JP2018104460A - トリアゾール架橋した、およびチオエーテル架橋したペプチドミメティック大環状化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
化合物はMDM2(例えばGenBank(登録商標)受入番号:228952;GI:228952)および/またはMDMX(MDM4とも呼ばれる;GenBank(登録商標)受入番号:88702791;GI:88702791)に結合する。
それぞれのA、C、D、およびEは独立してアミノ酸であり;
Bはアミノ酸、
それぞれのLおよびL’は独立して次式の大員環形成リンカーであり:
L1、L2およびL3は独立してアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、シクロアリーレン、ヘテロシクロアリーレン、または[−R4−K−R4−]nであり、それぞれは場合によりR5で置換されており;
それぞれのR3は独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアリール、またはヘテロシクロアリールであり、場合によりR5で置換されており;
それぞれのR4は独立してアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、またはヘテロアリーレンであり;
それぞれのKは独立してO、S、SO、SO2、CO、CO2、またはCONR3であり;
それぞれのR5は独立してハロゲン、アルキル、−OR6、−N(R6)2、−SR6、−SOR6、−SO2R6、−CO2R6、蛍光性部分、放射性同位体または療法薬であり;
それぞれのR6は独立して−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、蛍光性部分、放射性同位体または療法薬であり;
それぞれのR7は独立して−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアリール、もしくはヘテロシクロアリールであり、場合によりR5で置換されており、またはD残基と共に環状構造の一部であり;
それぞれのR8は独立して−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアリール、もしくはヘテロシクロアリールであり、場合によりR5で置換されており、またはE残基と共に環状構造の一部であり;
vおよびwは独立して1〜1000、例えば1〜500、1〜200、1〜100、1〜50、1〜30、1〜20、または1〜10の整数であり;
uは1〜10、例えば1〜5、1〜3または1〜2の整数であり;
x、yおよびzは独立して0〜10の整数であり、例えばx+y+zの和は2、3、または6であり;そして
nは1〜5の整数である]。
Xaa3、Xaa5、Xaa6、Xaa7、Xaa8、Xaa9、およびXaa10のそれぞれは個々にアミノ酸であり、ここでXaa3、Xaa5、Xaa6、Xaa7、Xaa8、Xaa9、およびXaa10の少なくとも3つは配列Phe3−X4−His5−Tyr6−Trp7−Ala8−Gln9−Leu10−X11−Ser12の対応する位置におけるアミノ酸と同じアミノ酸であり、ここでそれぞれのXはアミノ酸であり;
それぞれのDおよびEは独立してアミノ酸であり;
R1およびR2は独立して−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、もしくはヘテロシクロアルキルであり、置換されていないか、もしくはハロ−で置換されており;またはR1およびR2の少なくとも1つは前記のDもしくはEアミノ酸の1つのアルファ位に連結された大員環形成リンカーL’を形成しており;
それぞれのLおよびL’は独立して次式の大員環形成リンカーであり:
L1およびL2は独立してアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、シクロアリーレン、ヘテロシクロアリーレン、または[−R4−K−R4−]nであり、それぞれは場合によりR5で置換されており;
それぞれのR3は独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアリール、またはヘテロシクロアリールであり、場合によりR5で置換されており;
それぞれのR4は独立してアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、またはヘテロアリーレンであり;
それぞれのKは独立してO、S、SO、SO2、CO、CO2、またはCONR3であり;
それぞれのR5は独立してハロゲン、アルキル、−OR6、−N(R6)2、−SR6、−SOR6、−SO2R6、−CO2R6、蛍光性部分、放射性同位体または療法薬であり;
それぞれのR6は独立して−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、蛍光性部分、放射性同位体または療法薬であり;
それぞれのR7は独立して−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアリール、もしくはヘテロシクロアリールであり、場合によりR5で置換されており、またはD残基と共に環状構造の一部であり;
それぞれのR8は独立して−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアリール、もしくはヘテロシクロアリールであり、場合によりR5で置換されており、またはE残基と共に環状構造の一部であり;
vは1〜1000、例えば1〜500、1〜200、1〜100、1〜50、1〜30、1〜20、または1〜10の整数であり;
wは3〜1000、例えば3〜500、3〜200、3〜100、3〜50、3〜30、3〜20、または3〜10の整数であり;そして
nは1〜5の整数である]。
Xaa3、Xaa5、Xaa6、Xaa7、Xaa8、Xaa9、およびXaa10のそれぞれは個々にアミノ酸であり、ここでXaa3、Xaa5、Xaa6、Xaa7、Xaa8、Xaa9、およびXaa10の少なくとも3つは配列Phe3−X4−Glu5−Tyr6−Trp7−Ala8−Gln9−Leu10/Cba10−X11−Ala
12の対応する位置におけるアミノ酸と同じアミノ酸であり、ここでそれぞれのXはアミノ酸であり;
それぞれのDおよびEは独立してアミノ酸であり;
R1およびR2は独立して−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、もしくはヘテロシクロアルキルであり、置換されていないか、もしくはハロ−で置換されており;またはR1およびR2の少なくとも1つは前記のDもしくはEアミノ酸の1つのアルファ位に連結された大員環形成リンカーL’を形成しており;
それぞれのLおよびL’は独立して次式の大員環形成リンカーであり:
L1およびL2は独立してアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、シクロアリーレン、ヘテロシクロアリーレン、または[−R4−K−R4−]nであり、それぞれは場合によりR5で置換されており;
R3は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアリール、またはヘテロシクロアリールであり、場合によりR5で置換されており;
それぞれのR4はアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、またはヘテロアリーレンであり;
それぞれのKはO、S、SO、SO2、CO、CO2、またはCONR3であり;
それぞれのR5は独立してハロゲン、アルキル、−OR6、−N(R6)2、−SR6、−SOR6、−SO2R6、−CO2R6、蛍光性部分、放射性同位体または療法薬であり;
それぞれのR6は独立して−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、蛍光性部分、放射性同位体または療法薬であり;
R7は−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアリール、もしくはヘテロシクロアリールであり、場合によりR5で置換されており、またはD残基と共に環状構造の一部であり;
R8は−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアリール、もしくはヘテロシクロアリールであり、場合によりR5で置換されており、またはE残基と共に環状構造の一部であり;
vは1〜1000、例えば1〜500、1〜200、1〜100、1〜50、1〜30、1〜20、または1〜10の整数であり;
wは3〜1000、例えば3〜500、3〜200、3〜100、3〜50、3〜30、3〜20、または3〜10の整数であり;そして
nは1〜5の整数である]。
Xaa3、Xaa5、Xaa6、Xaa7、Xaa8、Xaa9、およびXaa10のそれぞれは個々にアミノ酸であり、ここでXaa3、Xaa5、Xaa6、Xaa7、Xaa8、Xaa9、およびXaa10の少なくとも3つは配列Phe3−X4−His5−Tyr6−Trp7−Ala8−Gln9−Leu10−X11−Ser12の対応する位置におけるアミノ酸と同じアミノ酸であり、ここでそれぞれのXはアミノ酸であり;
それぞれのDおよびEは独立してアミノ酸であり;
R1およびR2は独立して−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、もしくはヘテロシクロアルキルであり、置換されていないか、もしくはハロ−で置換されており;またはR1およびR2の少なくとも1つは前記のDもしくはEアミノ酸の1つのアルファ位に連結された大員環形成リンカーL’を形成しており;
それぞれのLおよびL’は独立して次式の大員環形成リンカーであり:
L1およびL2は独立してアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、シクロアリーレン、ヘテロシクロアリーレン、または[−R4−K−R4−]nであり、それぞれは場合によりR5で置換されており;
それぞれのR3は独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアリール、またはヘテロシクロアリールであり、場合によりR5で置換されており;
それぞれのR4は独立してアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、またはヘテロアリーレンであり;
それぞれのKは独立してO、S、SO、SO2、CO、CO2、またはCONR3であり;
それぞれのR5は独立してハロゲン、アルキル、−OR6、−N(R6)2、−SR6、−SOR6、−SO2R6、−CO2R6、蛍光性部分、放射性同位体または療法薬であり;
それぞれのR6は独立して−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、蛍光性部分、放射性同位体または
療法薬であり;
それぞれのR7は独立して−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアリール、もしくはヘテロシクロアリールであり、場合によりR5で置換されており、またはD残基と共に環状構造の一部であり;
それぞれのR8は独立して−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアリール、もしくはヘテロシクロアリールであり、場合によりR5で置換されており、またはE残基と共に環状構造の一部であり;
それぞれのR9は独立してアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル基であり、置換されていないか、または場合によりRaおよび/またはRbで置換されており;
vは1〜1000、例えば1〜500、1〜200、1〜100、1〜50、1〜30、1〜20、または1〜10の整数であり;
wは3〜1000、例えば3〜500、3〜200、3〜100、3〜50、3〜30、3〜20、または3〜10の整数であり;そして
nは1〜5の整数である]。
Xaa3、Xaa5、Xaa6、Xaa7、Xaa8、Xaa9、およびXaa10のそれぞれは個々にアミノ酸であり、ここでXaa3、Xaa5、Xaa6、Xaa7、Xaa8、Xaa9、およびXaa10の少なくとも3つは配列Phe3−X4−Glu5−Tyr6−Trp7−Ala8−Gln9−Leu10/Cba10−X11−Ala12の対応する位置におけるアミノ酸と同じアミノ酸であり、ここでそれぞれのXはアミノ酸であり;
それぞれのDおよびEは独立してアミノ酸であり;
R1およびR2は独立して−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、もしくはヘテロシクロアルキルであり、置換されていないか、もしくはハロ−で置換されており;またはR1およびR2の少なくとも1つは前記のDもしくはEアミノ酸の1つのアルファ位に連結された大員環形成リンカーL’を形成しており;
それぞれのLおよびL’は独立して次式の大員環形成リンカーであり:
L1およびL2は独立してアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、シクロアリーレン、ヘテロシクロアリーレン、または[−R4−K−R4−]nであり、それぞれは場合によりR5で置換されており;
R3は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアリール、またはヘテロシクロアリールであり、場合によりR5で置換されており;
それぞれのR4はアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、またはヘテロアリーレンであり;
それぞれのKはO、S、SO、SO2、CO、CO2、またはCONR3であり;
それぞれのR5は独立してハロゲン、アルキル、−OR6、−N(R6)2、−SR6、−SOR6、−SO2R6、−CO2R6、蛍光性部分、放射性同位体または療法薬であり;
それぞれのR6は独立して−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、蛍光性部分、放射性同位体または療法薬であり;
R7は−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアリール、もしくはヘテロシクロアリールであり、場合によりR5で置換されており、またはD残基と共に環状構造の一部であり;
R8は−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアリール、もしくはヘテロシクロアリールであり、場合によりR5で置換されており、またはE残基と共に環状構造の一部であり;
それぞれのR9は独立してアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル基であり、置換されていないか、または場合によりRaおよび/またはRbで置換されており;
vは1〜1000、例えば1〜500、1〜200、1〜100、1〜50、1〜30、1〜20、または1〜10の整数であり;
wは3〜1000、例えば3〜500、3〜200、3〜100、3〜50、3〜30、3〜20、または3〜10の整数であり;そして
nは1〜5の整数である]。
それぞれのA、C、D、およびEは独立してアミノ酸であり;
Bはアミノ酸、
R1およびR2は独立して−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、もしくはヘテロシクロアルキルであり、置換されていないか、もしくはハロ−で置換されており;またはR1およびR2の少なくとも1つは前記のDもしくはEアミノ酸の1つのアルファ位に連結された大員環形成リンカーL’を形成しており;
それぞれのLおよびL’は独立して次式の大員環形成リンカーであり:
L1、L2およびL3は独立してアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、シクロアリーレン、ヘテロシクロアリーレン、または[−R4−K−R4−]nであり、それぞれは場合によりR5で置換されており;
それぞれのR3は独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアリール、またはヘテロシクロアリールであり、場合によりR5で置換されており;
それぞれのR4は独立してアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレ
ン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、またはヘテロアリーレンであり;
それぞれのKは独立してO、S、SO、SO2、CO、CO2、またはCONR3であり;
それぞれのR5は独立してハロゲン、アルキル、−OR6、−N(R6)2、−SR6、−SOR6、−SO2R6、−CO2R6、蛍光性部分、放射性同位体または療法薬であり;
それぞれのR6は独立して−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、蛍光性部分、放射性同位体または療法薬であり;
それぞれのR7は独立して−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアリール、もしくはヘテロシクロアリールであり、場合によりR5で置換されており、またはD残基と共に環状構造の一部であり;
それぞれのR8は独立して−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアリール、もしくはヘテロシクロアリールであり、場合によりR5で置換されており、またはE残基と共に環状構造の一部であり;
それぞれのR9は独立してアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル基であり、置換されていないか、または場合によりRaおよび/またはRbで置換されており;
vおよびwは独立して1〜1000、例えば1〜500、1〜200、1〜100、1〜50、1〜30、1〜20、または1〜10の整数であり;
uは1〜10、例えば1〜5、1〜3または1〜2の整数であり;
x、yおよびzは独立して0〜10の整数であり、例えばx+y+zの和は2、3、または6であり;そして
nは1〜5の整数である]。
それぞれのA、C、D、およびEは独立してアミノ酸であり;
Bはアミノ酸、
R1およびR2は独立して−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、もしくはヘテロシクロアルキルであり、置換されていないか、もしくはハロ−で置換されており;またはR1およびR2の少なくとも1つは前記のDもしくはEアミノ酸の1つのアルファ位に連結された大員環形成リンカーL’を形成しており;
R3は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアリール、またはヘテロシクロアリールであり、場合によりR5で置換されており;
L1、L2、L3およびL4は独立してアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、シクロアリーレン、ヘテロシクロアリーレンまたは[−R4−K−R4−]nであり、それぞれは置換されていないか、またはR5で置換されており;
それぞれのKはO、S、SO、SO2、CO、CO2、またはCONR3であり;
それぞれのR4はアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、またはヘテロアリーレンであり;
それぞれのR5は独立してハロゲン、アルキル、−OR6、−N(R6)2、−SR6、−SOR6、−SO2R6、−CO2R6、蛍光性部分、放射性同位体または療法薬であり;
それぞれのR6は独立して−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、蛍光性部分、放射性同位体または療法薬であり;
R7は−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアリール、もしくはヘテロシクロアリールであり、場合によりR5で置換されており、またはD残基と共に環状構造の一部であり;
R8は−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアリール、もしくはヘテロシクロアリールであり、場合によりR5で置換されており、またはE残基と共に環状構造の一部であり;
vおよびwは独立して1〜1000、例えば1〜500、1〜200、1〜100、1〜50、1〜30、1〜20、または1〜10の整数であり;
uは1〜10、例えば1〜5、1〜3または1〜2の整数であり;
x、yおよびzは独立して0〜10の整数であり、例えばx+y+zの和は2、3、または6であり;そして
nは1〜5の整数である]。
り表される最初のC末端アミノ酸および/または2番目のC末端アミノ酸は疎水性側鎖を含む。例えば、w=2である場合、Eにより表される最初のC末端アミノ酸および/または2番目のN末端アミノ酸は疎水性側鎖、例えば大きい疎水性側鎖を含む。
Xaa3、Xaa5、Xaa6、Xaa7、Xaa8、Xaa9、およびXaa10のそれぞれは個々にアミノ酸であり、ここでXaa3、Xaa5、Xaa6、Xaa7、Xaa8、Xaa9、およびXaa10の少なくとも3つは配列Phe3−X4−His5−Tyr6−Trp7−Ala8−Gln9−Leu10−X11−Ser12の対応する位置におけるアミノ酸と同じアミノ酸であり、ここでそれぞれのXはアミノ酸であり;
それぞれのDおよびEは独立してアミノ酸であり;
R1およびR2は独立して−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、もしくはヘテロシクロアルキルであり、置換されていないか、もしくはハロ−で置換されており;またはR1およびR2の少なくとも1つは前記のDもしくはEアミノ酸の1つのアルファ位に連結された大員環形成リンカーL’を形成しており;
L1、L2、L3およびL4は独立してアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、シクロアリーレン、ヘテロシクロアリーレンまたは[−R4−K−R4−]nであり、それぞれは置換されていないか、またはR5で置換されており;
それぞれのKはO、S、SO、SO2、CO、CO2、またはCONR3であり;
R3は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアリール、またはヘテロシクロアリールであり、場合によりR5で置換されており;
それぞれのR4はアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、またはヘテロアリーレンであり;
それぞれのR5は独立してハロゲン、アルキル、−OR6、−N(R6)2、−SR6、−SOR6、−SO2R6、−CO2R6、蛍光性部分、放射性同位体または療法薬であり;
それぞれのR6は独立して−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、蛍光性部分、放射性同位体または療法薬であり;
R7は−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアリール、もしくはヘテロシクロアリールであり、場合によりR5で置換されており、またはD残基
と共に環状構造の一部であり;
R8は−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアリール、もしくはヘテロシクロアリールであり、場合によりR5で置換されており、またはE残基と共に環状構造の一部であり;
vは1〜1000、例えば1〜500、1〜200、1〜100、1〜50、1〜30、1〜20、または1〜10の整数であり;
wは3〜1000、例えば3〜500、3〜200、3〜100、3〜50、3〜30、3〜20、または3〜10の整数であり;そして
nは1〜5の整数である]。
Xaa3、Xaa5、Xaa6、Xaa7、Xaa8、Xaa9、およびXaa10のそれぞれは個々にアミノ酸であり、ここでXaa3、Xaa5、Xaa6、Xaa7、Xaa8、Xaa9、およびXaa10の少なくとも3つは配列Phe3−X4−Glu5−Tyr6−Trp7−Ala8−Gln9−Leu10/Cba10−X11−Ala12の対応する位置におけるアミノ酸と同じアミノ酸であり、ここでそれぞれのXはアミノ酸であり;
それぞれのDおよびEは独立してアミノ酸であり;
R1およびR2は独立して−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、もしくはヘテロシクロアルキルであり、置換されていないか、もしくはハロ−で置換されており;またはR1およびR2の少なくとも1つは前記のDもしくはEアミノ酸の1つのアルファ位に連結された大員環形成リンカーL’を形成しており;
L1、L2、L3およびL4は独立してアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、シクロアリーレン、ヘテロシクロアリーレンまたは[−R4−K−R4−]nであり、それぞれは置換されていないか、またはR5で置換されており;
それぞれのKはO、S、SO、SO2、CO、CO2、またはCONR3であり;
R3は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアリール、またはヘテロシクロアリールであり、場合によりR5で置換されており;
それぞれのR4はアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、またはヘテロアリーレンであり;
それぞれのR5は独立してハロゲン、アルキル、−OR6、−N(R6)2、−SR6、−SOR6、−SO2R6、−CO2R6、蛍光性部分、放射性同位体または療法薬であり;
それぞれのR6は独立して−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキ
ル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、蛍光性部分、放射性同位体または療法薬であり;
R7は−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアリール、もしくはヘテロシクロアリールであり、場合によりR5で置換されており、またはD残基と共に環状構造の一部であり;
R8は−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアリール、もしくはヘテロシクロアリールであり、場合によりR5で置換されており、またはE残基と共に環状構造の一部であり;
vは1〜1000、例えば1〜500、1〜200、1〜100、1〜50、1〜30、1〜20、または1〜10の整数であり;
wは3〜1000、例えば3〜500、3〜200、3〜100、3〜50、3〜30、3〜20、または3〜10の整数であり;そして
nは1〜5の整数である]。
、wが0、1または2である対応するペプチドミメティック大環状化合物と対比して向上した可溶性を有する。
[0030] 本明細書中で言及するすべての刊行物、特許および特許出願を、あたかもそれぞれの刊行物、特許、または特許出願を具体的かつ個々に援用すると示した場合と同じ程度まで本明細書に援用する。
はアミノ酸アナログ残基間に1個以上の非ペプチド結合が含まれ、場合により大員環を形成するいずれかに加えて1個以上の非天然存在アミノ酸残基またはアミノ酸アナログ残基が含まれる。“対応する架橋していないポリペプチド”は、ペプチドミメティック大環状化合物の文脈において言及される場合、その大環状化合物と同じ長さの、その大環状化合物に対応する野生型配列の同等の天然アミノ酸を含むポリペプチドに関するものと理解される。
d sheet)である。
あり、1文字略号A、R、N、C、D、Q、E、G、H、I、L、K、M、F、P、S、T、W、YおよびVにより知られる20種類のアミノ酸のいずれか1つを指す。
hydrophobic amino acids)が含まれる。“小疎水性アミノ酸”は、グリシン、アラニン、プロリン、およびそのアナログである。“大疎水性アミノ酸”は、バリン、ロイシン、イソロイシン、フェニルアラニン、メチオニン、トリプトファン、およびそのアナログである。“極性アミノ酸”は、セリン、トレオニン、アスパラギン、グルタミン、システイン、チロシン、およびそのアナログである。“荷電アミノ酸”は、リジン、アルギニン、ヒスチジン、アスパラギン酸、グルタミン酸、およびそのアナ
ログである。
グの例には下記のものが含まれるが、これらに限定されない:環状β−アミノ酸アナログ;β−アラニン;(R)−β−フェニルアラニン;(R)−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−3−酢酸;(R)−3−アミノ−4−(1−ナフチル)−酪酸;(R)−3−アミノ−4−(2,4−ジクロロフェニル)酪酸;(R)−3−アミノ−4−(2−クロロフェニル)−酪酸;(R)−3−アミノ−4−(2−シアノフェニル)−酪酸;(R)−3−アミノ−4−(2−フルオロフェニル)−酪酸;(R)−3−アミノ−4−(2−フリル)−酪酸;(R)−3−アミノ−4−(2−メチルフェニル)−酪酸;(R)−3−アミノ−4−(2−ナフチル)−酪酸;(R)−3−アミノ−4−(2−チエニル)−酪酸;(R)−3−アミノ−4−(2−トリフルオロメチルフェニル)−酪酸;(R)−3−アミノ−4−(3,4−ジクロロフェニル)酪酸;(R)−3−アミノ−4−(3,4−ジフルオロフェニル)酪酸;(R)−3−アミノ−4−(3−ベンゾチエニル)−酪酸;(R)−3−アミノ−4−(3−クロロフェニル)−酪酸;(R)−3−アミノ−4−(3−シアノフェニル)−酪酸;(R)−3−アミノ−4−(3−フルオロフェニル)−酪酸;(R)−3−アミノ−4−(3−メチルフェニル)−酪酸;(R)−3−アミノ−4−(3−ピリジル)−酪酸;(R)−3−アミノ−4−(3−チエニル)−酪酸;(R)−3−アミノ−4−(3−トリフルオロメチルフェニル)−酪酸;(R)−3−アミノ−4−(4−ブロモフェニル)−酪酸;(R)−3−アミノ−4−(4−クロロフェニル)−酪酸;(R)−3−アミノ−4−(4−シアノフェニル)−酪酸;(R)−3−アミノ−4−(4−フルオロフェニル)−酪酸;(R)−3−アミノ−4−(4−ヨードフェニル)−酪酸;(R)−3−アミノ−4−(4−メチルフェニル)−酪酸;(R)−3−アミノ−4−(4−ニトロフェニル)−酪酸;(R)−3−アミノ−4−(4−ピリジル)−酪酸;(R)−3−アミノ−4−(4−トリフルオロメチルフェニル)−酪酸;(R)−3−アミノ−4−ペンタフルオロ−フェニル酪酸;(R)−3−アミノ−5−ヘキセン酸;(R)−3−アミノ−5−ヘキシン酸;(R)−3−アミノ−5−フェニルペンタン酸;(R)−3−アミノ−6−フェニル−5−ヘキセン酸;(S)−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−3−酢酸;(S)−3−アミノ−4−(1−ナフチル)−酪酸;(S)−3−アミノ−4−(2,4−ジクロロフェニル)酪酸;(S)−3−アミノ−4−(2−クロロフェニル)−酪酸;(S)−3−アミノ−4−(2−シアノフェニル)−酪酸;(S)−3−アミノ−4−(2−フルオロフェニル)−酪酸;(S)−3−アミノ−4−(2−フリル)−酪酸;(S)−3−アミノ−4−(2−メチルフェニル)−酪酸;(S)−3−アミノ−4−(2−ナフチル)−酪酸;(S)−3−アミノ−4−(2−チエニル)−酪酸;(S)−3−アミノ−4−(2−トリフルオロメチルフェニル)−酪酸;
(S)−3−アミノ−4−(3,4−ジクロロフェニル)酪酸;(S)−3−アミノ−4−(3,4−ジフルオロフェニル)酪酸;(S)−3−アミノ−4−(3−ベンゾチエニル)−酪酸;(S)−3−アミノ−4−(3−クロロフェニル)−酪酸;(S)−3−アミノ−4−(3−シアノフェニル)−酪酸;(S)−3−アミノ−4−(3−フルオロフェニル)−酪酸;(S)−3−アミノ−4−(3−メチルフェニル)−酪酸;(S)−3−アミノ−4−(3−ピリジル)−酪酸;(S)−3−アミノ−4−(3−チエニル)−酪酸;(S)−3−アミノ−4−(3−トリフルオロメチルフェニル)−酪酸;(S)−3−アミノ−4−(4−ブロモフェニル)−酪酸;(S)−3−アミノ−4−(4−クロロフェニル)−酪酸;(S)−3−アミノ−4−(4−シアノフェニル)−酪酸;(S)−3−アミノ−4−(4−フルオロフェニル)−酪酸;(S)−3−アミノ−4−(4−ヨードフェニル)−酪酸;(S)−3−アミノ−4−(4−メチルフェニル)−酪酸;(S)−3−アミノ−4−(4−ニトロフェニル)−酪酸;(S)−3−アミノ−4−(4−ピリジル)−酪酸;(S)−3−アミノ−4−(4−トリフルオロメチルフェニル)−酪酸;(S)−3−アミノ−4−ペンタフルオロ−フェニル酪酸;(S)−3−アミノ−5−ヘキセン酸;(S)−3−アミノ−5−ヘキシン酸;(S)−3−アミノ−5−フェニルペンタン酸;(S)−3−アミノ−6−フェニル−5−ヘキセン酸;1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−3−カルボン酸;1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−
4−カルボン酸;3−アミノ−3−(2−クロロフェニル)−プロピオン酸;3−アミノ−3−(2−チエニル)−プロピオン酸;3−アミノ−3−(3−ブロモフェニル)−プロピオン酸;3−アミノ−3−(4−クロロフェニル)−プロピオン酸;3−アミノ−3−(4−メトキシフェニル)−プロピオン酸;3−アミノ−4,4,4−トリフルオロ−酪酸;3−アミノアジピン酸;D−β−フェニルアラニン;β−ロイシン;L−β−ホモアラニン;L−β−ホモアスパラギン酸 γ−ベンジルエステル;L−β−ホモグルタミン酸 δ−ベンジルエステル;L−β−ホモイソロイシン;L−β−ホモロイシン;L−β−ホモメチオニン;L−β−ホモフェニルアラニン;L−β−ホモプロリン;L−β−ホモトリプトファン;L−β−ホモバリン;L−Nω−ベンジルオキシカルボニル−β−ホモリジン;Nω−L−β−ホモアルギニン;O−ベンジル−L−β−ホモヒドロキシプロリン;O−ベンジル−L−β−ホモセリン;O−ベンジル−L−β−ホモトレオニン;O−ベンジル−L−β−ホモチロシン;γ−トリチル−L−β−ホモアスパラギン;(R)−β−フェニルアラニン;L−β−ホモアスパラギン酸 γ−t−ブチルエステル;L−β−ホモグルタミン酸 δ−t−ブチルエステル;L−Nω−β−ホモリジン;Nδ−トリチル−L−β−ホモグルタミン;Nω−2,2,4,6,7−ペンタメチル−ジヒドロベンゾフラン−5−スルホニル−L−β−ホモアルギニン;O−t−ブチル−L−β−ホモヒドロキシ−プロリン;O−t−ブチル−L−β−ホモセリン;O−t−ブチル−L−β−ホモトレオニン;O−t−ブチル−L−β−ホモチロシン;2−アミノシクロペンタンカルボン酸;および2−アミノシクロヘキサンカルボン酸。
酸;L−α−t−ブチルグリシン;L−(3−チエニル)グリシン;L−2−アミノ−3−(ジメチルアミノ)−プロピオン酸;L−2−アミノカプロン酸 ジシクロヘキシル−アンモニウム塩;L−2−インダニルグリシン;L−アリルグリシン・ジシクロヘキシル
アンモニウム塩;L−シクロヘキシルグリシン;L−フェニルグリシン;L−プロパルギルグリシン;L−ノルバリン;N−α−アミノメチル−L−アラニン;D−α,γ−ジアミノ酪酸;L−α,γ−ジアミノ酪酸;β−シクロプロピル−L−アラニン;(N−β−(2,4−ジニトロフェニル))−L−α,β−ジアミノプロピオン酸;(N−β−1−(4,4−ジメチル−2,6−ジオキソシクロヘキサ−1−イリデン)エチル)−D−α,β−ジアミノプロピオン酸;(N−β−1−(4,4−ジメチル−2,6−ジオキソシクロヘキサ−1−イリデン)エチル)−L−α,β−ジアミノプロピオン酸;(N−β−4−メチルトリチル)−L−α,β−ジアミノプロピオン酸;(N−β−アリルオキシカルボニル)−L−α,β−ジアミノプロピオン酸;(N−γ−1−(4,4−ジメチル−2,6−ジオキソシクロヘキサ−1−イリデン)エチル)−D−α,γ−ジアミノ酪酸;(N−γ−1−(4,4−ジメチル−2,6−ジオキソシクロヘキサ−1−イリデン)エチル)−L−α,γ−ジアミノ酪酸;(N−γ−4−メチルトリチル)−D−α,γ−ジアミノ酪酸;(N−γ−4−メチルトリチル)−L−α,γ−ジアミノ酪酸;(N−γ−アリルオキシカルボニル)−L−α,γ−ジアミノ酪酸;D−α,γ−ジアミノ酪酸;4,5−デヒドロ−L−ロイシン;シクロペンチル−D−Gly−OH;シクロペンチル−Gly−OH;D−アリルグリシン;D−ホモシクロヘキシルアラニン;L−1−ピレニルアラニン;L−2−アミノカプロン酸;L−アリルグリシン;L−ホモシクロヘキシルアラニン;およびN−(2−ヒドロキシ−4−メトキシ−Bzl)−Gly−OH。
システインおよびメチオニンのアミノ酸アナログの例には下記のものが含まれるが、これらに限定されない:Cys(ファルネシル)−OH、Cys(ファルネシル)−OMe、α−メチル−メチオニン、Cys(2−ヒドロキシエチル)−OH、Cys(3−アミノプロピル)−OH、2−アミノ−4−(エチルチオ)酪酸、ブチオニン、ブチオニンスルホキシイミン、エチオニン、メチオニン メチルスルホニウムクロリド、セレノメチオニン、システイン酸、[2−(4−ピリジル)エチル]−DL−ペニシラミン、[2−(4−ピリジル)エチル]−L−システイン、4−メトキシベンジル−D−ペニシラミン、4−メトキシベンジル−L−ペニシラミン、4−メチルベンジル−D−ペニシラミン、4−メチルベンジル−L−ペニシラミン、ベンジル−D−システイン、ベンジル−L−システイン、ベンジル−DL−ホモシステイン、カルバモイル−L−システイン、カルボキシエチル−L−システイン、カルボキシメチル−L−システイン、ジフェニルメチル−L−システイン、エチル−L−システイン、メチル−L−システイン、t−ブチル−D−システイン、トリチル−L−ホモシステイン、トリチル−D−ペニシラミン、シスタチオニン、ホモシスチン、L−ホモシスチン、(2−アミノエチル)−L−システイン、セレノ−L−シスチン、シスタチオニン、Cys(StBu)−OH、およびアセトアミドメチル−D−ペニシラミン。
アラニン、4−シアノ−D−フェニルアラニン、4−シアノ−L−フェニルアラニン、4−フルオロ−D−フェニルアラニン、4−フルオロ−L−フェニルアラニン、4−ヨード−D−フェニルアラニン、4−ヨード−L−フェニルアラニン、ホモフェニルアラニン、チロキシン、3,3−ジフェニルアラニン、チロニン、エチル−チロシン、およびメチル−チロシン。
)または合成により作られるアミノ酸側鎖(例えば、α,αジ置換アミノ酸)も含まれる。
11,515号;米国特許第7,932,397号;米国特許出願公開第2011/0065915号;米国特許出願公開第2011/0245477号;Yu et al., “Synthesis of Macrocyclic Natural Products by Catalyst-Controlled Stereoselective Ring-Closing Metathesis”, Nature 2011, 479, 88;およびPeryshkov et al., “Z-Selective
Olefin Metathesis Reactions Promoted by Tungsten Oxo Alkylidene Complexes”, J.
