin a stromků) a kontejnerů na rostliny. Takové způsoby použití a polymery, utvářené pro tyto účely, jsou dalším aspektem vynálezu. Pokud se používají k výrobě protéz, mohou tvarované polymery s výhodou obsahovat heparin, a to přinejmenším na svém povrchu.
Jak bylo uvedeno výše, lineární povaha polymerů podle vynálezu zvyšuje možnosti jejich zpracování. Diky své termoplastičnosti mohou být taveny obvyklými technikami, jako je vstřikovací lisování, průtlačné lisování a vyfukování fólie. Roztoky polymerů ve vhodných organických rozpouštědlech se mohou používat například pro potahováni tablet, odlévání fólií a spřádání vláken.
V případě, že se polymer podle vynálezu používá jako biologicky degradovatelné činidlo, sloužící k protrahovanému uvolňování účinné složky, měla by tato složka být obsažena uvnitř biologicky degradovatelného polymeru, například v kapsli nebo v mikrokuličkách, nebo by měla být fyzikálně přidávána v průběhu polymerace a to tak, aby byla pravidelně rozptýlena v polymeru a uvolňována během jeho biologické degradace. Jinou možností je uspořádání, při němž účinná složka obsahuje bud celé množství kterékoli ze skupin R1, R2 či R3 nebo pouze jeho část, a může tak být uvolňována štěpením pomoci enzymu. Typickými aktivními složkami, které se přidávají do přípravků s protrahovaným uvolňováním, jsou steroidy, kontraceptiva, antibakteriální činidla, antagonisté narkotik a léky proti nádorovému bujení.
Pokud mají polymery podle vynálezu příhodně krátký hlavní řetězec, mohou se používat jako plastifikační činidlo pro jiné polymery. V případě, že jsou polymery podle vynálezu biolologicky degradovatelné, degradace plastifikačního činidla rozbiji celistvost materiálu, anebo ho vystavuje účinkům enzymů.
Biologicky degradovatelné polymerní částice podle vynálezu mohou být s výhodou užívány také k diagnostickým účelům. Rentgenové kontrastní činidlo, kterým je obvykle polyjodovaná aromatická sloučenina, může obsahovat bud část nebo všechny skupiny R3 anebo -C(R^R2)-, takže je z těla uvolňováno a bezpečně odstraněno biologickou degradací. Částice kontrastní látky lze použít k vizualizaci jater a sleziny, neboť je zachycuje retikuloendoteliálni systém těchto orgánů. Rentgenová kontrastní látka se také může na polymer jednoduše fyzikálně připojit tak, že je přidána během polymerizace.
-10CZ 281738 B6
Polymerní částice podle vynálezu mohou dále obsahovat paramagnetické, superparamagnetické nebo ferromagnetické látky, používané v diagnostice pomocí magnetické rezonance (MRI). Menši než mikronové částečky kovu nebo magnetického kovového oxidu mohou být tedy do polymerů přidány fyzikálními metodami v průběhu pólymerace k vytvoření ferromagnetických nebo superparamagnetických částic. Paramagnetická kontrastní činidla pro magnetickou rezonanci zásadně obsahují paramagnetické kovové ionty, jako jsou ionty gadolinia, zachycené na chelatační činidlo, které zabraňuje jejich uvolněni a zásadně tak eliminuje jejich toxicitu. Chelatačni činidla s komplexními kovovými ionty se na polymery fyzikálně zachycují tak, že se přidávají v průběhu polymerace anebo mohou vhodné chelatační skupiny obsahovat skupiny R1, R2 a R3. Obecně má mnoho takových chelatačních činidel povahu polyaminopolykarboxylových kyselin, jako je diethylentriaminpentaoctová kyselina (R. B. Lauffer, Chem. Rev. 87, 901-927, 1987).
Polymerní částice podle vynálezu mohou rovněž obsahovat ultrazvuková kontrastní činidla, jako jsou těžké látky, například síran barnatý nebo jodované sloučeniny, jako jsou dříve uvedené rentgenové kontrastní prostředky, čímž vytvářejí ultrazvuková kontrastní média. Polymery podle vynálezu lze také využit k přípravě pórovitých polymerních mikročástic, obsahujících plyn, a mikrokuliček, obsahujících plyn, uzavřených v polymerním obalu, které se používají jako ultrazvuková kontrastní činidla. Následující příklady slouží pouze k osvětlení vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Obecné poznámky:
Kyselina methakrylová byla destilována ve vysokém vakuu k odstranění stabilizátoru.
2,2’-azobisisobutyronitril (AIBN), užitý jako iniciátor, byl čištěn překrystalovánim z methanolu.
Všechny reakce byly prováděny pod dusíkem.
Gelová chromatografie (SEC) byla prováděna takto:
čerpadlo: detektor: sloupce: čerpadlo Knauer HPLC 64 diferenciální refraktometr Knauer polymerní laboratorní sloupce s náplni PL gelů v sérii, velikost pórů 104 Á, 500 Á a 100 Á, rozměr částic 5 mikrometrů, délka 30, 30 a 60
rozpouštědlo: kalibrace: tetrahydrofuran polystyrénovými standardy (Polymer Laboratories)
látka, užitá k označení rychlosti průtoku: toluen
software: Mw: verze 5.10 (Polymer Laboratoires GPC/SEC) střední molekulová hmotnost
Mn: Mw/Mn: číselná molekulová hmotnost polydisperzita
Mp: molekulová hmotnost při maximální výšce detektoru.
-11CZ 281738 B6
Seznam zkratek
Tg: teplota skelného přechodu
TBA-OH: tetrabutylamoniumhydroxid
TBA: AIBN: SO2C12: EtSCl: tetrabutylamonium 2,2'-azobisisobutyrnitril sulfurylchlorid ethansulfenylchlorid
DBU: MgSO4: THF: DMF: HSA: 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undek-7-en(1,5-5) síran hořečnatý tetrahydrofuran N,N-dimethylformamid lidský sérový albumin
Příklad 1
Butylmetakryloyloxymethylkarbonát
K roztoku chloromethylchloromravenčanu (2,84 g, 22,0 mmol) a pyridinu (1,78 ml, 22,0 mmol) v chloridu methylnatém (24 ml) byl při teplotě 0 °C přidán n-butanol (1,84 g, 20,0 mmol). Reakční směs byla po 30 minutách při 0 ’C a po 21 hodinách při 25 ’C promyta vodnou kyselinou chlorovodíkovou (1 M, 10 ml), vodným nasyceným hydrogenuhličitanem sodným (10 ml) a vodou (10 ml). Po vysušení pomocí MgSO4 bylo rozpouštědlo odstraněno za sníženého tlaku s výtěžkem 2,66 g (80 %) meziproduktu surového n-butylchloromethylkarbonátu.
XH NMR (60 MHz, CDC13): 8 0,86 (CH3-CH2, m), 1,40 (CH2-CH2, m), 4,15 (CH2-O, t), 5,63 (CH2-C1, s).
Meziprodukt n-butylchloromethylkarbonát (2,5 g, 15,0 mmol) byl rozpuštěn v dimethylformamidu (80 ml) a methakrylát draselný (1,77 g, 15,0 mmol) byl přidán společné s katalytickým množstvím 18-crown-6 (0,2 g, 7,5 mmol). Po třídenní inkubaci při 25 ’C bylo rozpouštědlo odstraněno za sníženého tlaku, přidán chloroform (30 ml) a voda (20 ml) a produkt byl extrahován do chloroformu. Rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku po vysušení (MgSO4). Bleskovou chromatografii bylo získáno 1,96 g (61 %) butylmethakryloyloxymethylkarbonátu.
1H NMR (300 MHz, CDC13): 8 0,99 (CH3-CH2, t), 1,47 (CH2-CH2, m), 1,72 (CH2-CH2, m), 2,01 (CH3, s), 4,25 (CH2-O, t), 5,74 (H-C=,
m), 5,89 (OCH2O, s), 6,27 (H-C=, m).
13C NMR (75 MHz, CDC13): 8 13,47 (CH3), 17,97, 18,71, 30,36 (CH3 a CH2 X 2), 68,46 (CH2O), 82,07 (O-CH2-O), 127,46 (CH2=), 135,05 (C=), 153,89 (C=0), 165,50 (C=O).
Příklad 2
a) Polymer butylmethakryloyloxymethylkarbonátu
Monomer butylmethakryloyloxymethylkarbonátu (350 mg) byl rozpuštěn v THF (2 ml) a jako iniciátor tvorby volných radikálů byl přidán AIBN (1 mg). Roztok polymeroval 5 hodin při teplotě
-12CZ 281738 B6 °C. Produkt byl získán precipitací ve vodě. Gelová chromatograf ie (SEC): Mw = 165 000, Mn = 70 000 a Mw/Mn = 2,3.
b) Polymer butylmethakryloyloxymethylkarbonátu
Roztok butylmethakryloyloxymethylkarbonátu (1,0 g) v DMF byl zahřát na 60 °C a poté byl přidán AIBN (0,005 g, 0,03 mol). Po 24 hodinách byla reakční smés ochlazena a polymerový roztok byl po kapkách přidán k míchanému nadbytku methanolu. Polymer byl zfiltrován, promyt methanolem a vodou a vysušen za sníženého tlaku.
IR (KBr): 1763 (C=O) cm“1 1H NMR (300 MHZ, CDC13): S 0,90 (t, 3H, CH3), 1,00 (m, 2H, CH2), 1,39 (m, 2H, CH2), 1,70 (m, 2H, CH2),l,90 (m, 3H, CH3), 4,20 (t, 2H, CH2O), 5,68 (s, 2H, OCH2O).
13C NMR (75 MHz, CDC13): 6 13,54 (CH3CH2), 18,73 (CH2), 30,39 (CH2), 46,26 (C-CH3), 69,72 (CH2O), 83,67 (-OCH2O-), 153,86 (C=O), 175,80 (C=0).
DSC ukázala teplotu rozkladu 239,9 “C (Tg nebylo pozorováno) Termální mechanická analýza: 24,7 “C. SEC: Mw = 60000, Mn = 29000, Mw/Mn =2,1.
Příklad 3
Kopolymer butylmethakryloyloxymethylkarbonátu a akrylamidu
Monomery butylmethakryloyloxymethylkarbonátu (250 mg) a akrylamidu (250 mg) byly rozpuštěny v THF (5 ml) a jako iniciátor volných radikálů byl přidán AIBN (1 mg). Roztok se polymeroval 2 hodiny při 60 °C a produkt byl získán precipitací ve studené vodě.
Příklad 4
Obecný způsob výroby chlormethylkarbonátů
K roztoku chlormethylchlormravenčanu a alkoholu v chloridu methylnatém (200 ml) byl přidán pyridin při teplotě 0 “C. Po 20 minutách při teplotě 0 “C a 21 hodinách při teplotě 25 ’C byla reakční smés promyta vodnou kyselinou chlorovodíkovou (1 M, 10 ml) a vodou (10 ml). Po vysušení (MgSO4) a odstranění rozpouštědla při sníženém tlaku byl získán surový chloromethylkarbonát.
-13CZ 281738 B6
Tabulka 1
Příklad Chlormethyl- Alkohol, R, ROH Pyridin
chlormravenčan gř mmol
g mmol (g, mmol)
4a 25,01, 194 ch3 (5,64, 176) 15,52, 194
4b 15,81, 124 ch3ch2 (5,20, 113 ) 9,91, 124
4c 20,01, 155 CH3(CH2)g (22,25, 139) 12,54, 157
4d 20,02, 155 PhCH2 (15,23, 141) 12,54, 157
a) Methylchlormethylkarbonát
Sloučenina byla získána z chlormethylchlormravenčanu a methanolu.
XH NMR (60 MHZ, CDC13): δ 3,98 (s, 3H, 0CH3), 5,85 (s,
2H,CH2C1).
b) Ethylchlormethylkarbonát
Sloučenina byla získána z chlormethylchlormravenčanu a ethanolu.
XH NMR (60 MHz, CDC13): δ 1,25 (t, 3H,CH3), 4,25 (q, 2H,
CH2), 5,70 (s, 2H, OCH2C1).
c) Decylchlormethylkarbonát
Sloučenina byla získána z chlormethylchlormravenčanu a decylalkoholu.
XH NMR (60 MHz, CDC13): δ 0,90 - 1,50 (m, 19H, CH3 a CH2),
4,20 (m, 2H, CH2O), 5,75 (s, 2H, OCH2C1).
d) Benzylchlormethylkarbonát
Sloučenina byla získána z chlormethylchlormravenčanu a benzylalkoholu.
1H NMR (60 MHz, CDC13): δ 5,20 (s, 2H, PhCH2O), 5,70 (s, 2H, C1CH2O), 7,32 (s, 5H, Ph).
Příklad 5
Obecný způsob výroby methakryloyloxymethylkarbonátů
Terc.butoxid draselný byl přidán k roztoku methakrylové kyseliny v DMF (200 ml). Chlormethylkarbonát z příkladu 4 viz výše byl přidán k výsledné suspenzi. 18-crown-6 byl potom přidán k reakční smési a ta byla ponechána stát při promíchávání při teplotě místnosti po dobu 24 hodin. Reakční smés byla filtrována a rozpouštědlo bylo odstraněno při sníženém tlaku. Zbytek byl rozpuštěn v chloroformu (30 ml) a promyt nasyceným vodným hydrogenuhli
-14CZ 281738 B6 čítaném sodným (10 ml) a vodou (20 ml). Organická fáze byla vysušena (MgSO4) a rozpouštědlo bylo odstraněno při sníženém tlaku.
Tabulka 2
Příklad Sloučenina, (9» mmol) Methakrylát draselný 18-crown-6 DMF (ml)
(g, mmol) (g, mmol)
5a 4a, 0,67, 78) 8,71, 78 1,01, 38 350
5b 4b, (8,04, 60) 6,73, 60 0,6 23 300
5c 4c, (30,61, 122) 13,67, 122 2,5 94 600
5d 4d, (22,01, 110) 13,64, 110 1,5 57 550
a) Methylmetakryloyloxymethylkarbonát
Sloučenina byla získána z methylchlormethylkarbonátu a methakrylátu draselného.
IR (KBr): 1772 (C=O, str.), 1737 (C=O, str.), 1635 (C=C, str.) cm”1 1H NMR (300 MHZ, CDC13): δ 1,91 (s,3H, CH3C=), 3,79 (s, 3H, CH3O), 5,64 (m, 1H, CH2=), 5,80 (s, 2H, -OCH2O-), 6,16 (m, 1H, CH2=).
13C NMR (75 MHz, CDC13): δ 17,95 (CH3C=), 55,13 (CH3O).
b) Ethylmetakryloyloxymethylkarbonát
Sloučenina byla získána z ethylchlormethylkarbonátu a methakrylátu draselného.
IR (KBr): 1772 (C=O, str.), 1736 (C=O, str.), 1635 (C=C, str.) cm“1 XH NMR (300 MHz, CDC13): δ 1,27 (t, 3H, CH3), 1,92 (s, 3H, CH3C=), 4,23 (q, 2H, CH2), 5,66 (m, 1H, CH2=), 5,80 (s, 2H, -OCH2O-), 6,20 (m, 1H, CH2=).
13C NMR (75 MHz, CDC13): δ 15,70 (CH3CH2), 19,60 (CH3C=),
65,72 (CH2O), 83,05 (-OCH2O-), 127,76 (CH2=), 135,40 (C=),
153,82 (C=0), 165,42 (C=0).
c) Decylmetakryloyloxymethylkarbonát
Sloučenina byla získána z decylchlormethylkarbonátu a methakrylátu draselného.
IR (KBr): 1772 (C=O, str.), 1763 (C=O, str.), 1635 (C=C, str.) cm“1 TH NMR (300 MHz, CDC13): δ 0,90 (t, 3H, CH3) , 1,28 (m, 14H,
CH2), 1,72 (m, 2H, CH2), 1,99 (s, 3H, CH3C=), 4,21 (t, 2H,
CH2O), 5,70 (m, 1H, CH2=), 5,86 (s, 3H, -OCH2O-), 6,24 (m,
-15CZ 281738 B6
1H, CH2=)· 13C NMR (75 MHz, CDC13): δ 13,78 (CH3), 17,76 (CH3C=),
22,76-31,55 (CH2), 68,60 (CH2O), 81,90 (-OCH2O-), 127,28 (CH2=), 134,86 (C=), 153,73 (C=O), 165,33 (C=O).
d) Benzylmetakryloyloxymethylkarbonát
Sloučenina byla získána z benzylchlormethylkarbonátu a methakralátu draselného.
IR (KBr): 3077 (Ph), 1772 (C=O, Str.), 1763 (C=O, str.), 1635 (C=C, str.) cm-1 XH NMR (300 MHZ, CDC13): δ 1,96 (s, 3H, CH3C=), 5,22 (s, 2H, CH20), 5,70 (m, 1H, CH2=), 5,87 (s, 3H, -OCH2O-), 6,22 (m,
1H, CH2=), 7,39 (d, 5H, Ph).
13C NMR (75 MHz, CDC13): δ 17,96 (CH3C=), 69,91 (CH2O), 82,03 (-OCH2O-), 127,41 (CH2=), 128,32 (Ph), 134,78 (C=) , 153,58 (C=O), 165,28 (C=O).