Am. Chem. Soc. 2011, 133, 20754。さらに他の場合において、その反応性基はチオール基である。そのような態様において、その大環状化試薬は、例えば2つのチオール反応性基、例えばハロゲン基で官能化されたリンカーである。
−CH2CH2CH2CH2CH2C(O)NH2、−CH2CH(C(O)NH2)CH3、−CH2CH(C(O)NH2)CH2CH3、−CH(C(O)NH2)CH2CH3、−C(CH3)2CH2C(O)NH2、−CH2−CH2−NH−C(O)−CH3、−CH2−CH2−NH−C(O)−CH3−CH3、および−CH2−CH2−NH−C(O)−CH=CH2。
ヘテロ原子はO、NまたはSから選択され(例えば、炭素原子、および単環式、二環式または三環式の場合それぞれ1〜3、1〜6または1〜9個のO、NまたはSのヘテロ原子)、ここで各環の0、1、2または3個の原子が置換基により置換されている。ヘテロシクリル基の例には、ピペラジニル、ピロリジニル、ジオキサニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル等が含まれる。
る比率に関するより低い値を指す。この概念は、標的1対標的2に関する“向上した選択性”として特性付けることもでき、それは標的1に関するKD値における減少または標的2に関するKD値に関する値における増大のどちらによることもできる。
[0093] 一部の態様において、ペプチドミメティック大環状化合物は式(I)を有する:
それぞれのA、C、D、およびEは独立してアミノ酸であり;
Bはアミノ酸、
それぞれのLおよびL’は独立して次式の大員環形成リンカーであり:
L1、L2およびL3は独立してアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、シクロアリーレン、ヘテロシクロアリーレン、または[−R4−K−R4−]nであり、それぞれは場合によりR5で置換されており;
それぞれのR3は独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアリール、またはヘテロシクロアリールであり、場合によりR5で置換されており;
それぞれのR4は独立してアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、またはヘテロアリーレンであり;
それぞれのKは独立してO、S、SO、SO2、CO、CO2、またはCONR3であり;
それぞれのR5は独立してハロゲン、アルキル、−OR6、−N(R6)2、−SR6
、−SOR6、−SO2R6、−CO2R6、蛍光性部分、放射性同位体または療法薬であり;
それぞれのR6は独立して−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、蛍光性部分、放射性同位体または療法薬であり;
それぞれのR7は独立して−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアリール、もしくはヘテロシクロアリールであり、場合によりR5で置換されており、またはD残基と共に環状構造の一部であり;
それぞれのR8は独立して−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアリール、もしくはヘテロシクロアリールであり、場合によりR5で置換されており、またはE残基と共に環状構造の一部であり;
vおよびwは独立して1〜1000、例えば1〜500、1〜200、1〜100、1〜50、1〜30、1〜20、または1〜10の整数であり;
uは1〜10、例えば1〜5、1〜3または1〜2の整数であり;
x、yおよびzは独立して0〜10の整数であり、例えばx+y+zの和は2、3、または6であり;そして
nは1〜5の整数である]。
それぞれのA、C、D、およびEは独立してアミノ酸であり;
Bはアミノ酸、
R1およびR2は独立して−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、もしくはヘテロシクロアルキルであり、置換されていないか、もしくはハロ−で置換されており;またはR1お
よびR2の少なくとも1つは前記のDもしくはEアミノ酸の1つのアルファ位に連結された大員環形成リンカーL’を形成しており;
R3は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアリール、またはヘテロシクロアリールであり、場合によりR5で置換されており;
L1、L2、L3およびL4は独立してアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、シクロアリーレン、ヘテロシクロアリーレンまたは[−R4−K−R4−]nであり、それぞれは置換されていないか、またはR5で置換されており;
それぞれのKはO、S、SO、SO2、CO、CO2、またはCONR3であり;
それぞれのR4はアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、またはヘテロアリーレンであり;
それぞれのR5は独立してハロゲン、アルキル、−OR6、−N(R6)2、−SR6、−SOR6、−SO2R6、−CO2R6、蛍光性部分、放射性同位体または療法薬であり;
それぞれのR6は独立して−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、蛍光性部分、放射性同位体または療法薬であり;
R7は−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアリール、もしくはヘテロシクロアリールであり、場合によりR5で置換されており、またはD残基と共に環状構造の一部であり;
R8は−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアリール、もしくはヘテロシクロアリールであり、場合によりR5で置換されており、またはE残基と共に環状構造の一部であり;
vおよびwは独立して1〜1000、例えば1〜500、1〜200、1〜100、1〜50、1〜30、1〜20、または1〜10の整数であり;
uは1〜10、例えば1〜5、1〜3または1〜2の整数であり;
x、yおよびzは独立して0〜10の整数であり、例えばx+y+zの和は2、3、または6であり;そして
nは1〜5の整数である]。
、x+y+zは1、2、3、4、5、6、7、8、9または10である。一部の態様において、x+y+zの和は3または6である。一部の態様において、x+y+zの和は3である。他の態様において、x+y+zの和は6である。大環状化合物または大環状化合物前駆体中のA、B、C、DまたはEのそれぞれの存在は独立して選択される。例えば、xが3である場合の式[A]xにより表される配列は、アミノ酸が同一ではない態様(例えばGln−Asp−Ala)ならびにアミノ酸が同一である態様(例えばGln−Gln−Gln)を包含する。これは示した範囲中のx、y、またはzのあらゆる値に当てはまる。同様に、uが1より大きい場合、それぞれの化合物は同じまたは異なるペプチドミメティック大環状化合物を包含することができる。例えば、化合物は異なるリンカーの長さまたは化学組成を含むペプチドミメティック大環状化合物を含むことができる。
クスである二次構造を含み、R8は−Hであり、これはヘリックス内水素結合を可能にする。一部の態様において、A、B、C、DまたはEの少なくとも1つはα,α−ジ置換アミノ酸である。1例において、Bはα,α−ジ置換アミノ酸である。例えば、A、B、C、DまたはEの少なくとも1つは2−アミノイソ酪酸である。他の態様において、A、B、C、DまたはEの少なくとも1つは
成リンカーLの長さは、所望の二次ペプチド構造、例えば第1のCα〜第2のCαの残基が含まれるが必ずしもこれに限定されないそのペプチドミメティック大環状化合物の残基により形成されるα−ヘリックスを安定化するように選択される。
Xaa3、Xaa5、Xaa6、Xaa7、Xaa8、Xaa9、およびXaa10のそれぞれは個々にアミノ酸であり、ここでXaa3、Xaa5、Xaa6、Xaa7、Xaa8、Xaa9、およびXaa10の少なくとも3つは配列Phe3−X4−His5−Tyr6−Trp7−Ala8−Gln9−Leu10−X11−Ser12の対応する位置におけるアミノ酸と同じアミノ酸であり、ここでそれぞれのXはアミノ酸であり;
それぞれのDおよびEは独立してアミノ酸であり;
R1およびR2は独立して−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、もしくはヘテロシクロアルキルであり、置換されていないか、もしくはハロ−で置換されており;またはR1およびR2の少なくとも1つは前記のDもしくはEアミノ酸の1つのアルファ位に連結された大員環形成リンカーL’を形成しており;
それぞれのLおよびL’は独立して次式の大員環形成リンカーであり:
L1およびL2は独立してアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、シクロアリーレン、ヘテロシクロアリーレン、または[−R4−K−R4−]nであり、それぞれは場合によりR5で置換されており;
それぞれのR3は独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアリール、またはヘテロシクロアリールであり、場合によりR5で置換されており;
それぞれのR4は独立してアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、またはヘテロアリーレンであり;
それぞれのKは独立してO、S、SO、SO2、CO、CO2、またはCONR3であり;
それぞれのR5は独立してハロゲン、アルキル、−OR6、−N(R6)2、−SR6、−SOR6、−SO2R6、−CO2R6、蛍光性部分、放射性同位体または療法薬であり;
それぞれのR6は独立して−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、蛍光性部分、放射性同位体または療法薬であり;
それぞれのR7は独立して−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアリール、もしくはヘテロシクロアリールであり、場合によりR5で置換されており、またはD残基と共に環状構造の一部であり;
それぞれのR8は独立して−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアリール、もしくはヘテロシクロアリールであり、場合によりR5で置換されており、またはE残基と共に環状構造の一部であり;
vは1〜1000、例えば1〜500、1〜200、1〜100、1〜50、1〜30、1〜20、または1〜10の整数であり;
wは3〜1000、例えば3〜500、3〜200、3〜100、3〜50、3〜30、3〜20、または3〜10の整数であり;そして
nは1〜5の整数である]。
る:
Xaa3、Xaa5、Xaa6、Xaa7、Xaa8、Xaa9、およびXaa10のそれぞれは個々にアミノ酸であり、ここでXaa3、Xaa5、Xaa6、Xaa7、Xaa8、Xaa9、およびXaa10の少なくとも3つは配列Phe3−X4−Glu5−Tyr6−Trp7−Ala8−Gln9−Leu10/Cba10−X11−Ala12の対応する位置におけるアミノ酸と同じアミノ酸であり、ここでそれぞれのXはアミノ酸であり;
それぞれのDおよびEは独立してアミノ酸であり;
R1およびR2は独立して−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、もしくはヘテロシクロアルキルであり、置換されていないか、もしくはハロ−で置換されており;またはR1およびR2の少なくとも1つは前記のDもしくはEアミノ酸の1つのアルファ位に連結された大員環形成リンカーL’を形成しており;
それぞれのLおよびL’は独立して次式の大員環形成リンカーであり:
L1およびL2は独立してアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレ
ン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、シクロアリーレン、ヘテロシクロアリーレン、または[−R4−K−R4−]nであり、それぞれは場合によりR5で置換されており;
R3は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアリール、またはヘテロシクロアリールであり、場合によりR5で置換されており;
それぞれのR4はアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、またはヘテロアリーレンであり;
それぞれのKはO、S、SO、SO2、CO、CO2、またはCONR3であり;
それぞれのR5は独立してハロゲン、アルキル、−OR6、−N(R6)2、−SR6、−SOR6、−SO2R6、−CO2R6、蛍光性部分、放射性同位体または療法薬であり;
それぞれのR6は独立して−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、蛍光性部分、放射性同位体または療法薬であり;
R7は−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアリール、もしくはヘテロシクロアリールであり、場合によりR5で置換されており、またはD残基と共に環状構造の一部であり;
R8は−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアリール、もしくはヘテロシクロアリールであり、場合によりR5で置換されており、またはE残基と共に環状構造の一部であり;
vは1〜1000、例えば1〜500、1〜200、1〜100、1〜50、1〜30、1〜20、または1〜10の整数であり;
wは3〜1000、例えば3〜500、3〜200、3〜100、3〜50、3〜30、3〜20、または3〜10の整数であり;そして
nは1〜5の整数である]。
Xaa3、Xaa5、Xaa6、Xaa7、Xaa8、Xaa9、およびXaa10のそれぞれは個々にアミノ酸であり、ここでXaa3、Xaa5、Xaa6、Xaa7、Xaa8、Xaa9、およびXaa10の少なくとも3つは配列Phe3−X4−His5−Tyr6−Trp7−Ala8−Gln9−Leu10−X11−Ser12の対応する位置におけるアミノ酸と同じアミノ酸であり、ここでそれぞれのXはアミノ酸であり;
それぞれのDおよびEは独立してアミノ酸であり;
R1およびR2は独立して−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、もしくはヘテロシクロ
アルキルであり、置換されていないか、もしくはハロ−で置換されており;またはR1およびR2の少なくとも1つは前記のDもしくはEアミノ酸の1つのアルファ位に連結された大員環形成リンカーL’を形成しており;
L1、L2、L3およびL4は独立してアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、シクロアリーレン、ヘテロシクロアリーレンまたは[−R4−K−R4−]nであり、それぞれは置換されていないか、またはR5で置換されており;
それぞれのKはO、S、SO、SO2、CO、CO2、またはCONR3であり;
R3は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアリール、またはヘテロシクロアリールであり、場合によりR5で置換されており;
それぞれのR4はアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、またはヘテロアリーレンであり;
それぞれのR5は独立してハロゲン、アルキル、−OR6、−N(R6)2、−SR6、−SOR6、−SO2R6、−CO2R6、蛍光性部分、放射性同位体または療法薬であり;
それぞれのR6は独立して−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、蛍光性部分、放射性同位体または療法薬であり;
R7は−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアリール、もしくはヘテロシクロアリールであり、場合によりR5で置換されており、またはD残基と共に環状構造の一部であり;
R8は−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアリール、もしくはヘテロシクロアリールであり、場合によりR5で置換されており、またはE残基と共に環状構造の一部であり;
vは1〜1000、例えば1〜500、1〜200、1〜100、1〜50、1〜30、1〜20、または1〜10の整数であり;
wは3〜1000、例えば3〜500、3〜200、3〜100、3〜50、3〜30、3〜20、または3〜10の整数であり;そして
nは1〜5の整数である]。
Xaa3、Xaa5、Xaa6、Xaa7、Xaa8、Xaa9、およびXaa10のそれぞれは個々にアミノ酸であり、ここでXaa3、Xaa5、Xaa6、Xaa7、Xaa8、Xaa9、およびXaa10の少なくとも3つは配列Phe3−X4−Glu5−Tyr6−Trp7−Ala8−Gln9−Leu10/Cba10−X11−Ala
12の対応する位置におけるアミノ酸と同じアミノ酸であり、ここでそれぞれのXはアミノ酸であり;
それぞれのDおよびEは独立してアミノ酸であり;
R1およびR2は独立して−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、もしくはヘテロシクロアルキルであり、置換されていないか、もしくはハロ−で置換されており;またはR1およびR2の少なくとも1つは前記のDもしくはEアミノ酸の1つのアルファ位に連結された大員環形成リンカーL’を形成しており;
L1、L2、L3およびL4は独立してアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、シクロアリーレン、ヘテロシクロアリーレンまたは[−R4−K−R4−]nであり、それぞれは置換されていないか、またはR5で置換されており;
それぞれのKはO、S、SO、SO2、CO、CO2、またはCONR3であり;
R3は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアリール、またはヘテロシクロアリールであり、場合によりR5で置換されており;
それぞれのR4はアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、またはヘテロアリーレンであり;
それぞれのR5は独立してハロゲン、アルキル、−OR6、−N(R6)2、−SR6、−SOR6、−SO2R6、−CO2R6、蛍光性部分、放射性同位体または療法薬であり;
それぞれのR6は独立して−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、蛍光性部分、放射性同位体または療法薬であり;
R7は−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアリール、もしくはヘテロシクロアリールであり、場合によりR5で置換されており、またはD残基と共に環状構造の一部であり;
R8は−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアリール、もしくはヘテロシクロアリールであり、場合によりR5で置換されており、またはE残基と共に環状構造の一部であり;
vは1〜1000、例えば1〜500、1〜200、1〜100、1〜50、1〜30、1〜20、または1〜10の整数であり;
wは3〜1000、例えば3〜500、3〜200、3〜100、3〜50、3〜30、3〜20、または3〜10の整数であり;そして
nは1〜5の整数である]。
り:
のであり:
のいずれかの化合物であり:
典型的な態様を下記に示す。
による取込みを促進するためにさらに修飾されている。一部の態様において、ペプチドミメティック大環状化合物の脂質付加またはPEG化は細胞による取込みを促進し、生物学的利用能を増大させ、血液循環を増大させ、薬物動態を変化させ、免疫原性を減少させ、および/または必要とされる投与頻度を減少させる。
くとも1つは追加の大員環形成リンカーを含む部分を表し、従ってそのペプチドミメティック大環状化合物は少なくとも2つの大員環形成リンカーを含む。特定の態様において、ペプチドミメティック大環状化合物は2つの大員環形成リンカーを含む。1態様において、uは2である。
を、表4、4a、4b、6、および6aにおいて示される配列のいずれかとのあらゆる組み合わせで用いることができ、本明細書で示されるR−置換基のいずれかとのあらゆる組み合わせでも用いることができる。
1つのα−ヘリックスモチーフを含む。例えば、式IまたはIIの化合物中のA、Bおよび/またはCには1つ以上のα−ヘリックスが含まれる。一般的な事柄として、α−ヘリックスにはターンあたり3〜4個のアミノ酸残基が含まれる。一部の態様において、そのペプチドミメティック大環状化合物のα−ヘリックスには1〜5ターンが含まれ、従って3〜20個のアミノ酸残基が含まれる。特定の態様において、そのα−ヘリックスには1ターン、2ターン、3ターン、4ターン、または5ターンが含まれる。一部の態様において、その大員環形成リンカーはそのペプチドミメティック大環状化合物内に含まれるα−ヘリックスモチーフを安定化する。従って、一部の態様において、第1のCαから第2のCαまでの大員環形成リンカーLの長さは、α−ヘリックスの安定性を増大させるように選択される。一部の態様において、その大員環形成リンカーはそのα−ヘリックスの1ターンから5ターンまでに及ぶ。一部の態様において、その大員環形成リンカーはそのα−ヘリックスのおおよそ1ターン、2ターン、3ターン、4ターン、または5ターンに及ぶ。一部の態様において、その大員環形成リンカーの長さはそのα−ヘリックスのターンあたりおおよそ5Å〜9Å、またはそのα−ヘリックスのターンあたりおおよそ6Å〜8Åである。その大員環形成リンカーがα−ヘリックスのおおよそ1ターンに及ぶ場合、その
長さはおおよそ5個の炭素−炭素結合〜13個の炭素−炭素結合、おおよそ7個の炭素−炭素結合〜11個の炭素−炭素結合、またはおおよそ9個の炭素−炭素結合に等しい。その大員環形成リンカーがα−ヘリックスのおおよそ2ターンに及ぶ場合、その長さはおおよそ8個の炭素−炭素結合〜16個の炭素−炭素結合、おおよそ10個の炭素−炭素結合〜14個の炭素−炭素結合、またはおおよそ12個の炭素−炭素結合に等しい。その大員環形成リンカーがα−ヘリックスのおおよそ3ターンに及ぶ場合、その長さはおおよそ14個の炭素−炭素結合〜22個の炭素−炭素結合、おおよそ16個の炭素−炭素結合〜20個の炭素−炭素結合、またはおおよそ18個の炭素−炭素結合に等しい。その大員環形成リンカーがα−ヘリックスのおおよそ4ターンに及ぶ場合、その長さはおおよそ20個の炭素−炭素結合〜28個の炭素−炭素結合、おおよそ22個の炭素−炭素結合〜26個の炭素−炭素結合、またはおおよそ24個の炭素−炭素結合に等しい。その大員環形成リンカーがα−ヘリックスのおおよそ5ターンに及ぶ場合、その長さはおおよそ26個の炭素−炭素結合〜34個の炭素−炭素結合、おおよそ28個の炭素−炭素結合〜32個の炭素−炭素結合、またはおおよそ30個の炭素−炭素結合に等しい。その大員環形成リンカーがα−ヘリックスのおおよそ1ターンに及ぶ場合、その連結はおおよそ4原子〜12原子、おおよそ6原子〜10原子、またはおおよそ8原子を含有する。その大員環形成リンカーがα−ヘリックスのおおよそ2ターンに及ぶ場合、その連結はおおよそ7原子〜15原子、おおよそ9原子〜13原子、またはおおよそ11原子を含有する。その大員環形成リンカーがα−ヘリックスのおおよそ3ターンに及ぶ場合、その連結はおおよそ13原子〜21原子、おおよそ15原子〜19原子、またはおおよそ17原子を含有する。その大員環形成リンカーがα−ヘリックスのおおよそ4ターンに及ぶ場合、その連結はおおよそ19原子〜27原子、おおよそ21原子〜25原子、またはおおよそ23原子を含有する。その大員環形成リンカーがα−ヘリックスのおおよそ5ターンに及ぶ場合、その連結はおおよそ25原子〜33原子、おおよそ27原子〜31原子、またはおおよそ29原子を含有する。その大員環形成リンカーがα−ヘリックスのおおよそ1ターンに及ぶ場合、結果として生じる大環状化合物はおおよそ17員〜25員、おおよそ19員〜23員、またはおおよそ21員を含有する環を形成する。その大員環形成リンカーがα−ヘリックスのおおよそ2ターンに及ぶ場合、結果として生じる大環状化合物はおおよそ29員〜37員、おおよそ31員〜35員、またはおおよそ33員を含有する環を形成する。その大員環形成リンカーがα−ヘリックスのおおよそ3ターンに及ぶ場合、結果として生じる大環状化合物はおおよそ44員〜52員、おおよそ46員〜50員、またはおおよそ48員を含有する環を形成する。その大員環形成リンカーがα−ヘリックスのおおよそ4ターンに及ぶ場合、結果として生じる大環状化合物はおおよそ59員〜67員、おおよそ61員〜65員、またはおおよそ63員を含有する環を形成する。その大員環形成リンカーがα−ヘリックスのおおよそ5ターンに及ぶ場合、結果として生じる大環状化合物はおおよそ74員〜82員、おおよそ76員〜80員、またはおおよそ78員を含有する環を形成する。
、大環状化合物前駆体、および他の組成物が含まれる)は1個以上の同位体濃縮された原子の存在においてのみ異なる化合物を包含することも意味している。例えば、重水素もしくはトリチウムによる水素の置き換え、または13C−もしくは14C−濃縮された炭素による炭素の置き換えを除いて記載された構造を有する化合物は、本明細書において意図されている。
1または2である対応するペプチドミメティック大環状化合物と対比してMDM2またはMDMXへの向上した結合親和性を有する。他の例において、そのペプチドミメティック大環状化合物は、wが0、1または2である対応するペプチドミメティック大環状化合物と対比して低減したMDMX対MDM2への結合親和性の比率を有する。さらに他の例において、そのペプチドミメティック大環状化合物は、wが0、1または2である対応する
ペプチドミメティック大環状化合物と対比して向上したインビトロでのp53陽性腫瘍細胞株に対する抗腫瘍有効性を有する。一部の態様において、そのペプチドミメティック大環状化合物は、wが0、1または2である対応するペプチドミメティック大環状化合物と対比して向上したインビトロでのp53陽性腫瘍細胞株におけるアポトーシスの誘導を示す。他の例において、請求項1のペプチドミメティック大環状化合物であって、ここでそのペプチドミメティック大環状化合物は、wが0、1または2である対応するペプチドミメティック大環状化合物と対比して向上したp53陽性対p53陰性または変異体腫瘍細胞株に関するインビトロ抗腫瘍有効性比率を有する。さらに他の例において、そのペプチドミメティック大環状化合物は、wが0、1または2である対応するペプチドミメティック大環状化合物と対比して向上したインビボでのp53陽性腫瘍に対する抗腫瘍有効性を有する。さらに他の例において、そのペプチドミメティック大環状化合物は、wが0、1または2である対応するペプチドミメティック大環状化合物と対比して向上したインビボでのp53陽性腫瘍におけるアポトーシスの誘導を有する。一部の態様において、そのペプチドミメティック大環状化合物は、wが0、1または2である対応するペプチドミメティック大環状化合物と対比して向上した細胞透過性を有する。他の場合において、そのペプチドミメティック大環状化合物は、wが0、1または2である対応するペプチドミメティック大環状化合物と対比して向上した可溶性を有する。
。一部の態様において、Xaa5はGluまたはそのアミノ酸アナログであり、ここでそのペプチドミメティック大環状化合物は、Xaa5がAlaである対応するペプチドミメティック大環状化合物と対比して向上した特性、例えば向上した結合親和性、向上した可溶性、向上した細胞有効性、向上した細胞透過性、向上したインビボもしくはインビトロ抗腫瘍有効性、または向上したアポトーシスの誘導を有する。
がAlaである対応するペプチドミメティック大環状化合物と対比して向上したMDM2またはMDMXに対する結合親和性を有する。他の態様において、そのペプチドミメティック大環状化合物は、Xaa5がAlaである対応するペプチドミメティック大環状化合物と対比して低減したMDMX対MDM2に対する結合親和性の比率を有する。一部の態様において、そのペプチドミメティック大環状化合物はXaa5がAlaである対応するペプチドミメティック大環状化合物と対比して向上した可溶性を有し、またはそのペプチドミメティック大環状化合物はXaa5がAlaである対応するペプチドミメティック大環状化合物と対比して向上した細胞有効性を有する。
、ここでそのペプチドミメティック大環状化合物は、Xaa5がAlaである対応するペプチドミメティック大環状化合物と対比して向上した生物学的活性、例えば向上した結合親和性、向上した可溶性、向上した細胞有効性、向上したヘリックス性、向上した細胞透過性、向上したインビボもしくはインビトロ抗腫瘍有効性、または向上したアポトーシスの誘導を有する。
する1個以上の原子において、非天然の割合の原子の同位元素を含有することができる。例えば、その化合物は、例えばトリチウム(3H)、ヨウ素−125(125I)または炭素−14(14C)のような放射性同位元素を用いて放射標識することができる。別の態様において、本明細書で開示される化合物は、ケイ素原子と置き換えられた1個以上の炭素原子を有することができる。本明細書で開示される化合物の全ての同位体的バリエーションは、放射性であろうとなかろうと、本明細書において意図されている。
[00121] 式IおよびIIのペプチドミメティック大環状化合物は、当技術分野で既知
の多様な方法のいずれかにより調製することができる。例えば、表4、表4aまたは表4b中の“$4rn6”または“$4a5”により示される残基を有する式Iの大環状化合物は、同じ分子中の第2の残基とクロスリンカーを形成することができる残基またはそのような残基の前駆体で置換することができる。
、アジド部分およびアルキン部分を含有するペプチドミメティック前駆体を合成し;続いてそのペプチドミメティック前駆体を大環状化試薬と接触させてトリアゾールで連結されたペプチドミメティック大環状化合物を生成することを特徴とする多工程プロセスを含む。そのようなプロセスは、例えば2008年2月25日に出願された米国特許出願公開第12/037,041号において記載されている。大環状化合物または大環状化合物前駆体は、例えば液相または固相法により合成され、天然存在および非天然存在アミノ酸の両方を含有することができる。例えば、Chemistry and Biochemistry of the Amino Acids(G.C. Barrettによる編集、Chapman and Hall、1985)中のHunt,“The Non-Protein Amino Acids”を参照。
結されており、アルキンが別の残基のα炭素に結合している。一部の態様において、そのアジド部分はアミノ酸L−リジン、D−リジン、アルファ−メチル−L−リジン、アルファ−メチル−D−リジン、L−オルニチン、D−オルニチン、アルファ−メチル−L−オルニチンまたはアルファ−メチル−D−オルニチンのアジドアナログである。別の態様において、そのアルキン部分はL−プロパルギルグリシンである。さらに他の態様において、そのアルキン部分はL−プロパルギルグリシン、D−プロパルギルグリシン、(S)−2−アミノ−2−メチル−4−ペンチン酸、(R)−2−アミノ−2−メチル−4−ペンチン酸、(S)−2−アミノ−2−メチル−5−ヘキシン酸、(R)−2−アミノ−2−メチル−5−ヘキシン酸、(S)−2−アミノ−2−メチル−6−ヘプチン酸、(R)−2−アミノ−2−メチル−6−ヘプチン酸、(S)−2−アミノ−2−メチル−7−オクチン酸、(R)−2−アミノ−2−メチル−7−オクチン酸、(S)−2−アミノ−2−メチル−8−ノニン酸および(R)−2−アミノ−2−メチル−8−ノニン酸からなる群から選択されるアミノ酸である。
化合物を合成するための方法が提供され、その方法は次式のペプチドミメティック前駆体を大環状化試薬と接触させる工程を含み:
状化合物を合成するための方法が提供され、その方法は次式のペプチドミメティック前駆体を式X−L2−Yの化合物と接触させる工程を含み:
そしてさらにここで、前記の接触工程は結果として式III中の2個のチオール基の間の共有結合の形成をもたらす。
よびR2の少なくとも1つはアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり、置換されていないか、またはハロ−で置換されている。一部の態様において、R1およびR2は両方とも独立してアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり、置換されていないか、またはハロ−で置換されている。一部の態様において
、A、B、C、DまたはEの少なくとも1つはα,α−ジ置換アミノ酸である。1例において、Bはα,α−ジ置換アミノ酸である。例えば、A、B、C、DまたはEの少なくとも1つは2−アミノイソ酪酸である。
ないか、またはハロ−で置換されている。別の例において、R1およびR2は両方とも独立してアルキルであり、置換されていないか、またはハロ−で置換されている。一部の態様において、R1およびR2の少なくとも1つはメチルである。他の態様において、R1およびR2はメチルである。その大環状化試薬はCu試薬またはRu試薬であることができる。
に精製される。他の態様において、そのペプチドミメティック大環状化合物はその接触工程の後に精製される。さらに他の態様において、そのペプチドミメティック大環状化合物はその接触工程の後にリフォールディングされる。その方法は溶液中で実施することができ、あるいはその方法は固体支持体上で実施することができる。
チドミメティック大環状化合物に結合する標的高分子の存在下において前記の結合に有利な条件下で実施することも、本明細書において予想されている。一部の態様において、その方法は、そのペプチドミメティック前駆体またはペプチドミメティック大環状化合物に優先的に結合する標的高分子の存在下において前記の結合に有利な条件下で実施される。その方法は、ペプチドミメティック大環状化合物のライブラリーを合成するために適用することもできる。
体のアルキン部分は、L−プロパルギルグリシン、D−プロパルギルグリシン、(S)−2−アミノ−2−メチル−4−ペンチン酸、(R)−2−アミノ−2−メチル−4−ペンチン酸、(S)−2−アミノ−2−メチル−5−ヘキシン酸、(R)−2−アミノ−2−メチル−5−ヘキシン酸、(S)−2−アミノ−2−メチル−6−ヘプチン酸、(R)−2−アミノ−2−メチル−6−ヘプチン酸、(S)−2−アミノ−2−メチル−7−オクチン酸、(R)−2−アミノ−2−メチル−7−オクチン酸、(S)−2−アミノ−2−メチル−8−ノニン酸、および(R)−2−アミノ−2−メチル−8−ノニン酸からなる群から選択されるアミノ酸の側鎖である。他の態様において、式Iの化合物を作るためのペプチドミメティック前駆体のアジド部分は、ε−アジド−L−リジン、ε−アジド−D−リジン、ε−アジド−α−メチル−L−リジン、ε−アジド−α−メチル−D−リジン、δ−アジド−α−メチル−L−オルニチン、およびδ−アジド−α−メチル−D−オルニチンからなる群から選択されるアミノ酸の側鎖である。
駆体のチオール基は、L−システイン、D−システイン、L−N−メチルシステイン、D−N−メチルシステイン、L−ホモシステイン、D−ホモシステイン、L−N−メチルホモシステイン、D−N−メチルホモシステイン、α−メチル−L−システイン、α−メチル−D−システイン、α−メチル−L−ホモシステイン、α−メチル−D−ホモシステイン、L−ペニシラミン、D−ペニシラミン、L−N−メチルペニシラミン、D−N−メチルペニシラミンからなる群から選択されるアミノ酸の側鎖であり、全ての形態は液相または固相ペプチド合成のために適切に保護される。
然または非天然アミノ酸である。他の態様において、x+y+zは6であり、A、Bおよ
びCは独立して天然または非天然アミノ酸である。
媒、およびそれらの混合物からなる群から選択される溶媒中で実施される。例えば、その溶媒は、H2O、THF、THF/H2O、tBuOH/H2O、DMF、DIPEA、CH3CNもしくはCH2Cl2、ClCH2CH2Clまたはそれらの混合物からなる群から選択することができる。その溶媒はヘリックス形成を有利にする溶媒であることができる。
の合成工程のいくつかは、所望の化合物を生成するために代わりの順序または順番で実施される。本明細書で記載される化合物の合成において有用な合成化学変換および保護基の方法論(保護および脱保護)には、例えば下記の文献で記載されているようなものが含まれる:Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989); Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 第2版, John Wiley and Sons
(1991); Fieser and Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994);およびPaquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995)、ならびにその続版。
& Co., New York, N. Y., 1992, p. 77において記載されているような化学合成法により作製される。従って、例えば、ペプチドは自動化されたメリフィールド(Merrifield)固相合成技法を用いて、アミンをtBocまたはFmoc化学のどちらかにより保護して、側鎖が保護されたアミノ酸を用いて、例えば自動ペプチド合成装置(例えば、Applied Biosystems(カリフォルニア州フォスターシティー)、モデル430A、431、または433)上で合成される。
ック大環状化合物を生成する1つの方法は、固相ペプチド合成(SPPS)を用いる。C末端アミノ酸を架橋ポリスチレン樹脂にリンカー分子との酸不安定性結合により付着させる。この樹脂は合成のために用いられる溶媒中で不溶性であり、これは過剰な試薬および副産物を洗い流すのを比較的簡単かつ迅速にする。N末端はFmoc基で保護され、それは酸中では安定であるが、塩基により除去することができる。側鎖官能基は必要に応じて塩基安定性、酸不安定性の基で保護される。
ーション(native chemical ligation)を用いて個々の合成ペプチドを連結する(conjoining)ことにより生成される。あるいは、より長い合成ペプチドは、周知の組換えDNAおよびタンパク質発現技法により生合成される。そのような技法は周知の標準的なマニュアルにおいて詳細なプロトコルと共に提供されている。本明細書で開示されるペプチドミメティック前駆体をコードする遺伝子を構築するために、そのアミノ酸配列を逆翻訳して、そのアミノ酸配列をコードする核酸配列を、好ましくはその遺伝子を発現させるべき生物に関して最適であるコドンを用いて得る。次に、合成遺伝子を、典型的にはそのペプチドおよび必要であればいずれかの調節エレメントをコードするオリゴヌクレオチドを合成することにより作製する。その合成遺伝子を適切なクローニングベクターに挿入し、宿主細胞中にトランスフェクションする。次いでそのペプチドを選択された発現系および宿主に適した適切な条件下で発現させる。そのペプチドを標準的な方法により精製し、特性付ける。
ル様式で、例えばハイスループット多チャンネル(polychannel)コンビナトリアル合成装置(例えば、CreoSalus(ケンタッキー州ルイビル)からのThu
ramed TETRASマルチチャンネルペプチド合成装置、またはAAPPTEC,Inc.(ケンタッキー州ルイビル)からのModel Apex 396マルチチャネルペプチド合成装置)を用いて作製される。
書で記述されるような本発明の範囲を限定することは意図していない。
述している。その図を単純化するため、その説明的なスキームは、アジドアミノ酸アナログであるε−アジド−α−メチル−L−リジンおよびε−アジド−α−メチル−D−リジン、ならびにアルキンアミノ酸アナログであるL−プロパルギルグリシン、(S)−2−アミノ−2−メチル−4−ペンチン酸、および(S)−2−アミノ−2−メチル−6−ヘプチン酸を示している。従って、下記の合成スキームにおいて、それぞれのR1、R2、R7およびR8は−Hであり;それぞれのL1は−(CH2)4−であり;そしてそれぞれのL2は−(CH2)−である。しかし、上記の詳細な記述全体を通して特筆したように、多くの他のアミノ酸アナログを用いることができ、ここでR1、R2、R7、R8、L1およびL2は本明細書で開示される様々な構造から独立して選択することができる。
めに有用ないくつかの化合物の調製を記載する。キラル補助剤(S)−2−[N−(N’−ベンジルプロリル)アミノ]ベンゾフェノン(BPB)およびアミノ酸(例えばグリシンまたはアラニン)から誘導されたシッフ塩基のNi(II)錯体を、Belokon et al. (1998), Tetrahedron Asymm. 9:4249-4252において記載されているように調製する。得ら
れた錯体を続いてアジドまたはアルキニル部分を含むアルキル化試薬と反応させると、鏡像異性体富化された本明細書で開示される化合物が得られる。所望であれば、得られた化合物をペプチド合成での使用のために保護することができる。
めの一般法において、そのペプチドミメティック前駆体はアジド部分およびアルキン部分を含有し、溶液相または固相ペプチド合成(SPPS)により、商業的に入手可能なアミノ酸N−α−Fmoc−L−プロパルギルグリシン、ならびにアミノ酸(S)−2−アミノ−2−メチル−4−ペンチン酸、(S)−2−アミノ−6−ヘプチン酸、(S)−2−アミノ−2−メチル−6−ヘプチン酸、N−メチル−ε−アジド−L−リジンおよびN−メチル−ε−アジド−D−リジンのN−α−Fmoc保護形態を用いて合成される。次いで、そのペプチドミメティック前駆体を、標準的な条件(例えば、95%TFAのような強酸)により脱保護し、固相樹脂から切断する。そのペプチドミメティック前駆体を粗製混合物として、または反応前に精製した後、有機溶液または水溶液中で大環状化試薬、例えばCu(I)と反応させる(Rostovtsev et al. (2002), Angew. Chem. Int. Ed. 41:2596-2599; Tornoe et al. (2002), J. Org. Chem. 67:3057-3064; Deiters et al. (2003), J. Am. Chem. Soc. 125:11782-11783; Punna et al. (2005), Angew. Chem. Int. Ed. 44:2215-2220)。1態様において、そのトリアゾール形成反応はα−ヘリックス形成を有
利にする条件下で実施される。1態様において、その大環状化工程はH2O、THF、CH3CN、DMF、DIPEA、tBuOH、またはその混合物からなる群から選択される溶媒中で実施される。別の態様において、その大環状化工程はDMF中で実施される。一部の態様において、その大環状化工程は緩衝された水性または部分的に水性の溶媒中で実施される。
めの一般法において、そのペプチドミメティック前駆体はアジド部分およびアルキン部分を含有し、固相ペプチド合成(SPPS)により、商業的に入手可能なアミノ酸N−α−Fmoc−L−プロパルギルグリシン、ならびにアミノ酸(S)−2−アミノ−2−メチル−4−ペンチン酸、(S)−2−アミノ−6−ヘプチン酸、(S)−2−アミノ−2−メチル−6−ヘプチン酸、N−メチル−ε−アジド−L−リジンおよびN−メチル−ε−アジド−D−リジンのN−α−Fmoc保護形態を用いて合成される。そのペプチドミメティック前駆体を、樹脂上で粗製混合物として大環状化試薬、例えばCu(I)試薬と反応させる(Rostovtsev et al. (2002), Angew. Chem. Int. Ed. 41:2596-2599; Tornoe et
al. (2002), J. Org. Chem. 67:3057-3064; Deiters et al. (2003), J. Am. Chem. Soc. 125:11782-11783; Punna et al. (2005), Angew. Chem. Int. Ed. 44:2215-2220)。次
いで、得られたトリアゾール含有ペプチドミメティック大環状化合物を、標準的な条件(例えば、95%TFAのような強酸)により脱保護し、固相樹脂から切断する。一部の態様において、その大環状化工程はCH2Cl2、ClCH2CH2Cl、DMF、THF、NMP、DIPEA、2,6−ルチジン、ピリジン、DMSO、H2O、またはそれらの混合物からなる群から選択される溶媒中で実施される。一部の態様において、その大環
状化工程は緩衝された水性または部分的に水性の溶媒中で実施される。
めの一般法において、そのペプチドミメティック前駆体はアジド部分およびアルキン部分を含有し、溶液相または固相ペプチド合成(SPPS)により、商業的に入手可能なアミノ酸N−α−Fmoc−L−プロパルギルグリシン、ならびにアミノ酸(S)−2−アミノ−2−メチル−4−ペンチン酸、(S)−2−アミノ−6−ヘプチン酸、(S)−2−アミノ−2−メチル−6−ヘプチン酸、N−メチル−ε−アジド−L−リジンおよびN−メチル−ε−アジド−D−リジンのN−α−Fmoc保護形態を用いて合成される。次いで、そのペプチドミメティック前駆体を、標準的な条件(例えば、95%TFAのような強酸)により脱保護し、固相樹脂から切断する。そのペプチドミメティック前駆体を粗製混合物として、または反応前に精製した後、大環状化試薬、例えばRu(II)試薬、例えばCp*RuCl(PPh3)2または[Cp*RuCl]4(Rasmussen et al. (2007), Org. Lett. 9:5337-5339; Zhang et al. (2005), J. Am. Chem. Soc. 127:15998-15999)と反応させる。一部の態様において、その大環状化工程はDMF、CH3CNおよび
THFからなる群から選択される溶媒中で実施される。
めの一般法において、そのペプチドミメティック前駆体はアジド部分およびアルキン部分を含有し、固相ペプチド合成(SPPS)により、商業的に入手可能なアミノ酸N−α−Fmoc−L−プロパルギルグリシン、ならびにアミノ酸(S)−2−アミノ−2−メチル−4−ペンチン酸、(S)−2−アミノ−6−ヘプチン酸、(S)−2−アミノ−2−メチル−6−ヘプチン酸、N−メチル−ε−アジド−L−リジンおよびN−メチル−ε−アジド−D−リジンのN−α−Fmoc保護形態を用いて合成される。そのペプチドミメティック前駆体を樹脂上で粗製混合物として大環状化試薬、例えばRu(II)試薬と反応させる。例えば、その試薬はCp*RuCl(PPh3)2または[Cp*RuCl]4であることができる(Rasmussen et al. (2007), Org. Lett. 9:5337-5339; Zhang et al. (2005), J. Am. Chem. Soc. 127:15998-15999)。一部の態様において、その大環状化
工程はCH2Cl2、ClCH2CH2Cl、CH3CN、DMF、およびTHFからなる群から選択される溶媒中で実施される。
ール部分上のハロゲン基置換、例えばヨード置換を含む。そのようなペプチドミメティック大環状化合物は、部分的な構造を有する前駆体から、本明細書で教示される架橋法を用
いて調製することができる。そのような置換を含む本明細書で記載されるようなあらゆる長さのクロスリンカーを調製することができる。1態様において、そのペプチドミメティック大環状化合物は下記に示すスキームに従って調製される。その反応は、例えば、CuIおよびアミン配位子、例えばTEAまたはTTTAの存在下で実施される。例えば、Hein et al. Angew. Chem., Int. Ed. 2009, 48, 8018-8021を参照。
従って生成される。例えば、下記の反応スキーム中の第2工程は、例えばCuIおよびN−ブロモスクシンイミド(NBS)を用いて、THFの存在下で実施される(例えば、Zhang et al., J. Org. Chem. 2008, 73, 3630-3633を参照)。他の態様において、下記に
示す反応スキーム中の第2工程は、例えばCuIおよびヨウ素化剤、例えばIClを用いて実施される(例えば、Wu et al., Synthesis 2005, 1314-1318を参照)。
ング反応、例えば鈴木カップリングまたは薗頭カップリングにおいて用いて、置換されたクロスリンカーを含むペプチドミメティック大環状化合物が得られる。下記に示すようなアルキンを用いる薗頭カップリングを、例えばパラジウム触媒、例えばPd(PPh3)2Cl2、CuIの存在下で、かつ塩基、例えばトリエチルアミンの存在下で実施することができる。下記に示すようなアリールボロン酸または置換アルケニルボロン酸を用いる鈴木カップリングを、触媒、例えばPd(PPh3)4の存在下で、かつ塩基、例えばK2CO3の存在下で実施することができる。
本明細書で記載される鈴木カップリングにおいて用いることができる。鈴木カップリングにおける使用のためのトリアゾール置換基の例を下記に示し:
載される薗頭カップリングにおいて用いることができる。薗頭カップリングにおける使用のためのトリアゾール置換基の例を下記に示し:
またはRb置換基により置換されている。一部の態様において、RaおよびRbの少なくとも1つは独立して下記のものである:
の合成において、非天然存在アミノ酸およびアミノ酸アナログの使用を意図している。安定なトリアゾール含有ペプチドミメティック大環状化合物の合成のために用いられる合成法に受け入れられるあらゆるアミノ酸またはアミノ酸アナログを、本発明において用いることができる。例えば、L−プロパルギルグリシンは本発明における有用なアミノ酸として意図される。しかし、異なるアミノ酸側鎖を含有する他のアルキン含有アミノ酸も本発明において有用である。例えば、L−プロパルギルグリシンはアミノ酸のα−炭素およびアミノ酸側鎖のアルキンの間に1つのメチレン単位を含有する。本発明は、α−炭素およびアルキンの間に複数のメチレン単位を含むアミノ酸の使用も意図している。アミノ酸L−リジン、D−リジン、アルファ−メチル−L−リジン、およびアルファ−メチル−D−リジンのアジドアナログも、本発明における有用なアミノ酸として意図される。しかし、異なるアミノ酸側鎖を含有する他の末端アジドアミノ酸も本発明において有用である。例えば、L−リジンのアジドアナログは、そのアミノ酸のα−炭素およびアミノ酸側鎖の末端アジドの間に4つのメチレン単位を含有する。本発明は、α−炭素および末端アジドの間に4つより少ない、または4つより多いメチレン単位を含むアミノ酸の使用も意図している。下記の表1は、本明細書で開示されるペプチドミメティック大環状化合物の調製において有用ないくつかのアミノ酸を示す。
のものである。他の態様において、それらはL−立体配置のものである。一部の態様において、そのペプチドミメティック中に含有されるアミノ酸およびアミノ酸アナログの一部はD−立体配置のものであり、一方でそのアミノ酸およびアミノ酸アナログの一部はL−立体配置のものである。一部の態様において、そのアミノ酸アナログはα,α−ジ置換されており、例えばα−メチル−L−プロパルギルグリシン、α−メチル−D−プロパルギルグリシン、ε−アジド−アルファ−メチル−L−リジン、およびε−アジド−アルファ−メチル−D−リジンである。一部の態様において、そのアミノ酸アナログはN−アルキル化されており、例えばN−メチル−L−プロパルギルグリシン、N−メチル−D−プロパルギルグリシン、N−メチル−ε−アジド−L−リジン、およびN−メチル−ε−アジド−D−リジンである。
た米国特許出願公開第11/957,325号において記載されており、それを本明細書に援用する。合成スキーム6〜9は、そのような式IIの化合物の調製を記載している。その図を単純化するため、その説明的なスキームはL−またはD−システインから誘導されたアミノ酸アナログを示しており、ここでL1およびL3は両方とも−(CH2)−である。しかし、上記の詳細な記述全体を通して特筆したように、多くの他のアミノ酸アナログを用いることができ、ここでL1およびL3は独立して本明細書で開示される様々な構造から選択することができる。記号“[AA]m”、“[AA]n”、“[AA]o”は、アミド結合で連結された部分、例えば天然または非天然アミノ酸の配列を表す。前に記載したように、それぞれの“AA”の存在はあらゆる他の“AA”の存在から独立しており、“[AA]m”のような式は、例えば同一でないアミノ酸の配列ならびに同一のアミノ酸の配列を包含する。
を含有し、固相ペプチド合成(SPPS)により、商業的に入手可能なN−α−Fmocアミノ酸、例えばN−α−Fmoc−S−トリチル−L−システインまたはN−α−Fmoc−S−トリチル−D−システインを用いて合成される。D−システインまたはL−システインのアルファ−メチル化されたバージョンを既知の方法(Seebach et al. (1996),
Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 35:2708-2748、およびその中の参考文献)により生成し
、次いでそれを既知の方法(“Bioorganic Chemistry: Peptides and Proteins”, Oxford UniversityPress, New York: 1998、その全内容を本明細書に援用する)により適切に
保護されたN−α−Fmoc−S−トリチル単量体へと変換する。次いで、その前駆体ペプチドミメティックを、標準的な条件(例えば、95%TFAのような強酸)により脱保護し、固相樹脂から切断する。その前駆体ペプチドミメティックを粗製混合物として、または反応前に精製した後、有機溶液または水溶液中でX−L2−Yと反応させる。一部の態様において、そのアルキル化反応は、大環状化を有利にするため、かつ重合を避けるため、希薄な条件(すなわち0.15mmol/L)下で実施される。一部の態様において
、そのアルキル化反応は、有機溶液、例えば液体NH3(Mosberg et al. (1985), J. Am.Chem. Soc. 107:2986-2987; Szewczuk et al. (1992), Int. J. Peptide Protein Res. 40 :233-242)、NH3/MeOH、またはNH3/DMF(Or et al. (1991), J. Org.
Chem. 56:3146-3149)中で実施される。他の態様において、そのアルキル化は水溶液、
例えば6MグアニジウムHCL、pH8中で実施される(Brunel et al. (2005), Chem. Commun. (20):2552-2554)。他の態様において、アルキル化反応のために用いられる溶媒はDMFまたはジクロロエタンである。
部分を含有し、その内の2つはそれらの選択的な脱保護およびそれに続く大員環形成のためのアルキル化を可能にするように特別に保護されている。その前駆体ペプチドミメティックは、固相ペプチド合成(SPPS)により、商業的に入手可能なN−α−Fmocア
ミノ酸、例えばN−α−Fmoc−S−p−メトキシトリチル−L−システインまたはN−α−Fmoc−S−p−メトキシトリチル−D−システインを用いて合成される。D−システインまたはL−システインのアルファ−メチル化されたバージョンを既知の方法(Seebach et al. (1996), Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 35:2708-2748、およびその中の
参考文献)により生成し、次いでそれを既知の方法(Bioorganic Chemistry: Peptides and Proteins, Oxford University Press, New York: 1998、その全内容を本明細書に援用する)により適切に保護されたN−α−Fmoc−S−p−メトキシトリチル単量体へと変換する。次いで、そのペプチドミメティック前駆体のMmt保護基を標準的な条件(例えば穏やかな酸、例えばDCM中1%TFA)により選択的に切断する。次いでその前駆体ペプチドミメティックを、樹脂上で有機溶液中でX−L2−Yと反応させる。例えば、その反応は立体障害塩基(hindered base)、例えばジイソプロピルエチルアミンの存在下で行われる。一部の態様において、そのアルキル化反応は、有機溶液、例えば液体NH3(Mosberg et al. (1985), J. Am.Chem. Soc. 107:2986-2987; Szewczuk et al. (1992), Int. J. Peptide Protein Res. 40 :233-242)、NH3/MeOH、ま
たはNH3/DMF(Or et al. (1991), J. Org. Chem. 56:3146-3149)中で実施される。他の態様において、そのアルキル化反応はDMFまたはジクロロエタン中で実施される。次いでそのペプチドミメティック大環状化合物を標準的な条件(例えば、95%TFAのような強酸)により脱保護し、固相樹脂から切断する。
部分を含有し、その内の2つはそれらの選択的な脱保護およびそれに続く大員環形成のためのアルキル化を可能にするように特別に保護されている。そのペプチドミメティック前駆体は、固相ペプチド合成(SPPS)により、商業的に入手可能なN−α−Fmocア
ミノ酸、例えばN−α−Fmoc−S−p−メトキシトリチル−L−システイン、N−α−Fmoc−S−p−メトキシトリチル−D−システイン、N−α−Fmoc−S−S−t−ブチル−L−システイン、およびN−α−Fmoc−S−S−t−ブチル−D−システインを用いて合成される。D−システインまたはL−システインのアルファ−メチル化されたバージョンを既知の方法(Seebach et al. (1996), Angew. Chem. Int. Ed. Engl.