Příklad 6
Obecný způsob polymerizace methakryloyloxymethylkarbonátů
Roztok methakryloyloxymethylkarbonátů (1,0 g) z příkladu 5 byl zahřát na 60 ’C a poté byl přidán AIBN (0,005 g, 0,03 mmol). Po 24 hodinách byla reakční směs ochlazena a roztok polymeru byl po kapkách přidán k promíchanému nadbytku methanolu (nerozpustný). Polymer byl zfiltrován, promyt methanolem a vodou a vysušen při sníženém tlaku.
a) Polymer z methakryloyloxymethylkarbonátů
IR (KBr): 1763 (C=0, str.) CnT1 XH NMR (300 MHZ, CDC13): δ 1,00 (m, 2H, CH2), 1,90 (m, 3H),
3,85 (s, 3H, CH3O), 5,70 (s, 2H, OCH2O).
13C NMR (75 MHz, CDC13): δ 46,35 (C-CH3), 56,55 (CH3O), 83,59 (-OCH2O-), 154,41 (C=O), 175,50 (C=O).
Diferenciální skenová kalorimetrie (DSC) ukázala Tg = 59,8 ’C a teplotu rozkladu 242,2 “C. Termální mechanická analýza:
59,9 “C. SEC: Mw = 100000, Mn = 59000, Mw/Mn = 1,7.
b) Polymer z ethylmethakryloyloxymethylkarbonátu
IR (KBr): 1763 (C=O, str.) cm'1 XH NMR (300 MHz, CDC13): δ 1,00 (m, 2H, CH2), 1,32 (t, 3H,
CH3), 1,90 (m, 3H, CH3), 4,25 (m, 2H, CH2O), 5,70 (s, 2H, och2o).
13C NMR (75 MHZ, CDC13): δ 15,-77 (CH3CH2), 46,35 (C-CH3),
65,90 (CH2O), 83,50 (-OCH2O-), 153,69 (C=O), 175,80 (C=O).
-16CZ 281738 B6
DSC ukázala Tg = 35,9 °C a teplotu rozkladu 260,9 °C. Termální mechanická analýza: 31,2 C. SEC: Mw = 34000, Mn = 200000,
Mw/Mn =1,7
c) Polymer z decylmethakryloyloxymethylkarbonátu
IR (KBr): 1763 (C=O, str.) cm”1 1H NMR (300 MHz, CDC13): δ 0,90 (t, 3H, CH3), 0,90 (m, 3H,
CH2), 1,30 (m, 14 H, CH2), 1,70 (m, 2H, CH2), 1,90 (m, 2H) ,
4,19 (t, 2H, CH2O), 5,66 (s, 2H, OCHjO).
13C NMR (75 MHz, CDC13): δ 13,78 (CH3), 22,34 - 31,57 (CH2),
46,26 (C-CH3), 68,70 (CH2O), 83,67 (-OCH2O-), 153,55 (C=O),
175,80 (C=O).
DSC ukázala teplotu rozkladu 232,9 ’C (Tg nebylo pozorováno). Termální mechanická analýza: -3,3 ’C. SEC: Mw = 160000, Mn =
90000, Mw/Mn = 1,7.
d) Polymer z benzylmethakryloyloxymethylkarbonátu
IR (KBr): 3077 (Ph), 1763 (C=O, str.) cm1 1H NMR (300 MHz, CDC13): δ 0,95 (m, 3H, CH3), 1,90 (m, 2H) ,
5,25 (S, 2H, CH2O), 5,75 (s, 2H, OCH2O), 6,70 (s, 5H, Ph).
13C NMR (75 MHz, CDC13): δ 46,26 (-C-CH3), 68,03 (-OCH2Ph), 82,02 (-OCH2O-), 129,45 (Ph), 153,67 (C=O), 175,80 (C=O).
DSC ukázala Tg 31,6 ’C, teplota rozkladu 197,1 °C. Termální mechanická analýza: 32,8 ’C. SEC: Mw = 92000, Mn = 44000, Mw/Mn = 2,1.
Přiklad 7
Radikálová polymerizace v roztoku benzylmethakryloyloxymethylkarbonátu, poskytující polymer s nízkou molekulovou hmotností
Roztok benzylmethakryloyloxymethylkarbonátu (0,5 g, 2,0 mmol) z přikladu 5d výše v DMF (7,5 g) byl zahřát na 60 ’C, k roztoku byl přidán allyl merkaptan (0,0015 g, 0,02 mmol) dohromady s AIBN (0,0025 g, 0,015 mmol). Po 24 hodinách byla reakční směs zchlazena a roztok polymeru byl po kapkách přidán k promíchanému nadbytku methanolu (nerozpustný). Polymer byl filtrován a promyt methanolem a vodou a vysušen při sníženém tlaku.
SEC: Mw = 22000, Mn = 14000, Mw/Mn = 1,6.
Příklad 8
Radikálová kopolymerizace v roztoku ethylmethakryloyloxymethylkarbonátu a kyseliny methakrylové
Monomer živné směsi s obsahem ethylmethakryloyloxymethylkarbonátu z příkladu 5b výše a methakrylové kyseliny v DMF (8,0 g) byl zahřát na 60 ’C a byl přidán AIBN (0,005 g, 0,03 mol). Po 24 hodinách byl po kapkách přidán roztok polymeru k promíchanému nadbyt
-17CZ 281738 B6 ku chloroformu (nerozpustný), byl profiltrován, promyt větším množstvím chloroformu a vysušen při sníženém tlaku.
Tabulka 3
Příklad kyselina methakrylová ethylmethakryloyloxymethylkarbonát (g, mmol) molární poměr kyseliny methakrylové : 5b
(g, mmol)
8a 0,73, 8,48 0,25, 1,33 86 : 14
8b 0,73 , 8,48 0,17, 0,90 90 : 10
8c 0,73, 8,48 0,14, 0,74 92 : 8
8d 0,92, 10,7 0,08, 0,43 96 : 4
1H NMR (200 MHZ, CDC13): δ 1,10 (S, 6H, 2 X ch3) , 1,27 (t, 3H,
ch3ch2) , 1,90 (S , 4H, 2 X CH2), 3,52 (bs, 1H , OH), 4,2 (m, 2H,
ch3ch2) , 5,72 (S , -och2o-)
Tabulka 4
Rozpustnost každého z kopolymerů v horké a studené vodě
Příklad Rozpustnost studená voda horká voda
8a žádná žádná
8b žádná žádná
8c žádná* slabá
8d úplná úplná
Úplné rozpustnosti bylo dosaženo až po poměrné dlouhé době rozpouštění
Příklad 9
Ethyl-l-chlorethylkarbonát
K roztoku chlorethylchlormravenčanu (23,16 g, 0,162 mol) a ethanolu (7,45 g, 0,162 mol) v methylenchloridu (200 ml), byl přidán při teplotě 0 °C pyridin (12,82 g, 0,162 mol). Po 10 minutách při teplotě 0 *C a 21 hodinách při teplotě 25 ’C byla reakční směs promyta vodnou kyselinou chlorovodíkovou (100 ml), vodným nasyceným hydrogenuhličitanem sodným (100 ml) a vodou (100 ml). Rozpouštědlo bylo odstraněno při sníženém tlaku po vysušení (MgSO4), za vzniku 18,5 g (74 %) meziproduktu ethyl chlorethylkarbonátu jako surového výrobku.
1H NMR (60 MHz, CDC13): δ 1,30 (t, 3H, CH3), 1,85 (d, 3H,
CH3CH), 4,25 (q, 2H, CH2), 6,45 (q, 1H, CH).
-18CZ 281738 B6
Příklad 10
Ethyl-l-methakryloyloxyethylkarbonát
Terc.butoxid draselný (3,70 g, 0,033 mol) byl přidán k roztoku methakrylové kyseliny (2,84 g, 0,033 mol) v DMF (100 ml). Ethyl chlorethylkarbonát (5,08 g, 0,033 mol) z příkladu 9) výše byl přidán k výsledné suspenzi. Potom byl přidán 18-crown-6 (0,61 g, 2,3 mol a reakční směs byla ponechána s promícháváním stát po dobu 3 dní při teplotě místnosti. Reakční směs byla filtrována a rozpouštědlo bylo odstraněno při sníženém tlaku. Zbytek byl rozpuštěn v chloroformu (100 ml) a promyt nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (50 ml) a vodou (50 ml). Organická fáze byla vysušena (MgSO4) a rozpouštědlo bylo odstraněno při sníženém tlaku. Rychlou chromatografií bylo získáno 2,50 g (38%) výsledné látky. (Vyrovnáním náhrady za vstupní látku byl výtěžek 75 %).
ΧΗ NMR (60 MHz, CDC13): δ 1,30 (t, 3H, CH3), 1,60 (d, 3H, CH3CH), 2,00 (s, 3H, CH3C=), 4,20 (q, 2H, CH2) 5,70 (m, 1H, CH2=), 6,25 (q, 1H, -OCH(CH3)O-), 6,90 (m, 1H, CH2=).
Příklad 11
Radikálová polymerizace ethyl-l-metakryloyloxyethylkarbonátu
AIBN (0,033 g, 0,02 mmol) byl přidán k roztoku ethyl-l-methakryloyloxyethylkarbonátu (0,504 g, 2,49 mmol) z příkladu 10 výše v bezvodém THF (8 ml) při teplotě 50 'C v prostředí bezvodého dusíku. Po 7 hodinách byla reakční směs zchlazena na 20 °C a polymer precipitoval v methanolu (50 ml) a roztok byl filtrován. Výsledný polymer byl rozpuštěn v THF, precipitoval v methanolu (70 ml) a byl filtrován, vzniklo 0,138 g bílého prášku.
1H NMR (300 MHz, CDC13): 5 0,90 (m, 3H, CH3), 1,25 (s, 3H, CH3), 1,45 (s, 3H, CH3), 1,87 (m, 2H, CH2), 4,15 (bs, 2H, CH2O), 6,62 (bs, 1H, -CHCH3).
SEC: Mw = 26500, Mn = 18600, Mp = 22000, Mw/Mn = 1,43.
Přiklad 12
Polymer z ethylmetakryloyloxymethylkarbonátu, polymerizace v emulzi
Roztok sodium dodecyl sulfátu (0,056 g, 0,19 mmol) ve vodě (20,5 ml) byl zahřát na 60 ’C v prostředí dusíku, než byl přidán ethylmethakryloyloxymethylkarbonát (5,266 g, 28,00 mmol) z přikladu 6b výše. Polymerizace byla zahájena metabisulfitem draselným (53,4 mg, 0,24 mmol) persulfátem draselným (4,38 mg, 0,02 mmol) redox systémem. Po 16 hodinách při 60 ’C byl přidán persulfát draselný (4,38 mg, 0,02 mmol) a polymerizace byla ponechána další 3 hodiny při teplotě 60 °C v prostředí dusíku před zchlazením na 20 ’C.
-19CZ 281738 B6
Příklad 13
O-Acetoxymethyl-S-ethylkarbonthioát v DMF (20
0,028 mol)
0,84 mmol)
O-Chlormethyl-S-ethylkarbothioát1 (4,50 g, 0,028 mol) ml) byl přidán k roztoku acetátu draselného (2,74 g, v THF (100 ml). Potom byl přidán 18-crown-6 (0,22 g, a reakční směs byla ponechána stát při promíchávání po dobu 3 dní při teplotě místnosti. Reakční smés byla filtrována a rozpouštědlo bylo odstraněno při sníženém tlaku. Zbytek byl purifikován na rychlé chromatografické koloně (silikagel, chloroform) za vzniku 4,23 g (85 %) výsledného výrobku.
1H NMR (60 MHz, CDC13): δ 1,30 CH3C=O), 2,95 (q, 2H, CH2CH3), (t, 3H, CH3CH2), 2,20 (s, 3H, 5,80 (s, 2H, OCH2O).
Příklad 14
Acetoxymethylchlormravenčan
SO2C12 (2,43 g, 0,018 mol) byl přidán k O-Acetoxymethyl-S-ethylkarbonthioátu (příklad 13, 3,15 g, 0,018 mol) při teplotě 0-5 ’C při promíchávání během 15 minut, následovalo promíchávání při teplotě místnosti po dobu 45 minut. Odpařením EtSCl při teplotě místnosti a 11 mmHg vznikla bezbarvá tekutina. Výtěžek: 2,44 g (89 %).
1H NMR (60 MHZ, CDC13): δ 2,20 (s, 3H, CH3C=O), 5,76 (s, 2H, och2o).
Příklad 15
Acetoxymethyl-2-methakryloyloxyethylkarbonát
Pyridin (0,52 g, 0,0066 mol) byl přidán k roztoku acetoxymethylchlormravenčanu (1,00 g, 0,0066 mol) a 2-hydroxyethylmethakrylátu (0,86 g, 0,0066 mol) v chloridu methylnatém (30 ml). Po 10 minutách při 0 °C a 18 hodinách při 25 °C byla reakční směs promyta vodnou kyselinou chlorovodíkovou (100 ml), vodným nasyceným hydrogenuhličitanem sodným (100 ml) a vodou (100 ml). Rozpouštědlo bylo po vysušení MgSO4 odstraněno za sníženého tlaku. Rychlou chromatografii (silikagel, hexan/ethylacetát (3 : 2)) se získalo
1,05 g (65 %) v nadpisu uvedeného produktu.
XH NMR (60 MHz, CDC13): δ 1,95 (d, 3H, CH3C=), 2,10 (s, 3H, CH3C=O), 4,45 (s, 4Η, CH2O), 5,55 (m, 1Η, CH2=), 5,75 (s, 2H, -OCH2O-), 6,05 (m, 1Η, CH2=).
Přiklad 16
N-(2-chlormethoxykarbonyloxypropyl)methakrylamid
K roztoku N-(2-hydroxypropylJmethakrylamidu2 (2,86 g, 20 mmol) a pyridinu (1,90 g, 24 mmol) v methylenchloridu (100 ml) byl při teplotě 0 ' C přidán chlormethylchlormravenčan (3,87 g, 30 mmol)
-20CZ 281738 B6 v methylenchloridu (120 ml). Po 15 minutách při teplotě 0 ’C a 24 hodinách při teplotě 25 °C byla reakční směs promyta vodou (5 x 25 ml). Rozpouštědlo bylo odstraněno při sníženém tlaku po vysušení (MgSO4). Rychlá chromatografie (silikagel, chloroform) poskytla 3,30 g (70 %) výsledné sloučeniny.
ΧΗ NMR (60 MHz, CDC13): δ 1,42 (D, 3H, CH3-CH-O), 2,0 (m, 3H, CH3C=), 3,2 - 4,0 (m, 2H, NH-CH2-CH), 4,8 - 5,3 (m, 1H, CH3-CH-O), 5,6 (d, 2H, CH2=), 5,7 (s, 2H, CH2C1), 6,1 - 6,7 (br s, 1H, NH).
Příklad 17
a) N-(2-acetoxymethoxykarbonyloxypropyl)methakrylamid
THF roztok (30 ml) TBA acetátu (1,21 g, 4 mmol), připravený lyofilizací vodného ekvimolárního TBA-OH a octové kyseliny, byl přidán k promíchanému roztoku N-(2-chlormethoxykarbonyloxypropyl)methakrylamidu (0,943 g, 4 mmol) z příkladu 16) výše v THF (10 ml) při teplotě místnosti. Během promíchávání po dobu 5 dní bylo rozpouštědlo odstraněno při sníženém tlaku. Zbytek byl rozpuštěn v chloroformu (50 ml) a promyt vodou (5 x 10 ml). Organická část byla vysušena (MgSO4) a rozpouštědlo bylo odstraněno při sníženém tlaku. Rychlá chromatografie (silikagel, hexan/ethylacetát (3 : 4)) poskytla 0,486 g (47 %) výsledné sloučeniny.
XH NMR (60 MHz, CDC13) : δ 1,4 (d, 3H, CH-j-CH-O), 2,0 (m, 3H, CH3C=), 2,2 (s, 3H, CH3C=O), 3,2-4,0 (m, 2H, NH-CH2CH), 4,8 - 5,3 (m, 1H, CH3-CH-O), 5,6 (d, 2H, CH2=), 5,8 (s, 2H, OCH2O),
6,1 - 6,7 (br S, 1H, NH).
b) N-(2-acetoxymethoxykarbonyloxypropy1)methakrylamid
K roztoku N-(2-hydroxypropyl)methakrylamid 2 (0,430 g, 3,0 mmol) a pyridinu (0,285 g, 3,6 mmol) v methylenchloridu (30 ml), byl přidán acetoxymethylchlormravenčan (0,500 g, 3,3 mmol) v methylenchloridu (6 ml) při teplotě 0 “C. Po 10 minutách při teplotě 0 ’C a 3 dnech při teplotě místnosti byla reakční směs promyta vodou (100 ml). Rozpouštědlo bylo odstraněno při sníženém tlaku po vysušení (MgSO4). Rychlá chromatografie (silikagel, hexan/ethylacetát (3 : 4)) poskytla 0,40 g (51 %) výsledné sloučeniny. NMR hodnoty jsou shodné s těmi, které jsou uvedeny výše.