35:2708-2748、およびその中の参考文献)により生成し、次いでそれを既知の方法(Bioorganic Chemistry: Peptides and Proteins, Oxford University Press, New York: 1998、その全内容を本明細書に援用する)により適切に保護されたN−α−Fmoc−S−
p−メトキシトリチルまたはN−α−Fmoc−S−S−t−ブチル単量体へと変換する。そのペプチドミメティック前駆体のS−S−tブチル保護基を既知の条件(例えばDMF中20% 2−メルカプトエタノール、参考文献:Galande et al. (2005), J. Comb. Chem. 7:174-177)により選択的に切断する。次いでその前駆体ペプチドミメティックを
、樹脂上で有機溶液中でモル過剰量のX−L2−Yと反応させる。例えば、その反応は立体障害塩基、例えばジイソプロピルエチルアミンの存在下で行われる。次いで、そのペプチドミメティック前駆体のMmt保護基を標準的な条件(例えば穏やかな酸、例えばDCM中1%TFA)により選択的に切断する。次いでそのペプチドミメティック前駆体を、樹脂上で有機溶液中で立体障害塩基を用いた処理により環化させる。一部の態様において、そのアルキル化反応は、有機溶液、例えばNH3/MeOHまたはNH3/DMF(Or
et al. (1991), J. Org. Chem. 56:3146-3149)中で実施される。次いで、そのペプチドミメティック大環状化合物を標準的な条件(例えば、95%TFAのような強酸)により脱保護し、固相樹脂から切断する。
イン部分を含有する。そのペプチドミメティック前駆体は、生きた細胞における既知の生物学的発現系により、または既知のインビトロの無細胞発現法により合成される。その前駆体ペプチドミメティックを、粗製混合物として、または反応前に精製した後、有機溶液または水溶液中でX−L2−Yと反応させる。一部の態様において、そのアルキル化反応は、大環状化を有利にするため、かつ重合を避けるため、希薄な条件(すなわち0.15mmol/L)下で実施される。一部の態様において、そのアルキル化反応は、有機溶液、例えば液体NH3(Mosberg et al. (1985), J. Am.Chem. Soc. 107:2986-2987; Szewczuk et al. (1992), Int. J. Peptide Protein Res. 40 :233-242)、NH3/MeOH
、またはNH3/DMF(Or et al. (1991), J. Org. Chem. 56:3146-3149)中で実施される。他の態様において、そのアルキル化は水溶液、例えば6MグアニジウムHCL、pH8中で実施される(Brunel et al. (2005), Chem. Commun. (20):2552-2554)。他の態様において、そのアルキル化はDMFまたはジクロロエタン中で実施される。別の態様において、そのアルキル化は非変性水溶液中で実施され、さらに別の態様において、そのアルキル化はα−ヘリックス構造の形成を有利にする条件下で実施される。さらに別の態様において、そのアルキル化は、そのアルキル化の間に結合したα−ヘリックス立体構造の形成を誘導するため、その前駆体ペプチドミメティックの別のタンパク質への結合を有利にする条件下で実施される。
ている。一般に、それぞれのXまたはYは独立して表2に示される一般的なカテゴリーから選択される。例えば、XおよびYはハライド、例えば−Cl、−Brまたは−Iである。本明細書で記載される大員環形成リンカーのいずれかを、示した配列のいずれかとのあらゆる組み合わせで、そして本明細書で示されるR−置換基のいずれかとのあらゆる組み合わせでも用いることができる。
存在および非天然存在アミノ酸およびアミノ酸アナログの両方の使用を意図している。安定なビス−スルフヒドリルを含有するペプチドミメティック大環状化合物の合成のために用いられる合成法に受け入れられるあらゆるアミノ酸またはアミノ酸アナログを、本発明において用いることができる。例えば、システインは本発明における有用なアミノ酸として意図される。しかし、異なるアミノ酸側鎖を含有するシステイン以外の硫黄含有アミノ酸も有用である。例えば、システインはアミノ酸のα−炭素およびアミノ酸側鎖の末端−SHの間に1つのメチレン単位を含有する。本発明は、α−炭素および末端の−SHの間に複数のメチレン単位を含むアミノ酸の使用も意図している。限定的でない例には、α−メチル−L−ホモシステインおよびα−メチル−D−ホモシステインが含まれる。一部の態様において、そのアミノ酸およびアミノ酸アナログはD−立体配置のものである。他の態様において、それらはL−立体配置のものである。一部の態様において、そのペプチドミメティック中に含有されるアミノ酸およびアミノ酸アナログの一部はD−立体配置のものであり、一方でそのアミノ酸およびアミノ酸アナログの一部はL−立体配置のものである。一部の態様において、そのアミノ酸アナログはα,α−ジ置換されており、例えばα−メチル−L−システインおよびα−メチル−D−システインである。
個以上の−SH部分を連結して本明細書で開示されるペプチドミメティック大環状化合物を形成するために用いられている大環状化合物が含まれる。上記で記載したように、その大員環形成リンカーは立体構造の硬性、増大した代謝安定性および/または増大した細胞透過性を与える。さらに、一部の態様において、その大員環を形成する連結は、そのペプチドミメティック大環状化合物のα−ヘリックス二次構造を安定化する。上記で定義したように、その大員環形成リンカーは式X−L2−Yのものであり、ここでXおよびYは両方とも同じまたは異なる部分である。XおよびYは両方とも、1つの大員環形成リンカー−L2−がビス−スルフヒドリルを含有するペプチドミメティック大環状化合物をビスアルキル化することを可能にする化学特性を有する。上記で定義したように、そのリンカー−L2−にはアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアル
キレン、ヘテロシクロアルキレン、シクロアリーレン、もしくはヘテロシクロアリーレン、または−R4−K−R4−が含まれ、その全てが場合により上記で定義したようなR5基で置換されていることができる。さらに、その大員環形成リンカー−L2−内の、そのスルフヒドリル含有アミノ酸の−SHに結合した炭素以外の1〜3個の炭素原子は、場合によりヘテロ原子、例えばN、SまたはOで置換されている。
チドミメティック大環状化合物を形成するために用いられる2個のアミノ酸アナログの位置の間の距離に応じて、長さを変動させることができる。さらに、その大員環形成リンカーのL1および/またはL3構成要素の長さは変動するため、安定なペプチドミメティック大環状化合物を形成するための適切な全体の長さのリンカーを作り出すためにL2の長さも変動させることができる。例えば、用いられるアミノ酸アナログをL1およびL3のそれぞれに追加のメチレン単位を追加することにより変更する場合、L1およびL3の増大した長さを相殺するために、L2の長さをおおよそ2個のメチレン単位に相当する長さだけ減少させる。
こでnは約1〜約15の整数である。例えば、nは1、2、3、4、5、6、7、8、9または10である。他の態様において、L2はアルケニレン基である。さらに他の態様において、L2はアリール基である。
の方法には、Mustapa, M. Firouz Mohd et al., J. Org. Chem (2003), 68, pp. 8193-8198; Yang, Bin et al. Bioorg Med. Chem. Lett. (2004), 14, pp. 1403-1406;米国特許第5,364,851号;米国特許第5,446,128号;米国特許第5,824,483号;米国特許第6,713,280号;および米国特許第7,202,332号により開示された方法が含まれる。そのような態様において、アルファ位において追加の置換
基R−を含有するアミノ酸前駆体が用いられる。そのようなアミノ酸をその大環状化合物前駆体中に所望の位置において組み込み、それはそのクロスリンカーが置換される位置、あるいはその大環状化合物前駆体の配列中の他の箇所であることができる。次いで示された方法に従って前駆体の環化をもたらす。
ocが含まれるがそれらに限定されない保護基を用いて保護される。他の態様において、そのアミノ酸はそのペプチドミメティック大環状化合物の合成の前に保護されない。
[00176] ペプチドミメティック大環状化合物の特性を、例えば下記に記載する方法を
用いることによりアッセイする。一部の態様において、ペプチドミメティック大環状化合物は、本明細書で記載される置換基を欠いた対応するポリペプチドと対比して向上した生物学的特性を有する。
[00177] 溶液中では、α−ヘリックスドメインを有するポリペプチドの二次構造はラ
ンダムコイル構造およびα−ヘリックス構造の間で動的平衡に達すると考えられ、これはしばしば“ヘリックス性パーセント”として表される。従って、例えば、アルファ−ヘリックスドメインは溶液中で主にランダムコイルであり、α−ヘリックス含量は通常は25%より下である。一方で、最適化されたリンカーを有するペプチドミメティック大環状化合物は、例えば対応する非架橋ポリペプチドのアルファ−ヘリックス性よりも少なくとも2倍大きいアルファ−ヘリックス性を有する。一部の態様において、大環状化合物は50%より大きいアルファ−ヘリックス性を有するであろう。ペプチドミメティック大環状化合物のヘリックス性をアッセイするために、その化合物を水溶液中で溶解させる(例えば、pH7の50mMリン酸カリウム溶液、または蒸留したH2O、25〜50μMの濃度にする)。円二色性(CD)スペクトルを、分光偏光計(例えば、Jasco J−710)上で、標準的な測定パラメーター(例えば、温度20℃;波長190〜260nm;ステップ解像度0.5nm;速度20nm/秒;蓄積(accumulations)10;応答1秒;バンド幅1nm;経路長(path length)0.1cm)を用いて得る。各ペプチドのα−ヘリックス含量を、平均残基楕円率(mean residue ellipticity)(例えば[Φ]222obs)をモデルのヘリックス性デカペプチドに関する報告された値で割ることにより計算する(Yang et al. (1986), Methods Enzymol. 130:208)。
[00178] α−ヘリックスのような二次構造を含むペプチドミメティック大環状化合物
は、例えば対応する非架橋ポリペプチドよりも高い融解温度を示す。典型的には、ペプチドミメティック大環状化合物は60℃より高いTmを示し、これは水溶液中での高度に安定な構造を表す。大員環形成の融解温度への作用をアッセイするため、ペプチドミメティック大環状化合物または非修飾ペプチドを蒸留H2O中で(例えば50μMの終温度で)溶解させ、ある温度範囲(例えば4〜95℃)にわたって分光偏光計(例えばJasco
J−710)上で標準的なパラメーター(例えば、波長222nm;ステップ解像度0.5nm;速度20nm/秒;蓄積10;応答1秒;バンド幅1nm;温度上昇速度:1℃/分;経路長0.1cm)を用いて楕円率における変化を測定することによりTmを決定する。
[00179] ペプチド主鎖のアミド結合はプロテアーゼによる加水分解を受けやすく、そ
れによりペプチド系化合物をインビボでの急速な分解に弱くする。しかし、ペプチドヘリ
ックス形成は典型的にはアミド主鎖を埋没させ、従ってそれをタンパク質分解性の切断から遮閉することができる。ペプチドミメティック大環状化合物にインビトロでトリプシンタンパク質分解を施して、対応する非架橋ポリペプチドと比較した分解速度におけるあらゆる変化を評価することができる。例えば、そのペプチドミメティック大環状化合物および対応する非架橋ポリペプチドをトリプシンアガロースと共にインキュベートし、その反応を様々な時点で遠心分離により停止し、続いてHPLCに注入して280nmにおける紫外吸収により残留基質を定量化する。簡潔には、そのペプチドミメティック大環状化合物およびペプチドミメティック前駆体(5mcg)をトリプシンアガロース(Pierce)(S/E 約125)と共に0、10、20、90、および180分間インキュベートする。反応を高速での卓上遠心分離により停止し;分離した上清中の残留基質を280nmにおけるHPLCに基づくピーク検出により定量化する。タンパク質分解反応は一次速度論を示し、速度定数kをln[S]対時間のプロットから決定する(k=−1×勾配)。
[00180] 最適化されたリンカーを有するペプチドミメティック大環状化合物は、例え
ば対応する非架橋ポリペプチドのエクスビボ半減期よりも少なくとも2倍長いエクスビボ半減期を有し、12時間以上のエクスビボ半減期を有する。エクスビボ血清安定性試験のために、多様なアッセイを用いることができる。例えば、ペプチドミメティック大環状化合物および対応する非架橋ポリペプチド(2mcg)を、新鮮なマウス、ラットおよび/またはヒトの血清(2mL)と共に37℃で0、1、2、4、8、および24時間インキュベートする。未変化の化合物のレベルを決定するために、下記の手順を用いることができる:100μlの血清を2mlの遠心チューブに移し、続いて10μLの50%ギ酸および500μLのアセトニトリルを添加し、14,000RPMで4±2℃において10分間遠心分離することにより、試料を抽出する。次いで上清を新しい2mlチューブに移し、Turbovap上でN2<10psi、37℃の下で蒸発させる。その試料を100μLの50:50 アセトニトリル:水中で再構成し、LC−MS/MS分析を行なう。
[00181] 受容体タンパク質に対するペプチドミメティック大環状化合物およびペプチ
ドミメティック前駆体の結合および親和性を評価するために、例えば蛍光偏光アッセイ(FPA)が用いられる。FPA技法は、偏光および蛍光トレーサーを用いて分子の配向および運動性を測定する。偏光により励起されると、高い見掛け分子量を有する分子に付着した蛍光トレーサー(例えば、FITC)(例えば、大きいタンパク質に結合したFITC標識ペプチド)は、より小さな分子に付着した蛍光トレーサー(例えば、溶液中で遊離しているFITC標識ペプチド)と比較してそれらの回転速度がより遅いため、より高いレベルの偏光蛍光を発する。
容体タンパク質(25〜1000nM)と共に結合用緩衝液(140mM NaCl、50mM Tris−HCL、pH7.4)中で室温において30分間インキュベートする。結合活性を、例えばルミネセンス分光光度計(例えば、Perkin−Elmer LS50B)上で蛍光偏光により測定する。Kd値は、例えばGraphpad Prismソフトウェア(GraphPad Software,Inc.,カリフォルニア州サンディエゴ)を用いる非線形回帰分析により決定することができる。ペプチドミメティック大環状化合物は、一部の態様において、対応する非架橋ポリペプチドと類似の、またはより低いKdを示す。
ッセイ
[00183] ペプチドおよび受容体タンパク質の間の相互作用に拮抗する化合物の結合お
よび親和性を評価するために、例えばペプチドミメティック前駆体配列に由来する蛍光標識したペプチドミメティック大環状化合物を利用する蛍光偏光アッセイ(FPA)が用いられる。そのFPA技法は、偏光および蛍光トレーサーを用いて分子の配向および運動性を測定する。偏光により励起されると、高い見掛け分子量を有する分子に付着した蛍光トレーサー(例えば、FITC)(例えば、大きいタンパク質に結合したFITC標識ペプチド)は、より小さな分子に付着した蛍光トレーサー(例えば、溶液中で遊離しているFITC標識ペプチド)と比較してそれらの回転速度がより遅いため、より高いレベルの偏光蛍光を発する。蛍光標識したペプチドミメティック大環状化合物および受容体タンパク質の間の相互作用に拮抗する化合物は、競合結合FPA実験で検出されるであろう。
ペプチドミメティック大環状化合物(25nM)を受容体タンパク質(50nM)と共に結合緩衝液(140mM NaCl、50mM Tris−HCL、pH7.4)中で室温において30分間インキュベートする。アンタゴニスト結合活性を、例えば発光分光光度計(例えば、Perkin−Elmer LS50B)上で蛍光偏光により測定する。Kd値は、例えばGraphpad Prismソフトウェア(GraphPad Software,Inc.,カリフォルニア州サンディエゴ)を用いる非線形回帰分析により決定することができる。
チドまたはタンパク質を、このアッセイで推定アンタゴニストとして調べることができる。
[00186] タンパク質に関する被験化合物の結合および親和性を評価するために、例え
ば親和性選択質量分析アッセイが用いられる。タンパク質−リガンド結合実験は、システムワイド制御実験(system−wide control experiment)に関して概説される下記の代表的な手順に従って、1μMのペプチドミメティック大環状化合物+5μMのhMDM2を用いて実施される。ペプチドミメティック大環状化合物の40μMストック溶液の1μL DMSOアリコートを、19μLのPBS(リン酸緩衝化生理食塩水:150mMのNaClを含有する50mM、pH7.5のリン酸緩衝液)中で溶解させる。得られた溶液を反復ピペッティングにより混合し、10000gで10分間の遠心分離により清澄にする。得られた上清の4μLアリコートに、4μLのPBS中10μMのhMDM2を添加する。従って、それぞれ8.0μLの実験試料は、PBS中5.0μM濃度のタンパク質40pmol(1.5μg)+1μMペプチドミメティック大環状化合物および2.5%DMSOを含有する。各濃度点に関してこうして調製した二重(Duplicate)試料を室温で60分間インキュベートし、次いで4℃に冷却した後、5.0μL注入液のサイズ排除クロマトグラフィー−LC−MS分析を実施する。標的タンパク質、タンパク質−リガンド複合体、および結合していない化合物を含有する試料をSECカラム上に注入し、ここでその複合体は迅速SEC工程により結合していない構成要素から分離される。SECカラム溶離液をUV検出器を用いてモニターして、SECカラムのボイド容量中に溶離する早期溶離タンパク質画分がカラム上に保持されている結合していない構成要素から十分に分離されていることを確認する。タンパク質およびタンパク質−リガンド複合体を含有するピークが一次UV検出器から溶離した後、それは試料ループに入り、そこでそれはSECステージからの流動流(flow stream)から切り離されて、バルブ機構(valving mechanism)によりLC−MSに直接移される。そのペプチドミメティック大環状化合物の(M+3H)3+イオンがESI−MSにより予想されたm/zにおいて観察され、そのタンパク質−リガンド
複合体の検出が確証される。
[00187] タンパク質に関する被験化合物の結合および親和性を評価するために、例え
ばタンパク質−リガンドのKd滴定実験が実施される。タンパク質−リガンドのKd滴定実験は下記の通りに実施される:系列希釈した滴定剤ペプチドミメティック大環状化合物のストック溶液(5、2.5、...、0.098mM)の2μL DMSOアリコートを
調製し、次いで38μLのPBS中で溶解させる。得られた溶液を反復ピペッティングにより混合し、10000gで10分間の遠心分離により清澄にする。得られた上清の4.0μLアリコートに、4.0μLのPBS中10μMのhMDM2を添加する。従って、それぞれ8.0μLの実験試料は、PBS中5.0μM濃度のタンパク質40pmol(1.5μg)、変動濃度(125、62.5、...、0.24μM)の滴定剤ペプチド、
および2.5%のDMSOを含有する。各濃度点に関してこうして調製した二重試料を室温で30分間インキュベートし、次いで4℃に冷却した後、2.0μL注入液のSEC−LC−MS分析を実施する。(M+H)1+、(M+2H)2+、(M+3H)3+、および/または(M+Na)1+イオンをESI−MSにより観察し;抽出されたイオンクロマトグラムを定量化し、次いで“A General Technique to Rank Protein-Ligand Binding Affinities and Determine Allosteric vs. Direct Binding Site Competition in Compound Mixtures.” Annis, D. A.; Nazef, N.; Chuang, C. C.; Scott, M. P.; Nash, H. M. J. Am. Chem. Soc. 2004, 126, 15495-15503において、また、“ALIS: An Affinity
Selection-Mass Spectrometry System for the Discovery and Characterization of Protein-Ligand Interactions” D. A. Annis, C.-C. Chuang, and N. Nazef. In Mass Spectrometry in Medicinal Chemistry. Wanner K, Hoefner Gによる編集: Wiley-VCH; 2007:121-184. Mannhold R, Kubinyi H, Folkers G (シリーズの編者): Methods and Principles in Medicinal Chemistryにおいても記述されているように、方程式に当てはめて結
合親和性Kdを得る。
[00188] 被験化合物がタンパク質に競合結合する能力を決定するために、例えば親和
性選択質量分析アッセイを実施する。3種類の化合物のそれぞれの400μMストックの2μLアリコートを14μLのDMSOと組み合わせることにより、構成要素あたり40μMのリガンドの混合物を調製する。次いで、この構成要素あたり40μMの混合物の1μLアリコートを、滴定剤ペプチドミメティック大環状化合物の系列希釈ストック溶液(10、5、2.5、...、0.078mM)の1μL DMSOアリコートと組み合わせ
る。これらの2μLの試料を38μLのPBS中で溶解させる。得られた溶液を反復ピペッティングにより混合し、10000gで10分間の遠心分離により清澄にする。得られた上清の4.0μLアリコートに、4.0μLのPBS中10μMのhMDM2タンパク質を添加する。従って、それぞれ8.0μLの実験試料は、PBS中5.0μM濃度のタンパク質40pmol(1.5μg)+0.5μMのリガンド、2.5%のDMSO、および変動濃度(125、62.5、...、0.98μM)の滴定剤ペプチドミメティック
大環状化合物を含有する。各濃度点に関してこうして調製した二重試料を室温で60分間インキュベートし、次いで4℃に冷却した後、2.0μL注入液のSEC−LC−MS分析を実施する。これらおよび他の方法に関する追加の詳細が“A General Technique to Rank Protein-Ligand Binding Affinities and Determine Allosteric vs. Direct Binding Site Competition in Compound Mixtures.” Annis, D. A.; Nazef, N.; Chuang, C. C.; Scott, M. P.; Nash, H. M. J. Am. Chem. Soc. 2004, 126, 15495-15503において、
また、“ALIS: An Affinity Selection-Mass Spectrometry System for the Discovery and Characterization of Protein-Ligand Interactions” D. A. Annis, C.-C. Chuang, and N. Nazef. In Mass Spectrometry in Medicinal Chemistry. Wanner K, Hoefner Gによる編集: Wiley-VCH; 2007:121-184. Mannhold R, Kubinyi H, Folkers G (シリーズの
編者): Methods and Principles in Medicinal Chemistryにおいても提供されている。
[00189] ペプチドまたはペプチドミメティック大環状化合物の、無傷細胞におけるそ
れらの天然の受容体に対する結合を、免疫沈降実験により測定することができる。例えば、無傷細胞を蛍光標識した(FITC標識した)化合物と共に血清の非存在下で4時間インキュベートし、続いて血清交換および4〜18時間にわたるさらなるインキュベーションを行なう。次いで細胞をペレット化し、溶解用緩衝液(50mM Tris[pH7.6]、150mM NaCl、1% CHAPSおよびプロテアーゼ阻害剤カクテル)中で4℃において10分間インキュベートする。抽出液を14,000rpmで15分間遠心分離し、上清を収集し、10μlのヤギ抗FITC抗体と共に4℃で回転させながら2時間インキュベートし、続いてプロテインA/G Sepharose(50μlの50%ビーズスラリー)と共に4℃でさらに2時間インキュベートする。迅速な遠心分離の後、そのペレットを増大する塩濃度(例えば、150、300、500mM)を含有する溶解用緩衝液中で洗浄する。次いでそのビーズを150mM NaClで再平衡化した後、SDSを含有する試料用緩衝液を添加して煮沸する。遠心分離後、上清を場合により4%〜12%勾配ビス−Trisゲルを用いて電気泳動し、続いてImmobilon−P膜に転写する。ブロッキング後、ブロットを場合によりFITCを検出する抗体と、そしてペプチドミメティック大環状化合物に結合するタンパク質を検出する1種類以上の抗体ともインキュベートする。
[00190] ペプチドミメティック大環状化合物は、例えば対応する非架橋大環状化合物
と比較してより細胞透過性である。最適化されたリンカーを有するペプチドミメティック大環状化合物は、例えば対応する非架橋大環状化合物よりも少なくとも2倍大きい細胞透過性を有し、しばしば適用されるペプチドミメティック大環状化合物の20%以上が4時間後に細胞に透過していることが観察されるであろう。ペプチドミメティック大環状化合物および対応する非架橋大環状化合物の細胞透過性を測定するために、無傷細胞を、蛍光標識した(fluorescently−labeled)(例えば蛍光標識した(fluoresceinated))ペプチドミメティック大環状化合物または対応する非架橋大環状化合物(10μM)と共に、無血清培地中で37℃において4時間インキュベートし、培地で2回洗浄し、トリプシン(0.25%)と共に37℃で10分間インキュベートする。細胞を再度洗浄し、PBS中で再懸濁する。細胞の蛍光を、例えばFACSCaliburフローサイトメーターまたはCellomicsのKineticScan(登録商標)HCS Readerのどちらかを用いることにより分析する。
[00191] 特定のペプチドミメティック大環状化合物の有効性を、例えば様々な腫瘍原
性および非腫瘍原性細胞株ならびにヒトまたはマウス細胞集団に由来する初代細胞を用いる細胞に基づく殺作用アッセイにおいて決定する。細胞生存度を、例えばペプチドミメティック大環状化合物(0.5〜50μM)と共にインキュベートする24〜96時間にわたってモニターして、10μM未満のEC50で殺すペプチドミメティック大環状化合物を同定する。細胞生存度を測定するいくつかの標準的なアッセイが商業的に利用可能であり、それらは場合によりそのペプチドミメティック大環状化合物の有効性を評価するために用いられる。加えて、場合によりアネキシンVおよびカスパーゼの活性化を測定するアッセイを用いて、そのペプチドミメティック大環状化合物がアポトーシス機構を活性化することにより細胞を殺すかどうかを評価する。例えば、細胞生存度を細胞内ATP濃度の関数として決定するCell Titer−gloアッセイを用いる。
[00192] ペプチドミメティック大環状化合物のインビボ安定性を調べるために、その
化合物を例えばマウスおよび/またはラットにIV、IP、POまたは吸入経路により0.1から50mg/kgまでの範囲の濃度で投与し、注射後0分、5分、15分、30分、1時間、4時間、8時間、および24時間の時点で血液標本を採取する。次いで25μLの新鮮な血清中の未変化の化合物のレベルを、上記のようにLC−MS/MSにより測定する。
[00193] インビボでのペプチドミメティック大環状化合物の抗発癌活性を決定するた
めに、その化合物を例えば単独で(IP、IV、PO、吸入または経鼻経路により)、または最適以下の用量の関連する化学療法(例えばシクロフォスファミド、ドキソルビシン、エトポシド)との組み合わせで与える。1例において、ルシフェラーゼを安定発現する5×106個のRS4;11細胞(急性リンパ芽球性白血病を有する患者の骨髄から確立された)を、NOD−SCIDマウスにおいて、それらに全身照射を施した3時間後に尾静脈により注射する。未処置のままにする場合、この形態の白血病はこのモデルにおいて3週間で致死的である。その白血病は、例えばそのマウスにD−ルシフェリン(60mg/kg)を注射し、麻酔した動物を画像化する(imaging)(例えば、Xenogen In Vivo Imaging System、Caliper Life Sciences、マサチューセッツ州ホプキントン)ことにより容易にモニターされる。全身生物発光を、Living Image Software(Caliper Life Sciences、マサチューセッツ州ホプキントン)による光子束(光子/秒)の積算により定量化する。単独または最適以下の用量の関連する化学療法剤との組み合わせでのペプチドミメティック大環状化合物を、例えば、白血病マウスに(注射の10日後/実験の1日目、14〜16の生物発光範囲で)尾静脈またはIP経路により、0.1mg/kgから50mg/kgまでの範囲の用量で7〜21日間投与する。場合により、そのマウスを実験全体を通して1日おきに画像化し、実験の期間の間毎日生存をモニターする。満了したマウスに場合により実験の終了時に剖検を行う。別の動物モデルは、ルシフェラーゼを安定発現する、ヒト濾胞性リンパ腫に由来する細胞株であるDoHH2のNOD−SCIDマウス中への移植である。これらのインビボ試験は、場合により予備的な薬物動態学的、薬力学的および毒物学データをもたらす。
[00194] ヒトの処置に関するペプチドミメティック大環状化合物の適合性を決定する
ために、臨床試験を実施する。例えば、癌を有すると診断され、処置を必要とする患者を選択し、処置群および1以上の対照群に分けることができ、ここでその処置群にはペプチドミメティック大環状化合物を投与し、一方で対照群にはプラセボまたは既知の抗癌薬を与える。このように、ペプチドミメティック大環状化合物の処置の安全性および有効性を、生存率および生活の質のような要因に関して患者群の比較を実施することにより評価することができる。この例では、ペプチドミメティック大環状化合物で処置した患者群はプラセボで処置した患者対照群と比較して向上した長期生存率を示し得る。
[00195] 本明細書で開示される医薬組成物には、ペプチドミメティック大環状化合物
およびその医薬的に許容できる誘導体またはプロドラッグが含まれる。“医薬的に許容できる誘導体”は、レシピエントに投与した際に本明細書で開示される化合物を(直接または間接的に)供給することができる、本明細書で開示される化合物のあらゆる医薬的に許容できる塩、エステル、エステルの塩、プロドラッグまたは他の誘導体を意味する。特に好ましい医薬的に許容できる誘導体は、哺乳類に投与した際に親化合物種と対比してその化合物の生物学的利用能を(例えば、経口投与した化合物の血中への吸収を増大させることにより)増大させる、または活性な化合物の生物学的区画(例えば、脳またはリンパ系
)への送達を増大させる誘導体である。一部の医薬的に許容できる誘導体には、水溶性または胃腸粘膜を越える能動輸送を増大させる化学基が含まれる。
学的特性を増強するための適切な官能基を共有結合的に、または非共有結合的に連結することにより修飾される。そのような修飾には、所与の生物学的区画(例えば、血液、リンパ系、中枢神経系)中への生物学的透過を増大させる、経口による利用能を増大させる、溶解性を増大させて注射による投与を可能にする、代謝を変化させる、および排出速度を変化させる修飾が含まれる。
できる無機および有機の酸および塩基から誘導される塩類が含まれる。適切な酸塩の例には下記のものが含まれる:酢酸塩、アジピン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グリコール酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、2−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、パモ酸塩(palmoate)、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、およびウンデカン酸塩。適切な塩基から誘導される塩類には、アルカリ金属(例えば、ナトリウム)塩、アルカリ土類金属(例えば、マグネシウム)塩、アンモニウム塩、およびN−(アルキル)4 +塩が含まれる。
容できるキャリヤーには固体または液体キャリヤーのいずれも含まれる。固形製剤には、散剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤、および分散性顆粒剤が含まれる。固体キャリヤーは、希釈剤、矯味矯臭剤、結合剤、保存剤、錠剤崩壊剤、または封入材料の役目も果たす1種類以上の物質であることができる。配合および投与に関する技法の詳細は、科学文献および特許文献において十分に記載されており、例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, Maack Publishing Co,ペンシルベニア州イーストンの最新版を参照。
有効構成要素との混合状態にある。錠剤において、有効構成要素は必要な結合特性を有するキャリヤーと適切な割合で混合され、所望の形状および大きさに圧縮される。
含まれるが、これらに限定されない:乳糖、ショ糖、マンニトール、またはソルビトールが含まれる糖類;トウモロコシ、コムギ、コメ、ジャガイモ、または他の植物からのデンプン;セルロース、例えばメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、またはカルボキシメチルセルロースナトリウム;ならびにアラビアガムおよびトラガントガムが含まれるガム;ならびにタンパク質、例えばゼラチンおよびコラーゲン。所望である場合、崩壊剤または可溶化剤、例えば架橋ポリビニルピロリドン、寒天、アルギン酸、またはその塩、例えばアルギン酸ナトリウムが添加される。
たは水/プロピレングリコール溶液が含まれる。非経口注射のために、液体製剤を水性ポリエチレングリコール溶液中の溶液状に配合することができる。
の有効構成要素を含有する単位用量に小分割される。単位剤形は包装された製剤であるこ
とができ、包装は個別の量の製剤を収容している;例えば、パケットされた(packeted)錠剤、カプセル剤、およびバイアルまたはアンプル中の散剤。単位剤形はカプセル剤、錠剤、カシェ剤もしくはトローチ剤そのものであることもでき、またはそれは適切な数のこれらのいずれかが包装された形態であることができる。
合物および1種類以上の追加の療法剤または予防剤の組合わせを含む場合、その化合物および追加の薬剤は両方とも、単剤療法計画で通常投与される投与量の約1〜100%、より好ましくは約5〜95%の投与レベルで存在すべきである。一部の態様において、その追加の薬剤は本明細書で開示される1種類以上の化合物とは別に、多剤投与計画の一部として投与される。あるいは、それらの薬剤は単一の剤形の一部であり、本明細書で開示される1種類以上の化合物と一緒に単一の組成物中に混合される。
[00204] 1観点において、本明細書において新規のペプチドミメティック大環状化合
物が提供され、それはそのペプチドミメティック大環状化合物がモデルとしているタンパク質またはペプチドの天然のリガンド(単数または複数)に結合する薬剤を同定するための競合結合アッセイにおいて有用である。例えば、p53/MDMX系において、標識したp53に基づくペプチドミメティック大環状化合物を、MDMXに競合結合する小分子と共にMDMX結合アッセイにおいて用いることができる。競合結合試験は、p53/MDMX系に特異的な薬物候補の迅速なインビトロでの評価および決定を可能にする。そのような結合試験は、本明細書で開示されるペプチドミメティック大環状化合物のいずれかおよびそれらの結合パートナーを用いて実施することができる。
いて提供される。一部の態様において、これらの抗体はそのペプチドミメティック大環状化合物およびそのペプチドミメティック大環状化合物が関連する前駆体ペプチド、例えばp53の両方に特異的に結合する。例えばそのような抗体は、例えばp53およびMDMXの間で結合する天然のタンパク質間相互作用を撹乱する。
含まれる分子の異常な(例えば不十分または過剰な)発現または活性と関係する障害の危険にさらされている(またはそれにかかりやすい)、またはその障害を有する対象を処置する予防的および療法的方法の両方を提供する。
しくはMDMXの異常なレベル(例えば過剰発現または過小発現)により、または異常な活性を示すp53もしくはMDM2もしくはMDMXの存在により引き起こされる。従って、53に由来するペプチドミメティック大環状化合物によるp53もしくはMDM2もしくはMDMXのレベルおよび/または活性の低減、またはp53もしくはMDM2もしくはMDMXのレベルおよび/または活性の増進が、例えばその障害の有害な症状を改善または低減するために用いられる。
含まれる疾患を、結合パートナー間の、例えばp53およびMDM2またはp53およびMDMXの間の相互作用または結合を妨げることにより処置または予防するための方法を提供する。これらの方法は、有効量の化合物をヒトが含まれる温血動物に投与することを含む。一部の態様において、本明細書で開示される1種類以上の化合物の投与は、細胞増殖停止またはアポトーシスを誘導する。
対する素因を治療する、治癒させる、軽減する、緩和する、変化させる、治す、改善する、向上させる、またはそれに影響を及ぼす目的での、療法剤の疾患、疾患の症状または疾患に対する素因を有する患者への適用もしくは投与、または療法剤の患者から分離された組織もしくは細胞株への適用もしくは投与として定義されている。
新生物性の病気を処置、予防、および/または診断するために用いることができる。本明細書で用いられる際、用語“癌”、“過剰増殖性”および“新生物性”は、自律的増殖に関する能力を有する細胞、すなわち急速に増殖する細胞増殖を特徴とする異常な状態または病気を指す。過剰増殖性および新生物性疾患状態は、病的、すなわち疾患状態を特徴とする、もしくは構成することとして分類することができ、または非病的、すなわち正常から逸脱しているが疾患状態とは関係していないこととして分類することができる。その用語は、全てのタイプの癌性増殖または発癌プロセス、転移性組織または悪性形質転換した細胞、組織、もしくは器官を、組織病理学的タイプまたは浸潤性の病期にかかわらず含むことを意味している。転移性腫瘍は、乳房、肺、肝臓、結腸および卵巣由来の腫瘍が含まれるがこれらに限定されない多数の原発腫瘍のタイプから生じ得る。“病的過剰増殖性”細胞は、悪性腫瘍増殖を特徴とする疾患状態において生じる。非病的過剰増殖性細胞の例には、創傷修復と関係する細胞の増殖が含まれる。細胞増殖性および/または分化性障害の例には、癌、例えば癌腫、肉腫、または転移性障害が含まれる。一部の態様において、そのペプチドミメティック大環状化合物は、乳癌、卵巣癌、結腸癌、肺癌、そのような癌の転移等を制御するための新規の療法剤である。
れない:線維肉腫、筋肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨原性肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮肉腫(endotheliosarcoma)、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫(lymphangioendotheliosarcoma)、滑膜腫、中皮腫、ユーイング腫瘍、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、胃癌、食道癌、直腸癌、膵臓癌、卵巣癌、前立腺癌、子宮癌、頭頚部の癌、皮膚癌、脳癌、扁平上皮癌、脂腺癌、乳頭状癌、乳頭状腺癌、嚢胞腺癌、髄様癌、気管支原性癌、腎細胞癌、肝細胞癌、胆管癌、絨毛癌、精上皮腫、胎児性癌、ウィルムス腫瘍、子宮頚癌、精巣癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、神経膠腫、星状細胞腫、髄芽腫、頭蓋咽頭腫、上衣細胞腫、松果体腫、血管芽腫、聴神経腫、乏突起神経膠腫、髄膜腫、黒色腫、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫、白血病、リンパ腫、またはカポジ肉腫。
る際、用語“造血性新生物性障害”には、例えば骨髄、リンパもしくは赤血球系列、またはその前駆細胞に起因する、造血系由来の過形成性/新生物性細胞を含む疾患が含まれる。その疾患は、未分化型(poorly differentiated)急性白血病、例えば赤芽球性白血病および急性巨核芽球性白血病に起因し得る。追加の典型的な骨髄性障害には下記のものが含まれるが、これらに限定されず:急性前骨髄性(promyeloid)白血病(APML)、急性骨髄性白血病(AML)および慢性(CML)骨髄性白血病(Vaickus (1991), Crit Rev. Oncol./Hemotol. 11:267-97において総説されている);リンパ性悪性腫瘍には下記のものが含まれるが、これらに限定されない:B−系列A
LLおよびT−系列ALLが含まれる急性リンパ芽球性白血病(ALL)、慢性リンパ性白血病(CLL)、前リンパ性白血病(PLL)、有毛細胞白血病(HLL)およびワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症(WM)。悪性リンパ腫の追加の形態には下記のものが含まれるが、これらに限定されない:非ホジキンリンパ腫およびその変種、末梢T細胞リンパ腫、成人T細胞白血病/リンパ腫(ATL)、皮膚T細胞リンパ腫(CTCL)、大顆粒リンパ球性白血病(LGF)、ホジキン病およびリード・スタンバーグ病(
Reed−Stemberg disease)。
が、これらに限定されない:例えば上皮過形成、硬化性乳管増生症、および小管乳頭腫(small duct papillomas)が含まれる増殖性乳房疾患;腫瘍、例えば間質腫瘍、例えば線維腺腫、葉状腫瘍、および肉腫、ならびに上皮性腫瘍、例えば大管乳頭腫(large duct papillomas);乳管上皮内癌(ページェット病が含まれる)および上皮内小葉癌が含まれる上皮内(非浸潤性)癌、ならびに浸潤性乳管癌、浸潤性小葉癌、髄様癌、膠様(粘液)癌、管状癌、および浸潤性乳頭状癌が含まれるがこれらに限定されない浸潤癌(浸潤する癌)が含まれる乳房の癌、ならびに種々の悪性新生物。男性の乳房における障害には女性化乳房および癌腫が含まれるが、これらに限定されない。
が、これらに限定されない:増殖性皮膚疾患、例えば、粘膜黒色腫、表在拡大型黒色腫、結節型黒色腫、黒子(例えば悪性黒子、悪性黒子型黒色腫、または末端黒子型黒色腫)、メラニン欠乏性黒色腫、線維形成性黒色腫、スピッツ母斑の特徴を有する黒色腫、小型母斑様細胞を有する黒色腫、ポリープ状黒色腫、および軟組織黒色腫が含まれる黒色腫;小結節性基底細胞癌、表在性基底細胞癌、結節性基底細胞癌(侵食性潰瘍)、嚢胞性基底細胞癌、瘢痕性基底細胞癌、色素性基底細胞癌、異常(aberrant)基底細胞癌、浸潤性基底細胞癌、母斑性基底細胞癌症候群、ポリープ状基底細胞癌、細孔様(pore−like)基底細胞癌、およびPinkus型線維上皮腫が含まれる基底細胞癌;棘細胞腫(大細胞棘細胞腫)、腺様扁平上皮癌、類基底扁平上皮癌、明細胞扁平上皮癌、印環細胞扁平上皮癌、紡錘細胞扁平上皮癌、マルジョラン潰瘍、ケーラー紅色肥厚症、およびボーエン病が含まれる扁平上皮癌(squamus cell carcinomas);または他の皮膚もしくは皮下腫瘍。
、これらに限定されない:腫瘍随伴症候群、細気管支肺胞癌、神経内分泌腫瘍、例えば気管支カルチノイド、種々の腫瘍、および転移性腫瘍が含まれる気管支原性癌;炎症性胸水、非炎症性胸水、気胸、ならびに孤在性線維性腫瘍(胸膜線維腫)および悪性中皮腫が含まれる胸膜腫瘍が含まれる胸膜の病態。
が、これらに限定されない:非新生物性ポリープ、腺腫、家族性症候群、結腸直腸発癌現象、結腸直腸癌、およびカルチノイド腫瘍。
が、これらに限定されない:結節性過形成、腺腫、ならびに肝臓の原発癌および転移性腫瘍が含まれる悪性腫瘍。
が、これらに限定されない:卵巣腫瘍、例えば体腔上皮の腫瘍、漿液性腫瘍、粘液性腫瘍、子宮内膜性腫瘍、明細胞腺癌、嚢胞腺線維腫、ブレンナー腫瘍、表面上皮腫瘍;生殖細胞腫瘍、例えば成熟(良性)奇形腫、単胚葉性奇形腫(monodermal teratomas)、未熟悪性奇形腫、未分化胚細胞腫、内胚葉洞腫瘍、絨毛癌;性索−間質腫瘍(sex cord−stomal tumors)、例えば顆粒膜−莢膜細胞腫、卵胞膜細胞腫線維腫(thecomafibromas)、男性胚細胞腫、ヒル細胞腫(hill cell tumors)、および生殖腺芽細胞腫;ならびに転移性腫瘍、例えばクルーケンベルグ腫瘍。
な態様は例としてのみ提供されていることは当業者には明らかであろう。ここで、当業者には数多くの変形、変更および置換が本発明から逸脱することなく思い浮かぶであろう。本明細書で記載される態様に対する様々な代替案を本発明の実施において用いることができることは理解されるべきである。下記の特許請求の範囲がその範囲を定めており、これらの特許請求の範囲内の方法および構造ならびにそれらの均等物はそれに含まれることが意図されている。
ルボキシレート、1。乾燥DMF(12mL)の攪拌溶液に、POCl3(3.92mL、43mmol、1.3等量)を0℃においてアルゴンの下で滴加した。その溶液を同じ温度で20分間攪拌した後、6−クロロインドール(5.0g、33mmol、1等量)の乾燥DMF(30mL)中における溶液を滴加した。得られた混合物を室温まで温まらせ、さらに2.5時間攪拌した。水(50mL)を添加し、その溶液を4M水性NaOH(pH約8)で中和した。結果として生じた固体を濾別し、水で洗浄し、真空下で乾燥させた。この物質をそれ以上精製せずに次の工程において直接用いた。粗製のホルミルインドール(33mmol、1等量)のTHF(150mL)中における攪拌溶液に、Boc2O(7.91g、36.3mmol、1.1等量)およびDMAP(0.4g、3.3mmol、0.1等量)を室温においてN2下で連続的に添加した。得られた混合物を室温で1.5時間攪拌し、溶媒を減圧下で蒸発させた。その残留物をEtOAc中で溶解させ、1N HClで洗浄し、乾燥させ、濃縮すると、ホルミルインドール1(9g、2工程にわたって98%)が白色固体として得られた。1H NMR (CDCl3) δ: 1.70 (s, Boc, 9H); 7.35 (dd, 1H); 8.21 (m, 3H); 10.07 (s, 1H)。
ール−1−カルボキシレート、2。化合物1(8.86g、32mmol、1等量)のエタノール(150mL)中における溶液に、NaBH4(2.4g、63mmol、2等量)を添加した。その反応を室温で3時間攪拌した。その反応混合物を濃縮し、その残留物をジエチルエーテルおよび水の中に注いだ。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮すると白色固体が得られた(8.7g、98%)。この物質をそれ以上精製せずに次の工程において直接用いた。1H NMR (CDCl3) δ: 1.65 (s, Boc, 9H); 4.80 (s, 2
H, CH2); 7.21 (dd, 1H); 7.53 (m, 2H); 8.16 (bs, 1H)。
−1−カルボキシレート、3。化合物2(4.1g、14.6mmol、1等量)のジクロロメタン(50mL)中におけるアルゴン下の溶液に、トリフェニルホスフィン(4.59g、17.5mmol、1.2等量)のジクロロメタン(50mL)中における溶液を−40℃において添加した。その反応溶液を40℃でさらに30分間攪拌した。次いでNBS(3.38g、19mmol、1.3等量)を添加した。得られた混合物を室温まで温まらせ、一夜攪拌した。ジクロロメタンを蒸発させ、4塩化炭素(100mL)を添加し、その混合物を1時間攪拌し、濾過した。その濾液を濃縮し、シリカのプラグに装填し、ヘキサン類中25%EtOAcで迅速に溶離させた。その溶液を濃縮すると、白色の泡状物質が得られた(3.84g、77%)。1H NMR (CDCl3) δ: 1.66 (s, Boc, 9H); 4.63 (s, 2H, CH2); 7.28 (dd, 1H); 7.57 (d, 1H); 7.64 (bs, 1H); 8.18 (bs, 1H)。
Ni−S−BPB(2.66g、5.2mmol、1等量)およびKO−tBu(0.87g、7.8mmol、1.5等量)に、アルゴン下で50mLのDMFを添加した。DMFの溶液(5.0mL)中の臭化物誘導体化合物3(2.68g、7.8mmol、1.5等量)を注射器により添加した。その反応混合物を周囲温度で1時間攪拌した。次いでその溶液を5%水性酢酸で停止し(quenched)、水で希釈した。所望の生成物をジクロロメタン中で抽出し、乾燥させ、濃縮した。油性の生成物4を順相上でのフラッシュクロマトグラフィー(固体装填)によりEtOAcおよびヘキサン類を溶離液として用いて精製すると、赤色固体が得られた(1.78g、収率45%)。αMe−6Cl−Trp(Boc)−Ni−S−BPB、4: M+H 計算値 775.21、M+H 実測値 775.26; 1H
NMR (CDCl3) δ: 1.23 (s, 3H, αMe); 1.56 (m, 11H, Boc + CH2); 1.82-2.20 (m, 4H,
2CH2); 3.03 (m, 1H, CHα); 3.24 (m, 2H, CH2); 3.57および4.29 (AB系, 2H, CH2 (ベンジル), J= 12.8Hz); 6.62 (d, 2H); 6.98 (d, 1H); 7.14 (m, 2H); 7.23 (m, 1H); 7.32-7.36 (m, 5H); 7.50 (m, 2H); 7.67 (bs, 1H); 7.98 (d, 2H); 8.27 (m, 2H)。
MeOH(1/3、15mL)の50℃の溶液に、化合物4(1.75g、2.3mmol、1等量)のMeOH(5ml)中における溶液を滴加した。その出発物質は3〜4時間以内に見えなくなった。次いでその酸性溶液を氷浴で0℃に冷却し、Na2CO3(1.21g、11.5mmol、5等量)の水溶液で停止した。メタノールを除去し、さらに8等量のNa2CO3(1.95g、18.4mmol)をその懸濁液に添加した。次いでニッケルを捕捉する(scavenging)EDTA二ナトリウム塩二水和物(1.68g、4.5mmol、2等量)を添加し、その懸濁液を2時間攪拌した。Fmoc−OSu(0.84g、2.5mmol、1.1等量)のアセトン(50mL)中における溶液を添加し、その反応を一夜攪拌した。その後、その反応をジエチルエーテルおよび1N HClで希釈した。次いで有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。所望の生成物6を順相上でアセトンおよびジクロロメタンを溶離液として用いて精製すると、白色の泡状物質が得られた(0.9g、収率70%)。Fmoc−αMe−6Cl−Trp(Boc)−OH、6: M+H 計算値 575.19、M+H 実測値 575.37; 1H NMR (CDCl3) 1.59 (s, 9H, Boc); 1.68 (s, 3H, Me); 3.48 (bs, 2H, CH2); 4.22 (m, 1H, CH); 4.39 (bs, 2H, CH2); 5.47 (s, 1H, NH); 7.10 (m, 1H); 7.18 (m, 2H); 7.27 (m, 2H); 7.39 (m, 2H); 7.50 (m, 2H); 7.75 (d, 2H); 8.12 (bs, 1H)。
PB(4.6g、9.2mmol、1等量)およびKO−tBu(1.14g、10.1mmol、1.1等量)に、アルゴン下で95mLのDMFを添加した。DMFの溶液(
10mL)中の臭化物誘導体化合物3(3.5g、4.6mmol、1.1等量)を注射器により添加した。その反応混合物を周囲温度で1時間攪拌した。次いでその溶液を5%水性酢酸で停止し(quenched)、水で希釈した。所望の生成物をジクロロメタン中で抽出し、乾燥させ、濃縮した。油性の生成物5を順相上でのフラッシュクロマトグラフィー(固体装填)によりEtOAcおよびヘキサン類を溶離液として用いて精製すると、赤色固体が得られた(5g、収率71%)。6Cl−Trp(Boc)−Ni−S−BPB、5: M+H 計算値 761.20、M+H 実測値 761.34; 1H NMR (CDCl3) δ: 1.58 (m, 11H,
Boc + CH2); 1.84 (m, 1H); 1.96 (m, 1H); 2.24 (m, 2H, CH2); 3.00 (m, 1H, CHα); 3.22 (m, 2H, CH2); 3.45および4.25 (AB系, 2H, CH2 (ベンジル), J= 12.8Hz); 4.27 (m, 1H, CHα); 6.65 (d, 2H); 6.88 (d, 1H); 7.07 (m, 2H); 7.14 (m, 2H); 7.28 (m, 3H); 7.35-7.39 (m, 2H); 7.52 (m, 2H); 7.96 (d, 2H); 8.28 (m, 2H)。
(1/3、44mL)の50℃の溶液に、化合物5(5g、6.6mmol、1等量)のMeOH(10ml)中における溶液を滴加した。その出発物質は3〜4時間以内に見えなくなった。次いでその酸性溶液を氷浴で0℃に冷却し、Na2CO3(3.48g、33mmol、5等量)の水溶液で停止した。メタノールを除去し、さらに8等量のNa2CO3(5.57g、52mmol)をその懸濁液に添加した。ニッケルを捕捉するEDTA二ナトリウム塩二水和物(4.89g、13.1mmol、2等量)およびその懸濁液を2時間攪拌した。Fmoc−OSu(2.21g、6.55mmol、1.1等量)のアセトン(100mL)中における溶液を添加し、その反応を一夜攪拌した。その後、その反応をジエチルエーテルおよび1N HClで希釈した。次いで有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。所望の生成物7を順相上でアセトンおよびジクロロメタンを溶離液として用いて精製すると、白色の泡状物質が得られた(2.6g、収率69%)。Fmoc−6Cl−Trp(Boc)−OH、7: M+H 計算値 561.17、M+H
実測値 561.37; 1H NMR (CDCl3) 1.63 (s, 9H, Boc); 3.26 (m, 2H, CH2); 4.19 (m, 1H,
CH); 4.39 (m, 2H, CH2); 4.76 (m, 1H); 5.35 (d, 1H, NH); 7.18 (m, 2H); 7.28 (m, 2H); 7.39 (m, 3H); 7.50 (m, 2H); 7.75 (d, 2H); 8.14 (bs, 1H)。
HF(200mL)の溶液に、(5−クロロペンタ−1−イニル)ベンゼンフェニルアセチレン(10g、97.91mmol)を添加した。次いで、その反応混合物をドライアイス浴中で−78℃に冷却した。nBuLi(95.95mmol、38.39mL)を滴加し、−78℃で0.5時間反応させた。−78℃において1−ブロモ−3−クロロプロパンを添加した。5時間攪拌し、その間にその反応を室温まで温まらせた。次いで反応を90℃で3時間還流した。その溶媒を蒸留して除き、次いで水(150mL)およびエーテル(150mL)を添加した。その粗生成物を抽出し、エーテルを蒸留して除き、得られた粗製の混合物をアセトン中で溶解させた。ヨウ化ナトリウム(22.92mmol、3.44g)をその溶液中に添加した。その反応混合物に還流凝縮器を取り付け、70℃に2日間加熱した。短経路蒸留装置を用いてアセトンを蒸留して除いた。エーテル(150mL)および水(150mL)を添加し、抽出を行った。次いでエーテルを硫酸ナト
リウムで乾燥させ、蒸留して除くと、5.00gの生成物が得られた(収率98%)。それ以上の生成は行わなかった。1H NMR (500 MHz, CDCl3) 2.072 (m, 2H, CH2); 2.605
(t, 2H, CH2); 3.697 (m, 2H, CH2); 7.276 (m, 2H, フェニル); 7.389 (m, 2H, フェニル); 7.484 (m, 1H, フェニル)。