Přiklad 18
Radikálová polymerizace N-(2-acetoxymethoxykarbonyloxypropy1)methakrylamidu
AIBN (0,0138 g, 0,084 mmol) byl přidán k roztoku N-(2-acetoxymethoxykarbonyloxypropy1)methakrylamidu (0,519 g, 2 mmol) z příkladu 17 výše v bezvodém THF (8 ml) při teplotě 50 C v prostředí bezvodého dusíku. Po 3 dnech bylo rozpouštědlo odstraněno při sníženém tlaku za vzniku 0,439 g bílého prášku.
1H NMR (200 MHz, CDC13): δ 0,8 - 1,2 (m, 3H, CH3), 1,2 - 1,4 (m,
-21CZ 281738 B6
3H, CH2-CH(CH3)0), 1,6 - 2,0 (m, 2H, CH2), 2,1 (s, 3H, CH3CO),
2,9 - 3,9 (m, 2H, NH-CH2), 4,7 - 5,0 (m, 1H, CH2CH(CH3)-O), 5,8 (s, 2H, O-CH2-O, 6,2 - 7,0 (m, 1H, NH).
SEC: Mw = 5411, Mn = 2857, Mw/Mn = 1,894.
DSC ukázala, že Tg = 52,91 ’C.
Příklad 19
N-[2-(1-chlorethoxykarbonyloxy)propyl]methakrylamid
K roztoku N-(2-hydroxypropyl)methakrylamidu2 (3,15 g, 22 mmol) a pyridinu (2,088 g, 26,4 mmol) v methylenchloridu (100 ml) byl přidán 1-chlorethylchlormravenčan (4,718 g, 33 mmol) v methylenchloridu (20 ml) při teplotě 0 °C. Po 10 minutách při teplotě 0 °C a 5,5 hodinách při teplotě 25 C byla reakční směs promyta vodou (5 x 40 ml). Rozpouštědlo bylo odstraněno při sníženém tlaku po vysušení (MgSO4), bylo získáno 4,84 g (88 %) výsledného výrobku .
1H NMR (60 MHZ, CDC13): δ 1,37 (d, 3H, CH-j-CH-0 1,83 (d, 3H, CH3-CH-C1), 1,97 (m, 3H, CH3C=), 3,3 - 3,6 (m, 2H, NH-CH2-CH), 4,7 - 5,3 (m, 1H, CH2-CH(CH3)-O), 5,3 (m, 1H, CH2=), 5,70 (m,
1H, CH2=), 6,0 - 6,6 (m, 2H, NH + -C1-CH-CH3).
Příklad 20
N-[2-(1-acetoxyethoxykarbonyloxy)propyl]methakrylamid
THF roztok (100 ml) TBA acetátu (6,93 g, 23 mmol), připravený lyofilizací vodného roztoku ekvimolárního TBA-OH a octové kyseliny, byl přidán k promíchanému roztoku N-/2-(1-chlorethoxykarbonyloxy ) propyl/methakrylamidu (4,736 g, 19 mmol) z příkladu 19) výše v THF (100 ml) při teplotě místnosti. Během promíchávání po dobu 4 dní bylo odstraněno rozpouštědlo při sníženém tlaku, zbytek byl rozpuštěný v chloroformu (100 ml) a byl promyt vodou (5 x 20 ml). Organická fáze byla vysušena (MgSO4) a rozpouštědlo odstraněno při sníženém tlaku. Rychlá chromatografie (silikagel,hexan/ethylacetát (3 : 4)) poskytla 1,29 g (25 %) výsledného výrobku.
1H NMR (60 MHz, CDC13): δ 1,3 (d, 3H, CH2-CH(CH3)O-), 1,5 (d,
3H, O-CH(CH3)O), 2,0 (m, 3H, CH3C=), 2,1 (s, 3H, CH3C=O), 3,3
- 3,6 (m, 2H, NH-CH2-CH), 4,7 - 5,3 (m, 1H, CH2-CH(CH3)-O), 5,4 (m, 1H, CH2=), 5,7 (m, 1H, CH2=), 6,1 - 6,6 (br s, 1H, NH), 6,6
- 6,9 (m, 1H, O-CH(CH3)O).
Příklad 21
Radikálová polymeri zace N-[2-(1-acetoxyethoxykarbonyloxy)propyl ]methakrylamidu
AIBN (0,0031 g, 0,189 mmol) byl přidán k roztoku N-/2-(1-acetoxyethoxykarbonyloxy ) propyl/methakrylamidu (1,23 g, 4,5 mmol) z příkladu 20 výše v bezvodém THF (18 ml) při teplotě 50 C v pro-22CZ 281738 B6 středí bezvodého dusíku. Po 3 dnech bylo rozpouštědlo odstraněno při sníženém tlaku. Rychlá chromatografie (gradient stupňů, hexan/ethylácetát (3 : 4) až methanol) poskytla 0,96 g bílého prášku.
XH NMR (200 MHz, CDC13): δ 0,8 - 1,2 (m, 3H, CH3), 1,2 - 1,4 (m, 3H, CH2-CH(CH3)O), 1,5 (d, 3H, O-CH(CH3)-O), 1,6 - 2,0 (m, 2H,
CH2), 2,0 - 2,2 (s, 3H, CH3CO), 2,9 - 3,9 (m, 2H, NH-CH2), 4,7
- 5,0 (m, 1H, CH2CH(CH3)-O), 6,2 - 7,0 (m, 2H, NH+O-CH(CH3)-O). SEC: Mw = 1991, Mn = 1268, Mp = 2105, Mw/Mn = 1,548.
DSC ukázala, že Tg = 51,53 ’C.
Příklad 22
Miethakryloyloxymethylbenzoát
Terc.butoxid draselný (10,0 g, 0.,090 mol) byl přidán k roztoku methakrylové kyseliny (7,75 g, 0,090 mol) v DMF (300 ml). K výsledné suspenzi byl přidán chlormethylbenzoát3 (15,0 g, 0,088 mol). Potom byl k reakční směsi přidán 18-crown-6 (1,8 g, 6,9 mmol) a reakční směs byla ponechána stát s promícháváním při teplotě místnosti po dobu 2 dní. Reakční směs byla potom filtrována a rozpouštědlo bylo odstraněno při sníženém tlaku. Zbytek byl rozpuštěn v chloroformu (100 ml) a promyt nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (50 ml) a vodou (50 ml). Organická fáze byla vysušena (MgSO4) a rozpouštědlo bylo odstraněno při sníženém tlaku. Rychlá chromatografie poskytla 15,9 g (82 %) výsledné sloučeniny.
rH NMR (60 MHz, CDC13): δ 2,00 (S, 3H, CH3C=), 5,65 (m, 1H,
CH2=), 6,15 (s, 2H, -OCH2O-), 6,35 (m, 1H, CH2= 7,50 (m, 3H, Ph), 8,05 (m, 2H, Ph).
Příklad 23
Polymer z methakryloyloxymethylbenzoátu
AIBN (0,005 g, 0,03 mmol) byl přidán k roztoku methakryloyloxymethylbenzoátu (1,00 g, 4,55 mmol) z příkladu 22 výše v bezvodém THF (8 g) v prostředí dusíku. Po 24 hodinách byla reakční směs zchlazena na 20 ’C a rozpouštědlo bylo odstraněno při sníženém tlaku. Výsledný polymer byl rozpuštěn v methylenchloridu a reprecipitoval v methanolu. Methanol byl z polymeru odfiltrován, byl získán bílý prášek.
LH NMR (200 MHz, CDC13): δ 0,85 (m, 3H, CH3), 1,87 (m, 2H, CH2), 5„70 (m, 2H, -OCH2O-), 7,45 (m, 3H, Ph), 8,05 (m, 2H, Ph).
SEC: MW = 30281, Mn = 11580, Mp = 32286, Mw/Mn = 2,615. DSC ukázala, že Tg = 60,98 ’C.
-23CZ 281738 B6
Přiklad 24
Methylchlorethylkarbonát
K roztoku 1-chlorethylchlormravenčanu (35,74 g, 0,25 mol) a methanolu (8,00 g, 0,25 mol) v methylenchloridu (300 ml) byl při teplotě 0 C přidán pyridin (19,78 g 0,25 mol). Po 10 minutách při teplotě 0 ’C a 2 dnech při teplotě 25 ’C byla reakční směs promyta vodnou kyselinou chlorovodíkovou (100 ml), nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (100 ml) a vodou (100 ml). Rozpouštědlo bylo odstraněno při sníženém tlaku po vysušení (MgSO4), za vzniku 25,5 v (74 %) meziproduktu methyl 1-chlorethylkarbonátu jako surového výrobku.
XH NMR (60 MHz, CDClg): δ 1,85 (d, 3H, CH-jCH) , 3,80 (s, 3H, CH3O, 6,50 (q, 1H, CH).
Příklad 25
Methyl-l-methakryloyloxyethylkarbonát
Terc.butoxid draselný (3,70 g, 0, 033 mol) byl přidán k roztoku methakrylové kyseliny (2,84 g, 0,033 mol) v DMF (100 ml). Methyl 1-chlorethylkarbonát (4,55 g, 0,033 mol) z příkladu 24) výše byl přidán k výsledné suspenzi. Potom byl přidán 18-crown-6 (0,61 g, 2,3 mmol) a reakční směs byla ponechána při promíchávání stát po dobu 3 dní při teplotě místnosti. Reakční směs byla filtrována a rozpouštědlo bylo odstraněno při sníženém tlaku. Zbytek byl rozpuštěn v chloroformu (100 ml) a promyt nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (50 ml) a vodou (50 ml). Organická část byla vysušena (MgSO4) a rozpouštědlo odstraněno při sníženém tlaku. Rychlou chromatografii bylo získáno 4,46 g (72 %) výsledného výrobku.
XH NMR (60 MHZ, CDC13): δ 1,65 (d, 3H, CH3CH), 2,00 (s, 3H,
CH3C=), 3,90 (s, 3H, CH3O), 5,65 (m, 1H, CH2=), 6,25 (m, 1H,
CH2=), 6,90 (q, 1H, CHCH3).
Příklad 26
Radikálová polymerizace methyl-l-methakryloyloxyethylkarbonátu
AIBN (0,005 g, 0,03 mmol) byl přidán k roztoku methyl 1-methakryloyloxyethylkarbonátu (1,0 g, 5,0 mmol) z příkladu 25 ad výše v bezvodém THF (8 g) při teplotě 60 °C v prostředí bezvodého dusíku. Po 24 hodinách byla reakční směs zchlazena na teplotu 20 “C a rozpouštědlo bylo odstraněno při sníženém tlaku. Výsledný polymer byl rozpuštěn v CH2C12 a precipitoval v methanolu. Methanol byl z polymeru odfiltrován za vzniku bílého prášku.
XH NMR (200 MHz, CDC13): δ 0,90 (m, 3H, CH3), 1,45 (s, 3H, CH3CH), 1,87 (m, 2H, CH2), 3,80 (s, 3H, CH3O), 6,65 (bs, 1H, CHCH3).
SEC: Mw = 16033, Mn = 6641, Mp = 16192, Mw/Mn = 2,41. DSC ukázala Tg = 57,65 ’C.
-24CZ 281738 B6
Příklad 27
Radikálová homopolymerizace benzylmetakryloyloxymethylkarbonátu v emulzi
Roztok dodecylsulfátu (1,6 x 10“2 g, 5,5 x 10-2 mmol) v deoxygenované vodě (6,0 ml) byl přidán do dvou 50 ml hladkých láhví s kulatým dnem, spojených s magnetickým zařízením na promíchávání a kondenzováni. K roztoku byly přidány metabisulfit draselný (0,015 g, 6,7 x 10“2 mmol), rozpuštěný ve vodě, obohacené kyslíkem (1,0 ml), a benzylmethakryloyloxymethylkarbonát (2,0 g, 8,0 mmol). Reakční směs byla zahřáta na teplotu 60 “C. K zahřáté reakční směsi byl přidán persulfát draselný (1,25 x 10“3 g, 4,6 x 10 mmol) a smés byla ponechána reagovat. Po přibližně 5 hodinách byla polymerizace zastavena a polymer v emulzi byl po kapkách přidán k velkému nadbytku methanolu (nerozpustný). Polymer byl potom filtrován a promyt methanolem a vodou. Tento postup byl celkem třikrát opakován k vyčištění polymeru. Polymer byl potom odfiltrován a vysušen ve vakuu k odstranění rozpustných nečistot. Některá část stabilní emulze nebyla extrahována tak, jak to bylo popsáno výše, ale byla uchována pro analýzu částic mikroskopem. Bylo zjištěno optickým mikroskopem, že velikost částic je pod 1 y.m v průměru.
Příklad 28
Methakryloyloxymethylacetát
Terc.butoxid draselný (5,0 g, 0,045 mol) byl přidán k roztoku methakrylové kyseliny (3,87 g, 0,045 mol) v DMF (150 ml). K výsledné suspenzi byl přidán chlormethylacetát3 (4,86 g, 0,045 mol). Potom byl přidán 18-crown-6 (0,9 g, 3,45 mmol) a reakční směs byla ponechána stát při promíchávání po dobu 4 dní při teplotě místnosti. Reakční směs byla filtrována a rozpouštědlo bylo odstraněno při sníženém tlaku. Zbytek byl rozpuštěn v chloroformu (100 ml) a promyt nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (50 ml) a vodou (50 ml). Organická část byla vysušena (MgSO4) a rozpouštědlo bylo odstraněno při sníženém tlaku. Rychlou chromá tografií bylo získáno 5,19 g (75 %) výsledného výrobku.
NMR (60 MHZ, CDC13): 8 2,00 (s, 3H, CH3C=), 2,18 (s, 3H, CH3C=O), 5,70 (m, 1H, CH2=), 5,85 (s, 2H, -OCH2O-), 6,25 (m, 1H, ch2=).
Příklad 29
Butylakryloyloxymethylkarbonát
Terc.butoxid draselný (5,84 g, 0,052 mol) byl přidán k roztoku akrylové kyseliny (4,47 g, 0,045 mol) v DMF (220 ml). Butylchlormethylkarbonát (6,5 g, 0,052 mol) v DMF (150 ml) byl přidán k výsledné suspenzi. Potom byl přidán 18-crown-6 (0,6 g) a reakční směs byla ponechána stát s promícháváním při teplotě místnosti po dobu 2 dni. Reakční smés byla filtrována a rozpouštědlo bylo
-25CZ 281738 B6 odstraněno při sníženém tlaku. Zbytek byl rozpuštěn v chloroformu (100 ml) a promyt nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (50 ml) a vodou (50 ml). Organická část byla vysušena (MgSO4) a rozpouštědlo bylo odstraněno při sníženém tlaku. Rychlou chromatografii bylo získáno 4,57 g výsledného výrobku.
XH NMR (60 MHz, CDC13): δ 0,80 (t, 3H, CH3CH2), 1,28 (m, 2H, CH2), 1,60 (m, 2H, CH2), 4,15 (t, CHjO), 5,78 (s, 2H, OCH2O), 5,88 (dd, 1H, CH2=), 6,1 (dd, 1H, CH2) 6,45 (dd, 1H, CH2=CH-).
Příklad 30
Polymer z methakryloyloxymethylacetátu
0,005 g, 0,03 mmol AIBN se přidá k roztoku 1,00 g, 4,55 mmol methakryloyloxymethylacetátu z příkladu 28 v 8 g bezvodého THF při teplotě 60 °C v atmosféře bezvodého dusíku. Po 24 hodinách se reakční směs zchladí na 20 ’C a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Výsledný polymer se rozpustí v methylendichloridu a znovu se vysráží methanolem. Methanol se od polymeru odfiltruje, čímž se získá bílý prášek.
Při diferenciální kalorimetrii (DSC) bylo prokázáno, že Tg = 54,99 ’C.
Chromatografie na gelu (SEC): Mw = 184678, Mn = 2446, Mp =
54732, Mw/Mn = 7,56.
Příklad 31
Polymer z ethyl-l-methakryloyloxyethylkarbonátu, polymerizace v emulzi
Směs 6,5 mg, 0,023 mmol dodecylsulfátu sodného ve 2,40 ml vody a 6,3 mg, 0,028 mmol metahydrogensiřičitanu draselného v 0,82 ml vody se zahřívá pod dusíkem na 60 °C a pak se přidá 0,617 g, 3,10 mmol ethyl-l-methakryloyloxyethylkarbonátu z příkladu 10). Polymerace byla zahájena přidáním 0,54 mg, 0,002 mmol persíranu draselného v 0,25 ml vody. Polymerace trvala 20 hodin při teplotě 60 °C pod dusíkem, pak byla směs zchlazena na 20 ’C.
Přiklad 32
1-Chloro-l-fenylmethylvinylkarbonát
Vinylchlormravenčan (3,0 g, 0,028 mol) a benzaldehyd 4,14 g, 0,039 mol) byly rozpuštěny v 1,2-dichlorethanu (30 ml) a pyridin (0,1 g, 1,28 mol) byl po kapkách přidán k promíchanému roztoku. Roztok byl promícháván 1 den při teplotě 80 ’C, byl promyt vodou (25 ml), vodní část byla znovu extrahována methylenchloridem (25 ml). Smíchané organické části byly vysušeny (MgSO4) a zkoncentrováním byly získány 3,0 g (50 %) výsledného výrobku.