−SBPB(18.17mmol、9.30g)およびKO−tBu(27.26mmol、3.05g)に、200mLのDMFをアルゴン下で添加した。DMF(50mL)に溶解した(5−ヨードペンタ−1−イニル)ベンゼン(27.26mmol、7.36g)を注射器により添加した。その反応混合物を周囲温度で1時間攪拌した。次いでその溶液を酢酸(27.26mmol、1.58mL)で停止し、水(100mL)で希釈した。その生成物をジクロロメタン(100mL)で抽出し、分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。その粗生成物を、順相上でのフラッシュクロマトグラフィーにより、アセトンおよびジクロロメタンを溶離液として用いて精製すると、所望の生成物が赤色固体として得られた(9.48g、79.8%)。M+H 計算値 654.22, M+H 実測値 654.4; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) 1.17 (s, 3H, Me ( Me-Phe)); 1.57 (m, 1H, CH2); 1.67 (m, 1H, CH2); 1.89 (m, 1H, CH2); 2.06 (m, 1H, CH2); 2.24 (m, 2H, CH2); 3.05 (m, 1H); 3.18 (s, 2H); 3.26 (m, 1H); 3.56および4.31 (ABシステム, 2H, CH2(ベンジル), J= 12.8Hz); 6.64 (m, 2H); 6.94 (d, 1H); 7.12 (m, 1H); 7.20 (m, 1H); 7.20-7.40 (m, 10H); 7.43 (m, 2H); 8.01 (d, 2H); 8.13 (m, 1H)。
ミノ)−2−メチル−7−フェニルヘプタ−6−イン酸の合成。3N HCl/MeOH(1/1、23mL)の70℃における溶液に、MeS5−フェニルアルキン−Ni−S−BPB(14.5mmol、9.48g)のMeOH(70ml)中における溶液を滴加した。その出発物質は10〜20分以内に消失した。次いでその緑色の反応混合物を真空中で濃縮した。水を添加し(100mL)、結果として生じた沈殿(S−BPB HCl塩)を濾別した。炭酸ナトリウム(116mmol、12.29g)およびEDTA(29mmol、10.79g)をその母液に添加した。その混合物を室温で3時間攪拌して遊離のニッケルを捕捉した。50mLのアセトンの添加後、その反応を氷浴で0℃に冷却した。アセトン(50ml)中で溶解させたFmoc−OSu(16.68mmol、5.62g)を添加し、その反応を一夜攪拌しながら周囲温度まで温まらせた。その後、その反応を酢酸エチル(300mL)で希釈した。次いで有機層を分離した。その水層を濃HClで酸性化した。所望の生成物をジクロロメタン(400mL)で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。その粗生成物を、順相上でのフラッシュクロマトグラフィーにより、10%MBTE/DCMを溶離液として用いて精製すると、所望の生成物が白色固体として得られた(6.05g、51%)。M+H 計算値 454.53, M+H
実測値 454.2; 1H NMR (CDCl3) 1.50 (bs, 2H, CH2); 1.60 (bs, 3H, CH3); 2.05 (bs, 1H, CH2); 2.30 (bs, 1H, CH2); 2.42 (bs, 2H, CH2); 4.20 (m, 1H, CH); 4.40 (bs, 2H, CH2); 5.58 (s, 1H, NH); 7.26 (m, 3H); 7.32 (m, 2H); 7.37 (m, 4H); 7.58 (d, 2H); 7.76 (d, 2H)。
L)の溶液に、5−クロロ−1−ペンチン(48.7mmol、5.0g)を添加した。次いで、その反応混合物をドライアイス浴中で−78℃に冷却した。nBuLi(51.1mmol、20.44mL)を滴加し、−78℃で0.5時間反応させ、室温まで温まらせた。次いでヨウ化メチル(54.5mmol、3.39mL)をその反応混合物に添加した。その反応を5時間攪拌した。水を添加し(1.5mL)、THFを蒸留して除いた。その粗生成物をペンタン(100mL)および水(100mL)を用いて抽出した。ペンタンを蒸留して除き、得られた粗製の混合物をアセトン(300mL)中で溶解させた。ヨウ化ナトリウム(172.9mmol、25.92g)をその溶液中に添加した。その反応混合物に還流凝縮器を取り付け、70℃に2日間加熱した。短経路蒸留装置を用いてアセトンを蒸留して除いた。エーテル(100mL)および水(100mL)を添加し、抽出を行った。次いでエーテルを硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸留して除くと、8.35gの生成物が得られた(収率83%)。それ以上の精製は行わなかった。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.762 (t, 3H, CH3); 1.941 (m, 2H, CH2); 2.245 (m, 2H, CH2); 3.286 (m, 2H, CH2)。
SBPB(19.53mmol、10g)およびKO−tBu(29.29mmol、3.28g)に、200mLのDMFをアルゴン下で添加した。DMF(50mL)に溶解した6−ヨードヘキサ−2−イン(29.29mmol、6.09g)を注射器により添加した。その反応混合物を周囲温度で1時間攪拌した。次いでその溶液を酢酸(29.29mmol、1.69mL)で停止し、水(100mL)で希釈した。その生成物を、ジクロロメタン(300mL)で抽出し、分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。その粗生成物を、順相上でのフラッシュクロマトグラフィーにより、アセトンおよびジクロロメタンを溶離液として用いて精製すると、所望の生成物が赤色固体として得られた(8.10g、70%)。M+H 計算値 592.2, M+H 実測値 592.4; 1H NMR (500 Mz, CDCl3) δ 1.17
(s, 3H, CH3 (αMe-Phe)); 1.57 (m, 1H, CH2); 1.67 (m, 1H, CH2); 1.89 (m, 1H, CH2); 2.06 (m, 1H, CH2); 2.24 (m, 2H, CH2); 3.05 (m, 1H); 3.18 (s, 2H); 3.26 (m, 1H); 3.56および4.31 (ABシステム, 2H, CH2 (ベンジル), J= 12.8Hz); 6.64 (m, 2H); 6.94 (d, 1H); 7.12 (m, 1H); 7.20 (m, 1H); 7.20-7.40 (m, 10H); 7.43 (m, 2H); 8.01 (d, 2H); 8.13 (m, 1H)。
ミノ)−2−メチルオクタ−6−イン酸の合成。3N HCl/MeOH(1/1、23mL)の70℃における溶液に、MeS5−メチルアルキン−Ni−S−BPB(13.70mmol、8.10g))のメタノール(70ml)中における溶液を滴加した。その出発物質は10〜20分以内に消失した。次いでその緑色の反応混合物を真空中で濃縮した。水(150mL)を添加し、結果として生じた沈殿(S−BPB HCl塩)を濾別した。炭酸ナトリウム(116mmol、12.29g)、EDTA(29mmol、10.79g)をその母液に添加した。その混合物を室温で3時間攪拌して遊離のニッケルを捕捉した。75mLのアセトンの添加後、その反応を氷浴で0℃に冷却した。アセトン(75ml)中で溶解させたFmoc−OSu(15.76mmol、5.31g)を添加し、その反応を一夜攪拌しながら周囲温度まで温まらせた。その後、その反応を酢酸エチル(200mL)で希釈した。次いで有機層を分離した。その水層を濃HClで酸性化した。所望の生成物をジクロロメタン(200mL)で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。その粗生成物を、順相上でのフラッシュクロマトグラフィーにより、10%MBTE/DCMを溶離液として用いて精製すると、所望の生成物が白色固体として得られた(2.40g、45%)。M+H 計算値 392.18, M+H 実測値 392.3; 1H NMR (500 Mz, CDCl3) δ 1.38 (bs, 1H, CH2); 1.50 (bs, 1H, CH2); 1.60 (bs, 2H, CH2); 1.75 (s, 3H, CH3); 1.95 (bs, 2H, CH2); 2.10 (bs, 3H, CH3); 4.20 (m, 1H, CH); 4.40 (bs, 2H, CH2); 5.58 (s, 1H, NH); 7.32 (m, 2H); 7.42 (m, 2H); 7.59 (d, 2H); 7.78 (d, 2H)。
び本明細書にそのまま援用する2008年2月25日に出願された係属中の米国特許出願第12/037,041号におけるように調製する。2個以上の天然存在アミノ酸を対応する合成アミノ酸で置き換えることにより、ペプチドミメティック大環状化合物をデザインする。iおよびi+4、ならびにiおよびi+7の位置において置換を行なう。ペプチド合成を、手動または自動ペプチド合成装置(Applied Biosystems、モデル433A)上のどちらかで、固相条件、rink amide AM樹脂(Novabiochem)、およびFmoc主鎖保護基化学を用いて実施する。天然のFmoc保護されたアミノ酸(Novabiochem)のカップリングに関して、10当量のアミノ酸および1:1:2のモル比のカップリング試薬HBTU/HOBt(Novabiochem)/DIEAを用いる。非天然アミノ酸(4当量)を1:1:2のモル比のHATU(Applied Biosystems)/HOBt/DIEAを用いてカップリングさせる。その合成ペプチドのN末端をアセチル化し、一方でC末端をアミド化する。
−PS樹脂上で(装填0.45mmol/g)0.5mmolスケールで合成した。一時的なFmoc基の脱保護を、その樹脂に結合したペプチドのDMF中20%(v/v)ピペリジンによる3×10分間の処理により達成した。NMP(3回)、ジクロロメタン(3回)およびNMP(3回)による洗浄後、それぞれの連続するアミノ酸のカップリングを、適切な予め活性化したFmoc−アミノ酸誘導体と共に1×60分間インキュベートすることにより達成した。全ての保護されたアミノ酸(1.0mmol)をNMP中で溶解させ、HCTU(1.0mmol)、Cl−HOBt(1.0mmol)およびDIEA(2.0mmol)で活性化した後、そのカップリング溶液を脱保護された樹脂に結合したペプチドに移した。カップリングが完了した後、その樹脂を次の脱保護/カップリングサイクルに備えて洗浄した。アミノ末端のアセチル化をNMP中無水酢酸/DIEAの存在下で実施した。それぞれのカップリングの完了を検証するために、完全に組み立てた樹脂に結合したペプチドのアリコートから得た切断および脱保護した試料のLC−MS分
析を成し遂げた。
SP153)の調製に関する典型的な例では、DMF中20%(v/v)2,6−ルチジンを40mlガラスバイアル中でペプチド樹脂(0.5mmol)に添加し、10分間振盪した。次いでアスコルビン酸ナトリウム(0.25g、1.25mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(0.22ml、1.25mmol)を添加し、続いてヨウ化銅(I)(0.24g、1.25mmol)を添加し、得られた反応混合物を機械的に周囲温度で16時間振盪した。
32、SP933)の調製に関する典型的な例では、ペプチド樹脂(0.25mmol)を無水DCMで洗浄した。樹脂をマイクロ波バイアル中に装填した。容器を排気し、窒素でパージした。クロロ(ペンタメチルシクロペンタジエニル)ビス(トリフェニルホスフィン)ルテニウム(II)、10%装填、(Strem 44−0117)を添加した。無水トルエンをその反応容器に添加した。次いでその反応物をマイクロ波中に装填し、90℃で10分間維持した。反応は完了のために時間を延長する(be pushed a
subsequent time)必要がある可能性がある。他の場合では、クロロ(1,5−シクロオクタジエン)(ペンタメチルシクロペンタジエニル)ルテニウム(“Cp*RuCl(cod)”)を、例えば室温においてトルエンを含む溶媒中で用いることができる。
S(95/5/5 v/v)を用いた室温で2.5時間の処理により脱保護し、固体支持体から切断した。その樹脂の濾過後、そのTFA溶液を冷ジエチルエーテル中で沈殿させ、遠心分離すると、所望の生成物が固体として得られた。その粗生成物を分取HPLCにより精製した。例えば、架橋した化合物の精製は逆相C18カラム(Varian)上で
の高速液体クロマトグラフィー(HPLC)(Varian ProStar)により達成され、純粋な化合物が得られる。その純粋な化合物の化学組成を、LC/MS質量分析(Agilent 1100 HPLCシステムとインターフェースで接続されたMicromass LCT)およびアミノ酸分析(Applied Biosystems、モデル420A)により確認した。
e”はノルロイシンを表し、“Aib”は2−アミノイソ酪酸を表し、“Ac”はアセチルを表し、そして“Pr”はプロピオニルを表す。“$”として表されるアミノ酸は、1個の二重結合を含む全炭素クロスリンカーにより連結されたアルファ−Me S5−ペンテニル−アラニン オレフィンアミノ酸である。“$r5”として表されるアミノ酸は、1個の二重結合を含む全炭素により連結されたアルファ−Me R5−ペンテニル−アラニン オレフィンアミノ酸である。“$s8”として表されるアミノ酸は、1個の二重結合を含む全炭素クロスリンカーにより連結されたアルファ−Me S8−オクテニル−アラニン オレフィンアミノ酸である。“$r8”として表されるアミノ酸は、1個の二重結合を含む全炭素クロスリンカーにより連結されたアルファ−Me R8−オクテニル−アラニン オレフィンアミノ酸である。“Ahx”はアミノシクロヘキシルリンカーを表す。そのクロスリンカーは、それぞれのアミノ酸のアルファ炭素の間に8個または11個の炭素原子を含む線状全炭素クロスリンカーである。“$/”として表されるアミノ酸は、クロスリンカーにより一切連結されていないアルファ−Me S5−ペンテニル−アラニン オレフィンアミノ酸である。“$/r5”として表されるアミノ酸は、クロスリンカーにより一切連結されていないアルファ−Me R5−ペンテニル−アラニン オレフィンアミノ酸である。“$/s8”として表されるアミノ酸は、クロスリンカーにより一切連結されていないアルファ−Me S8−オクテニル−アラニン オレフィンアミノ酸である。“$/r8”として表されるアミノ酸は、クロスリンカーにより一切連結されていないアルファ−Me R8−オクテニル−アラニン オレフィンアミノ酸である。“Amw”として表されるアミノ酸は、アルファ−Me トリプトファンアミノ酸である。“Aml”として表されるアミノ酸は、アルファ−Me ロイシンアミノ酸である。“Amf”として表されるアミノ酸は、アルファ−Me フェニルアラニンアミノ酸である。“2ff”として表されるアミノ酸は、2−フルオロ−フェニルアラニンアミノ酸である。
“3ff”として表されるアミノ酸は、3−フルオロ−フェニルアラニンアミノ酸である。“St”として表されるアミノ酸は、2個のペンテニル−アラニン オレフィン側鎖を含むアミノ酸であり、そのそれぞれが示したような別のアミノ酸に架橋されている。“St//”として表されるアミノ酸は、2個の架橋されていないペンテニル−アラニン オレフィン側鎖を含むアミノ酸である。“%St”として表されるアミノ酸は、2個のペンテニル−アラニン オレフィン側鎖を含むアミノ酸であり、そのそれぞれが示したような別のアミノ酸に完全飽和炭化水素架橋により架橋されている。“Ba”として表されるアミノ酸はベータ−アラニンである。架橋されたアミノ酸の表記(例えば“$er8”または“$zr8”)内の小文字の“e”または“z”は、二重結合の立体配置(それぞれ(re ectively)EまたはZ)を表す。他の文脈において、“a”または“f”のような小文字は、Dアミノ酸(例えばそれぞれD−アラニン、またはD−フェニルアラニン)を表す。“NmW”として表記されるアミノ酸はN−メチルトリプトファンを表す。“NmY”として表記されるアミノ酸はN−メチルチロシンを表す。“NmA”として表記されるアミノ酸はN−メチルアラニンを表す。“Sar”として表記されるアミノ酸はサルコシンを表す。“Cha”として表記されるアミノ酸はシクロヘキシルアラニンを表す。“Cpg”として表記されるアミノ酸はシクロペンチルグリシンを表す。“Chg”として表記されるアミノ酸はシクロヘキシルグリシンを表す。“Cba”として表記されるアミノ酸はシクロブチルアラニンを表す。“F4I”として表記されるアミノ酸は4−ヨードフェニルアラニンを表す。“F3Cl”として表記されるアミノ酸は3−クロロフェニルアラニンを表す。“F4cooh”として表記されるアミノ酸は4−カルボキシフェニルアラニンを表す。“F34F2”として表記されるアミノ酸は3,4−ジフルオロフェニルアラニンを表す。“6clW”として表記されるアミノ酸は6−クロロトリプトファンを表す。表記“iso1”または“iso2”は、ペプチドミメティック大環状化合物が単一異性体であることを示す。“Ac3c”はアミノシクロプロパンカルボン酸残基を表す。
されるアミノ酸は、それぞれ下記の構造を表す:
ロスリンカーの構造内の二重結合の立体配置(E対Z)のため、1種類より多くの異性体で得られる。そのような異性体は従来のクロマトグラフィー法により分離することができ、または分離することができない。一部の態様において、一方の異性体は他方の異性体と対比して向上した生物学的特性を有する。1態様において、ペプチドミメティック大環状化合物のEクロスリンカーオレフィン異性体はそのZカウンターパートと対比してより良好な可溶性、より良好な標的親和性、より良好なインビボもしくはインビトロ有効性、より高いヘリックス性、または向上した細胞透過性を有する。別の態様において、ペプチドミメティック大環状化合物のZクロスリンカーオレフィン異性体はそのEカウンターパートと対比してより良好な可溶性、より良好な標的親和性、より良好なインビボもしくはインビトロ有効性、より高いヘリックス性、または向上した細胞透過性を有する。
e”と標記したアミノ酸は、メチル置換されたアルキン(内部アルキン)を含むアミノ酸を用いて、結果として4位にメチル基を含むトリアゾール基をもたらして調製した。“4Ph”と標記したアミノ酸は、フェニル置換されたアルキン(内部アルキン)を含むアミノ酸を用いて、結果として4位にフェニル基を含むトリアゾール基をもたらして調製した。アジドアミノ酸に関して、示した炭素原子の数はアルファ炭素および末端アジドの間のメチレン単位の数を指す。アルキンアミノ酸に関して、示した炭素原子の数はアルファ位およびトリアゾール部分の間のメチレン単位の数+アルキンに由来するトリアゾール基内の2つの炭素原子である。
#5n3 アルファ−H アジド 1,5 トリアゾール(3炭素)
$4a5 アルファ−Me アルキン 1,4 トリアゾール(5炭素)
$4a6 アルファ−Me アルキン 1,4 トリアゾール(6炭素)
$5a5 アルファ−Me アルキン 1,5 トリアゾール(5炭素)
$5a6 アルファ−Me アルキン 1,5 トリアゾール(6炭素)
#4a5 アルファ−H アルキン 1,4 トリアゾール(5炭素)
#5a5 アルファ−H アルキン 1,5 トリアゾール(5炭素)
$5n5 アルファ−Me アジド 1,5 トリアゾール(5炭素)
$5n6 アルファ−Me アジド 1,5 トリアゾール(6炭素)
$4n5 アルファ−Me アジド 1,4 トリアゾール(5炭素)
$4n6 アルファ−Me アジド 1,4 トリアゾール(6炭素)
$4ra5 アルファ−Me R−アルキン 1,4 トリアゾール(5炭素)
$4ra6 アルファ−Me R−アルキン 1,4 トリアゾール(6炭素)
$4rn4 アルファ−Me R−アジド 1,4 トリアゾール(4炭素)
$4rn5 アルファ−Me R−アジド 1,4 トリアゾール(5炭素)
$4rn6 アルファ−Me R−アジド 1,4 トリアゾール(6炭素)
$5rn5 アルファ−Me R−アジド 1,5 トリアゾール(5炭素)
$5ra5 アルファ−Me R−アルキン 1,5 トリアゾール(5炭素)
$5ra6 アルファ−Me R−アルキン 1,5 トリアゾール(6炭素)
$5rn6 アルファ−Me R−アジド 1,5 トリアゾール(6炭素)
#5rn6 アルファ−H R−アジド 1,5 トリアゾール(6炭素)
$4rn5 アルファ−Me R−アジド 1,4 トリアゾール(5炭素)
#4rn5 アルファ−H R−アジド 1,4 トリアゾール(5炭素)
4Me$5rn6 アルファ−Me R−アジド 1,5 トリアゾール(6炭素);4−Me置換トリアゾール
4Me$5a5 アルファ−Me アルキン 1,5 トリアゾール(5炭素);4−Me置換トリアゾール
4Ph$5a5 アルファ−Me アルキン 1,5 トリアゾール(5炭素);4−フェニル置換トリアゾール
[00245] “5I”、“5penNH2”、“5BnzNH2”、“5prpOMe”
、“5Ph”、および“5prp”として表記されるアミノ酸は、下記の式Iの典型的なペプチドミメティック大環状化合物において示されるタイプの架橋したアミノ酸を指す:
選択される:
Exact Mass:厳密な質量
Molecular Weight:分子量
[00249] 一部の態様において、ペプチドミメティック大環状化合物は表5において示
されるペプチドミメティック大環状化合物を除外する:
ッピング基およびそのペプチド配列の開始点の間に追加のリンカー、例えばベータ−アラニンを含むことができる。
されるようなペプチドミメティック大員環構造を含まない。
する合成アミノ酸で置き換えることによりデザインした。iおよびi+4、ならびにiおよびi+7の位置において置換を行った。大環状化合物を、固相ペプチド合成、続いてそのペプチドのチオール含有側鎖による架橋により生成した。ペプチド合成を、手動または自動ペプチド合成装置(Applied Biosystems、モデル433A)上のどちらかで、固相条件、rink amide AM樹脂(Novabiochem)、およびFmoc主鎖保護基化学を用いて実施する。その合成ペプチドのN末端をアセチル化し、一方でC末端をアミド化する。
(装填0.62mmol/g)で0.1mmolスケールで合成する。一時的なFmoc基の脱保護を、その樹脂に結合したペプチドのNMP中25%(v/v)ピペリジンによる2×20分間の処理により達成する。NMPおよびジクロロメタンを大規模に(extensive)流して洗浄した後、それぞれの連続するアミノ酸のカップリングを、適切な予め活性化したFmoc−アミノ酸誘導体と共に1×60分間インキュベートすることにより達成した。全ての保護されたアミノ酸(1mmol)をNMP中で溶解させ、HCTU(1mmol)およびDIEA(1mmol)で活性化した後、そのカップリング溶液を脱保護された樹脂に結合したペプチドに移した。カップリングが完了した後、その樹脂を次の脱保護/カップリングサイクルに備えて大規模に流して洗浄した。アミノ末端のアセチル化をNMP/NMM中無水酢酸/DIEAの存在下で実施した。それぞれのカップリングの完了を検証するために、完全に組み立てた樹脂に結合したペプチドのアリコートから得た切断および脱保護した試料のLC−MS分析を成し遂げた。
クロマトグラフィー(HPLC)(Varian ProStar)により達成され、純粋な化合物が得られる。その純粋な化合物の化学組成を、LC/MS質量分析(Agilent 1100 HPLCシステムとインターフェースで接続されたMicromass LCT)およびアミノ酸分析(Applied Biosystems、モデル420A)により確認した。
時的なMmt基の脱保護を、その樹脂に結合したペプチドの2% TFA/DCM 5%
TIPSによる3×3分間の処理、次いで濾液中にオレンジ色が観察されなくなるまでの30分間の処理により達成した。処理の間にその樹脂をDCMを大規模に流して洗浄した。Mmtを完全に除去した後、その樹脂を5% DIEA/NMP溶液で3回洗浄し、ビスチオエーテルカップリングの準備ができたと考えられた。樹脂を反応バイアル中に装填した。DCM/DMF 1/1をその反応バイアルに添加し、続いてDIEA(2.4等量)を添加した。5分間十分に混合した後、4,4’−ビス(ブロモメチル)ビフェニル(1.05等量)(TCI America B1921)を添加した。次いでその反応を機械的に室温で一夜攪拌した。必要である場合、完了に達するようにその反応を延長した。類似の手順を、5−メチレン、6−メチレンまたは7−メチレンクロスリンカー(“%c7”、“%c6”、または“%c5”)の調製において用いることができる。
/3/3 v/v)を用いた室温で3時間の処理により脱保護し、固体支持体から切断した。その樹脂の濾過後、そのTFA溶液を冷ジエチルエーテル中で沈殿させ、遠心分離すると、所望の生成物が固体として得られた。その粗生成物を分取HPLCにより精製した。
示す:
スリンカーにより別のチオール含有アミノ酸に連結されたD−システインである。“#c5”として表されるアミノ酸は、iからi+7への5メチレンクロスリンカーにより別のチオール含有アミノ酸に連結されたL−システインである。“#cs6”として表されるアミノ酸は、iからi+7への6メチレンクロスリンカーにより別のチオール含有アミノ酸に連結されたD−システインである。“#c6”として表されるアミノ酸は、iからi+7への6メチレンクロスリンカーにより別のチオール含有アミノ酸に連結されたL−システインである。“#cs7”として表されるアミノ酸は、iからi+7への7メチレンクロスリンカーにより別のチオール含有アミノ酸に連結されたD−システインである。“#c7”として表されるアミノ酸は、iからi+7への7メチレンクロスリンカーにより別のチオール含有アミノ酸に連結されたL−システインである。“#cs8”として表されるアミノ酸は、iからi+7への8メチレンクロスリンカーにより別のチオール含有アミノ酸に連結されたD−システインである。“#c8”として表されるアミノ酸は、iからi+7への8メチレンクロスリンカーにより別のチオール含有アミノ酸に連結されたL−システインである。“%cs7”として表されるアミノ酸は、iからi+7への7メチレンクロスリンカーにより別のチオール含有アミノ酸に連結されたアルファ−メチル−D−システインである。“%c7”として表されるアミノ酸は、iからi+7への7メチレンクロスリンカーにより別のチオール含有アミノ酸に連結されたアルファ−メチル−L−システインである。“%cs8”として表されるアミノ酸は、iからi+7への8メチレンクロスリンカーにより別のチオール含有アミノ酸に連結されたアルファ−メチル−D−システインである。“%c8”として表されるアミノ酸は、iからi+7への8メチレンクロスリンカーにより別のチオール含有アミノ酸に連結されたアルファ−メチル−L−システインである。“%cs9”として表されるアミノ酸は、iからi+7への9メチレンクロスリンカーにより別のチオール含有アミノ酸に連結されたアルファ−メチル−D−システインである。“%c9”として表されるアミノ酸は、iからi+7への9メチレンクロスリンカーにより別のチオール含有アミノ酸に連結されたアルファ−メチル−L−システインである。“%cs10”として表されるアミノ酸は、iからi+7への10メチレンクロスリンカーにより別のチオール含有アミノ酸に連結されたアルファ−メチル−D−システインである。“%c10”として表されるアミノ酸は、iからi+7への10メチレンクロスリンカーにより別のチオール含有アミノ酸に連結されたアルファ−メチル−L−システインである。“pen8”として表されるアミノ酸は、iからi+7への8メチレンクロスリンカーにより別のチオール含有アミノ酸に連結されたD−ペニシラミンである。“Pen8”として表されるアミノ酸は、iからi+7への8メチレンクロスリンカーにより別のチオール含有アミノ酸に連結されたL−ペニシラミンである。“#csBph”として表されるアミノ酸は、iからi+7へのBph(4,4’−ビスメチル−ビフェニル)クロスリンカーにより別のチオール含有アミノ酸に連結されたD−システインである。“#cBph”として表されるアミノ酸は、iからi+7へのBph(4,4’−
ビスメチル−ビフェニル)クロスリンカーにより別のチオール含有アミノ酸に連結されたL−システインである。“%csBph”として表されるアミノ酸は、iからi+7へのBph(4,4’−ビスメチル−ビフェニル)クロスリンカーにより別のチオール含有アミノ酸に連結されたアルファ−メチル−D−システインである。“%cBph”として表されるアミノ酸は、iからi+7へのBph(4,4’−ビスメチル−ビフェニル)クロスリンカーにより別のチオール含有アミノ酸に連結されたアルファ−メチル−L−システインである。“#csBpy”として表されるアミノ酸は、iからi+7へのBpy(6,6’−ビスメチル−[3,3’]ビピリジン)クロスリンカーにより別のチオール含有アミノ酸に連結されたD−システインである。“#cBpy”として表されるアミノ酸は、iからi+7へのBpy(6,6’−ビスメチル−[3,3’]ビピリジン)クロスリンカーにより別のチオール含有アミノ酸に連結されたL−システインである。“%csBpy”として表されるアミノ酸は、iからi+7へのBpy(6,6’−ビスメチル−[3,3’]ビピリジン)クロスリンカーにより別のチオール含有アミノ酸に連結されたアルファ−メチル−D−システインである。“%cBpy”として表されるアミノ酸は、iからi+7へのBpy(6,6’−ビスメチル−[3,3’]ビピリジン)クロスリンカーにより別のチオール含有アミノ酸に連結されたアルファ−メチル−L−システインである。上記で示したメチレン単位の数は、そのクロスリンカーの2個のチオール基の間のメチレン単位の数を指す。
ロスリンカーの構造内の二重結合の立体配置(E対Z)のため、1種類より多くの異性体で得られる。そのような異性体は従来のクロマトグラフィー法により分離することができ、または分離することができない。一部の態様において、一方の異性体は他方の異性体と対比して向上した生物学的特性を有する。1態様において、ペプチドミメティック大環状化合物のEクロスリンカーオレフィン異性体はそのZカウンターパートと対比してより良好な可溶性、より良好な標的親和性、より良好なインビボもしくはインビトロ有効性、より高いヘリックス性、または向上した細胞透過性を有する。別の態様において、ペプチドミメティック大環状化合物のZクロスリンカーオレフィン異性体はそのEカウンターパートと対比してより良好な可溶性、より良好な標的親和性、より良好なインビボもしくはインビトロ有効性、より高いヘリックス性、または向上した細胞透過性を有する。
されるペプチドミメティック大環状化合物を除外する:
ャッピング基およびそのペプチド配列の開始点の間に追加のリンカー、例えばベータ−アラニンを含むことができる。
されるようなペプチドミメティック大員環構造を含まない。
されるペプチドミメティック大環状化合物を除外する:
示されるようなペプチドミメティック大員環構造を含まない。
示され、Muppidi et al., Chem. Commun. (2011) DOI: 10.1039/c1cc13320aにおいて開示されているペプチドミメティック大環状化合物を除外し:
示されるようなペプチドミメティック大員環構造を含まない。
[00270] ペプチド溶液を、Jasco J−815分光偏光計(Jasco Inc
.、メリーランド州イーストン)をJasco Spectra Manager Ver.2システムソフトウェアと共に用いてCD分光法により分析する。ペルチェ温度制御装置を用いて光学セルの温度制御を維持する。結果は等式[θ]=θobs・MRW/10*l*cから計算されるような平均モル楕円率[θ](deg cm2 dmol−1)として表され、ここでθobsはミリ度での観察された楕円率であり、MRWはペプチドの平均残基重量(ペプチド分子量/残基数)であり、lはセンチメートルでのそのセルの光路長であり、そしてcはmg/mlでのペプチド濃度である。ペプチド濃度はアミノ酸分析により決定する。ペプチドのストック溶液を穏和な(benign)CD緩衝液(20mMリン酸、pH2)中で調製する。そのストックを用いて、10mm経路長セルでの分析のために、穏和なCD緩衝液または50%トリフルオロエタノール(TFE)を含むCD緩衝液のどちらかにおける0.05mg/mlのペプチド溶液を調製する。ペプチド溶液の可変波長測定を、4℃において195から250nmまで、0.2nmのきざみ幅で、そして走査速度50nm/分で走査する。6回の走査の平均を報告する。
[00271] そのアッセイは下記の一般的なプロトコルに従って実施される:
1. MDM2(組織内、41kD)をFP緩衝液(高塩濃度緩衝液−200mM NaCl、5mM CHAPS、pH 7.5)中に希釈して、10μMの使用ストック溶液を作る。
質ストックの2または3倍系列希釈を、最後の希釈点において1桁nM濃度に達するように行う。
[00272] そのアッセイは下記の一般的なプロトコルに従って実施される:
1. MDM2(組織内、41kD)をFP緩衝液(高塩濃度緩衝液−200mM NaCl、5mM CHAPS、pH 7.5)中に希釈して、84nM(2×)の使用ストック溶液を作る。
し、3時間インキュベートして読み取る。
[00273] そのアッセイは下記の一般的なプロトコルに従って実施される:
1. MDMX(組織内、40kD)をFP緩衝液(高塩濃度緩衝液−200mM NaCl、5mM CHAPS、pH 7.5)中に希釈して、10μMの使用ストック溶液を作る。
質ストックの2または3倍系列希釈を、最後の希釈点において1桁nM濃度に達するように行う。
[00274] そのアッセイは下記の一般的なプロトコルに従って実施される:
1. MDMX(組織内、40kD)をFP緩衝液(高塩濃度緩衝液−200mM NaCl、5mM CHAPS、pH 7.5)中に希釈して、300nM(2×)の使用ストック溶液を作る。
て下記の尺度を用いる:“+”は1000nMより大きい値を表し、“++”は100nMより大きく1000nM以下の値を表し、“+++”は10nMより大きく100nM以下の値を表し、そして“++++”は10nM以下の値を表す。細胞生存度アッセイの結果(実施例9におけるように実施される)も表8に含まれており、下記の尺度を用いる:“+”は30μMより大きい値を表し、“++”は15μMより大きく30μM以下の値を表し、“+++”は5μMより大きく15μM以下の値を表し、そして“++++”は5μM以下の値を表す。“IC50比”は、p53−/−細胞における平均IC50と対比したp53+/+細胞における平均IC50の比率を表す。
[00276] p53−His6タンパク質(30nM/ウェル)を室温で96ウェルIm
mulonプレートのウェル中で一夜コートする。その実験の日に、プレートを自動化されたELISAプレート洗浄機を用いて1×PBS−Tween 20(0.05%)で
洗浄し、ELISA Micro well Blockingを用いて室温で30分間ブロッキングし;過剰なブロッキング剤を、プレートを1×PBS−Tween 20(0.05%)で洗浄することにより洗い落とす。ペプチドを10mM DMSOストックから滅菌水中で500μM使用ストックに希釈し、さらなる希釈はDMSOの濃度を試料にわたって一定に保つために0.5% DMSO中で行う。そのペプチドをウェルに50μl体積中で2×所望濃度で入れ、続いて希釈したGST−MDM2またはGST−HMDXタンパク質(終濃度:10nM)を添加する。試料を室温で2時間インキュベートし、プレートをPBS−Tween 20(0.05%)で洗浄した後、HRP安定化緩衝液中で0.5μg/mlに希釈した100μlのHRPコンジュゲート抗GST抗体[Hypromatrix、INC]を添加する。検出抗体と共に30分間インキュベートした後、プレートを洗浄し、ウェルあたり100μlのTMB−E基質溶液と共に30分間までインキュベートし;反応を1M HCLを用いて停止し、マイクロプレートリーダー上で450nmにおいて吸光度を測定する。データをGraph Pad PRISMソフトウェアを用いて分析する。
[00277] そのアッセイは下記の一般的なプロトコルに従って実施される:
細胞を蒔く:アッセイの前日に、細胞をトリプシン処理し、計数し、予め決められた密度で96ウェルプレートに蒔く。下記の細胞密度を使用するそれぞれの細胞株に関して用いる:
・SJSA−1:7500細胞/ウェル
・RKO:5000細胞/ウェル
・RKO−E6:5000細胞/ウェル
・HCT−116:5000細胞/ウェル
・SW−480:2000細胞/ウェル
・MCF−7:5000細胞/ウェル
[00278] 試験の日に、培地を室温において11%FBSを含む新しい培地(アッセイ
培地)と取り替える。ウェルあたり180μLのアッセイ培地を添加する。細胞を含まない対照ウェルには200μlの培地を入れる。
・20μlの10×所望濃度を適切なウェルに添加して、ウェル中で合計200μlの体積中で終濃度を達成する。(20μlの300μMペプチド+180μlの培地中の細胞=ウェル中で200μlの体積中で30μMの終濃度)。ピペットを用いて穏やかに数回混合する。従って、用いられる終濃度範囲は30、10、3、1、0.3、0.1、0.03および0μMであろう(強力なペプチドに関してはさらなる希釈が含まれる)。
・Invitrogen細胞培養培地
i.Falcon 96ウェル透明細胞培養処理プレート(Nunc 353072)
・DMSO(Sigma D 2650)
・RPMI 1640(Invitrogen 72400)
・MTT(Promega G4000)
[00282] 機器:吸光度の読み取りのためのマルチプレートリーダー(Synergy
2)。
[00284] そのアッセイは下記の一般的なプロトコルに従って実施される:
細胞を蒔く:
・アッセイの前日に、SJSA1細胞をトリプシン処理し、計数し、96ウェルプレートにおいて7500細胞/100μl/ウェルの密度で蒔く。
・DMSO中でペプチドの10mMストックを調製する。そのストックを1:3希釈ス
キームを用いてDMSOを希釈液として用いて系列希釈して、10、3.3、1.1、0.33、0.11、0.03、0.01mM溶液を得る。その系列DMSO希釈したペプチドを、滅菌水を用いて33.3倍希釈する。これはある範囲の10×使用ストックを与える。また、対照ウェルに関してDMSO/滅菌水(3%DMSO)混合物も調製する。
・10μlの10×所望濃度を適切なウェルに添加して、ウェル中で合計100μlの体積中で終濃度を達成する。(10μlの300μMペプチド+90μlの培地中の細胞=ウェル中で100μlの体積中で30μMの終濃度)。従って、用いられる終濃度範囲は30、10、3、1、0.3および0μMであろう。
・その溶解物の総タンパク質含有量を、ThermofisherからのBCAタンパク質検出キットおよびBSA標準を用いて測定する。典型的には、ウェルあたり約6〜7μgのタンパク質が予想される。
業者の説明書通りに従う。50μlの溶解物をそれぞれのウェルに関して用いて、それぞれのウェルを3重(triplicate)で構成する。
・Cell−Based Assay (−)−Nutlin−3(10mM):Cayman Chemicals、カタログ番号600034
・OptiMEM、Invitrogen カタログ番号51985
・Cell Signaling溶解用緩衝液(10X)、Cell signaling technology、カタログ番号9803
・プロテアーゼ阻害剤カクテル錠(ミニ)、Roche Chemicals、カタログ番号04693124001
・ホスファターゼ阻害剤カクテル錠、Roche Chemicals、カタログ番号04906837001
・ヒト総p21 ELISAキット、R&D Systems、DYC1047−5
・停止溶液(1M HCL)、Cell Signaling Technologies、カタログ番号7002
[00290] 機器:微量遠心機−Eppendorf 5415Dおよび吸光度の読み取
りのためのマイクロプレートリーダー(Synergy 2)。
[00291] そのアッセイは下記の一般的なプロトコルに従って実施される:
細胞を蒔く:アッセイの前日に、SJSA1細胞をトリプシン処理し、計数し、96ウェルプレートにおいて7500細胞/100μl/ウェルの密度で蒔く。試験の日に、培地を新しいRPMI−11%FBS(アッセイ培地)と取り替える。ウェルあたり180μLのアッセイ培地を添加する。細胞を含まない対照ウェルには200μlの培地を入れる。
・DMSO中でペプチドの10mMストックを調製する。そのストックを1:3希釈スキームを用いてDMSOを希釈液として用いて系列希釈して、10、3.3、1.1、0.33、0.11、0.03、0.01mM溶液を得る。その系列DMSO希釈したペプチドを、滅菌水を用いて33.3倍希釈する。これはある範囲の10×使用ストックを与える。また、対照ウェルに関してDMSO/滅菌水(3%DMSO)混合物も調製する。
・10μlの10×所望濃度を適切なウェルに添加して、ウェル中で合計100μlの体積中で終濃度を達成する。(10μlの300μMペプチド+90μlの培地中の細胞=ウェル中で100μlの体積中で30μMの終濃度)。従って、用いられる終濃度範囲は30、10、3、1、0.3および0μMであろう。
[00294] SJSA−1細胞を1日前に透明な平底プレート(Costar、カタログ
番号353072)中に7500細胞/ウェルで100ul/ウェルの増殖培地と共に蒔き、横列Hの縦列10〜12は培地単独のために空のままにする。アッセイの日に、培地をRPMI 1% FBS培地、ウェルあたり90uLの培地と交換する。
SO中で調製する。次いでペプチドミメティック大環状化合物を100%DMSO中で系列希釈し、次いで滅菌水中でさらに20倍希釈して、それぞれのペプチドミメティック大環状化合物の5%DMSO/水中の使用ストック溶液を500uMから62.5uMまでの範囲の濃度で調製した。
.5% DMSOを含有する培地中で50uM〜6.25uMの終濃度を得る。陰性対照(非溶解性)試料は0.5% DMSOのみであり、陽性対照(溶解性)試料には10uM Melittinおよび1% Triton X−100が含まれる。
ション後、その細胞の形態を顕微鏡により調べ、次いでそのプレートを室温において1200rpmで5分間遠心分離した。それぞれのペプチドミメティック大環状化合物および対照試料に関する40uLの上清を透明なアッセイプレートに移す。LDHの放出をCaymenからのLDH細胞毒性アッセイキット(カタログ番号1000882)を用いて測定する。
[00298] Thermo Scientific* BioImage p53−MD
M2再分布アッセイは、薬物化合物または他の刺激に反応したMDM2とのタンパク質相互作用およびGFPタグ化p53の細胞内転位置(cellular translocation)をモニターする。組み換えCHO−hIR細胞は増強緑色蛍光タンパク質(EGFP)のC末端に融合したヒトp53(1−312)ならびにPDE4A4およびMDM2(1−124)の間の融合タンパク質であるPDE4A4−MDM2(1−124)を安定発現する。それらは実験条件のp53およびMDM2の相互作用への作用を測定するためのすぐに使えるアッセイ系を提供する。画像化および分析はHCSプラットフォームを用いて実施する。
/ml Geneticin、1mg/ml Zeocinおよび10% FBSを補ったHam’s F12培地中で定期的に維持する。細胞を、アッセイを行う18〜24時間前に培地を用いてウェルあたり7000細胞/100μlの密度で96ウェルプレート中に蒔く。次の日に、培地を新しくして、PD177を3μMの終濃度になるように細胞に添加してフォーカス形成を活性化する。対照ウェルはPD−177溶液なしのままにする。PD177による刺激の24時間後、細胞をOpti−MEM培地で1回洗浄し、50μLのPD−177(6μM)を補ったOpti−MEM培地を細胞に添加する。ペプチドを10mM DMSOストックから滅菌水中で500μMの使用ストックに希釈し、さらなる希釈はDMSOの濃度を試料にわたって一定に保つために0.5% DMSO中で行う。最終的な最も高いDMSO濃度は0.5%であり、それを陰性対照として用いる
。Cayman ChemicalsのCell−Based Assay (−)−Nutlin−3(10mM)を陽性対照として用いる。Nutlinをペプチドと同じ希釈スキームを用いて希釈する。50μlの2×所望濃度を適切なウェルに添加して、最終的な所望濃度を達成する。次いで細胞をペプチドと共に、加湿した5%CO2雰囲気中で37℃において6時間インキュベートする。インキュベーション期間の後、細胞を、培地を穏やかに吸引して除き、ウェルあたり150μlの固定溶液を室温で20分間添加することにより固定する。固定された細胞を各回ウェルあたり200μlのPBSで4回洗浄する。最後の洗浄の終了時に、100μlの1μM Hoechst染色溶液を添加する。密封したプレートを暗所で少なくとも30分間インキュベートし、PBSで洗浄して過剰な染色液を除去し、PBSをそれぞれのウェルに添加する。プレートを4℃において暗所で3日間まで保管することができる。p53/MDM2の転位置を、Cellomics Arrayscan機器上で分子転位置モジュールを用いて、10×対物レンズ、XF−100フィルターセットを用いて、HoechstおよびGFPに関して画像化する。出力パラメーターはMean−CircRINGAveIntenRatio(核および細胞質の平均蛍光強度の比率(ウェル平均))であった。画像分析のために用いられたウェルあたりの最小許容可能細胞数は500細胞に設定した。
[00300] ペプチドミメティック大環状化合物をまずニート(neat)N,N−ジメ
チルアセトアミド(DMA、Sigma−Aldrich、38840−1L−F)中で溶解させて20〜140mg/mLの濃度範囲にわたる20×ストック溶液を作る。そのDMAストック溶液を2% Solutol−HS−15、25mMヒスチジン、45mg/mLマンニトールを含有する水性ビヒクル中で20倍希釈して、5% DMA、2%
Solutol−HS−15、25mMヒスチジン、45mg/mLマンニトール中1〜7mg/mLのペプチドミメティック大環状化合物の終濃度を得る。その最終溶液をピペッティングまたは軽いボルテックスを繰り返すことにより穏やかに混合し、次いでその最終溶液を室温において超音波水浴中で10分間超音波処理する。次いでフードライト(hood light)の下で7×視覚拡大鏡を用いて注意深い目視観測を実施して、沈殿が底の上に、または懸濁液として存在するかどうかを決定する。追加の濃度範囲を必要に応じて試験して、それぞれのペプチドミメティック大環状化合物に関する最大溶解限度を決定する。
[00300] ペプチドミメティック大環状化合物をまずニート(neat)N,N−ジメ
チルアセトアミド(DMA、Sigma−Aldrich、38840−1L−F)中で溶解させて20〜140mg/mLの濃度範囲にわたる20×ストック溶液を作る。そのDMAストック溶液を2% Solutol−HS−15、25mMヒスチジン、45mg/mLマンニトールを含有する水性ビヒクル中で20倍希釈して、5% DMA、2%
Solutol−HS−15、25mMヒスチジン、45mg/mLマンニトール中1〜7mg/mLのペプチドミメティック大環状化合物の終濃度を得る。その最終溶液をピペッティングまたは軽いボルテックスを繰り返すことにより穏やかに混合し、次いでその
最終溶液を室温において超音波水浴中で10分間超音波処理する。次いでフードライト(hood light)の下で7×視覚拡大鏡を用いて注意深い目視観測を実施して、沈殿が底の上に、または懸濁液として存在するかどうかを決定する。追加の濃度範囲を必要に応じて試験して、それぞれのペプチドミメティック大環状化合物に関する最大溶解限度を決定する。
本明細書は以下の発明の開示を包含する:
[1]次式のペプチドミメティック大環状化合物:
Xaa3、Xaa5、Xaa6、Xaa7、Xaa8、Xaa9、およびXaa10のそれぞれは個々にアミノ酸であり、ここでXaa3、Xaa5、Xaa6、Xaa7、Xaa8、Xaa9、およびXaa10の少なくとも3つは配列Phe3−X4−His5−Tyr6−Trp7−Ala8−Gln9−Leu10−X11−Ser12の対応する位置におけるアミノ酸と同じアミノ酸であり、ここでそれぞれのXはアミノ酸であり;
それぞれのDおよびEは独立してアミノ酸であり;
R1およびR2は独立して−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、もしくはヘテロシクロアルキルであり、置換されていないか、もしくはハロ−で置換されており;またはR1およびR2の少なくとも1つは前記のDもしくはEアミノ酸の1つのアルファ位に連結された大員環形成リンカーL’を形成しており;
それぞれのLおよびL’は独立して次式の大員環形成リンカーであり:
L1およびL2は独立してアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、シクロアリーレン、ヘテロシクロアリーレン、または[−R4−K−R4−]nであり、それぞれは場合によりR5で置換されており;
それぞれのR3は独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアリール、またはヘテロシクロアリールであり、場合によりR5で置換されており;
それぞれのR4は独立してアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、またはヘテロアリーレンであり;
それぞれのKは独立してO、S、SO、SO2、CO、CO2、またはCONR3であり;
それぞれのR5は独立してハロゲン、アルキル、−OR6、−N(R6)2、−SR6、−SOR6、−SO2R6、−CO2R6、蛍光性部分、放射性同位体または療法薬で
あり;
それぞれのR6は独立して−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、蛍光性部分、放射性同位体または療法薬であり;
それぞれのR7は独立して−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアリール、もしくはヘテロシクロアリールであり、場合によりR5で置換されており、またはD残基と共に環状構造の一部であり;
それぞれのR8は独立して−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアリール、もしくはヘテロシクロアリールであり、場合によりR5で置換されており、またはE残基と共に環状構造の一部であり;
vは1〜1000、例えば1〜500、1〜200、1〜100、1〜50、1〜30、1〜20、または1〜10の整数であり;
wは3〜1000、例えば3〜500、3〜200、3〜100、3〜50、3〜30、3〜20、または3〜10の整数であり;そして
nは1〜5の整数である]。
[2]次式のペプチドミメティック大環状化合物:
Xaa3、Xaa5、Xaa6、Xaa7、Xaa8、Xaa9、およびXaa10のそれぞれは個々にアミノ酸であり、ここでXaa3、Xaa5、Xaa6、Xaa7、Xaa8、Xaa9、およびXaa10の少なくとも3つは配列Phe3−X4−His5−Tyr6−Trp7−Ala8−Gln9−Leu10−X11−Ser12の対応する位置におけるアミノ酸と同じアミノ酸であり、ここでそれぞれのXはアミノ酸であり;
それぞれのDおよびEは独立してアミノ酸であり;
R1およびR2は独立して−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、もしくはヘテロシクロアルキルであり、置換されていないか、もしくはハロ−で置換されており;またはR1およびR2の少なくとも1つは前記のDもしくはEアミノ酸の1つのアルファ位に連結された大員環形成リンカーL’を形成しており;
それぞれのLまたはL’は独立して式−L1−L2−の大員環形成リンカーであり;
L1およびL2は独立してアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、シクロアリーレン、ヘテロシクロアリーレン、または[−R4−K−R4−]nであり、それぞれは場合によりR5で置換されており;
R3は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアリール、またはヘテロシクロアリールであり、場合によりR5で置換されており;
L1、L2、およびL3は独立してアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、シクロアリーレン、ヘテロシクロアリーレンまたは[−R4−K−R4−]nであり、それぞれは置換されていないか
、またはR5で置換されており;
それぞれのKはO、S、SO、SO2、CO、CO2、またはCONR3であり;
それぞれのR4はアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、またはヘテロアリーレンであり;
それぞれのR5は独立してハロゲン、アルキル、−OR6、−N(R6)2、−SR6、−SOR6、−SO2R6、−CO2R6、蛍光性部分、放射性同位体または療法薬であり;
それぞれのR6は独立して−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、蛍光性部分、放射性同位体または療法薬であり;
R7は−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアリール、またはヘテロシクロアリールであり、場合によりR5で置換されており、またはD残基と共に環状構造の一部であり;
R8は−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアリール、もしくはヘテロシクロアリールであり、場合によりR5で置換されており、またはE残基と共に環状構造の一部であり;
vは1〜1000、例えば1〜500、1〜200、1〜100、1〜50、1〜30、1〜20、または1〜10の整数であり;
wは3〜1000、例えば3〜500、3〜200、3〜100、3〜50、3〜30、3〜20、または3〜10の整数であり;そして
nは1〜5の整数である]。
[3]表4、4a、または4b中のアミノ酸配列からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも約60%同一であるアミノ酸配列を含むペプチドミメティック大環状化合物であって、該ペプチドミメティック大環状化合物が次式を有する、前記ペプチドミメティック大環状化合物:
それぞれのA、C、D、およびEは独立してアミノ酸であり;
Bはアミノ酸、
R1およびR2は独立して−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、もしくはヘテロシクロアルキルであり、置換されていないか、もしくはハロ−で置換されており;またはR1およびR2の少なくとも1つは前記のDもしくはEアミノ酸の1つのアルファ位に連結された大員環形成リンカーL’を形成しており;
それぞれのLおよびL’は独立して次式の大員環形成リンカーであり:
L1、L2およびL3は独立してアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、シクロアリーレン、ヘテロシクロアリーレン、または[−R4−K−R4−]nであり、それぞれは場合によりR5で置換されており;
それぞれのR3は独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアリール、またはヘテロシクロアリールであり、場合によりR5で置換されており;
それぞれのR4は独立してアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、またはヘテロアリーレンであり;
それぞれのKは独立してO、S、SO、SO2、CO、CO2、またはCONR3であり;
それぞれのR5は独立してハロゲン、アルキル、−OR6、−N(R6)2、−SR6、−SOR6、−SO2R6、−CO2R6、蛍光性部分、放射性同位体または療法薬であり;
それぞれのR6は独立して−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、蛍光性部分、放射性同位体または療法薬であり;
それぞれのR7は独立して−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアリール、もしくはヘテロシクロアリールであり、場合によりR5で置換されており、またはD残基と共に環状構造の一部であり;
それぞれのR8は独立して−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアリール、もしくはヘテロシクロアリールであり、場合によりR5で置換されており、またはE残基と共に環状構造の一部であり;
vおよびwは独立して1〜1000、例えば1〜500、1〜200、1〜100、1〜50、1〜30、1〜20、または1〜10の整数であり;
uは1〜10、例えば1〜5、1〜3または1〜2の整数であり;
x、yおよびzは独立して0〜10の整数であり、例えばx+y+zの和は2、3、または6であり;そして
nは1〜5の整数である]。
[4]次式のペプチドミメティック大環状化合物:
Xaa3、Xaa5、Xaa6、Xaa7、Xaa8、Xaa9、およびXaa10のそれぞれは個々にアミノ酸であり、ここでXaa3、Xaa5、Xaa6、Xaa7、Xaa8、Xaa9、およびXaa10の少なくとも3つは配列Phe3−X4−Glu5−Tyr6−Trp7−Ala8−Gln9−Leu10/Cba10−X11−Ala12の対応する位置におけるアミノ酸と同じアミノ酸であり、ここでそれぞれのXはアミノ酸であり;
それぞれのDおよびEは独立してアミノ酸であり;
R1およびR2は独立して−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、もしくはヘテロシクロアルキルであり、置換されていないか、もしくはハロ−で置換されており;またはR1およびR2の少なくとも1つは前記のDもしくはEアミノ酸の1つのアルファ位に連結された大員環形成リンカーL’を形成しており;
それぞれのLおよびL’は独立して次式の大員環形成リンカーであり:
L1およびL2は独立してアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、シクロアリーレン、ヘテロシクロアリーレン、または[−R4−K−R4−]nであり、それぞれは場合によりR5で置換されており;
R3は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアリール、またはヘテロシクロアリールであり、場合によりR5で置換されており;
それぞれのR4はアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、またはヘテロアリーレンであり;
それぞれのKはO、S、SO、SO2、CO、CO2、またはCONR3であり;
それぞれのR5は独立してハロゲン、アルキル、−OR6、−N(R6)2、−SR6、−SOR6、−SO2R6、−CO2R6、蛍光性部分、放射性同位体または療法薬であり;
それぞれのR6は独立して−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、蛍光性部分、放射性同位体または療法薬であり;
R7は−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアリール、もしくはヘテロシクロアリールであり、場合によりR5で置換されており、またはD残基と共に環状構造の一部であり;
R8は−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル
、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアリール、もしくはヘテロシクロアリールであり、場合によりR5で置換されており、またはE残基と共に環状構造の一部であり;
vは1〜1000、例えば1〜500、1〜200、1〜100、1〜50、1〜30、1〜20、または1〜10の整数であり;
wは3〜1000、例えば3〜500、3〜200、3〜100、3〜50、3〜30、3〜20、または3〜10の整数であり;そして
nは1〜5の整数である]。
[5]表6または6a中のアミノ酸配列からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも約60%同一であるアミノ酸配列を含むペプチドミメティック大環状化合物であって、該ペプチドミメティック大環状化合物が次式を有し:
それぞれのA、C、D、およびEは独立してアミノ酸であり;
Bはアミノ酸、
R1およびR2は独立して−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、もしくはヘテロシクロアルキルであり、置換されていないか、もしくはハロ−で置換されており;またはR1およびR2の少なくとも1つは前記のDもしくはEアミノ酸の1つのアルファ位に連結された大員環形成リンカーL’を形成しており;
R3は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアリール、またはヘテロシクロアリールであり、場合によりR5で置換されており;
L1、L2、L3およびL4は独立してアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、シクロアリーレン、ヘテロシクロアリーレンまたは[−R4−K−R4−]nであり、それぞれは置換されていないか、またはR5で置換されており;
それぞれのKはO、S、SO、SO2、CO、CO2、またはCONR3であり;
それぞれのR4はアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、またはヘテロアリーレンであり;
それぞれのR5は独立してハロゲン、アルキル、−OR6、−N(R6)2、−SR6、−SOR6、−SO2R6、−CO2R6、蛍光性部分、放射性同位体または療法薬であり;
それぞれのR6は独立して−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、蛍光性部分、放射性同位体または療法薬であり;
R7は−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアリール、もしくはヘテロシクロアリールであり、場合によりR5で置換されており、またはD残基と共に環状構造の一部であり;
R8は−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアリール、もしくはヘテロシクロアリールであり、場合によりR5で置換されており、またはE残基と共に環状構造の一部であり;
vおよびwは独立して1〜1000、例えば1〜500、1〜200、1〜100、1〜50、1〜30、1〜20、または1〜10の整数であり;
uは1〜10、例えば1〜5、1〜3または1〜2の整数であり;
x、yおよびzは独立して0〜10の整数であり、例えばx+y+zの和は2、3、または6であり;そして
nは1〜5の整数である]、
ここで該ペプチドミメティック大環状化合物は表7、表7aまたは表7bのペプチドミメティック大環状化合物ではない、前記ペプチドミメティック大環状化合物。
[6]次式のペプチドミメティック大環状化合物:
Xaa3、Xaa5、Xaa6、Xaa7、Xaa8、Xaa9、およびXaa10のそれぞれは個々にアミノ酸であり、ここでXaa3、Xaa5、Xaa6、Xaa7、Xaa8、Xaa9、およびXaa10の少なくとも3つは配列Phe3−X4−Glu5−Tyr6−Trp7−Ala8−Gln9−Leu10/Cba10−X11−Ala12の対応する位置におけるアミノ酸と同じアミノ酸であり、ここでそれぞれのXはアミノ酸であり;
それぞれのDおよびEは独立してアミノ酸であり;
R1およびR2は独立して−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、もしくはヘテロシクロアルキルであり、置換されていないか、もしくはハロ−で置換されており;またはR1およびR2の少なくとも1つは前記のDもしくはEアミノ酸の1つのアルファ位に連結された大員環形成リンカーL’を形成しており;
L1、L2、およびL3は独立してアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、シクロアリーレン、ヘテロシクロアリーレンまたは[−R4−K−R4−]nであり、それぞれは置換されていないか、またはR5で置換されており;
それぞれのKはO、S、SO、SO2、CO、CO2、またはCONR3であり;
R3は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアリール、またはヘテロシクロアリールであり、場合によりR5で置換されており;
それぞれのR4はアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、またはヘテロアリーレンであり;
それぞれのR5は独立してハロゲン、アルキル、−OR6、−N(R6)2、−SR6、−SOR6、−SO2R6、−CO2R6、蛍光性部分、放射性同位体または療法薬であり;
それぞれのR6は独立して−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、蛍光性部分、放射性同位体または療法薬であり;
R7は−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアリール、もしくはヘテロシクロアリールであり、場合によりR5で置換されており、またはD残基と共に環状構造の一部であり;
R8は−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアリール、もしくはヘテロシクロアリールであり、場合によりR5で置換されており、またはE残基と共に環状構造の一部であり;
vは1〜1000、例えば1〜500、1〜200、1〜100、1〜50、1〜30、1〜20、または1〜10の整数であり;
wは3〜1000、例えば3〜500、3〜200、3〜100、3〜50、3〜30、3〜20、または3〜10の整数であり;そして
nは1〜5の整数である]。
[7]次式のペプチドミメティック大環状化合物:
Xaa3、Xaa5、Xaa6、Xaa7、Xaa8、Xaa9、およびXaa10のそれぞれは個々にアミノ酸であり、ここでXaa3、Xaa5、Xaa6、Xaa7、Xaa8、Xaa9、およびXaa10の少なくとも3つは配列Phe3−X4−His5−Tyr6−Trp7−Ala8−Gln9−Leu10−X11−Ser12の対応する位置におけるアミノ酸と同じアミノ酸であり、ここでそれぞれのXはアミノ酸であり;
それぞれのDおよびEは独立してアミノ酸であり;
R1およびR2は独立して−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、もしくはヘテロシクロアルキルであり、置換されていないか、もしくはハロ−で置換されており;またはR1およびR2の少なくとも1つは前記のDもしくはEアミノ酸の1つのアルファ位に連結された大員環形成リンカーL’を形成しており;
それぞれのLおよびL’は独立して次式の大員環形成リンカーであり:
L1およびL2は独立してアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、シクロアリーレン、ヘテロシクロアリーレン、または[−R4−K−R4−]nであり、それぞれは場合によりR5で置換されており;
それぞれのR3は独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアリール、またはヘテロシクロアリールであり、場合によりR5で置換されており;
それぞれのR4は独立してアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、またはヘテロアリーレンであり;
それぞれのKは独立してO、S、SO、SO2、CO、CO2、またはCONR3であり;
それぞれのR5は独立してハロゲン、アルキル、−OR6、−N(R6)2、−SR6、−SOR6、−SO2R6、−CO2R6、蛍光性部分、放射性同位体または療法薬であり;
それぞれのR6は独立して−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、蛍光性部分、放射性同位体または療法薬であり;
それぞれのR7は独立して−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアリール、もしくはヘテロシクロアリールであり、場合によりR5で置換されており、またはD残基と共に環状構造の一部であり;
それぞれのR8は独立して−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアリール、もしくはヘテロシクロアリールであり、場合によりR5で置換されており、またはE残基と共に環状構造の一部であり;
それぞれのR9は独立してアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル基であり、置換されていないか、または場合によりRaおよび/またはRbで置換されており;
vは1〜1000、例えば1〜500、1〜200、1〜100、1〜50、1〜30、1〜20、または1〜10の整数であり;
wは3〜1000、例えば3〜500、3〜200、3〜100、3〜50、3〜30、3〜20、または3〜10の整数であり;そして
nは1〜5の整数である]。
[8]次式のペプチドミメティック大環状化合物:
Xaa3、Xaa5、Xaa6、Xaa7、Xaa8、Xaa9、およびXaa10のそれぞれは個々にアミノ酸であり、ここでXaa3、Xaa5、Xaa6、Xaa7、Xaa8、Xaa9、およびXaa10の少なくとも3つは配列Phe3−X4−Glu5−Tyr6−Trp7−Ala8−Gln9−Leu10/Cba10−X11−Ala12の対応する位置におけるアミノ酸と同じアミノ酸であり、ここでそれぞれのXはアミ
ノ酸であり;
それぞれのDおよびEは独立してアミノ酸であり;
R1およびR2は独立して−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、もしくはヘテロシクロアルキルであり、置換されていないか、もしくはハロ−で置換されており;またはR1およびR2の少なくとも1つは前記のDもしくはEアミノ酸の1つのアルファ位に連結された大員環形成リンカーL’を形成しており;
それぞれのLおよびL’は独立して次式の大員環形成リンカーであり:
L1およびL2は独立してアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、シクロアリーレン、ヘテロシクロアリーレン、または[−R4−K−R4−]nであり、それぞれは場合によりR5で置換されており;
R3は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアリール、またはヘテロシクロアリールであり、場合によりR5で置換されており;
それぞれのR4はアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、またはヘテロアリーレンであり;
それぞれのKはO、S、SO、SO2、CO、CO2、またはCONR3であり;
それぞれのR5は独立してハロゲン、アルキル、−OR6、−N(R6)2、−SR6、−SOR6、−SO2R6、−CO2R6、蛍光性部分、放射性同位体または療法薬であり;
それぞれのR6は独立して−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、蛍光性部分、放射性同位体または療法薬であり;
R7は−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアリール、またはヘテロシクロアリールであり、場合によりR5で置換されており、またはD残基と共に環状構造の一部であり;
R8は−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアリール、またはヘテロシクロアリールであり、場合によりR5で置換されており、またはE残基と共に環状構造の一部であり;
それぞれのR9は独立してアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル基であり、置換されていないか、または場合によりRaおよび/またはRbで置換されており;
vは1〜1000、例えば1〜500、1〜200、1〜100、1〜50、1〜30、1〜20、または1〜10の整数であり;
wは3〜1000、例えば3〜500、3〜200、3〜100、3〜50、3〜30、3〜20、または3〜10の整数であり;そして
nは1〜5の整数である]。
[9]表4、4a、または4b中のアミノ酸配列からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも約60%同一であるアミノ酸配列を含むペプチドミメティック大環状化合物であって、該ペプチドミメティック大環状化合物が次式を有する、前記ペプチドミメテ
ィック大環状化合物:
それぞれのA、C、D、およびEは独立してアミノ酸であり;
Bはアミノ酸、
R1およびR2は独立して−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、もしくはヘテロシクロアルキルであり、置換されていないか、もしくはハロ−で置換されており;またはR1およびR2の少なくとも1つは前記のDもしくはEアミノ酸の1つのアルファ位に連結された大員環形成リンカーL’を形成しており;
それぞれのLおよびL’は独立して次式の大員環形成リンカーであり:
L1、L2およびL3は独立してアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、シクロアリーレン、ヘテロシクロアリーレン、または[−R4−K−R4−]nであり、それぞれは場合によりR5で置換されており;
それぞれのR3は独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアリール、またはヘテロシクロアリールであり、場合によりR5で置換されており;
それぞれのR4は独立してアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、またはヘテロアリーレンであり;
それぞれのKは独立してO、S、SO、SO2、CO、CO2、またはCONR3であり;
それぞれのR5は独立してハロゲン、アルキル、−OR6、−N(R6)2、−SR6、−SOR6、−SO2R6、−CO2R6、蛍光性部分、放射性同位体または療法薬であり;
それぞれのR6は独立して−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、蛍光性部分、放射性同位体または療法薬であり;
それぞれのR7は独立して−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアリール、もしくはヘテロシクロアリールであり、場合によりR5で置換されており、またはD残基と共に環状構造の一部であり;
それぞれのR8は独立して−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアリール、もしくはヘテロシクロアリールであり、場合によりR5で置換されており、またはE残基と共に環状構造の一部であり;
それぞれのR9は独立してアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル基であり、置換されていないか、または場合によりRaおよび/またはRbで置換されており;
vおよびwは独立して1〜1000、例えば1〜500、1〜200、1〜100、1〜50、1〜30、1〜20、または1〜10の整数であり;
uは1〜10、例えば1〜5、1〜3または1〜2の整数であり;
x、yおよびzは独立して0〜10の整数であり、例えばx+y+zの和は2、3、または6であり;そして
nは1〜5の整数である]。
[10]それぞれのLおよびL’が独立して次式:
[11]次式のペプチドミメティック大環状化合物:
Xaa3、Xaa5、Xaa6、Xaa7、Xaa8、Xaa9、およびXaa10のそれぞれは個々にアミノ酸であり、ここでXaa3、Xaa5、Xaa6、Xaa7、Xaa8、Xaa9、およびXaa10の少なくとも3つは配列Phe3−X4−His5−Tyr6−Trp7−Ala8−Gln9−Leu10−X11−Ser12の対応する位置におけるアミノ酸と同じアミノ酸であり、ここでそれぞれのXはアミノ酸であり;
それぞれのDおよびEは独立してアミノ酸であり;
R1およびR2は独立して−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキ
ル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、もしくはヘテロシクロアルキルであり、置換されていないか、もしくはハロ−で置換されており;またはR1およびR2の少なくとも1つは前記のDもしくはEアミノ酸の1つのアルファ位に連結された大員環形成リンカーL’を形成しており;
それぞれのLまたはL’は独立して式−L1−L2−の大員環形成リンカーであり;
L1およびL2は独立してアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、シクロアリーレン、ヘテロシクロアリーレン、または[−R4−K−R4−]nであり、それぞれは場合によりR5で置換されており;
R3は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアリール、またはヘテロシクロアリールであり、場合によりR5で置換されており;
L1、L2、およびL3は独立してアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、シクロアリーレン、ヘテロシクロアリーレンまたは[−R4−K−R4−]nであり、それぞれは置換されていないか、またはR5で置換されており;
それぞれのKはO、S、SO、SO2、CO、CO2、またはCONR3であり;
それぞれのR4はアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、またはヘテロアリーレンであり;
それぞれのR5は独立してハロゲン、アルキル、−OR6、−N(R6)2、−SR6、−SOR6、−SO2R6、−CO2R6、蛍光性部分、放射性同位体または療法薬であり;
それぞれのR6は独立して−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、蛍光性部分、放射性同位体または療法薬であり;
R7は−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアリール、もしくはヘテロシクロアリールであり、場合によりR5で置換されており、またはD残基と共に環状構造の一部であり;
R8は−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアリール、もしくはヘテロシクロアリールであり、場合によりR5で置換されており、またはE残基と共に環状構造の一部であり;
vは1〜1000、例えば1〜500、1〜200、1〜100、1〜50、1〜30、1〜20、または1〜10の整数であり;
wは3〜1000、例えば3〜500、3〜200、3〜100、3〜50、3〜30、3〜20、または3〜10の整数であり;そして
nは1〜5の整数である]。
[12]Xaa5がGluまたはそのアミノ酸アナログである、[1]、[2]、[4]、[6]、[7]、[8]、または[11]のいずれか1項に記載のペプチドミメティック大環状化合物。
[13][12]に記載のペプチドミメティック大環状化合物であって、Xaa5がGluまたはそのアミノ酸アナログであり、該ペプチドミメティック大環状化合物がXaa5がAlaである対応するペプチドミメティック大環状化合物と対比して向上した特性、例えば向上した結合親和性、向上した可溶性、向上した細胞有効性、向上したヘリックス性、向上した細胞透過性、向上したインビボもしくはインビトロ抗腫瘍有効性、または向上したアポトーシスの誘導を有する、前記ペプチドミメティック大環状化合物。
[14]ペプチドミメティック大環状化合物が、wが0、1または2である対応するペプチドミメティック大環状化合物と対比してMDM2またはMDMXへの向上した結合親和性を有する、[1]〜[13]のいずれか1項に記載のペプチドミメティック大環状化
合物。
[15]ペプチドミメティック大環状化合物が、wが0、1または2である対応するペプチドミメティック大環状化合物と対比して低減したMDMX対MDM2への結合親和性の比率を有する、[1]〜[13]のいずれか1項に記載のペプチドミメティック大環状化合物。
[16]ペプチドミメティック大環状化合物が、wが0、1または2である対応するペプチドミメティック大環状化合物と対比して向上したインビトロでのp53陽性腫瘍細胞株に対する抗腫瘍有効性を有する、[1]〜[13]のいずれか1項に記載のペプチドミメティック大環状化合物。
[17]ペプチドミメティック大環状化合物が、wが0、1または2である対応するペプチドミメティック大環状化合物と対比して向上したインビトロでのp53陽性腫瘍細胞株におけるアポトーシスの誘導を示す、[1]〜[13]のいずれか1項に記載のペプチドミメティック大環状化合物。
[18]ペプチドミメティック大環状化合物が、wが0、1または2である対応するペプチドミメティック大環状化合物と対比して向上したp53陽性対p53陰性または変異体腫瘍細胞株に関するインビトロ抗腫瘍有効性比率を有する、[1]〜[13]のいずれか1項に記載のペプチドミメティック大環状化合物。
[19]ペプチドミメティック大環状化合物が、wが0、1または2である対応するペプチドミメティック大環状化合物と対比して向上したインビボでのp53陽性腫瘍に対する抗腫瘍有効性を有する、[1]〜[13]のいずれか1項に記載のペプチドミメティック大環状化合物。
[20]ペプチドミメティック大環状化合物が、wが0、1または2である対応するペプチドミメティック大環状化合物と対比して向上したインビボでのp53陽性腫瘍におけるアポトーシスの誘導を有する、[1]〜[13]のいずれか1項に記載のペプチドミメティック大環状化合物。
[21]ペプチドミメティック大環状化合物が、wが0、1または2である対応するペプチドミメティック大環状化合物と対比して向上した細胞透過性を有する、[1]〜[13]のいずれか1項に記載のペプチドミメティック大環状化合物。
[22]ペプチドミメティック大環状化合物が、wが0、1または2である対応するペプチドミメティック大環状化合物と対比して向上した可溶性を有する、[1]〜[13]のいずれか1項に記載のペプチドミメティック大環状化合物。
[23]それぞれのEが独立してAla(アラニン)、D−Ala(D−アラニン)、Aib(α−アミノイソ酪酸)、Sar(N−メチルグリシン)、およびSer(セリン)から選択されるアミノ酸である、[1]〜[22]のいずれかに記載のペプチドミメティック大環状化合物。
[24][D]vが−Leu1−Thr2である、[1]〜[23]のいずれかに記載のペプチドミメティック大環状化合物。
[25]wが3〜10である、[12]〜[24]のいずれか1項に記載のペプチドミメティック大環状化合物。
[26]wが3〜6である、[25]に記載のペプチドミメティック大環状化合物。
[27]wが6〜10である、[25]に記載のペプチドミメティック大環状化合物。
[28]wが6である、[27]に記載のペプチドミメティック大環状化合物。
[29]vが1〜10である、[12]〜[24]のいずれか1項に記載のペプチドミメティック大環状化合物。
[30]vが2〜10である、[24]に記載のペプチドミメティック大環状化合物。
[31]vが2〜5である、[25]に記載のペプチドミメティック大環状化合物。
[32]vが2である、[26]に記載のペプチドミメティック大環状化合物。
[33]wが3〜1000、例えば3〜500、3〜200、3〜100、3〜50、3〜30、3〜20、または3〜10である、[1]〜[24]のいずれか1項に記載のペプチドミメティック大環状化合物。
[34]ペプチドミメティック大環状化合物が表5、表7、表7a、または表7bの大環状化合物ではない、[1]〜[33]のいずれかに記載のペプチドミメティック大環状化合物。
[35]それぞれのEがSerもしくはAlaまたはそのアナログである、[1]〜[34]のいずれかに記載のペプチドミメティック大環状化合物。
[36]アミノ酸アナログである少なくとも1個のアミノ酸を含む、[1]〜[24]のいずれか[1]〜[24]のに記載のペプチドミメティック大環状化合物。
[37]対象に[1]〜[36]のいずれか1項に記載のペプチドミメティック大環状化合物を投与することを含む、対象において癌を処置する方法。
[38]対象においてp53および/またはMDM2および/またはMDMXの活性を調節する方法であって、該対象に[1]〜[24]のいずれか1項に記載のペプチドミメティック大環状化合物を投与することを含む、前記方法。
[39]対象においてp53およびMDM2の間の、および/またはp53およびMDMXタンパク質の間の相互作用に拮抗する方法であって、該対象に[1]〜[24]のいずれか1項に記載のペプチドミメティック大環状化合物を投与することを含む、前記方法。
Xaa3、Xaa5、Xaa6、Xaa7、Xaa8、Xaa9、およびXaa10のそれぞれは個々にアミノ酸であり、ここでXaa3、Xaa5、Xaa6、Xaa7、Xaa8、Xaa9、およびXaa10の少なくとも3つは配列Phe3−X4−His5−Tyr6−Trp7−Ala8−Gln9−Leu10−X11−Ser12 (配列番号:1)の対応する位置におけるアミノ酸と同じアミノ酸であり、ここでそれぞれのXはアミノ酸であり;
それぞれのDおよびEは独立してアミノ酸であり;
R1およびR2は独立して−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、もしくはヘテロシクロアルキルであり、置換されていないか、もしくはハロ−で置換されており;またはR1およびR2の少なくとも1つは前記のDもしくはEアミノ酸の1つのアルファ位に連結された大員環形成リンカーL’を形成しており;
それぞれのLおよびL’は独立して次式の大員環形成リンカーであり:
Xaa3、Xaa5、Xaa6、Xaa7、Xaa8、Xaa9、およびXaa10のそれぞれは個々にアミノ酸であり、ここでXaa3、Xaa5、Xaa6、Xaa7、Xaa8、Xaa9、およびXaa10の少なくとも3つは配列Phe3−X4−Glu5−Tyr6−Trp7−Ala8−Gln9−Leu10/Cba10−X11−Ala12 (配列番号:2)の対応する位置におけるアミノ酸と同じアミノ酸であり、ここでそれぞれのXはアミノ酸であり;
それぞれのDおよびEは独立してアミノ酸であり;
R1およびR2は独立して−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、もしくはヘテロシクロアルキルであり、置換されていないか、もしくはハロ−で置換されており;またはR1およびR2の少なくとも1つは前記のDもしくはEアミノ酸の1つのアルファ位に連結された大員環形成リンカーL’を形成しており;
それぞれのLおよびL’は独立して次式の大員環形成リンカーであり:
Xaa3、Xaa5、Xaa6、Xaa7、Xaa8、Xaa9、およびXaa10のそれぞれは個々にアミノ酸であり、ここでXaa3、Xaa5、Xaa6、Xaa7、Xaa8、Xaa9、およびXaa10の少なくとも3つは配列Phe3−X4−His5−Tyr6−Trp7−Ala8−Gln9−Leu10−X11−Ser12 (配列番号:1)の対応する位置におけるアミノ酸と同じアミノ酸であり、ここでそれぞれのXはアミノ酸であり;
それぞれのDおよびEは独立してアミノ酸であり;
R1およびR2は独立して−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、もしくはヘテロシクロアルキルであり、置換されていないか、もしくはハロ−で置換されており;またはR1およびR2の少なくとも1つは前記のDもしくはEアミノ酸の1つのアルファ位に連結された大員環形成リンカーL’を形成しており;
それぞれのLおよびL’は独立して次式の大員環形成リンカーであり:
Xaa3、Xaa5、Xaa6、Xaa7、Xaa8、Xaa9、およびXaa10のそれぞれは個々にアミノ酸であり、ここでXaa3、Xaa5、Xaa6、Xaa7、Xaa8、Xaa9、およびXaa10の少なくとも3つは配列Phe3−X4−Glu5−Tyr6−Trp7−Ala8−Gln9−Leu10/Cba10−X11−Ala
12 (配列番号:2)の対応する位置におけるアミノ酸と同じアミノ酸であり、ここでそれぞれのXはアミノ酸であり;
それぞれのDおよびEは独立してアミノ酸であり;
R1およびR2は独立して−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、もしくはヘテロシクロアルキルであり、置換されていないか、もしくはハロ−で置換されており;またはR1およびR2の少なくとも1つは前記のDもしくはEアミノ酸の1つのアルファ位に連結された大員環形成リンカーL’を形成しており;
それぞれのLおよびL’は独立して次式の大員環形成リンカーであり:
Xaa3、Xaa5、Xaa6、Xaa7、Xaa8、Xaa9、およびXaa10のそれぞれは個々にアミノ酸であり、ここでXaa3、Xaa5、Xaa6、Xaa7、Xaa8、Xaa9、およびXaa10の少なくとも3つは配列Phe3−X4−His5−Tyr6−Trp7−Ala8−Gln9−Leu10−X11−Ser12 (配列番号:1)の対応する位置におけるアミノ酸と同じアミノ酸であり、ここでそれぞれのXはアミノ酸であり;
それぞれのDおよびEは独立してアミノ酸であり;
R1およびR2は独立して−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、もしくはヘテロシクロアルキルであり、置換されていないか、もしくはハロ−で置換されており;またはR1およびR2の少なくとも1つは前記のDもしくはEアミノ酸の1つのアルファ位に連結された大員環形成リンカーL’を形成しており;
L1、L2、L3およびL4は独立してアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、シクロアリーレン、ヘテロシクロアリーレンまたは[−R4−K−R4−]nであり、それぞれは置換されていないか、またはR5で置換されており;
それぞれのKはO、S、SO、SO2、CO、CO2、またはCONR3であり;
R3は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアリール、またはヘテロシクロアリールであり、場合によりR5で置換されており;
それぞれのR4はアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、またはヘテロアリーレンであり;
それぞれのR5は独立してハロゲン、アルキル、−OR6、−N(R6)2、−SR6、−SOR6、−SO2R6、−CO2R6、蛍光性部分、放射性同位体または療法薬であり;
それぞれのR6は独立して−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、蛍光性部分、放射性同位体または療法薬であり;
R7は−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアリール、もしくはヘテロシクロアリールであり、場合によりR5で置換されており、またはD残基と共に環状構造の一部であり;
R8は−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル
、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアリール、もしくはヘテロシクロアリールであり、場合によりR5で置換されており、またはE残基と共に環状構造の一部であり;
vは1〜1000、例えば1〜500、1〜200、1〜100、1〜50、1〜30、1〜20、または1〜10の整数であり;
wは3〜1000、例えば3〜500、3〜200、3〜100、3〜50、3〜30、3〜20、または3〜10の整数であり;そして
nは1〜5の整数である]。
Xaa3、Xaa5、Xaa6、Xaa7、Xaa8、Xaa9、およびXaa10のそれぞれは個々にアミノ酸であり、ここでXaa3、Xaa5、Xaa6、Xaa7、Xaa8、Xaa9、およびXaa10の少なくとも3つは配列Phe3−X4−Glu5−Tyr6−Trp7−Ala8−Gln9−Leu10/Cba10−X11−Ala12 (配列番号:2)の対応する位置におけるアミノ酸と同じアミノ酸であり、ここでそれぞれのXはアミノ酸であり;
それぞれのDおよびEは独立してアミノ酸であり;
R1およびR2は独立して−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、もしくはヘテロシクロアルキルであり、置換されていないか、もしくはハロ−で置換されており;またはR1およびR2の少なくとも1つは前記のDもしくはEアミノ酸の1つのアルファ位に連結された大員環形成リンカーL’を形成しており;
L1、L2、L3およびL4は独立してアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、シクロアリーレン、ヘテロシクロアリーレンまたは[−R4−K−R4−]nであり、それぞれは置換されていないか、またはR5で置換されており;
それぞれのKはO、S、SO、SO2、CO、CO2、またはCONR3であり;
R3は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアリール、またはヘテロシクロアリールであり、場合によりR5で置換されており;
それぞれのR4はアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、またはヘテロアリーレンであり;
それぞれのR5は独立してハロゲン、アルキル、−OR6、−N(R6)2、−SR6、−SOR6、−SO2R6、−CO2R6、蛍光性部分、放射性同位体または療法薬であり;
それぞれのR6は独立して−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、蛍光性部分、放射性同位体または療法薬であり;
R7は−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアリール、もしくはヘテロシクロアリールであり、場合によりR5で置換されており、またはD残基と共に環状構造の一部であり;
R8は−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアリール、
もしくはヘテロシクロアリールであり、場合によりR5で置換されており、またはE残基と共に環状構造の一部であり;
vは1〜1000、例えば1〜500、1〜200、1〜100、1〜50、1〜30、1〜20、または1〜10の整数であり;
wは3〜1000、例えば3〜500、3〜200、3〜100、3〜50、3〜30、3〜20、または3〜10の整数であり;そして
nは1〜5の整数である]。
Xaa3、Xaa5、Xaa6、Xaa7、Xaa8、Xaa9、およびXaa10のそれぞれは個々にアミノ酸であり、ここでXaa3、Xaa5、Xaa6、Xaa7、Xaa8、Xaa9、およびXaa10の少なくとも3つは配列Phe3−X4−His5−Tyr6−Trp7−Ala8−Gln9−Leu10−X11−Ser12 (配列番号:1)の対応する位置におけるアミノ酸と同じアミノ酸であり、ここでそれぞれのXはアミノ酸であり;
それぞれのDおよびEは独立してアミノ酸であり;
R1およびR2は独立して−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、もしくはヘテロシクロアルキルであり、置換されていないか、もしくはハロ−で置換されており;またはR1およびR2の少なくとも1つは前記のDもしくはEアミノ酸の1つのアルファ位に連結された大員環形成リンカーL’を形成しており;
それぞれのLおよびL’は独立して次式の大員環形成リンカーであり:
Xaa3、Xaa5、Xaa6、Xaa7、Xaa8、Xaa9、およびXaa10のそれぞれは個々にアミノ酸であり、ここでXaa3、Xaa5、Xaa6、Xaa7、Xaa8、Xaa9、およびXaa10の少なくとも3つは配列Phe3−X4−Glu5−Tyr6−Trp7−Ala8−Gln9−Leu10/Cba10−X11−Ala12 (配列番号:2)の対応する位置におけるアミノ酸と同じアミノ酸であり、ここでそれぞれのXはアミノ酸であり;
それぞれのDおよびEは独立してアミノ酸であり;
R1およびR2は独立して−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、もしくはヘテロシクロアルキルであり、置換されていないか、もしくはハロ−で置換されており;またはR1およびR2の少なくとも1つは前記のDもしくはEアミノ酸の1つのアルファ位に連結された大員環形成リンカーL’を形成しており;
それぞれのLおよびL’は独立して次式の大員環形成リンカーであり:
Xaa3、Xaa5、Xaa6、Xaa7、Xaa8、Xaa9、およびXaa10のそれぞれは個々にアミノ酸であり、ここでXaa3、Xaa5、Xaa6、Xaa7、Xaa8、Xaa9、およびXaa10の少なくとも3つは配列Phe3−X4−His5−Tyr6−Trp7−Ala8−Gln9−Leu10−X11−Ser12 (配列番号:1)の対応する位置におけるアミノ酸と同じアミノ酸であり、ここでそれぞれのXはアミノ酸であり;
それぞれのDおよびEは独立してアミノ酸であり;
R1およびR2は独立して−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、もしくはヘテロシクロアルキルであり、置換されていないか、もしくはハロ−で置換されており;またはR1およびR2の少なくとも1つは前記のDもしくはEアミノ酸の1つのアルファ位に連結された大員環形成リンカーL’を形成しており;
L1、L2、L3およびL4は独立してアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、シクロアリーレン、ヘテロシクロアリーレンまたは[−R4−K−R4−]nであり、それぞれは置換されていないか、またはR5で置換されており;
それぞれのKはO、S、SO、SO2、CO、CO2、またはCONR3であり;
R3は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアリール、またはヘテロシクロアリールであり、場合によりR5で置換されており;
それぞれのR4はアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、またはヘテロアリーレンであり;
それぞれのR5は独立してハロゲン、アルキル、−OR6、−N(R6)2、−SR6、−SOR6、−SO2R6、−CO2R6、蛍光性部分、放射性同位体または療法薬であり;
それぞれのR6は独立して−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、蛍光性部分、放射性同位体または療法薬であり;
R7は−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアリール、もしくはヘテロシクロアリールであり、場合によりR5で置換されており、またはD残基と共に環状構造の一部であり;
R8は−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアリール、もしくはヘテロシクロアリールであり、場合によりR5で置換されており、またはE残基と共に環状構造の一部であり;
vは1〜1000、例えば1〜500、1〜200、1〜100、1〜50、1〜30、1〜20、または1〜10の整数であり;
wは3〜1000、例えば3〜500、3〜200、3〜100、3〜50、3〜30、3〜20、または3〜10の整数であり;そして
nは1〜5の整数である]。
Xaa3、Xaa5、Xaa6、Xaa7、Xaa8、Xaa9、およびXaa10のそれぞれは個々にアミノ酸であり、ここでXaa3、Xaa5、Xaa6、Xaa7、Xaa8、Xaa9、およびXaa10の少なくとも3つは配列Phe3−X4−Glu5−Tyr6−Trp7−Ala8−Gln9−Leu10/Cba10−X11−Ala12 (配列番号:2)の対応する位置におけるアミノ酸と同じアミノ酸であり、ここでそれぞれのXはアミノ酸であり;
それぞれのDおよびEは独立してアミノ酸であり;
R1およびR2は独立して−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、もしくはヘテロシクロアルキルであり、置換されていないか、もしくはハロ−で置換されており;またはR1およびR2の少なくとも1つは前記のDもしくはEアミノ酸の1つのアルファ位に連結された大員環形成リンカーL’を形成しており;
L1、L2、L3およびL4は独立してアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、シクロアリーレン、ヘテロシクロアリーレンまたは[−R4−K−R4−]nであり、それぞれは置換されていないか、またはR5で置換されており;
それぞれのKはO、S、SO、SO2、CO、CO2、またはCONR3であり;
R3は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアリール、またはヘテロシクロアリールであり、場合によりR5で置換されており;
それぞれのR4はアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、またはヘテロアリーレンであり;
それぞれのR5は独立してハロゲン、アルキル、−OR6、−N(R6)2、−SR6、−SOR6、−SO2R6、−CO2R6、蛍光性部分、放射性同位体または療法薬であり;
それぞれのR6は独立して−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、蛍光性部分、放射性同位体または療法薬であり;
R7は−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアリール、もしくはヘテロシクロアリールであり、場合によりR5で置換されており、またはD残基と共に環状構造の一部であり;
R8は−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアリール、もしくはヘテロシクロアリールであり、場合によりR5で置換されており、またはE残基と共に環状構造の一部であり;
vは1〜1000、例えば1〜500、1〜200、1〜100、1〜50、1〜30、1〜20、または1〜10の整数であり;
wは3〜1000、例えば3〜500、3〜200、3〜100、3〜50、3〜30、3〜20、または3〜10の整数であり;そして
nは1〜5の整数である]。
[00276] p53−His6タンパク質(配列番号:1013として開示される“Hi
s6”)(30nM/ウェル)を室温で96ウェルImmulonプレートのウェル中で一夜コートする。その実験の日に、プレートを自動化されたELISAプレート洗浄機を用いて1×PBS−Tween 20(0.05%)で洗浄し、ELISA Micro
well Blockingを用いて室温で30分間ブロッキングし;過剰なブロッキング剤を、プレートを1×PBS−Tween 20(0.05%)で洗浄することによ
り洗い落とす。ペプチドを10mM DMSOストックから滅菌水中で500μM使用ストックに希釈し、さらなる希釈はDMSOの濃度を試料にわたって一定に保つために0.5% DMSO中で行う。そのペプチドをウェルに50μl体積中で2×所望濃度で入れ、続いて希釈したGST−MDM2またはGST−HMDXタンパク質(終濃度:10nM)を添加する。試料を室温で2時間インキュベートし、プレートをPBS−Tween
20(0.05%)で洗浄した後、HRP安定化緩衝液中で0.5μg/mlに希釈した100μlのHRPコンジュゲート抗GST抗体[Hypromatrix、INC]を添加する。検出抗体と共に30分間インキュベートした後、プレートを洗浄し、ウェルあたり100μlのTMB−E基質溶液と共に30分間までインキュベートし;反応を1M HCLを用いて停止し、マイクロプレートリーダー上で450nmにおいて吸光度を測定する。データをGraph Pad PRISMソフトウェアを用いて分析する。
Claims (39)
- 次式のペプチドミメティック大環状化合物:
Xaa3、Xaa5、Xaa6、Xaa7、Xaa8、Xaa9、およびXaa10のそれぞれは個々にアミノ酸であり、ここでXaa3、Xaa5、Xaa6、Xaa7、Xaa8、Xaa9、およびXaa10の少なくとも3つは配列Phe3−X4−His5−Tyr6−Trp7−Ala8−Gln9−Leu10−X11−Ser12の対応する位置におけるアミノ酸と同じアミノ酸であり、ここでそれぞれのXはアミノ酸であり;
それぞれのDおよびEは独立してアミノ酸であり;
R1およびR2は独立して−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、もしくはヘテロシクロアルキルであり、置換されていないか、もしくはハロ−で置換されており;またはR1およびR2の少なくとも1つは前記のDもしくはEアミノ酸の1つのアルファ位に連結された大員環形成リンカーL’を形成しており;
それぞれのLおよびL’は独立して次式の大員環形成リンカーであり:
L1およびL2は独立してアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、シクロアリーレン、ヘテロシクロアリーレン、または[−R4−K−R4−]nであり、それぞれは場合によりR5で置換されており;
それぞれのR3は独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアリール、またはヘテロシクロアリールであり、場合によりR5で置換されており;
それぞれのR4は独立してアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、またはヘテロアリーレンであり;
それぞれのKは独立してO、S、SO、SO2、CO、CO2、またはCONR3であり;
それぞれのR5は独立してハロゲン、アルキル、−OR6、−N(R6)2、−SR6、−SOR6、−SO2R6、−CO2R6、蛍光性部分、放射性同位体または療法薬であり;
それぞれのR6は独立して−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、蛍光性部分、放射性同位体または療法薬であり;
それぞれのR7は独立して−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアリール、もしくはヘテロシクロアリールであり、場合によりR5で置換されており、またはD残基と共に環状構造の一部であり;
それぞれのR8は独立して−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアリール、もしくはヘテロシクロアリールであり、場合によりR5で置換されており、またはE残基と共に環状構造の一部であり;
vは1〜1000、例えば1〜500、1〜200、1〜100、1〜50、1〜30、1〜20、または1〜10の整数であり;
wは3〜1000、例えば3〜500、3〜200、3〜100、3〜50、3〜30、3〜20、または3〜10の整数であり;そして
nは1〜5の整数である]。 - 次式のペプチドミメティック大環状化合物:
Xaa3、Xaa5、Xaa6、Xaa7、Xaa8、Xaa9、およびXaa10のそれぞれは個々にアミノ酸であり、ここでXaa3、Xaa5、Xaa6、Xaa7、Xaa8、Xaa9、およびXaa10の少なくとも3つは配列Phe3−X4−His5−Tyr6−Trp7−Ala8−Gln9−Leu10−X11−Ser12の対応する位置におけるアミノ酸と同じアミノ酸であり、ここでそれぞれのXはアミノ酸であり;
それぞれのDおよびEは独立してアミノ酸であり;
R1およびR2は独立して−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、もしくはヘテロシクロアルキルであり、置換されていないか、もしくはハロ−で置換されており;またはR1およびR2の少なくとも1つは前記のDもしくはEアミノ酸の1つのアルファ位に連結された大員環形成リンカーL’を形成しており;
それぞれのLまたはL’は独立して式−L1−L2−の大員環形成リンカーであり;
L1およびL2は独立してアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、シクロアリーレン、ヘテロシクロアリーレン、または[−R4−K−R4−]nであり、それぞれは場合によりR5で置換されており;
R3は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアリール、またはヘテロシクロアリールであり、場合によりR5で置換されており;
L1、L2、およびL3は独立してアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、シクロアリーレン、ヘテロシ
クロアリーレンまたは[−R4−K−R4−]nであり、それぞれは置換されていないか、またはR5で置換されており;
それぞれのKはO、S、SO、SO2、CO、CO2、またはCONR3であり;
それぞれのR4はアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、またはヘテロアリーレンであり;
それぞれのR5は独立してハロゲン、アルキル、−OR6、−N(R6)2、−SR6、−SOR6、−SO2R6、−CO2R6、蛍光性部分、放射性同位体または療法薬であり;
それぞれのR6は独立して−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、蛍光性部分、放射性同位体または療法薬であり;
R7は−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアリール、またはヘテロシクロアリールであり、場合によりR5で置換されており、またはD残基と共に環状構造の一部であり;
R8は−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアリール、もしくはヘテロシクロアリールであり、場合によりR5で置換されており、またはE残基と共に環状構造の一部であり;
vは1〜1000、例えば1〜500、1〜200、1〜100、1〜50、1〜30、1〜20、または1〜10の整数であり;
wは3〜1000、例えば3〜500、3〜200、3〜100、3〜50、3〜30、3〜20、または3〜10の整数であり;そして
nは1〜5の整数である]。 - 表4、4a、または4b中のアミノ酸配列からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも約60%同一であるアミノ酸配列を含むペプチドミメティック大環状化合物であって、該ペプチドミメティック大環状化合物が次式を有する、前記ペプチドミメティック大環状化合物:
それぞれのA、C、D、およびEは独立してアミノ酸であり;
Bはアミノ酸、
R1およびR2は独立して−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、もしくはヘテロシクロアルキルであり、置換されていないか、もしくはハロ−で置換されており;またはR1およびR2の少なくとも1つは前記のDもしくはEアミノ酸の1つのアルファ位に連結された大員環形成リンカーL’を形成しており;
それぞれのLおよびL’は独立して次式の大員環形成リンカーであり:
L1、L2およびL3は独立してアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、シクロアリーレン、ヘテロシクロアリーレン、または[−R4−K−R4−]nであり、それぞれは場合によりR5で置換されており;
それぞれのR3は独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアリール、またはヘテロシクロアリールであり、場合によりR5で置換されており;
それぞれのR4は独立してアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、またはヘテロアリーレンであり;
それぞれのKは独立してO、S、SO、SO2、CO、CO2、またはCONR3であり;
それぞれのR5は独立してハロゲン、アルキル、−OR6、−N(R6)2、−SR6、−SOR6、−SO2R6、−CO2R6、蛍光性部分、放射性同位体または療法薬であり;
それぞれのR6は独立して−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、蛍光性部分、放射性同位体または療法薬であり;
それぞれのR7は独立して−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアリール、もしくはヘテロシクロアリールであり、場合によりR5で置換されており、またはD残基と共に環状構造の一部であり;