XH NMR (60 MHz, CDC13): δ 4,55 (dd, 1H, CH2=), 4,95 (dd, 1H,
CH2=), 7,05 (dd, 1H, CH2=CH-), 7,25 (s, 1H, CH-Ph), 7,40 (m, 5H,
Ph) .
-26CZ 281738 B6
Přiklad 33
1-Acetoxy-l-fenylmethylvinylkarbonát
Acetát stříbra (2,0 g, 0,012 mol) byl přidán k roztoku 1-chlor-l-fenylmethylvinylkarbonátu (2,50 g, 0,012 mol) v DMF (60 ml). Reakční smés byla ponechána stát s promícháváním při teplotě místnosti po dobu 12 hodin. Reakční směs byla filtrována a rozpouštědlo bylo odstraněno při sníženém tlaku. Zbytek byl purifikován rychlou chromatografií (silikagel, methylenchlorid) za vzniku 0,56 g (20 %) výsledného výrobku.
1N NMR (60 MHz, CDC13): δ 2,24 (s, 3H, CH3C=O), 4,60 (dd, 1H, CH2=), 4,95 (dd, 1H, CH 2=) , 7,00 (dd, 1H, CH=), 7,50 (m, 5H, Ph), 8,00 (s, 1H, -CH-Ph).
Příklad 34
Radikálová polymerizace 1-acetoxy-l-fenylmethylvinylkarbonátu
0,005 g, 0,03 mol AIBN se přidá k roztoku 1,0 g, 1-acetoxy-l-fenylmethylvinylkarbonátu z příkladu 33 v 8 ml bezvodého THF při teplotě 60 ’C v atmosféře bezvodého dusíku. Po 12 hodinách se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku. Výsledný polymer se rozpustí v methylendichloridu a znovu se vysráží vhodným rozpouštědlem. Pak se rozpouštědlo odfiltruje, čímž se získá bílý prášek.
Příklad 35
O-Benzoyloxymethyl-S-ethylkarbonthioát
O-Chlormethyl-S-ethylkarbonothioát1 (5,73 g, 0,037 mol) v DMF (20 ml) byl přidán k roztoku benzoátu draselného (5,94 g, 0,037 mol) a potom byl přidán 18-crown-6 (0,485 g, 1,85 mmol) v DMF (130 ml), reakční smés byla ponechána stát s promícháváním při teplotě místnosti 24 hodin. Rozpouštědlo bylo odstraněno při sníženém tlaku. Zbytek byl rozpuštěn v chloroformu (150 ml) a promyt vodou (5 x 20 ml) a vysušen (MgSO4). Rozpouštědlo bylo odstraněno při sníženém tlaku, purifikací rychlou chromatografií (silikagel, chloroform) bylo získáno 7,16 g (81 %) výsledného výrobku.
1H NMR (60 MHZ, CDC13): δ 1,3 (t, 3H, CH3), 2,9 (q, 2H, CH2CH3), 6,1 (s, 2H, OCH2O), 7,3 - 7,7 (m, 3H, Ph), 8,0 - 8,2 (m, 2H, Ph). Příklad 36
Benzoyloxymethylchlormravenčan
SO2Cl2(4,03 g, 0,030 mol) byl přidán k O-benzoyloxy-methyl-Sethylkarbonothioátu (7,16 g, 0,030 mol) při teplotě 0-5 “C s promícháváním v průběhu 15 minut. Dále následovalo promícháváni při teplotě místnosti po dobu 2 hodin. Odpařením EtSCl při teplotě místnosti a 11 mmHg vznikla žlutá tekutina. Výtěžek: 5,30 g (83 %).
-27CZ 281738 B6 XH NMR (60 MHz, CDC13): δ 6,1 (s, 2H, OCH2O), 7,3-7,7 (m, 3H,
Ph), 8,0 - 8,2 (m, 2H, Ph).
Příklad 37
N-(3-aminopropy1)methakrylamid
Methakryloylchlorid (8,0 g, 0,078 mmol) v methylenchloridu (10 ml) byl přidán k roztoku 1,3 diaminopropanu (35 ml) v methylenchloridu (200 ml) při 0 °C. Po 15 minutách míchání při 0 ’C a 16 hodinách při 25 ’C byla reakční smés zfiltrována a koncentrována za sníženého tlaku. Zbytek byl vyčištěn rychlou chromatografií (silikagel, chloroform/methanol (8 : 2)) za zisku 72 % výsledné sloučeniny.
XH NMR (60 MHz, CDCl3/dg-aceton): δ 1,70 (m, 2H, CH2CH2CH2),
2,00 (s, 3H, CH3C), 2,30 (s, 2H, NH2), 2,98 (m, 2H, CH2NH2),
3,35 (m, 2H, NHCH2), 5,35 (m, 1H, CH2=), 5,80 (m, 1H, CH2=),
7,45 (m, 1H, NH).
Příklad 38
N-(3-methakrylamidoylpropyl)-O-(benzoyloxymethyl)-karbamát
Benzoyloxymethylchloromravenčan (1 ekvivalent) se přidá k 0,1 M roztoku N-(3-aminopropyl)methakrylamidu (2 ekvivalenty) v methylenchloridu při teplotě 0 ’C. Po 15 minutách při 0 ’C a příslušné době při 25 °C se reakční směs zfiltruje a do sucha zahustí při sníženém tlaku. Zbytek je čištěn rychlou chromatografii za vzniku požadovaného N-(3-methakrylamidoylpropyl)-0-(benzoyloxymethyl )-karbamátu.
Příklad 39
Radikálová polymerizace v roztoku N-(3-methakrylamidoylpropyl)-0-(benzoyloxymethyl)-karbamátu
AIBN (3/100 ekvivalentu) se přidá k 0,5 M roztoku N-(3-methakrylamidoylpropyl)-O-(benzoyloxymethyl)karbamátu (1 ekvivalentu) v THF při 60 ’C. Po 24 hodinách při 60 C se reakční smés ochladí na 25 °C a za sníženého tlaku zahustí do sucha. SEC analýza surového produktu potvrzuje tvorbu polymeru.
Příklad 40
Chlormethylmorfolin-4-karboxylát
Morfolin (1 ekvivalent) se pomalu přidává k 0,1 M roztoku chlormethylchlormravenčanu (10 ekvivalentů) v methylenchloridu při nízké teplotě. Po 15 minutách při nízké teplotě a příslušné době při 25 °C se reakční smés zfiltruje a za sníženého tlaku zahustí do sucha. Zbytek je čištěn rychlou chromatografií, poskytující chlormethylmorfolin-4-karboxylát.
-28CZ 281738 B6
Přiklad 41
Methakryloyloxymethylmorfolin-4-karboxylát
Chlormethylmorfolin-4-karboxylát (1 ekvivalent) se přidá k 0,1 M roztoku draselné solí kyseliny methakrylové (1,1 ekvivalentu) a 18-crown-6 (2/100 ekvivalentu) v DMF při 0 ’C. Po 15 minutách při teplotě 0 ’C a příslušné době při zvýšené teplotě se reakční směs zfiltruje a za sníženého tlaku zahustí do sucha. Zbytek je čištěn rychlou chromatografií, poskytující požadovaný methakryloyloxymethyImorf o1in-4-karboxylát.
Přiklad 42
Radikálová polymerizace methakryloyloxymethylmorfolin-4-karboxylátu
AIBN (3/100 ekvivalentu) se přidá k 0,5 M roztoku methakryloyloxymethylmorfolin-4-karboxylátu (1 ekvivalent) v THF při 60 ’C. Po 24 hodinách při 60 ’C se reakční směs ochladí na 25 ’C a za sníženého tlaku zahustí do sucha. Gelová chromatografie (SEC) potvrzuje tvorbu polymeru.
Příklad 43 k 0,1 se přidá (1 ekvivalent) Po 15 minutách
O-Methakryloyloxymethyl-S-ethylkarbonthioát O-Chlormethyl-S-ethylkarbonthioát1 (1 ekvivalent) M roztoku draselné soli kyseliny methakrylové a 18-crown-6 (2/100 ekvivalentu) v DMF při 0 ’C.
při teplotě 0 ’C a příslušné době při zvýšené teplotě se reakční směs zfiltruje a za sníženého tlaku zahustí do sucha. Zbytek je čištěn rychlou chromatografií, poskytující požadovaný
O-methakryloyloxymethyl-S-ethylkarbonthioát.