それぞれのR8は独立して−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアリール、もしくはヘテロシクロアリールであり、場合によりR5で置換されており、またはE残基と共に環状構造の一部であり;
vおよびwは独立して1〜1000、例えば1〜500、1〜200、1〜100、1
〜50、1〜30、1〜20、または1〜10の整数であり;
uは1〜10、例えば1〜5、1〜3または1〜2の整数であり;
x、yおよびzは独立して0〜10の整数であり、例えばx+y+zの和は2、3、または6であり;そして
nは1〜5の整数である]。 - 次式のペプチドミメティック大環状化合物:
Xaa3、Xaa5、Xaa6、Xaa7、Xaa8、Xaa9、およびXaa10のそれぞれは個々にアミノ酸であり、ここでXaa3、Xaa5、Xaa6、Xaa7、Xaa8、Xaa9、およびXaa10の少なくとも3つは配列Phe3−X4−Glu5−Tyr6−Trp7−Ala8−Gln9−Leu10/Cba10−X11−Ala12の対応する位置におけるアミノ酸と同じアミノ酸であり、ここでそれぞれのXはアミノ酸であり;
それぞれのDおよびEは独立してアミノ酸であり;
R1およびR2は独立して−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、もしくはヘテロシクロアルキルであり、置換されていないか、もしくはハロ−で置換されており;またはR1およびR2の少なくとも1つは前記のDもしくはEアミノ酸の1つのアルファ位に連結された大員環形成リンカーL’を形成しており;
それぞれのLおよびL’は独立して次式の大員環形成リンカーであり:
L1およびL2は独立してアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、シクロアリーレン、ヘテロシクロアリーレン、または[−R4−K−R4−]nであり、それぞれは場合によりR5で置換されており;
R3は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアリール、またはヘテロシクロアリールであり、場合によりR5で置換されており;
それぞれのR4はアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、またはヘテロアリーレンであり;
それぞれのKはO、S、SO、SO2、CO、CO2、またはCONR3であり;
それぞれのR5は独立してハロゲン、アルキル、−OR6、−N(R6)2、−SR6、−SOR6、−SO2R6、−CO2R6、蛍光性部分、放射性同位体または療法薬で
あり;
それぞれのR6は独立して−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、蛍光性部分、放射性同位体または療法薬であり;
R7は−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアリール、もしくはヘテロシクロアリールであり、場合によりR5で置換されており、またはD残基と共に環状構造の一部であり;
R8は−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアリール、もしくはヘテロシクロアリールであり、場合によりR5で置換されており、またはE残基と共に環状構造の一部であり;
vは1〜1000、例えば1〜500、1〜200、1〜100、1〜50、1〜30、1〜20、または1〜10の整数であり;
wは3〜1000、例えば3〜500、3〜200、3〜100、3〜50、3〜30、3〜20、または3〜10の整数であり;そして
nは1〜5の整数である]。 - 表6または6a中のアミノ酸配列からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも約60%同一であるアミノ酸配列を含むペプチドミメティック大環状化合物であって、該ペプチドミメティック大環状化合物が次式を有し:
それぞれのA、C、D、およびEは独立してアミノ酸であり;
Bはアミノ酸、
R1およびR2は独立して−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、もしくはヘテロシクロアルキルであり、置換されていないか、もしくはハロ−で置換されており;またはR1およびR2の少なくとも1つは前記のDもしくはEアミノ酸の1つのアルファ位に連結された大員環形成リンカーL’を形成しており;
R3は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアリール、またはヘテロシクロアリールであり、場合によりR5で置換されており;
L1、L2、L3およびL4は独立してアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、シクロアリーレン、ヘテロシクロアリーレンまたは[−R4−K−R4−]nであり、それぞれは置換されていないか、またはR5で置換されており;
それぞれのKはO、S、SO、SO2、CO、CO2、またはCONR3であり;
それぞれのR4はアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、またはヘテロアリーレンであり;
それぞれのR5は独立してハロゲン、アルキル、−OR6、−N(R6)2、−SR6、−SOR6、−SO2R6、−CO2R6、蛍光性部分、放射性同位体または療法薬であり;
それぞれのR6は独立して−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、蛍光性部分、放射性同位体または療法薬であり;
R7は−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアリール、もしくはヘテロシクロアリールであり、場合によりR5で置換されており、またはD残基と共に環状構造の一部であり;
R8は−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアリール、もしくはヘテロシクロアリールであり、場合によりR5で置換されており、またはE残基と共に環状構造の一部であり;
vおよびwは独立して1〜1000、例えば1〜500、1〜200、1〜100、1〜50、1〜30、1〜20、または1〜10の整数であり;
uは1〜10、例えば1〜5、1〜3または1〜2の整数であり;
x、yおよびzは独立して0〜10の整数であり、例えばx+y+zの和は2、3、または6であり;そして
nは1〜5の整数である]、
ここで該ペプチドミメティック大環状化合物は表7、表7aまたは表7bのペプチドミメティック大環状化合物ではない、前記ペプチドミメティック大環状化合物。 - 次式のペプチドミメティック大環状化合物:
Xaa3、Xaa5、Xaa6、Xaa7、Xaa8、Xaa9、およびXaa10のそれぞれは個々にアミノ酸であり、ここでXaa3、Xaa5、Xaa6、Xaa7、Xaa8、Xaa9、およびXaa10の少なくとも3つは配列Phe3−X4−Glu5−Tyr6−Trp7−Ala8−Gln9−Leu10/Cba10−X11−Ala12の対応する位置におけるアミノ酸と同じアミノ酸であり、ここでそれぞれのXはアミ
ノ酸であり;
それぞれのDおよびEは独立してアミノ酸であり;
R1およびR2は独立して−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、もしくはヘテロシクロアルキルであり、置換されていないか、もしくはハロ−で置換されており;またはR1およびR2の少なくとも1つは前記のDもしくはEアミノ酸の1つのアルファ位に連結された大員環形成リンカーL’を形成しており;
L1、L2、およびL3は独立してアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、シクロアリーレン、ヘテロシクロアリーレンまたは[−R4−K−R4−]nであり、それぞれは置換されていないか、またはR5で置換されており;
それぞれのKはO、S、SO、SO2、CO、CO2、またはCONR3であり;
R3は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアリール、またはヘテロシクロアリールであり、場合によりR5で置換されており;
それぞれのR4はアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、またはヘテロアリーレンであり;
それぞれのR5は独立してハロゲン、アルキル、−OR6、−N(R6)2、−SR6、−SOR6、−SO2R6、−CO2R6、蛍光性部分、放射性同位体または療法薬であり;
それぞれのR6は独立して−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、蛍光性部分、放射性同位体または療法薬であり;
R7は−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアリール、もしくはヘテロシクロアリールであり、場合によりR5で置換されており、またはD残基と共に環状構造の一部であり;
R8は−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアリール、もしくはヘテロシクロアリールであり、場合によりR5で置換されており、またはE残基と共に環状構造の一部であり;
vは1〜1000、例えば1〜500、1〜200、1〜100、1〜50、1〜30、1〜20、または1〜10の整数であり;
wは3〜1000、例えば3〜500、3〜200、3〜100、3〜50、3〜30、3〜20、または3〜10の整数であり;そして
nは1〜5の整数である]。 - 次式のペプチドミメティック大環状化合物:
Xaa3、Xaa5、Xaa6、Xaa7、Xaa8、Xaa9、およびXaa10のそれぞれは個々にアミノ酸であり、ここでXaa3、Xaa5、Xaa6、Xaa7、X
aa8、Xaa9、およびXaa10の少なくとも3つは配列Phe3−X4−His5−Tyr6−Trp7−Ala8−Gln9−Leu10−X11−Ser12の対応する位置におけるアミノ酸と同じアミノ酸であり、ここでそれぞれのXはアミノ酸であり;
それぞれのDおよびEは独立してアミノ酸であり;
R1およびR2は独立して−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、もしくはヘテロシクロアルキルであり、置換されていないか、もしくはハロ−で置換されており;またはR1およびR2の少なくとも1つは前記のDもしくはEアミノ酸の1つのアルファ位に連結された大員環形成リンカーL’を形成しており;
それぞれのLおよびL’は独立して次式の大員環形成リンカーであり:
L1およびL2は独立してアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、シクロアリーレン、ヘテロシクロアリーレン、または[−R4−K−R4−]nであり、それぞれは場合によりR5で置換されており;
それぞれのR3は独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアリール、またはヘテロシクロアリールであり、場合によりR5で置換されており;
それぞれのR4は独立してアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、またはヘテロアリーレンであり;
それぞれのKは独立してO、S、SO、SO2、CO、CO2、またはCONR3であり;
それぞれのR5は独立してハロゲン、アルキル、−OR6、−N(R6)2、−SR6、−SOR6、−SO2R6、−CO2R6、蛍光性部分、放射性同位体または療法薬であり;
それぞれのR6は独立して−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、蛍光性部分、放射性同位体または療法薬であり;
それぞれのR7は独立して−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアリール、もしくはヘテロシクロアリールであり、場合によりR5で置換されており、またはD残基と共に環状構造の一部であり;
それぞれのR8は独立して−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアリール、もしくはヘテロシクロアリールであり、場合によりR5で置換されており、またはE残基と共に環状構造の一部であり;
それぞれのR9は独立してアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル基であり、置換されていないか、または場合によりRaおよび/またはRbで置換されており;
vは1〜1000、例えば1〜500、1〜200、1〜100、1〜50、1〜30、1〜20、または1〜10の整数であり;
wは3〜1000、例えば3〜500、3〜200、3〜100、3〜50、3〜30、3〜20、または3〜10の整数であり;そして
nは1〜5の整数である]。 - 次式のペプチドミメティック大環状化合物:
Xaa3、Xaa5、Xaa6、Xaa7、Xaa8、Xaa9、およびXaa10のそれぞれは個々にアミノ酸であり、ここでXaa3、Xaa5、Xaa6、Xaa7、Xaa8、Xaa9、およびXaa10の少なくとも3つは配列Phe3−X4−Glu5−Tyr6−Trp7−Ala8−Gln9−Leu10/Cba10−X11−Ala12の対応する位置におけるアミノ酸と同じアミノ酸であり、ここでそれぞれのXはアミノ酸であり;
それぞれのDおよびEは独立してアミノ酸であり;
R1およびR2は独立して−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、もしくはヘテロシクロアルキルであり、置換されていないか、もしくはハロ−で置換されており;またはR1およびR2の少なくとも1つは前記のDもしくはEアミノ酸の1つのアルファ位に連結された大員環形成リンカーL’を形成しており;
それぞれのLおよびL’は独立して次式の大員環形成リンカーであり:
L1およびL2は独立してアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、シクロアリーレン、ヘテロシクロアリーレン、または[−R4−K−R4−]nであり、それぞれは場合によりR5で置換されており;
R3は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアリール、またはヘテロシクロアリールであり、場合によりR5で置換されており;
それぞれのR4はアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、またはヘテロアリーレンであり;
それぞれのKはO、S、SO、SO2、CO、CO2、またはCONR3であり;
それぞれのR5は独立してハロゲン、アルキル、−OR6、−N(R6)2、−SR6、−SOR6、−SO2R6、−CO2R6、蛍光性部分、放射性同位体または療法薬であり;
それぞれのR6は独立して−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、蛍光性部分、放射性同位体または療法薬であり;
R7は−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアリール、またはヘテロシクロアリールであり、場合によりR5で置換されており、またはD残基と共に環状構造の一部であり;
R8は−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアリール、またはヘテロシクロアリールであり、場合によりR5で置換されており、またはE残基と共に環状構造の一部であり;
それぞれのR9は独立してアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル基であり、置換されていないか、または場合によりRaおよび/またはRbで置換されており;
vは1〜1000、例えば1〜500、1〜200、1〜100、1〜50、1〜30、1〜20、または1〜10の整数であり;
wは3〜1000、例えば3〜500、3〜200、3〜100、3〜50、3〜30、3〜20、または3〜10の整数であり;そして
nは1〜5の整数である]。 - 表4、4a、または4b中のアミノ酸配列からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも約60%同一であるアミノ酸配列を含むペプチドミメティック大環状化合物であって、該ペプチドミメティック大環状化合物が次式を有する、前記ペプチドミメティック大環状化合物:
それぞれのA、C、D、およびEは独立してアミノ酸であり;
Bはアミノ酸、
R1およびR2は独立して−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、もしくはヘテロシクロ
アルキルであり、置換されていないか、もしくはハロ−で置換されており;またはR1およびR2の少なくとも1つは前記のDもしくはEアミノ酸の1つのアルファ位に連結された大員環形成リンカーL’を形成しており;
それぞれのLおよびL’は独立して次式の大員環形成リンカーであり:
L1、L2およびL3は独立してアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、シクロアリーレン、ヘテロシクロアリーレン、または[−R4−K−R4−]nであり、それぞれは場合によりR5で置換されており;
それぞれのR3は独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアリール、またはヘテロシクロアリールであり、場合によりR5で置換されており;
それぞれのR4は独立してアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、またはヘテロアリーレンであり;
それぞれのKは独立してO、S、SO、SO2、CO、CO2、またはCONR3であり;
それぞれのR5は独立してハロゲン、アルキル、−OR6、−N(R6)2、−SR6、−SOR6、−SO2R6、−CO2R6、蛍光性部分、放射性同位体または療法薬であり;
それぞれのR6は独立して−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、蛍光性部分、放射性同位体または療法薬であり;
それぞれのR7は独立して−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアリール、もしくはヘテロシクロアリールであり、場合によりR5で置換されており、またはD残基と共に環状構造の一部であり;
それぞれのR8は独立して−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアリール、もしくはヘテロシクロアリールであり、場合によりR5で置換されており、またはE残基と共に環状構造の一部であり;
それぞれのR9は独立してアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル基であり、置換されていないか、または場合によりRaおよび/またはRbで置換されており;
vおよびwは独立して1〜1000、例えば1〜500、1〜200、1〜100、1〜50、1〜30、1〜20、または1〜10の整数であり;
uは1〜10、例えば1〜5、1〜3または1〜2の整数であり;
x、yおよびzは独立して0〜10の整数であり、例えばx+y+zの和は2、3、または6であり;そして
nは1〜5の整数である]。 - それぞれのLおよびL’が独立して次式:
- 次式のペプチドミメティック大環状化合物:
Xaa3、Xaa5、Xaa6、Xaa7、Xaa8、Xaa9、およびXaa10のそれぞれは個々にアミノ酸であり、ここでXaa3、Xaa5、Xaa6、Xaa7、Xaa8、Xaa9、およびXaa10の少なくとも3つは配列Phe3−X4−His5−Tyr6−Trp7−Ala8−Gln9−Leu10−X11−Ser12の対応する位置におけるアミノ酸と同じアミノ酸であり、ここでそれぞれのXはアミノ酸であり;
それぞれのDおよびEは独立してアミノ酸であり;
R1およびR2は独立して−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、もしくはヘテロシクロアルキルであり、置換されていないか、もしくはハロ−で置換されており;またはR1およびR2の少なくとも1つは前記のDもしくはEアミノ酸の1つのアルファ位に連結された大員環形成リンカーL’を形成しており;
それぞれのLまたはL’は独立して式−L1−L2−の大員環形成リンカーであり;
L1およびL2は独立してアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、シクロアリーレン、ヘテロシクロアリーレン、または[−R4−K−R4−]nであり、それぞれは場合によりR5で置換されており;
R3は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアリール、またはヘテロシクロアリールであり、場合によりR5で置換されており;
L1、L2、およびL3は独立してアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、シクロアリーレン、ヘテロシクロアリーレンまたは[−R4−K−R4−]nであり、それぞれは置換されていないか、またはR5で置換されており;
それぞれのKはO、S、SO、SO2、CO、CO2、またはCONR3であり;
それぞれのR4はアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、またはヘテロアリーレンであり;
それぞれのR5は独立してハロゲン、アルキル、−OR6、−N(R6)2、−SR6、−SOR6、−SO2R6、−CO2R6、蛍光性部分、放射性同位体または療法薬で
あり;
それぞれのR6は独立して−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、蛍光性部分、放射性同位体または療法薬であり;
R7は−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアリール、もしくはヘテロシクロアリールであり、場合によりR5で置換されており、またはD残基と共に環状構造の一部であり;
R8は−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアリール、もしくはヘテロシクロアリールであり、場合によりR5で置換されており、またはE残基と共に環状構造の一部であり;
vは1〜1000、例えば1〜500、1〜200、1〜100、1〜50、1〜30、1〜20、または1〜10の整数であり;
wは3〜1000、例えば3〜500、3〜200、3〜100、3〜50、3〜30、3〜20、または3〜10の整数であり;そして
nは1〜5の整数である]。 - Xaa5がGluまたはそのアミノ酸アナログである、請求項1、2、4、6、7、8、または11のいずれか1項に記載のペプチドミメティック大環状化合物。
- 請求項12に記載のペプチドミメティック大環状化合物であって、Xaa5がGluまたはそのアミノ酸アナログであり、該ペプチドミメティック大環状化合物がXaa5がAlaである対応するペプチドミメティック大環状化合物と対比して向上した特性、例えば向上した結合親和性、向上した可溶性、向上した細胞有効性、向上したヘリックス性、向上した細胞透過性、向上したインビボもしくはインビトロ抗腫瘍有効性、または向上したアポトーシスの誘導を有する、前記ペプチドミメティック大環状化合物。
- ペプチドミメティック大環状化合物が、wが0、1または2である対応するペプチドミメティック大環状化合物と対比してMDM2またはMDMXへの向上した結合親和性を有する、請求項1〜13のいずれか1項に記載のペプチドミメティック大環状化合物。
- ペプチドミメティック大環状化合物が、wが0、1または2である対応するペプチドミメティック大環状化合物と対比して低減したMDMX対MDM2への結合親和性の比率を有する、請求項1〜13のいずれか1項に記載のペプチドミメティック大環状化合物。
- ペプチドミメティック大環状化合物が、wが0、1または2である対応するペプチドミメティック大環状化合物と対比して向上したインビトロでのp53陽性腫瘍細胞株に対する抗腫瘍有効性を有する、請求項1〜13のいずれか1項に記載のペプチドミメティック大環状化合物。
- ペプチドミメティック大環状化合物が、wが0、1または2である対応するペプチドミメティック大環状化合物と対比して向上したインビトロでのp53陽性腫瘍細胞株におけるアポトーシスの誘導を示す、請求項1〜13のいずれか1項に記載のペプチドミメティック大環状化合物。
- ペプチドミメティック大環状化合物が、wが0、1または2である対応するペプチドミメティック大環状化合物と対比して向上したp53陽性対p53陰性または変異体腫瘍細胞株に関するインビトロ抗腫瘍有効性比率を有する、請求項1〜13のいずれか1項に記載のペプチドミメティック大環状化合物。
- ペプチドミメティック大環状化合物が、wが0、1または2である対応するペプチドミメティック大環状化合物と対比して向上したインビボでのp53陽性腫瘍に対する抗腫瘍有効性を有する、請求項1〜13のいずれか1項に記載のペプチドミメティック大環状化合物。
- ペプチドミメティック大環状化合物が、wが0、1または2である対応するペプチドミメティック大環状化合物と対比して向上したインビボでのp53陽性腫瘍におけるアポトーシスの誘導を有する、請求項1〜13のいずれか1項に記載のペプチドミメティック大環状化合物。
- ペプチドミメティック大環状化合物が、wが0、1または2である対応するペプチドミメティック大環状化合物と対比して向上した細胞透過性を有する、請求項1〜13のいずれか1項に記載のペプチドミメティック大環状化合物。
- ペプチドミメティック大環状化合物が、wが0、1または2である対応するペプチドミメティック大環状化合物と対比して向上した可溶性を有する、請求項1〜13のいずれか1項に記載のペプチドミメティック大環状化合物。
- それぞれのEが独立してAla(アラニン)、D−Ala(D−アラニン)、Aib(α−アミノイソ酪酸)、Sar(N−メチルグリシン)、およびSer(セリン)から選択されるアミノ酸である、いずれかの前記の請求項に記載のペプチドミメティック大環状化合物。
- [D]vが−Leu1−Thr2である、いずれかの前記の請求項に記載のペプチドミメティック大環状化合物。
- wが3〜10である、請求項12〜24のいずれか1項に記載のペプチドミメティック大環状化合物。
- wが3〜6である、請求項25に記載のペプチドミメティック大環状化合物。
- wが6〜10である、請求項25に記載のペプチドミメティック大環状化合物。
- wが6である、請求項27に記載のペプチドミメティック大環状化合物。
- vが1〜10である、請求項12〜24のいずれか1項に記載のペプチドミメティック大環状化合物。
- vが2〜10である、請求項24に記載のペプチドミメティック大環状化合物。
- vが2〜5である、請求項25に記載のペプチドミメティック大環状化合物。
- vが2である、請求項26に記載のペプチドミメティック大環状化合物。
- wが3〜1000、例えば3〜500、3〜200、3〜100、3〜50、3〜30、3〜20、または3〜10である、請求項1〜24のいずれか1項に記載のペプチドミメティック大環状化合物。
- ペプチドミメティック大環状化合物が表5、表7、表7a、または表7bの大環状化合物
ではない、いずれかの前記の請求項に記載のペプチドミメティック大環状化合物。 - それぞれのEがSerもしくはAlaまたはそのアナログである、いずれかの前記の請求項に記載のペプチドミメティック大環状化合物。
- アミノ酸アナログである少なくとも1個のアミノ酸を含む、いずれかの前記の請求項に記載のペプチドミメティック大環状化合物。
- 対象に前記の請求項のいずれか1項に記載のペプチドミメティック大環状化合物を投与することを含む、対象において癌を処置する方法。
- 対象においてp53および/またはMDM2および/またはMDMXの活性を調節する方法であって、該対象に前記の請求項のいずれか1項に記載のペプチドミメティック大環状化合物を投与することを含む、前記方法。
- 対象においてp53およびMDM2の間の、および/またはp53およびMDMXタンパク質の間の相互作用に拮抗する方法であって、該対象に前記の請求項のいずれか1項に記載のペプチドミメティック大環状化合物を投与することを含む、前記
方法。
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AU2018225163A1 (en) | 2017-02-22 | 2019-09-19 | Bioincept, Llc | Peptides and methods of treating dystrophy-related disorders using the same |
WO2018160178A1 (en) | 2017-03-01 | 2018-09-07 | Rgenix, Inc. | Pharmaceutically acceptable salts of b-guanidinopropionic acid with improved properties and uses thereof |
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CA3071012A1 (en) | 2017-07-17 | 2019-01-24 | Bioincept, Llc | Peptides and methods of transplantation and restorative organ function |
WO2020023502A1 (en) | 2018-07-23 | 2020-01-30 | Aileron Therapeutics, Inc. | Peptidomimetic macrocycles and uses thereof |
AU2022283808A1 (en) * | 2021-06-02 | 2023-12-07 | The Texas A&M University System | Selective small molecule agonists and partial agonists of trk receptors |
WO2023096947A1 (en) * | 2021-11-29 | 2023-06-01 | Merck Sharp & Dohme Llc | C-terminal extended p53 activator crosslinked peptidomimetic macrocycles against mdm2/mdmx |
WO2024043250A1 (ja) * | 2022-08-23 | 2024-02-29 | 富士フイルム株式会社 | 環状ペプチドまたはその塩、およびmdmx阻害剤 |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20090326192A1 (en) * | 2008-04-08 | 2009-12-31 | Aileron Therapeutics, Inc. | Biologically active peptidomimetic macrocycles |
WO2010033617A2 (en) * | 2008-09-16 | 2010-03-25 | The Research Foundation Of State University Of New York | Stapled peptides and method of synthesis |
JP2010519318A (ja) * | 2007-02-23 | 2010-06-03 | エイルロン セラピューティクス,インコーポレイテッド | トリアゾール大環状系 |
Family Cites Families (566)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4000259A (en) | 1975-06-16 | 1976-12-28 | American Home Products Corporation | Cyclic dodecapeptide analogs of somatostatin and intermediates |
US4438270A (en) | 1977-07-11 | 1984-03-20 | Merrell Toraude Et Compagnie | α-Halomethyl derivatives of α-amino acids |
US4191754A (en) | 1979-02-28 | 1980-03-04 | Merck & Co., Inc. | Bicyclic somatostatin analogs |
US4270537A (en) | 1979-11-19 | 1981-06-02 | Romaine Richard A | Automatic hypodermic syringe |
AU550730B2 (en) | 1982-03-09 | 1986-04-10 | Commonwealth Of Australia, The | Automated metal detection |
US4728726A (en) | 1982-10-04 | 1988-03-01 | The Salk Institute For Biological Studies | GRF analogs IIIb |
US4518586A (en) | 1983-01-13 | 1985-05-21 | The Salk Institute For Biological Studies | GRF Analogs III |
US5416073A (en) | 1983-08-10 | 1995-05-16 | The Adminstrators Of The Tulane Educational Fund | Growth hormone-releasing peptides and method of treating animals, therewith |
US4596556A (en) | 1985-03-25 | 1986-06-24 | Bioject, Inc. | Hypodermic injection apparatus |
US4683195A (en) | 1986-01-30 | 1987-07-28 | Cetus Corporation | Process for amplifying, detecting, and/or-cloning nucleic acid sequences |
US4683202A (en) | 1985-03-28 | 1987-07-28 | Cetus Corporation | Process for amplifying nucleic acid sequences |
US5036045A (en) | 1985-09-12 | 1991-07-30 | The University Of Virginia Alumni Patents Foundation | Method for increasing growth hormone secretion |
US4730006A (en) | 1986-01-27 | 1988-03-08 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Derivatives of 2,6-diamino-3-haloheptanedioic acid |
US4880778A (en) | 1986-05-12 | 1989-11-14 | Eastman Kodak Company | Combinations having synergistic growth hormone releasing activity and methods for use thereof |
HU206890B (en) | 1986-10-13 | 1993-01-28 | Sandoz Ag | Process for producing sugar-modified somatostatin peptide derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components |
CA1283827C (en) | 1986-12-18 | 1991-05-07 | Giorgio Cirelli | Appliance for injection of liquid formulations |
GB8704027D0 (en) | 1987-02-20 | 1987-03-25 | Owen Mumford Ltd | Syringe needle combination |
US5112808A (en) | 1987-05-11 | 1992-05-12 | American Cyanamid Company | Alkylated hormone-releasing peptides and method of treatig mammals therewith |
US4941880A (en) | 1987-06-19 | 1990-07-17 | Bioject, Inc. | Pre-filled ampule and non-invasive hypodermic injection device assembly |
US4790824A (en) | 1987-06-19 | 1988-12-13 | Bioject, Inc. | Non-invasive hypodermic injection device |
US4940460A (en) | 1987-06-19 | 1990-07-10 | Bioject, Inc. | Patient-fillable and non-invasive hypodermic injection device assembly |
US5877277A (en) | 1987-09-24 | 1999-03-02 | Biomeasure, Inc. | Octapeptide bombesin analogs |
US5453418A (en) | 1988-03-07 | 1995-09-26 | Eli Lilly And Company | Ractopamine and growth hormone combinations |
US5339163A (en) | 1988-03-16 | 1994-08-16 | Canon Kabushiki Kaisha | Automatic exposure control device using plural image plane detection areas |
WO1989009233A1 (en) | 1988-03-24 | 1989-10-05 | Terrapin Technologies, Inc. | Molecular sticks for controlling protein conformation |
US5094951A (en) | 1988-06-21 | 1992-03-10 | Chiron Corporation | Production of glucose oxidase in recombinant systems |
US5043322A (en) | 1988-07-22 | 1991-08-27 | The Salk Institute For Biological Studies | Cyclic GRF analogs |
FR2638359A1 (fr) | 1988-11-03 | 1990-05-04 | Tino Dalto | Guide de seringue avec reglage de la profondeur de penetration de l'aiguille dans la peau |
US5384309A (en) | 1989-07-17 | 1995-01-24 | Genentech, Inc. | Cyclized peptides and their use as platelet aggregation inhibitors |
US5120859A (en) | 1989-09-22 | 1992-06-09 | Genentech, Inc. | Chimeric amino acid analogues |
US5712418A (en) | 1989-10-23 | 1998-01-27 | Research Corporation Technologies, Inc. | Synthesis and use of amino acid fluorides as peptide coupling reagents |
US5650133A (en) | 1990-01-19 | 1997-07-22 | Nycomed Salutar | Macrocyclic polyaza dichelates linked through ring nitrogens via an amide or ester functionality |
US5580957A (en) | 1989-10-30 | 1996-12-03 | The Salk Institute For Biological Studies | GnRH analogs |
US5169932A (en) | 1989-10-30 | 1992-12-08 | The Salk Institute For Biological Studies | Gnrh analogs |
US5296468A (en) | 1989-10-30 | 1994-03-22 | The Salk Institute For Biological Studies | GnRH analogs |
US5352796A (en) | 1989-10-30 | 1994-10-04 | The Salk Institute For Biological Studies | Amino acids useful in making GnRH analogs |
US5064413A (en) | 1989-11-09 | 1991-11-12 | Bioject, Inc. | Needleless hypodermic injection device |
US5312335A (en) | 1989-11-09 | 1994-05-17 | Bioject Inc. | Needleless hypodermic injection device |
US5245009A (en) | 1990-03-23 | 1993-09-14 | The Salk Institute For Biological Studies | CRF antagonists |
CA2047042A1 (en) | 1990-07-19 | 1992-01-20 | John Hannah | Cyclic hiv principal neutralizing determinant peptides |
US5629020A (en) | 1994-04-22 | 1997-05-13 | Emisphere Technologies, Inc. | Modified amino acids for drug delivery |
US5714167A (en) | 1992-06-15 | 1998-02-03 | Emisphere Technologies, Inc. | Active agent transport systems |
US6331318B1 (en) | 1994-09-30 | 2001-12-18 | Emisphere Technologies Inc. | Carbon-substituted diketopiperazine delivery systems |
US5190521A (en) | 1990-08-22 | 1993-03-02 | Tecnol Medical Products, Inc. | Apparatus and method for raising a skin wheal and anesthetizing skin |
CA2089747A1 (en) | 1990-10-11 | 1992-04-12 | Gerd Schnorrenberg | Cyclopeptides, a method of preparing them, and their use as drugs |
DE69118826T2 (de) | 1990-11-27 | 1996-11-14 | Fuji Photo Film Co Ltd | Propenamidderivate, deren Polymere, Copolymere und deren Verwendung |
US5124454A (en) | 1990-11-30 | 1992-06-23 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Polycyclic diamines and method of preparation |
US5527288A (en) | 1990-12-13 | 1996-06-18 | Elan Medical Technologies Limited | Intradermal drug delivery device and method for intradermal delivery of drugs |
EP0573608A1 (en) | 1991-02-07 | 1993-12-15 | Molecumetics, Ltd. | Conformationally restricted mimetics of beta turns and beta bulges and peptides containing the same |
US5747469A (en) | 1991-03-06 | 1998-05-05 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Methods and compositions comprising DNA damaging agents and p53 |
US5744450A (en) | 1991-03-14 | 1998-04-28 | The Salk Institute For Biological Studies | GnRH analogs |
AU662731B2 (en) | 1991-04-09 | 1995-09-14 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Growth hormone releasing factor analogs |
US5262519A (en) | 1991-05-15 | 1993-11-16 | The Salk Institute For Biological Studies | GRF analogs XI |
US5364851A (en) | 1991-06-14 | 1994-11-15 | International Synthecon, Llc | Conformationally restricted biologically active peptides, methods for their production and uses thereof |
CA2072249C (en) | 1991-06-28 | 2003-06-17 | Saiko Hosokawa | Human monoclonal antibody specifically binding to surface antigen of cancer cell membrane |
GB9114949D0 (en) | 1991-07-11 | 1991-08-28 | Smithkline Beecham Plc | Novel compounds |
EP0528312B1 (en) | 1991-08-13 | 1997-07-16 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Cyclic peptides and use thereof |
GB9118204D0 (en) | 1991-08-23 | 1991-10-09 | Weston Terence E | Needle-less injector |
US7517644B1 (en) | 1991-08-23 | 2009-04-14 | Larry J. Smith | Method and compositions for cellular reprogramming |
SE9102652D0 (sv) | 1991-09-13 | 1991-09-13 | Kabi Pharmacia Ab | Injection needle arrangement |
IL103252A (en) | 1991-09-30 | 1997-03-18 | Du Pont Merck Pharma | CYCLIC COMPOUNDS USEFUL AS INHIBITORS OF PLATELET GLYCOPROTEIN IIb/IIIa AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM |
EP0552417B1 (en) | 1991-11-19 | 1999-07-07 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Cyclic peptides and use thereof |
US5328483A (en) | 1992-02-27 | 1994-07-12 | Jacoby Richard M | Intradermal injection device with medication and needle guard |
CA2196061C (en) | 1992-04-03 | 2000-06-13 | Robert H. Grubbs | High activity ruthenium or osmium metal carbene complexes for olefin metathesis reactions and synthesis thereof |
US5411860A (en) | 1992-04-07 | 1995-05-02 | The Johns Hopkins University | Amplification of human MDM2 gene in human tumors |
JPH08501280A (ja) | 1992-05-26 | 1996-02-13 | リュクスウニヴェルシテート レイデン | ヒトT細胞応答誘発組成物に用いるためのヒトp53タンパク質のペプチドおよびヒトp53タンパク質特異的細胞毒性Tリンパ球 |
US5323907A (en) | 1992-06-23 | 1994-06-28 | Multi-Comp, Inc. | Child resistant package assembly for dispensing pharmaceutical medications |
JPH07509128A (ja) | 1992-07-13 | 1995-10-12 | バイオネブラスカ・インコーポレーテッド | 組換型ポリペプチドの修飾方法 |
US5383851A (en) | 1992-07-24 | 1995-01-24 | Bioject Inc. | Needleless hypodermic injection device |
US5569189A (en) | 1992-09-28 | 1996-10-29 | Equidyne Systems, Inc. | hypodermic jet injector |
US5334144A (en) | 1992-10-30 | 1994-08-02 | Becton, Dickinson And Company | Single use disposable needleless injector |
US5371070A (en) | 1992-11-09 | 1994-12-06 | The Salk Institute For Biological Studies | Bicyclic GnRH antagonists and a method for regulating the secretion of gonadotropins |
MX9401351A (es) | 1993-02-22 | 1994-08-31 | Alza Corp | Composiciones para suministro oral para agentes activos. |
WO1994022910A1 (en) | 1993-03-29 | 1994-10-13 | The Du Pont Merck Pharmaceutical Company | CYCLIC COMPOUNDS USEFUL AS INHIBITORS OF PLATELET GLYCOPROTEIN IIb/IIIa |
US5643957A (en) | 1993-04-22 | 1997-07-01 | Emisphere Technologies, Inc. | Compounds and compositions for delivering active agents |
WO1994025482A1 (en) | 1993-04-23 | 1994-11-10 | Evans Herbert J | Polypeptides that include conformation-constraining groups which flank a protein-protein interaction site |
US5446128A (en) | 1993-06-18 | 1995-08-29 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Alpha-helix mimetics and methods relating thereto |
ATE284413T1 (de) | 1993-08-09 | 2004-12-15 | Sod Conseils Rech Applic | Therapeutische peptid derivate |
US5622852A (en) | 1994-10-31 | 1997-04-22 | Washington University | Bcl-x/Bcl-2 associated cell death regulator |
US5536814A (en) | 1993-09-27 | 1996-07-16 | La Jolla Cancer Research Foundation | Integrin-binding peptides |
JPH09505735A (ja) | 1993-11-22 | 1997-06-10 | オニックス ファーマシューティカルズ,インコーポレイティド | p53−結合性ポリペプチド及びそれをコードするポリヌクレオチド |
US6287787B1 (en) | 1993-11-24 | 2001-09-11 | Torrey Pines Institute For Molecular Studies | Dimeric oligopeptide mixture sets |
EP0746557A4 (en) | 1994-02-18 | 1997-05-02 | Cell Therapeutics Inc | INTRACELLULAR SIGNALING MEDIATORS |
WO1995024176A1 (en) | 1994-03-07 | 1995-09-14 | Bioject, Inc. | Ampule filling device |
US5466220A (en) | 1994-03-08 | 1995-11-14 | Bioject, Inc. | Drug vial mixing and transfer device |
US5506207A (en) | 1994-03-18 | 1996-04-09 | The Salk Institute For Biological Studies | GNRH antagonists XIII |
US5824483A (en) | 1994-05-18 | 1998-10-20 | Pence Inc. | Conformationally-restricted combinatiorial library composition and method |
JP3166482B2 (ja) | 1994-06-07 | 2001-05-14 | 日産自動車株式会社 | 反射干渉作用を有する発色構造体 |
IL109943A (en) | 1994-06-08 | 2006-08-01 | Develogen Israel Ltd | Conformationally constrained backbone cyclized peptide analogs |
US6407059B1 (en) | 1994-06-08 | 2002-06-18 | Peptor Limited | Conformationally constrained backbone cyclized peptide analogs |
US5807746A (en) | 1994-06-13 | 1998-09-15 | Vanderbilt University | Method for importing biologically active molecules into cells |
US7553929B2 (en) | 1994-06-13 | 2009-06-30 | Vanderbilt University | Cell permeable peptides for inhibition of inflammatory reactions and methods of use |
US5770377A (en) | 1994-07-20 | 1998-06-23 | University Of Dundee | Interruption of binding of MDM2 and P53 protein and therapeutic application thereof |
US5702908A (en) | 1994-07-20 | 1997-12-30 | University Of Dundee | Interruption of binding of MDM2 and p53 protein and therapeutic application thereof |
CN100472213C (zh) | 1994-09-19 | 2009-03-25 | 里卡尔多·J·莫罗 | 癌症的检测和治疗 |
CA2158782C (en) | 1994-09-23 | 2010-01-12 | Pierrette Gaudreau | Marker for growth hormone-releasing factor receptors |
US5681928A (en) | 1994-12-16 | 1997-10-28 | The Salk Institute For Biological Studies | Betides and methods for screening peptides using same |
AU719001B2 (en) | 1994-12-29 | 2000-05-04 | Massachusetts Institute Of Technology | Chimeric DNA-binding proteins |
US5599302A (en) | 1995-01-09 | 1997-02-04 | Medi-Ject Corporation | Medical injection system and method, gas spring thereof and launching device using gas spring |
US5792747A (en) | 1995-01-24 | 1998-08-11 | The Administrators Of The Tulane Educational Fund | Highly potent agonists of growth hormone releasing hormone |
US6169073B1 (en) | 1995-02-16 | 2001-01-02 | Bayer Corporation | Peptides and peptidomimetics with structural similarity to human p53 that activate p53 function |
EP0729972A1 (de) | 1995-02-28 | 1996-09-04 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Tetrahydronaphthalin-Peptidderivate |
US6514942B1 (en) | 1995-03-14 | 2003-02-04 | The Board Of Regents, The University Of Texas System | Methods and compositions for stimulating T-lymphocytes |
US5675001A (en) | 1995-03-14 | 1997-10-07 | Hoffman/Barrett, L.L.C. | Heteroatom-functionalized porphyrazines and multimetallic complexes and polymers derived therefrom |
US5700775A (en) | 1995-03-24 | 1997-12-23 | Gutniak; Mark K. | Method and treatment composition for decreasing patient time in catabolic state after traumatic injury |
US6090958A (en) | 1995-03-31 | 2000-07-18 | Emisphere Technologies, Inc. | Compounds and compositions for delivering active agents |
CN1151836C (zh) | 1995-03-31 | 2004-06-02 | 艾米斯菲尔技术有限公司 | 用作传送活性剂的化合物和组合物 |
US5650386A (en) | 1995-03-31 | 1997-07-22 | Emisphere Technologies, Inc. | Compositions for oral delivery of active agents |
US5731408A (en) | 1995-04-10 | 1998-03-24 | Arizona Board Of Regents On Behalf Of The University Of Arizona | Peptides having potent antagonist and agonist bioactivities at melanocortin receptors |
US6054556A (en) | 1995-04-10 | 2000-04-25 | The Arizona Board Of Regents On Behalf Of The University Of Arizona | Melanocortin receptor antagonists and agonists |
CA2218173A1 (en) | 1995-04-14 | 1996-10-17 | The Administrators Of The Tulane Educational Fund | Analogs of growth hormone-releasing factor |
US5672584A (en) | 1995-04-25 | 1997-09-30 | The University Of Kansas | Cyclic prodrugs of peptides and peptide nucleic acids having improved metabolic stability and cell membrane permeability |
EP0832096B1 (en) | 1995-05-04 | 2001-07-18 | The Scripps Research Institute | Synthesis of proteins by native chemical ligation |
US6184344B1 (en) | 1995-05-04 | 2001-02-06 | The Scripps Research Institute | Synthesis of proteins by native chemical ligation |
DK0828758T3 (da) | 1995-05-26 | 2002-01-07 | Theratechnologies Inc | Kimæriske fedtlegeme-pro-GRF-analoger med forøget biologisk potensering |
US5730723A (en) | 1995-10-10 | 1998-03-24 | Visionary Medical Products Corporation, Inc. | Gas pressured needle-less injection device and method |
US6020311A (en) | 1995-05-26 | 2000-02-01 | Theratechnologies, Inc. | GRF analogs with increased biological potency |
US6458764B1 (en) | 1995-05-26 | 2002-10-01 | Theratechnologies Inc. | GRF analogs with increased biological potency |
US5817789A (en) | 1995-06-06 | 1998-10-06 | Transkaryotic Therapies, Inc. | Chimeric proteins for use in transport of a selected substance into cells |
US6413994B1 (en) | 1999-02-22 | 2002-07-02 | The Salk Institute For Biological Studies | Modulators of peroxisome proliferator activated receptor-gamma, and methods for the use thereof |
US6051554A (en) | 1995-06-07 | 2000-04-18 | Peptor Limited | Conformationally constrained backbone cyclized somatostatin analogs |
US5811515A (en) | 1995-06-12 | 1998-09-22 | California Institute Of Technology | Synthesis of conformationally restricted amino acids, peptides, and peptidomimetics by catalytic ring closing metathesis |
FR2738151B1 (fr) | 1995-09-04 | 1997-09-26 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Antagonistes de l'activite oncogenique de la proteine mdm2, et leur utilisation dans le traitement des cancers |
EP0766966A3 (en) | 1995-09-08 | 2001-02-28 | Eli Lilly And Company | Method of treating insulin resistance |
US5750499A (en) | 1995-10-18 | 1998-05-12 | The Salk Institute For Biological Studies | Receptor-selective somatostatin analogs |
GB9521544D0 (en) | 1995-10-20 | 1995-12-20 | Univ Dundee | Activation of P53 protein and therapeutic applications thereof |
US5840833A (en) | 1995-10-27 | 1998-11-24 | Molecumetics, Ltd | Alpha-helix mimetics and methods relating thereto |
US6123964A (en) | 1995-10-27 | 2000-09-26 | Merck & Co., Inc. | Wet granulation formulation of a growth hormone secretagogue |
ATE424412T1 (de) | 1995-12-22 | 2009-03-15 | Novo Nordisk As | Verbindungen mit wachstumshormon-freisetzenden eigenschaften |
US5807983A (en) | 1995-12-28 | 1998-09-15 | The Salk Institute For Biological Studies | GNRH antagonist betides |
US5893397A (en) | 1996-01-12 | 1999-04-13 | Bioject Inc. | Medication vial/syringe liquid-transfer apparatus |
WO1997026002A1 (en) | 1996-01-17 | 1997-07-24 | California Institute Of Technology | Synthesis of conformationally restricted amino acids, peptides and peptidomimetics by catalytic ring closing metathesis |
US5849954A (en) | 1996-01-18 | 1998-12-15 | Research Corporation Technologies, Inc. | Method of peptide synthesis |
AU4385696A (en) | 1996-01-18 | 1997-08-11 | Christian Gronhoj Larsen | Synthetic il-10 analogues |
US5849691A (en) | 1996-02-20 | 1998-12-15 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Peptidomimetic inhibitors of cathepsin D and plasmepsins I and II |
SI9720025A (sl) | 1996-03-29 | 1999-08-31 | Emishphere Technologies, Inc. | Spojine in sestavki za prenos aktivne snovi |
GB9607549D0 (en) | 1996-04-11 | 1996-06-12 | Weston Medical Ltd | Spring-powered dispensing device |
JP3792777B2 (ja) | 1996-05-10 | 2006-07-05 | 株式会社カネカ | 1−アルコキシカルボニル−3−フェニルプロピル誘導体の製造方法 |
WO1997044042A1 (en) | 1996-05-22 | 1997-11-27 | Arch Development Corporation | Sleep quality improvement using a growth hormone secretagogue |
US5817752A (en) | 1996-06-06 | 1998-10-06 | La Jolla Pharmaceutical Company | Cyclic polypeptides comprising a thioether linkage and methods for their preparation |
ATE185146T1 (de) | 1996-06-14 | 1999-10-15 | Takeda Chemical Industries Ltd | Verfahren zur entfernung von n-terminalem methionin |
US5817627A (en) | 1996-06-14 | 1998-10-06 | Theratechnologies Inc. | Long-acting galenical formulation for GRF peptides |
US5663316A (en) | 1996-06-18 | 1997-09-02 | Clontech Laboratories, Inc. | BBC6 gene for regulation of cell death |
WO1998001467A2 (en) | 1996-07-05 | 1998-01-15 | Novartis Ag | Inhibitors of the interaction between p53 and mdm2 |
US7083983B2 (en) | 1996-07-05 | 2006-08-01 | Cancer Research Campaign Technology Limited | Inhibitors of the interaction between P53 and MDM2 |
US5922770A (en) | 1996-07-22 | 1999-07-13 | Novo Nordisk A/S | Compounds with growth hormone releasing properties |
US5955593A (en) | 1996-09-09 | 1999-09-21 | Washington University | BH3 interacting domain death agonist |
US20020064546A1 (en) | 1996-09-13 | 2002-05-30 | J. Milton Harris | Degradable poly(ethylene glycol) hydrogels with controlled half-life and precursors therefor |
US5965703A (en) | 1996-09-20 | 1999-10-12 | Idun Pharmaceuticals | Human bad polypeptides, encoding nucleic acids and methods of use |
GB9619757D0 (en) | 1996-09-21 | 1996-11-06 | Knoll Ag | Chemical process |
US5856445A (en) | 1996-10-18 | 1999-01-05 | Washington University | Serine substituted mutants of BCL-XL /BCL-2 associated cell death regulator |
WO1998017625A1 (fr) | 1996-10-22 | 1998-04-30 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Nouveaux remedes pour des maladies infectieuses |
US6271198B1 (en) | 1996-11-06 | 2001-08-07 | Genentech, Inc. | Constrained helical peptides and methods of making same |
WO1998022122A1 (en) | 1996-11-21 | 1998-05-28 | Promega Corporation | Alkyl peptide amides and applications |
US6313088B1 (en) | 1997-02-07 | 2001-11-06 | Emisphere Technologies, Inc. | 8-[(2-hydroxy-4-methoxy benzoyl) amino]-octanoic acid compositions for delivering active agents |
US6060513A (en) | 1997-02-07 | 2000-05-09 | Emisphere Technologies, Inc. | Compounds and compositions for delivering active agents |
CN1252808A (zh) | 1997-02-20 | 2000-05-10 | 耶达研究及发展有限公司 | 抗病原合成肽及包含该肽类的组合物 |
US6849428B1 (en) | 1997-03-05 | 2005-02-01 | New England Biolabs, Inc. | Intein-mediated protein ligation of expressed proteins |
US6635740B1 (en) | 1997-03-27 | 2003-10-21 | Board Of Supervisors Of Louisiana State University And Agricultural And Mechanical College | Ligand/lytic peptide compositions and methods of use |
WO1998046631A1 (en) | 1997-04-11 | 1998-10-22 | Eli Lilly And Company | Combinatorial libraries of peptidomimetic macrocycles and processes therefor |
GB9708092D0 (en) | 1997-04-22 | 1997-06-11 | Univ Dundee | Materials and methods relating to inhibiting the interaction of p53 and mdm2 |
US6329368B1 (en) | 1997-05-09 | 2001-12-11 | The Regents Of The University Of California | Endocrine modulation with positive modulators of AMPA type glutamate receptors |
US5993412A (en) | 1997-05-19 | 1999-11-30 | Bioject, Inc. | Injection apparatus |
US6127341A (en) | 1997-06-20 | 2000-10-03 | Novo Nordisk A/S | Compounds with growth hormone releasing properties |
US6248358B1 (en) | 1998-08-25 | 2001-06-19 | Columbia Laboratories, Inc. | Bioadhesive progressive hydration tablets and methods of making and using the same |
JP2001524301A (ja) | 1997-09-17 | 2001-12-04 | ザ・ワルター・アンド・エリザ・ホール・インスティテュート・オヴ・メディカル・リサーチ | 新規治療用分子 |
WO1999016790A1 (en) * | 1997-09-26 | 1999-04-08 | University Technologies International, Inc. | Use of the tumour suppressor gene p33ing1 for modulation of p53 activity and in tumour diagnosis |
US6165732A (en) | 1997-10-14 | 2000-12-26 | Washington University | Method for identifying apoptosis modulating compounds |
US6875594B2 (en) | 1997-11-13 | 2005-04-05 | The Rockefeller University | Methods of ligating expressed proteins |
US6177076B1 (en) | 1997-12-09 | 2001-01-23 | Thomas Jefferson University | Method of treating bladder cancer with wild type vaccinia virus |
DE69913316T2 (de) | 1998-01-07 | 2004-11-18 | Debio Recherche Pharmaceutique S.A. | Abbaubare, heterobifunktionelle polyethylenglykolacrylate, sowie damit herstellbare gele und konjugate |
IT1298087B1 (it) | 1998-01-08 | 1999-12-20 | Fiderm S R L | Dispositivo per il controllo della profondita' di penetrazione di un ago, in particolare applicabile ad una siringa per iniezioni |
US6030997A (en) | 1998-01-21 | 2000-02-29 | Eilat; Eran | Acid labile prodrugs |
ATE262926T1 (de) | 1998-01-29 | 2004-04-15 | Poly Med Inc | Asorbierbare mikropartikel |
ATE240121T1 (de) | 1998-01-29 | 2003-05-15 | Kinerton Ltd | Verfahren zur herstellung von absorbierbaren mikropartikeln |
CA2321026A1 (en) | 1998-03-09 | 1999-09-16 | Zealand Pharmaceuticals A/S | Pharmacologically active peptide conjugates having a reduced tendency towards enzymatic hydrolysis |
AU767185B2 (en) | 1998-03-23 | 2003-11-06 | President And Fellows Of Harvard College | Synthesis of compounds and libraries of compounds |
UA72460C2 (en) | 1998-04-15 | 2005-03-15 | Aventic Pharmaceuticals Inc | A process for the preparation of polymer- bound cyclic peptides |
US6190699B1 (en) | 1998-05-08 | 2001-02-20 | Nzl Corporation | Method of incorporating proteins or peptides into a matrix and administration thereof through mucosa |
CA2319495A1 (en) | 1998-06-08 | 1999-12-16 | Advanced Medicine, Inc. | Multibinding inhibitors of microsomal triglyceride transferase protein |
US6326354B1 (en) | 1998-08-19 | 2001-12-04 | Washington University | Modulation of apoptosis with bid |
US7173005B2 (en) | 1998-09-02 | 2007-02-06 | Antyra Inc. | Insulin and IGF-1 receptor agonists and antagonists |
US6194402B1 (en) | 1998-09-02 | 2001-02-27 | Merck & Co., Inc. | Enhancement of return to independent living status with a growth hormone secretagogue |
US6572856B1 (en) | 1998-09-10 | 2003-06-03 | The University Of Virginia Patent Foundation | Methods for the prevention and treatment of cancer using anti-C3b(i) antibodies |
US6696063B1 (en) | 1998-12-30 | 2004-02-24 | Applied Research Systems Ars Holding N.V. | Treatment of HIV-associated dysmorphia/dysmetabolic syndrome (HADDS) with or without lipodystrophy |
ATE380548T1 (de) | 1999-01-29 | 2007-12-15 | Univ Illinois | Verwendung von p53 inhibitoren zur behandlung von nebenerscheinungen bei der krebstherapie |
US6372490B1 (en) | 1999-02-23 | 2002-04-16 | Curagen Corporation | Nucleic acid encoding the MDM interacting protein |
JP2003503008A (ja) | 1999-03-01 | 2003-01-28 | バリアジェニックス インコーポレーテッド | Rna分子をターゲティングする方法 |
SK13082001A3 (sk) | 1999-03-29 | 2002-03-05 | The Procter & Gamble Company | Cyklický peptidový analóg a jeho výroba |
US6444425B1 (en) | 1999-04-02 | 2002-09-03 | Corixa Corporation | Compounds for therapy and diagnosis of lung cancer and methods for their use |
US6713280B1 (en) | 1999-04-07 | 2004-03-30 | Thomas Jefferson University | Enhancement of peptide cellular uptake |
CA2306720A1 (en) | 1999-04-27 | 2000-10-27 | Philip White | Supplement for restoring growth hormone levels |
US20090175821A1 (en) | 1999-05-17 | 2009-07-09 | Bridon Dominique P | Modified therapeutic peptides with extended half-lives in vivo |
CA2505617A1 (en) | 1999-05-17 | 2000-11-23 | Conjuchem Inc. | Modified secretin and method of synthesizing thereof |
US7192713B1 (en) | 1999-05-18 | 2007-03-20 | President And Fellows Of Harvard College | Stabilized compounds having secondary structure motifs |
ES2273699T3 (es) | 1999-05-24 | 2007-05-16 | Introgen Therapeutics, Inc. | Metodos y composiciones para terapia genetica no viral para el tratamiento de enfermedades hiperproliferativas. |
CA2378943C (en) | 1999-07-26 | 2012-09-18 | Baylor College Of Medicine | Super-active porcine growth hormone releasing hormone analog |
US6461634B1 (en) | 1999-08-20 | 2002-10-08 | Edward Marshall | Food-based delivery of HGH-stimulating and other nutritional supplements |
US20080032931A1 (en) | 1999-08-25 | 2008-02-07 | Steward Lance E | Activatable clostridial toxins |
US6696418B1 (en) | 1999-09-01 | 2004-02-24 | Pfizer Inc. | Somatostatin antagonists and agonists that act at the SST subtype 2 receptor |
US20020016298A1 (en) | 1999-09-01 | 2002-02-07 | Hay Bruce A. | Somatostatin antagonists and agonists that act at the sst subtype 2 receptor |
US20030181367A1 (en) | 1999-09-27 | 2003-09-25 | O'mahony Daniel | Conjugates of membrane translocating agents and pharmaceutically active agents |
JP4800537B2 (ja) | 1999-11-22 | 2011-10-26 | ザイモジェネティクス, インコーポレイテッド | Zsig33によるペプチド−受容体複合体の形成方法 |
US6831155B2 (en) | 1999-12-08 | 2004-12-14 | President And Fellows Of Harvard College | Inhibition of p53 degradation |
US6348558B1 (en) | 1999-12-10 | 2002-02-19 | Shearwater Corporation | Hydrolytically degradable polymers and hydrogels made therefrom |
US6579967B1 (en) | 1999-12-14 | 2003-06-17 | The Salk Institute For Biological Studies | Receptor-selective somatostatin analogs |
WO2001044807A1 (fr) | 1999-12-16 | 2001-06-21 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Methode de selection d'un remede contre le cancer utilisant des domaines d'interaction de p53 et de la mortaline |
GB0018891D0 (en) | 2000-08-01 | 2000-09-20 | Novartis Ag | Organic compounds |
US20010020012A1 (en) | 2000-02-01 | 2001-09-06 | Andersen Maibritt Bansholm | Use of compounds for the regulation of food intake |
DE10009341A1 (de) | 2000-02-22 | 2001-09-06 | Florian Kern | Verfahren zur antigen-spezifischen Stimulation von T-Lymphozyten |
US6495674B1 (en) | 2000-02-25 | 2002-12-17 | The Salk Institute For Biological Studies | Evectins and their use |
US20020002198A1 (en) | 2000-04-17 | 2002-01-03 | Parr Tyler B. | Chemical synergy to elevate growth hormone release in vertebrates |
US6495589B2 (en) | 2000-04-28 | 2002-12-17 | Pfizer Inc. | Somatostatin antagonists and agonists that act at the SST subtype 2 receptor |
US6897286B2 (en) | 2000-05-11 | 2005-05-24 | Zymogenetics, Inc. | Zsig33-like peptides |
CA2380423A1 (en) | 2000-05-17 | 2001-11-22 | Bionebraska, Inc. | Peptide pharmaceutical formulations |
ATE446758T1 (de) | 2000-05-31 | 2009-11-15 | Pfizer Prod Inc | Verwendung von wachstumshormonsekretagoga zur förderung der beweglichkeit des verdauungstrakts |
IL143690A0 (en) | 2000-06-19 | 2002-04-21 | Pfizer Prod Inc | The use of growth hormone secretagogues to treat systemic lupus erythematosus and inflammatory bowel disease |
IL143942A0 (en) | 2000-06-29 | 2002-04-21 | Pfizer Prod Inc | Use of growth hormone secretagogues for treatment of physical performance decline |
US7166712B2 (en) | 2000-07-12 | 2007-01-23 | Philadelphia, Health And Education Corporation | Mammalian MDM2 binding proteins and uses thereof |
IL144468A0 (en) | 2000-07-27 | 2002-05-23 | Pfizer Prod Inc | Use of growth hormone secretagogues for improvement of functional health status |
US7049290B2 (en) | 2000-07-28 | 2006-05-23 | Universität Zürich | Essential downstream component of the wingless signaling pathway and therapeutic and diagnostic applications based thereon |
WO2002010195A2 (en) | 2000-08-02 | 2002-02-07 | Theratechnologies Inc. | Modified peptides with increased potency |
US20040228866A1 (en) | 2000-08-04 | 2004-11-18 | Ludwig Institute For Cancer Research | Suppressor genes |
US6703382B2 (en) | 2000-08-16 | 2004-03-09 | Georgetown University Medical Center | Small molecule inhibitors targeted at Bcl-2 |
CA2420535A1 (en) | 2000-08-30 | 2002-03-07 | Mary Tanya Am Ende | Sustained release formulations for growth hormone secretagogues |
IL145106A0 (en) | 2000-08-30 | 2002-06-30 | Pfizer Prod Inc | Intermittent administration of a geowth hormone secretagogue |
CA2412279A1 (en) | 2000-09-08 | 2002-03-14 | Gryphon Therapeutics, Inc. | "pseudo"-native chemical ligation |
US6720330B2 (en) | 2000-11-17 | 2004-04-13 | Pfizer Inc. | Somatostatin antagonists and agonists that act at the SST subtype 2 receptor |
US20030074679A1 (en) | 2000-12-12 | 2003-04-17 | Schwartz Robert J. | Administration of nucleic acid sequence to female animal to enhance growth in offspring |
WO2002064790A2 (en) | 2000-12-19 | 2002-08-22 | The Johns Hopkins University | Jfy1 protein induces rapid apoptosis |
US20020091090A1 (en) | 2000-12-28 | 2002-07-11 | Cole Bridget M. | Somatostatin antagonists and agonists |
CU23157A1 (es) | 2001-01-03 | 2006-07-18 | Ct Ingenieria Genetica Biotech | COMPOSICION FARMACéUTICA PARA EL TRATAMIENTO DEL DANO TISULAR DEBIDO A FALTA DE IRRIGACION SANGUINEA ARTERIAL |
CN101696240A (zh) | 2001-02-02 | 2010-04-21 | 康久化学生物技术公司 | 长效生长激素释放因子衍生物 |
JP4310106B2 (ja) | 2001-02-23 | 2009-08-05 | ポリファー リミテッド | 抗菌活性を有するテンプレート結合ペプチド擬似体 |
GB0104588D0 (en) | 2001-02-24 | 2001-04-11 | Univ Dundee | Novel p-53 inducible protein |
DE10109813A1 (de) | 2001-03-01 | 2002-09-12 | Thomas Stanislawski | Tumor-Peptidantigen aus humanem mdm2 Proto-Onkogen |
AU2002252246A1 (en) | 2001-03-09 | 2002-09-24 | University Of Louisville | Helicomimetics and stabilized lxxll peptidomimetics |
US7019109B2 (en) | 2001-03-16 | 2006-03-28 | The Salk Institute For Bilogical Studies | SSTR1-selective analogs |
IL158051A0 (en) | 2001-04-09 | 2004-03-28 | Univ Tulane | Somatostatin agonists |
US6368617B1 (en) | 2001-05-15 | 2002-04-09 | Reliv' International, Inc. | Dietary supplement |
EP1392441B1 (en) | 2001-06-05 | 2008-07-23 | Elan Pharma International Limited | System and method for milling materials |
WO2003004068A1 (en) | 2001-07-06 | 2003-01-16 | Auckland Uniservices Limited | Hypertension treatment |
EP1422215A4 (en) | 2001-08-08 | 2005-07-06 | Kaneka Corp | PROCESS FOR PRODUCING OPTICALLY ACTIVE 2-SUBSTITUTED CARBOXYLIC ACID |
US20040106548A1 (en) | 2001-09-07 | 2004-06-03 | Schmidt Michelle A | Conformationally constrained labeled peptides for imaging and therapy |
EP1578901A4 (en) | 2001-09-07 | 2006-03-29 | Baylor College Medicine | LINEAR DNA FRAGMENTS FOR GENE EXPRESSION |
US20020045192A1 (en) | 2001-09-19 | 2002-04-18 | St. Jude Children's Research Hospital | Arf and HDM2 interaction domains and methods of use thereof |
EP1312363A1 (en) | 2001-09-28 | 2003-05-21 | Pfizer Products Inc. | Methods of treatment and kits comprising a growth hormone secretagogue |
US20030083241A1 (en) | 2001-11-01 | 2003-05-01 | Young Charles W. | Use of somatostatin receptor agonists in the treatment of human disorders of sleep hypoxia and oxygen deprivation |
CN101157924A (zh) | 2001-12-11 | 2008-04-09 | 人体基因组科学有限公司 | 嗜中性白细胞因子α |
EP1321474A1 (en) | 2001-12-18 | 2003-06-25 | Universite De Geneve | A method for inducing apoptosis |
JP4562394B2 (ja) | 2001-12-18 | 2010-10-13 | アリゼ、ファルマ、エスアーエス | 非アシル化グレリンを含む医薬組成物およびその治療的使用 |
AU2002367160A1 (en) | 2001-12-24 | 2003-07-15 | Auckland Uniservices Limited | Therapy for growth hormone induced insulin resistance in juveniles with growth disorders |
EP1469871A4 (en) | 2001-12-31 | 2006-08-23 | Dana Farber Cancer Inst Inc | METHOD FOR TREATING APOPTOSIS AND COMPOSITIONS THEREFOR |
WO2003059933A2 (en) | 2002-01-03 | 2003-07-24 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem | Conformationally constrained c-backbone cyclic peptides |
MXPA04007638A (es) | 2002-02-07 | 2004-12-06 | Baylor College Medicine | Desarrollo modificado de la glandula pituitaria en productos de madres animales prenadas, tratadas con terapia de hormona liberadora de hormona del crecimiento. |
AU2003219787A1 (en) | 2002-02-14 | 2003-09-04 | Bayer Pharmaceuticals Corporation | Formulation strategies in stabilizing peptides in organic solvents and in dried states |
WO2003070892A2 (en) | 2002-02-15 | 2003-08-28 | The Regents Of The University Of Michigan | Inhibitors of rgs proteins |
US20030166138A1 (en) | 2002-02-21 | 2003-09-04 | Todd Kinsella | Cyclic peptides and analogs useful to treat allergies |
AU2003227066A1 (en) | 2002-03-26 | 2003-10-08 | Bayer Aktiengesellschaft | Diagnostics and therapeutics for diseases associated with growth hormone secretagogue receptor (ghs) |
US7498134B2 (en) | 2002-03-30 | 2009-03-03 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | HAUSP-Mdm2 interaction and uses thereof |
RU2004133894A (ru) | 2002-04-22 | 2005-04-20 | Юниверсити Оф Флорида (Us) | Функционализированные наночастицы и способы их применения |
AU2003235504A1 (en) | 2002-05-13 | 2003-11-11 | 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. | Method for cytoprotection through mdm2 and hdm2 inhibition |
WO2003102538A2 (en) | 2002-05-30 | 2003-12-11 | European Molecular Biology Laboratory | Combinatorial chemical library ii |
KR101138643B1 (ko) | 2002-05-30 | 2012-04-26 | 더 스크립스 리서치 인스티튜트 | 구리 촉매 작용하에서의 아지드와 아세틸렌과의 리게이션 |
US7208154B2 (en) | 2002-06-03 | 2007-04-24 | Regents Of The University Of Michigan | Methods and compositions for the treatment of MHC-associated conditions |
SE0201863D0 (en) | 2002-06-18 | 2002-06-18 | Cepep Ab | Cell penetrating peptides |
AU2003253883A1 (en) | 2002-07-15 | 2004-02-02 | The Johns Hopkins University | Neuronal and optic nerve gene expression patterns |
WO2004009614A2 (en) | 2002-07-24 | 2004-01-29 | The Salk Institute For Biological Studies | Receptor (sstr4)- selective somatostatin analogs |
JPWO2004022766A1 (ja) | 2002-09-06 | 2005-12-22 | 株式会社カネカ | L−α−メチルシステイン誘導体の製造方法 |
US20040171809A1 (en) | 2002-09-09 | 2004-09-02 | Korsmeyer Stanley J. | BH3 peptides and method of use thereof |
RU2005111253A (ru) | 2002-09-18 | 2005-11-20 | Сантр Оспиталье Де Л` Юниверсите Де Монреаль (Схюм) (Ca) | Аналоги ghrh |
WO2004026896A2 (en) | 2002-09-23 | 2004-04-01 | Medivir Ab | Hcv ns-3 serine protease inhibitors |
CA2500665A1 (en) | 2002-10-07 | 2004-04-22 | Zymogenetics, Inc. | Methods of regulating body weight |
ATE537186T1 (de) | 2002-10-07 | 2011-12-15 | Ludwig Inst For Cancer Res Ltd | P53-bindendes polypeptid |
EP1407779A1 (en) | 2002-10-10 | 2004-04-14 | Gastrotech A/S | Use of ghrelin for treating low body weight and body fat in gastrectomized individuals |
DE10393514T5 (de) | 2002-10-24 | 2005-09-29 | Dow Global Technologies, Inc., Midland | Stabilisierung von Produktmischungen aus der Olefinmetathese |
KR100996996B1 (ko) | 2002-11-07 | 2010-11-25 | 코산 바이오사이언시즈, 인코포레이티드 | 트랜스-9,10-디히드로에포틸론 c 및 d, 그것의 유사체 및 그것의 제조 방법 |
CN1711084B (zh) | 2002-11-08 | 2010-04-28 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 作为ppar激动剂的取代4-烷氧基噁唑衍生物 |