Příklad 44
Radikálová polymerizace O-methakryloyloxymethyl-S-ethylkarbonthioátu
AIBN (3 ekvivalenty) se přidá k 0,5 M roztoku O-methakryloyloxymethyl-S-ethylkarbonthioátu (1 ekvivalent) v THF při 0 ’C. Po 24 hodinách při 60 *C se reakční směs ochladí na 25 ’C a za sníženého tlaku zahustí do sucha. Gelová chromatografie (SEC) potvrzuje tvorbu polymeru.
Přiklad 45
Radikálová kopolymerace v roztoku N-(2-hydroxypropyl)methakry1amidu s N-(2-acetoxymethoxykarbonyloxypropyl)methakrylamidem
N-(2-hydroxypropyl)methakrylamid2 (0,43 g, 3,0 mmol) a N-(2-acetoxymethoxykarbonyloxypropyl)methakrylamid (z příkladu 17, 0,778 g, 3,0 mmol) se rozpustí v tetrahydrofuranu (10 ml) a zahřejí na 55 ’C. Po přidání AIBN (0,0207 g, 0,126 mmol) se směs promíchává 3 dny při teplotě 55 ’C ke vzniku čirého rosolu. Ten se rozpustí v tetrahydrofuranu a odpařením rozpouštědla za sníženého tlaku vzniká bílý prášek (1,33 g). Gelová chromatografie prokazuje
-29CZ 281738 B6 vznik polymeru.
Přiklad 46
Enzymově katalyzovaná hydrolýza polymeru z methakryloyloxymethylbenzoátu
Do každé ze tří reakčních zkumavek se přidá 50 mg vzorku polymeru (z příkladu 23) ve formě prášku s jemnou strukturou a 20 ml 0,9% vodného chloridu sodného. Do jedné ze zkumavek se dále přidá 0,1 ml esterázy z vepřových jater v 3,2 M síranu amonném (Sigma E-3128, 250 U). K další ze zkumavek se přidá 0,1 ml téhož roztoku síranu amonného. Za použití pH-statu (Radiometer) je udržováno pH v každé zkumavce na hodnotě 8,0 přidáváním 0,1 M NaOH. Rychlost hydrolýzy se vypočítává ze zaznamenané spotřeby NaOH. Po 45 hodinách při 37 ’C bude hydrolýza polymeru v přítomnosti esterázy probíhat 11 x rychleji než v případě kontrolního vzorku v síranu amonném bez přídavku esterázy. U kontrolního vzorku polymeru v 0,9% NaCl neprobíhá hydrolýza vůbec (viz obrázek 1).
Tabulka 5
Spotřeba 0,1 M hydroxidu sodného ve zkumavce, obsahující polymer a esterázu s 0,1 ml 3,2 M síranem amonným ve 20 ml 0,9% roztoku chloridu sodného:
Čas (min) pH objem přidaného 0,1 M NaOH (ml)
0 8,00 0,000
100 8,00 0,080
220 8,00 0,142
355 8,00 0,239
2670 8,00 1,101
2710 8,00 1,105
Tabulka 6
Spotřeba 0,1 M hydroxidu sodného v kontrolní zkumavce, obsahující 0,1 ml 3,2 M síranu amonného ve 20 ml 0,9% roztoku chloridu sodného:
Čas (min) pH objem 0,1 M přidaného NaOH (ml)
0 8,00 0,000
120 8,00 0,012
240 8,00 0,030
4316 8,00 0,130
-30CZ 281738 B6
Tabulka 7
Spotřeba 0,1 M hydroxidu sodného v kontrolní zkumavce, obsahující polymer v 20 ml 0,9% roztoku chloridu sodného:
Čas (min) pH objem přidaného 0,1 M NaOH (ml)
0 8,4 0,000
115 8,0 0,002
250 8,0 0,002
300 8,0 0,002
1600 8,0 0,002
Seznam literatury:
1. Folkman Μ., Lund F. J., Synthesis str. 1159, 1990
2. Stroholm J., Kopeček J., Angew. Macromol. Chemie 70, 109, 1978
3. Benneche T. , Strande Ρ., Wiggen U., Acta Chem. Scand. 43, 74, 1988

Claims (5)
Hide Dependent

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Biologicky odbouratelné nezesíténé polymery s nízkou nebo nulovou rozpustností ve vodě, vyznačující se tím, že mají molekulovou hmotnost v rozmezí od 500 do 2000000 a obsahuji jednotky vzorce (II) —f- A (L)l“(°)mco o c(R1R2)o co“(°)nR3 (II), kde
    A představuje opakující se jednotku nepolypeptidového polymerního základního řetězce s 1 až 6 uhlíkovými atomy, popřípadě přerušenou jedním nebo více heteroatomy, zvolenými ze skupiny kyslík, dusík a síra a/nebo substituovanými jedním nebo více substituenty, které zahrnují takové heteroatomy ;
    L je Cj - C3 alkylenová skupina, popřípadě zakončená a/nebo přerušená jednou nebo více skupinami oxy, karbonyl, oxykarbonyl, imino nebo iminokarbonyl;
    1, m, n, které mohou být stejné nebo rozdílné, znamenají každé 0 nebo 1;
    R1 a R2, které mohou být stejné nebo rozdílné, se nezávisle volí z atomů vodíku, alifatických skupin s až 10 atomy uhlíku, cykloalkylových skupin s až 10 atomy uhlíku, aralifatických skupin s až 20 atomy uhlíku, arylových skupin s až 20 atomy uhlíku, heterocyklických skupin s až 20 ato-31CZ 281738 B6 my uhlíku, a jednoho nebo více heteroatomů, zvolených z kyslíku, síry a dusíku, a kterékoliv z předcházejících skupin, nesoucích jeden nebo více funkčních substituentů, zvolených z atomů halogenů a skupin -NR4R5, -CONR4R5, -OR6, -SR® a -COOR7, kde R4, R5 a R6 jsou zvoleny z acylových skupin a atomů nebo skupin, definovaných pro R1 a R2, a R7 je atom nebo skupina, definovaná pro R1 a R2; nebo R1 a R2 spolu tvoří alkylidenovou, alkenylidenovou, alkylenovou nebo alkenylenovou skupinu s až 10 atomy uhlíku, která může nést jeden nebo více funkčních substituentů, zvolených z atomů halogenů a skupin vzorců -NR4R5, -CONR4R5, -OR6, -SR6 a -COOR7, kde R4, R5, R6 a R7 jsou def inovány výše; a
    R3 4 představuje lipofilní organickou skupinu, zvolenou z alifatických skupin s až 10 atomy uhlíku, cykloalkylových skupin s až 10 atomy uhlíku, aralifatických skupin s až 20 atomy uhlíku, arylových skupin s až 20 atomy uhlíku, heterocyklických skupin s až 20 atomy uhlíku, a jednoho nebo více heteroatomů, zvolených z kyslíku, síry a dusíku, a kterékoliv z předcházejících skupin, nesoucích jeden nebo více funkčních substituentů, zvolených z atomů halogenů a skupin -NR4R5, -CONR4R5, -OR6, -SR6 a -COOR7, kde R4, R , R a R jsou definovány výše, a/nebo přerušených a/nebo zakončených heteroatomem, zvoleným z atomů kyslíku, dusíku a síry, popřípadě spolu s komonomerními jednotkami, které zahrnují opakující se jednotky nepolypeptidových polymerních základních řetězců a mají 1 až 6 uhlíkových atomů, popřípadě přerušených jedním nebo více heteroatomy, zvolenými ze skupiny kyslík, dusík a síra a/nebo substituovaných jedním nebo více substituenty, které obsahují takové heteroatomy, přičemž uvedené polymery jsou biologicky odbouratelné za vzniku ve vodě rozpustných polymerů, vznikajících biologickým odbouráváním uvedených lipofilních skupin R3.
  2. 2. Polymery podle nároku 1, vyznačující se tím, že A představuje ethylen nebo propylen.
  3. 3. Polymery podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že jsou biologicky odbouratelné za vzniku ve vodě rozpustného polyvinylalkoholu, polyakrylové kyseliny, polymethakrylové kyseliny, polyhydroxyalkylakrylátu nebo methakrylátu, polysacharidu, polyesteru, polyetheru, polyamidu, polyurethanu nebo epoxidového polymeru.
  4. 4. Polymery podle některého z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že R1 a R2 jsou zvoleny z atomů vodíku a Cx - C4 alkylových skupin a R3 je zvolen z Cx - C4 alkylu, fenylu a fenyl-Cx - C4 alkylu.
    -32CZ 281738 B6
  5. 5. Polymery podle některého z předcházejících nároků, pro použití jako chirurgických implantátů, měkkých tkáňových náhrad, hub, filmů, obvazů na rány, ohebných desek a kontejnerů a prostředků ke zpožděnému uvolňování léčiv a zemědělských chemikálií, zobrazovacích činidel ve formě částic nebo plastifikačních činidel.