US20050227932A1 (en) | 2002-11-13 | 2005-10-13 | Tianbao Lu | Combinational therapy involving a small molecule inhibitor of the MDM2: p53 interaction |
US7166575B2 (en) | 2002-12-17 | 2007-01-23 | Nastech Pharmaceutical Company Inc. | Compositions and methods for enhanced mucosal delivery of peptide YY and methods for treating and preventing obesity |
CA2511144A1 (en) | 2002-12-20 | 2004-07-08 | 7Tm Pharma A/S | Ghrelin receptor inverse agonist for regulation of feeding behaviours |
WO2004058804A1 (en) | 2002-12-24 | 2004-07-15 | Walter And Eliza Hall Institute Of Medical Research | Peptides and therapeutic uses thereof |
EP1581904A2 (en) | 2003-01-08 | 2005-10-05 | Xencor, Inc. | Novel proteins with altered immunogenicity |
US20040231909A1 (en) | 2003-01-15 | 2004-11-25 | Tai-Yang Luh | Motorized vehicle having forward and backward differential structure |
US20040204358A1 (en) | 2003-01-28 | 2004-10-14 | Advisys, Inc. | Reducing culling in herd animals growth hormone releasing hormone (GHRH) |
WO2004067548A2 (en) | 2003-01-31 | 2004-08-12 | Theratechnologies Inc. | Chemically modified metabolites of regulatory peptides and methods of producing and using same |
WO2004073729A1 (ja) | 2003-02-21 | 2004-09-02 | Translational Research Ltd. | 薬物の経鼻投与用組成物 |
US20060159692A1 (en) | 2003-02-26 | 2006-07-20 | Yoichi Taya | Transcriptional factor inducing apoptosis in cancer cell |
EP1452868A2 (en) | 2003-02-27 | 2004-09-01 | Pepscan Systems B.V. | Method for selecting a candidate drug compound |
US20070060512A1 (en) | 2003-03-04 | 2007-03-15 | Homayoun Sadeghi | Dipeptidyl-peptidase protected protein |
WO2004084943A1 (en) | 2003-03-19 | 2004-10-07 | Beth Israel Deaconess Medical Center, Inc | Use of antagonists of ghrelin or ghrelin receptor to treat intestinal inflammation |
US7632920B2 (en) | 2003-04-10 | 2009-12-15 | Schering Corporation | Soluble, stable form of HDM2, crystalline forms thereof and methods of use thereof |
DK2604621T3 (en) | 2003-05-01 | 2016-02-01 | Cornell Res Foundation Inc | Process and carrier complexes for delivering molecules to cells. |
CN102174102A (zh) | 2003-05-15 | 2011-09-07 | 塔夫茨大学信托人 | 肽和多肽药物的稳定类似物 |
EP2382984A3 (en) | 2003-05-29 | 2011-11-23 | Theratechnologies Inc. | GRF analog compositions and their use |
AU2003902743A0 (en) | 2003-06-02 | 2003-06-19 | Promics Pty Limited | Process for the preparation of cyclic peptides |
US20050031549A1 (en) | 2003-06-09 | 2005-02-10 | Nastech Pharmaceutical Company Inc. | Compositions and methods for enhanced mucosal delivery of growth hormone |
USRE42624E1 (en) | 2003-06-18 | 2011-08-16 | Tranzyme Pharma Inc. | Methods of using macrocyclic modulators of the ghrelin receptor |
US7476653B2 (en) | 2003-06-18 | 2009-01-13 | Tranzyme Pharma, Inc. | Macrocyclic modulators of the ghrelin receptor |
US20090198050A1 (en) | 2003-06-18 | 2009-08-06 | Tranzyme Pharma Inc. | Macrocyclic Modulators of the Ghrelin Receptor |
DE602004025569D1 (de) | 2003-06-18 | 2010-04-01 | Tranzyme Pharma Inc | Makrozyklische motilin rezeptorantagonisten |
USRE42013E1 (en) | 2003-06-18 | 2010-12-28 | Tranzyme Pharma Inc. | Macrocyclic modulators of the ghrelin receptor |
US7491695B2 (en) | 2003-06-18 | 2009-02-17 | Tranzyme Pharma Inc. | Methods of using macrocyclic modulators of the ghrelin receptor |
WO2005000876A2 (en) | 2003-06-27 | 2005-01-06 | Proteologics, Inc. | Ring finger family proteins and uses related thereto |
WO2005007675A2 (en) | 2003-07-09 | 2005-01-27 | The Scripps Research Institute | TRIAZOLE ϵ-AMINO ACIDS |
US20070185031A1 (en) | 2003-07-14 | 2007-08-09 | Northwestern University | Reducing polyglutamine-based aggregation |
GB0317815D0 (en) | 2003-07-30 | 2003-09-03 | Amersham Health As | Imaging agents |
CA2536112A1 (en) | 2003-08-20 | 2005-03-03 | Northern Sydney And Central Coast Area Health Service | Methods for enhancing embryo viability |
WO2005018682A2 (en) | 2003-08-20 | 2005-03-03 | The Regents Of The University Of California | Somatostatin analogs with inhibitory activity to growth hormone release |
WO2005027913A1 (en) | 2003-09-19 | 2005-03-31 | Pfizer Products Inc. | Pharmaceutical compositions and methods comprising combinations of 2-alkylidene-19-nor-vitamin d derivatives and a growth hormone secretagogue |
WO2005032471A2 (en) | 2003-10-03 | 2005-04-14 | Merck & Co., Inc. | Benzylether and benzylamino beta-secretase inhibitors for the treatment of alzheimer's disease |
WO2005039546A2 (en) | 2003-10-03 | 2005-05-06 | Veijlen N.V. | Use of indoleacetic acid derivatives which increase the serum igf-1 level for the preparation of a therapeutical composition for treatment of various diseases |
GB0323728D0 (en) | 2003-10-10 | 2003-11-12 | Royal College Of Surgeons Ie | Peptidomimetics and uses thereof |
EP1673386A2 (en) | 2003-10-16 | 2006-06-28 | AplaGen GmbH | Stabilized alpha-helical peptides |
WO2005044840A2 (en) | 2003-10-17 | 2005-05-19 | The Cbr Institute For Biomedical Research, Inc. | Modulation of anergy and methods for isolating anergy-modulating compounds |
JP4726797B2 (ja) | 2003-10-20 | 2011-07-20 | セラテクノロジーズ・インコーポレーテッド | 消耗症に罹患している患者の治療における成長ホルモン放出因子類似体の使用 |
US7273927B2 (en) | 2003-11-03 | 2007-09-25 | University Of Massachusetts | Mdm2 splice variants |
CN1906209A (zh) | 2003-11-05 | 2007-01-31 | 达纳-法伯癌症研究所股份有限公司 | 稳定的α螺旋肽及其用途 |
US20050147581A1 (en) | 2003-11-19 | 2005-07-07 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Macromolecular drug complexes having improved stability and therapeutic use of the same |
US7772367B2 (en) | 2004-01-30 | 2010-08-10 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | C-terminal p53 palindromic peptide that induces apoptosis of cells with aberrant p53 and uses thereof |
US20070161551A1 (en) | 2004-02-10 | 2007-07-12 | De Luca Giampiero | Methods and compositions for the treatment of lipodystrophy |
GB0404731D0 (en) | 2004-03-03 | 2004-04-07 | Indp Administrative Inst Nims | Method and products for the selective degradation of proteins |
US20050203009A1 (en) | 2004-03-12 | 2005-09-15 | Bayer Pharmaceuticals Corporation | VPAC1 selective antagonists and their pharmacological methods of use |
WO2005090388A1 (en) | 2004-03-19 | 2005-09-29 | The University Of Queensland | Alpha helical mimics, their uses and methods for their production |
JP2007531769A (ja) | 2004-03-30 | 2007-11-08 | サファイア セラピューティクス インコーポレイテッド | 成長ホルモン分泌促進薬を使用したc−反応性蛋白質の低減方法 |
CA2603295A1 (en) | 2004-04-07 | 2006-10-20 | Gastrotech Pharma A/S | Use of ghrelin for the treatment of hyperthyroidism |
US7034050B2 (en) | 2004-04-28 | 2006-04-25 | Romano Deghenghi | Pseudopeptides growth hormone secretagogues |
DE602005011132D1 (de) | 2004-05-18 | 2009-01-02 | Hoffmann La Roche | Neuartige cis-imidazoline |
WO2005118620A2 (en) | 2004-05-27 | 2005-12-15 | New York University | Methods for preparing internally constraied peptides and peptidomimetics |
EP1602663A1 (en) | 2004-06-04 | 2005-12-07 | Chiralix B.V. | Triazole-linked glycoamino acids and glycopeptides |
WO2005118634A2 (en) | 2004-06-04 | 2005-12-15 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Helical peptidomimetics with enhanced activity against beta-amyloid production |
CN100335467C (zh) | 2004-06-04 | 2007-09-05 | 中国科学院上海有机化学研究所 | 一锅法区域选择性合成5-碘代-1,4-二取代-1,2,3-三氮唑化合物 |
US7893278B2 (en) | 2004-06-17 | 2011-02-22 | Hoffman-La Roche Inc. | CIS-imidazolines |
US7842815B2 (en) | 2004-06-17 | 2010-11-30 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Compounds and methods for inhibiting the interaction of BCL proteins with binding partners |
CN102532321B (zh) | 2004-06-18 | 2018-10-12 | Ambrx公司 | 新颖抗原结合多肽和其用途 |
WO2006010118A2 (en) | 2004-07-09 | 2006-01-26 | The Regents Of The University Of Michigan | Conformationally constrained smac mimetics and the uses thereof |
US8039456B2 (en) | 2004-08-12 | 2011-10-18 | Helsinn Therapeutics (U.S.), Inc. | Method of stimulating the motility of the gastrointestinal system using ipamorelin |
AU2005272598B2 (en) | 2004-08-12 | 2011-11-17 | Helsinn Therapeutics (U.S.), Inc. | Method of stimulating the motility of the gastrointestinal system using growth hormone secretagogues |
EP1781311A4 (en) | 2004-08-18 | 2010-02-17 | Elixir Pharmaceuticals Inc | WACHSTUMSHORMONSEKRETAGOGE |
US7074775B2 (en) | 2004-09-14 | 2006-07-11 | Miller Landon C G | Aminobutyramide conjugate and a pharmaceutical composition for treatment of neuronal disorders |
US7157421B2 (en) | 2004-12-27 | 2007-01-02 | Miller Landon C G | Piracetam and piracetam analog conjugate and a pharmaceutical composition for treatment of neuronal disorders |
US7402652B2 (en) | 2004-09-14 | 2008-07-22 | Miller Landon C G | Baclofen conjugate and a pharmaceutical composition for treatment of neuronal disorders |
US7151084B2 (en) | 2004-12-27 | 2006-12-19 | Miller Landon C G | Compound and method of treating neurogenic conditions using non-steroidal anti-inflammatory drug complexes |
US9598470B2 (en) | 2004-10-07 | 2017-03-21 | Craig W. Beattie | Compositions and methods to prevent cancer by stabilizing P53 through non MDM2-mediated pathways |
AU2005297366B2 (en) | 2004-10-20 | 2011-12-08 | Theratechnologies Inc. | GH secretagogues and uses thereof |
US7425640B2 (en) | 2004-10-29 | 2008-09-16 | Schering Corporation | Substituted 5-carboxyamide pyrazoles and [1,2,4]triazoles as antiviral agents |
US7998930B2 (en) | 2004-11-04 | 2011-08-16 | Hanall Biopharma Co., Ltd. | Modified growth hormones |
US20060148715A1 (en) | 2004-12-20 | 2006-07-06 | Baylor College Of Medicine | Structural requirements for STAT3 binding and recruitment to phosphotyrosine ligands |
GB0428187D0 (en) | 2004-12-23 | 2005-01-26 | Univ Liverpool | Cancer treatment |
DK1844337T3 (da) | 2005-01-24 | 2013-09-30 | Pepscan Systems Bv | Bindingsforbindelser, immunogene forbindelser og peptidmimetika |
FR2881430B1 (fr) | 2005-02-01 | 2010-10-22 | Servier Lab | Nouveaux peptides interagissant avec les membres anti-apoptotiques de la famille de proteines bcl-2 et utilisations |
SG176463A1 (en) | 2005-02-22 | 2011-12-29 | Univ Michigan | Small molecule inhibitors of mdm2 and uses thereof |
EP1861419B1 (en) | 2005-03-15 | 2011-06-29 | Allergan, Inc. | Modified clostridial toxins with enhanced targeting capabilities for endogenous clostridial toxin receptor systems |
WO2006103666A2 (en) | 2005-03-28 | 2006-10-05 | Yeda Research And Development Co. Ltd. | Isolated bid polypeptides, polynucleotides encoding same and antibodies directed thereagainst and methods of using same for inducing cell cycle arrest or apoptosis |
WO2006122931A1 (en) | 2005-05-20 | 2006-11-23 | Biovitrum Ab (Publ) | Beta-carboline derivatives and theri use as ghsr modulators |
WO2006137974A2 (en) | 2005-06-13 | 2006-12-28 | Tranzyme Pharma, Inc. | Macrocyclic ghrelin receptor antagonists and inverse agonists and methods of using the same |
US20090275648A1 (en) | 2005-06-13 | 2009-11-05 | Fraser Graeme L | Macrocyclic ghrelin receptor antagonists and inverse agonists and methods of using the same |
US20070020620A1 (en) | 2005-07-14 | 2007-01-25 | Finn M G | Compositions and methods for coupling a plurality of compounds to a scaffold |
US20090311174A1 (en) * | 2005-07-21 | 2009-12-17 | Barry John Allen | Method For Treating Cancer |
US8138218B2 (en) | 2005-07-22 | 2012-03-20 | Ipsen Pharma S.A.S. | Growth hormone secretagogues |
EP1757290A1 (en) | 2005-08-16 | 2007-02-28 | Zentaris GmbH | Novel triazole derivatives as ghrelin analogue ligands of growth hormone secretagogue receptors |
CN101282738B (zh) | 2005-09-28 | 2015-09-16 | 益普生制药股份有限公司 | 生长素释放肽类似物 |
US20070161544A1 (en) | 2006-01-06 | 2007-07-12 | Peter Wipf | Selective targeting agents for mitcochondria |
EP1986673A2 (en) | 2006-02-13 | 2008-11-05 | The Government Of The Usa As Represented By The Secretary Of The Dept. Of Health and Human Services | Methods and compositions related to ghs-r antagonists |
US7745573B2 (en) | 2006-02-17 | 2010-06-29 | Polychip Pharmaceuticals Pty Ltd. | Conotoxin analogues and methods for synthesis of intramolecular dicarba bridge-containing peptides |
US7538190B2 (en) | 2006-02-17 | 2009-05-26 | Polychip Pharmaceuticals Pty Ltd | Methods for the synthesis of two or more dicarba bridges in organic compounds |
GB0603295D0 (en) | 2006-02-18 | 2006-03-29 | Ardana Bioscience Ltd | Methods and kits |
CU23592A1 (es) | 2006-02-28 | 2010-11-11 | Ct Ingenieria Genetica Biotech | Método para prevenir y eliminar las fibrosis y otras formas de depósito patológico en los tejidos aplicando el péptido secretagogo ghrp-6 |
KR101201055B1 (ko) | 2006-03-13 | 2012-11-15 | 리아트 민쯔 | 악액질 및/또는 식욕감퇴 및/또는 식욕감퇴-악액질 및/또는영양장애 및/또는 지방이영양증 및/또는 근육 쇠약 및/또는 식욕-자극의 치료를 위한 그렐린 스플라이스 변이체의 용도 |
JP2010523466A (ja) | 2006-04-13 | 2010-07-15 | グラクソ グループ リミテッド | 成長ホルモン分泌促進因子受容体アゴニストとしてのアリールおよびヘテロアリールスルホンアミド類 |
WO2007127457A2 (en) | 2006-04-28 | 2007-11-08 | The Administrators Of The Tulane Educational Fund | Ghrelin/growth hormone releasing peptide/growth hormone secretatogue receptor antagonists and uses thereof |
GB0611405D0 (en) | 2006-06-09 | 2006-07-19 | Univ Belfast | FKBP-L: A novel inhibitor of angiogenesis |
US8084022B2 (en) | 2006-06-23 | 2011-12-27 | Aegis Therapeutics, Llc | Stabilizing alkylglycoside compositions and methods thereof |
US7425542B2 (en) | 2006-06-23 | 2008-09-16 | Aegis Therapeutics, Inc. | Stabilizing alkylglycoside compositions and methods thereof |
US8173594B2 (en) | 2006-06-23 | 2012-05-08 | Aegis Therapeutics, Llc | Stabilizing alkylglycoside compositions and methods thereof |
US20090326193A1 (en) | 2006-06-23 | 2009-12-31 | Aegis Therapeutics Llc | Stabilizing alkylglycoside compositions and methods thereof |
US7998927B2 (en) | 2006-06-23 | 2011-08-16 | Aegis Therapeutics, Llc | Stabilizing alkylglycoside compositions and methods thereof |
US8226949B2 (en) | 2006-06-23 | 2012-07-24 | Aegis Therapeutics Llc | Stabilizing alkylglycoside compositions and methods thereof |
US7884107B2 (en) | 2006-06-30 | 2011-02-08 | Merck | Substituted piperidines that increase P53 activity and the uses thereof |
US8088733B2 (en) | 2006-07-06 | 2012-01-03 | Tranzyme Pharma Inc. | Methods of using macrocyclic agonists of the ghrelin receptor for treatment of gastrointestinal motility disorders |
JP2009542813A (ja) | 2006-07-11 | 2009-12-03 | ハルクネスス プハルマセウティカルス,インコーポレイテッド | 飽食因子を使用して肥満を治療する方法 |
JPWO2008010400A1 (ja) * | 2006-07-20 | 2009-12-17 | コニカミノルタエムジー株式会社 | 感光性平版印刷版材料 |
WO2008013454A2 (en) | 2006-07-26 | 2008-01-31 | Pepscan Systems B.V. | Immunogenic compounds and protein mimics |
WO2008014216A1 (en) | 2006-07-28 | 2008-01-31 | St. Jude Children's Research Hospital | Method for treating ocular cancer |
US7737174B2 (en) | 2006-08-30 | 2010-06-15 | The Regents Of The University Of Michigan | Indole inhibitors of MDM2 and the uses thereof |
DE602007010664D1 (de) | 2006-09-04 | 2010-12-30 | Univ Dundee | P53 aktivierende benzoylharnstoff- und benzoylthioharnstoff-verbindungen |
WO2008033557A2 (en) | 2006-09-15 | 2008-03-20 | Siemens Medical Solutions Usa, Inc. | Click chemistry-derived cyclic peptidomimetics as integrin markers |
US7897394B2 (en) | 2006-09-21 | 2011-03-01 | Intrexon Corporation | Endoplasmic reticulum localization signals |
KR101109438B1 (ko) | 2006-09-21 | 2012-07-12 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 항암제로서의 옥신돌 유도체 |
RU2459831C2 (ru) | 2006-09-27 | 2012-08-27 | Ипсен Фарма С.А.С. | Аналоги грелина с замещением на n-конце |
CA2664365A1 (en) | 2006-09-28 | 2008-04-03 | Arete Therapeutics, Inc. | Soluble epoxide hydrolase inhibitors |
US8940864B2 (en) | 2006-10-05 | 2015-01-27 | New York Blood Center, Inc. | Stabilized therapeutic small helical antiviral peptides |
KR100860060B1 (ko) | 2006-10-12 | 2008-09-24 | 한국과학기술연구원 | HIF-1α C-말단 펩타이드와 CBP 또는 p300단백질과의 결합을 정량분석하는 방법 및 상기 방법을이용한 단백질 복합체 형성을 저해하는 억제제의 스크리닝방법 |
DK2076535T3 (da) | 2006-10-16 | 2013-06-10 | Salk Inst For Biological Studi | Receptor(SSTR2)-selektive somatostatinantagonister |
US8691761B2 (en) | 2006-10-16 | 2014-04-08 | Jean E. F. Rivier | Somatostatin receptor 2 antagonists |
EP2489360A1 (en) | 2006-11-15 | 2012-08-22 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Stabilized MAML peptides and uses thereof |
US7932397B2 (en) | 2006-11-22 | 2011-04-26 | Massachusetts Institute Of Technology | Olefin metathesis catalysts and related methods |
US7981998B2 (en) | 2006-12-14 | 2011-07-19 | Aileron Therapeutics, Inc. | Bis-sulfhydryl macrocyclization systems |
AU2007333846B2 (en) | 2006-12-14 | 2014-01-23 | Aileron Therapeutics, Inc. | Bis-sulfhydryl macrocyclization systems |
WO2008074895A1 (en) | 2006-12-21 | 2008-06-26 | Cytos Biotechnology Ag | Circular ccr5 peptide conjugates and uses thereof |
AU2007345497B2 (en) | 2007-01-29 | 2013-01-17 | Polyphor Ltd. | Template-fixed peptidomimetics |
ES2558928T3 (es) | 2007-01-31 | 2016-02-09 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Péptidos p53 estabilizados y usos de los mismos |
EP2644618B1 (en) | 2007-02-09 | 2016-08-17 | Ocera Therapeutics, Inc. | tether intermediates for the synthesis of macrocyclic ghrelin receptor modulators |
WO2008106507A2 (en) | 2007-02-27 | 2008-09-04 | University Of South Florida | Mdm2/mdmx inhibitor peptide |
US8618324B2 (en) | 2007-03-13 | 2013-12-31 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Composition and method for making oligo-benzamide compounds |
US8592377B2 (en) | 2007-03-28 | 2013-11-26 | President And Fellows Of Harvard College | Stitched polypeptides |
TWI429436B (zh) | 2007-04-10 | 2014-03-11 | Helsinn Therapeutics Us Inc | 使用生長激素促泌素治療或預防嘔吐之方法 |
US20080260820A1 (en) | 2007-04-19 | 2008-10-23 | Gilles Borrelly | Oral dosage formulations of protease-resistant polypeptides |
WO2008137633A2 (en) | 2007-05-02 | 2008-11-13 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Methods of modulating cellular homeostatic pathways and cellular survival |
MX2009012964A (es) | 2007-06-01 | 2010-01-14 | Acologix Inc | Formulacion de peptido estable a alta temperatura. |
WO2009009727A2 (en) | 2007-07-12 | 2009-01-15 | Akela Pharma Srl | Ghrh analogs and therapeutic uses thereof |
RU2007133287A (ru) | 2007-09-05 | 2009-03-10 | Ионов Иль Давидович (RU) | Противопсориатическое средство и способ его применения (варианты) |
US20100204118A1 (en) | 2007-09-11 | 2010-08-12 | Dorian Bevec | Use of grf-1 (1-29 ) and corticotropin-releasing factor as therapeutic agents |
RU2010114002A (ru) | 2007-09-11 | 2011-10-20 | Мондобайотек Лабораториз Аг (Li) | Применение фактора ингибирования высвобождения меланотропина в качестве терапевтического средства при лечении инфекции pseudomonas aeruginosa |
US20100204117A1 (en) | 2007-09-11 | 2010-08-12 | Dorian Bevec | Cgrp as a therapeutic agent |
EP2197431A4 (en) | 2007-09-17 | 2013-03-27 | Olas Pharmaceuticals Inc | MODULATION OF GROWTH HORMONE, DHEA AND CORTISOL USING POSITIVE MODULATORS OF AMPA-TYPE GLUTAMATE RECEPTORS |
JP5438008B2 (ja) | 2007-09-21 | 2014-03-12 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ | MDM2とp53の間の相互作用の阻害剤 |
WO2009042237A2 (en) | 2007-09-26 | 2009-04-02 | Dana Farber Cancer Institute | Methods and compositions for modulating bcl-2 family polypeptides |
PL2225271T3 (pl) | 2007-12-03 | 2013-12-31 | Italfarmaco Spa | Nowe nieselektywne analogi somatostatyny |
JP5653219B2 (ja) | 2007-12-31 | 2015-01-14 | ニューヨーク ユニバーシティ | 水素結合サロゲートをベースとする人工ヘリックスによるウイルス宿主膜融合の制御 |
PT2235064E (pt) | 2008-01-07 | 2016-03-01 | Amgen Inc | Método de preparação de moléculas heterodiméricas de fc de anticorpos utilizando efeitos de indução eletrostática |
MX356866B (es) | 2008-01-25 | 2018-06-18 | Multivir Inc | Biomarcadores p53. |
US9687834B2 (en) | 2008-01-25 | 2017-06-27 | Trustees Of Boston College | Catalysts for metathesis reactions including enantioselective olefin metathesis, and related methods |
JP2011511076A (ja) | 2008-02-08 | 2011-04-07 | エイルロン セラピューティクス,インコーポレイテッド | 治療用ペプチド模倣大環状分子 |
US20110144303A1 (en) | 2008-04-08 | 2011-06-16 | Aileron Therapeutics, Inc. | Biologically Active Peptidomimetic Macrocycles |
EP2283033A1 (en) | 2008-05-06 | 2011-02-16 | New York Blood Center | Antiviral cell penetrating peptides |
WO2009149214A2 (en) | 2008-06-03 | 2009-12-10 | Aileron Therapeutics, Inc. | Compositions and methods for enhancing cellular transport of biomolecules |
WO2009149339A2 (en) | 2008-06-05 | 2009-12-10 | University Of Maryland, Baltimore | P53 activator peptides |
US8796216B2 (en) | 2008-06-12 | 2014-08-05 | Syntaxin Limited | Suppression of neuroendocrine diseases |
US20110158973A1 (en) | 2008-06-12 | 2011-06-30 | Syntaxin Limited | Suppression of cancers |
US10240138B2 (en) | 2008-06-12 | 2019-03-26 | Ipsen Bioinnovation Limited | Polypeptides that bind to and inhibit secretion from growth hormone secreting cells |
EP2719392B1 (en) | 2008-06-12 | 2019-07-24 | Ipsen Bioinnovation Limited | Fusion proteins for use in the treatment of acromegaly |
US8425914B2 (en) | 2008-06-25 | 2013-04-23 | Braasch Biotech Llc | Methods for enhanced somatostatin immunogenicity in the treatment of obesity |
EP2356139A4 (en) | 2008-07-23 | 2013-01-09 | Harvard College | LIGATURE OF STAPLED POLYPEPTIDES |
GB0813873D0 (en) | 2008-07-30 | 2008-09-03 | Univ Dundee | Compounds |
WO2010028288A2 (en) | 2008-09-05 | 2010-03-11 | Aueon, Inc. | Methods for stratifying and annotating cancer drug treatment options |
CN102216322A (zh) | 2008-09-18 | 2011-10-12 | 纽约大学 | 用基于氢键替代的螺旋抑制HIF-1α和p300/CBP之间的相互作用 |
EP2350118B1 (en) | 2008-09-19 | 2016-03-30 | Nektar Therapeutics | Carbohydrate-based drug delivery polymers and conjugates thereof |
BRPI0918838A2 (pt) | 2008-09-22 | 2015-12-08 | Aileron Therapeutics Inc | processos para preparação de composições de polipeptídeos purificados |
EP2331567A1 (en) | 2008-09-22 | 2011-06-15 | Aileron Therapeutics, Inc. | Peptidomimetic macrocycles |
AU2009294869A1 (en) | 2008-09-22 | 2010-03-25 | Aileron Therapeutics, Inc. | Peptidomimetic macrocycles |
CA2737922A1 (en) | 2008-09-22 | 2010-03-25 | Aileron Therapeutics, Inc. | Peptidomimetic macrocycles |
WO2010034031A1 (en) | 2008-09-22 | 2010-03-25 | Aileron Therapeutics, Inc. | Peptidomimetic macrocycles |
US20120115783A1 (en) | 2008-09-22 | 2012-05-10 | Alleron therapeutics, Inc | Peptidomimetic macrocycles |
CA2738983C (en) | 2008-10-10 | 2018-05-15 | Dana Farber Cancer Institute | Chemical modulators of pro-apoptotic bax and bcl-2 polypeptides |
JP2010120881A (ja) | 2008-11-19 | 2010-06-03 | Keio Gijuku | ヒト癌タンパク質MDM2とヒト癌抑制タンパク質p53との相互作用阻害ペプチド及びその使用 |
KR101298168B1 (ko) | 2008-11-21 | 2013-08-20 | 충남대학교산학협력단 | 스네일―p53 간의 결합을 저해하는 화합물 및 이를 유효성분으로 함유하는 암질환 치료제 |
CA2743177A1 (en) * | 2008-11-24 | 2010-05-27 | Aileron Therapeutics, Inc. | Peptidomimetic macrocycles with improved properties |
WO2010065572A1 (en) | 2008-12-04 | 2010-06-10 | The Salk Institute For Biological Studies | Sstr1-selective analogs |
CA2746256C (en) | 2008-12-09 | 2020-03-24 | Loren D. Walensky | Methods and compositions for specific modulation of mcl-1 |
US20100152114A1 (en) | 2008-12-12 | 2010-06-17 | Univ Of Miami And Usa By Dept Of Veterans Affairs | Antioxidant activity of GH-RH Antagonists |
CA2744088A1 (en) | 2009-01-14 | 2010-07-22 | Aileron Therapeutics, Inc. | Peptidomimetic macrocycles |
WO2010083501A2 (en) | 2009-01-16 | 2010-07-22 | University Of South Florida | Alpha-helix mimetic using a 2,5-oligopyrimidine scaffold |
US8217051B2 (en) | 2009-02-17 | 2012-07-10 | Hoffmann-La Roche Inc. | Spiroindolinone derivatives |
US20100239589A1 (en) | 2009-02-23 | 2010-09-23 | Salk Institute For Biological Studies | Methods and Compositions for Ameliorating Diabetes and Symptoms Thereof |
FR2942798B1 (fr) | 2009-03-05 | 2011-04-08 | Centre Nat Rech Scient | Peptides utilisables pour le traitement de la leucemie lymphoide chronique |
US20120135089A1 (en) | 2009-03-17 | 2012-05-31 | Stockwell Brent R | E3 ligase inhibitors |
EP2421548A4 (en) | 2009-04-20 | 2012-09-26 | Theratechnologies Inc | USE OF (HEXENOYL-TRANS-3) HGRF (L-44) NH2 AND SIMVASTATIN IN COMBINATION THERAPY |
US8666718B2 (en) | 2009-04-22 | 2014-03-04 | The Walter And Eliza Hall Institute Of Medical Research | Structure of the C-terminal region of the insulin receptor α-chain and of the insulin-like growth factor receptor α-chain |
US8076482B2 (en) | 2009-04-23 | 2011-12-13 | Hoffmann-La Roche Inc. | 3,3′-spiroindolinone derivatives |
WO2010132580A2 (en) | 2009-05-12 | 2010-11-18 | The Administrators Of The Tulane Educational Fund | Methods of inhibiting the ghrelin/growth hormone secretatogue receptor pathway and uses thereof |
US20100303791A1 (en) | 2009-05-29 | 2010-12-02 | Allergan, Inc. | Methods of Treating Chronic Neurogenic Inflammation Using Glucagon Like Hormone Retargeted Endopepidases |
US20100303794A1 (en) | 2009-05-29 | 2010-12-02 | Allergan, Inc. | Methods of Treating Urogenital-Neurological Disorders Using Glucagon Like Hormone Retargeted Endopepidases |
WO2011005219A1 (en) | 2009-07-07 | 2011-01-13 | Agency For Science, Technology And Research | Novel mdm2 binding peptides and uses thereof |
JP2012532929A (ja) | 2009-07-13 | 2012-12-20 | プレジデント アンド フェロウズ オブ ハーバード カレッジ | 二機能性のステープリングされたポリペプチドおよびそれらの使用 |
WO2011023677A1 (en) | 2009-08-26 | 2011-03-03 | Novartis Ag | Tetra-substituted heteroaryl compounds and their use as mdm2 and/or mdm4 modulators |
US20130072439A1 (en) | 2009-09-22 | 2013-03-21 | Huw M. Nash | Peptidomimetic macrocycles |
BR112012007183A2 (pt) | 2009-09-30 | 2017-06-20 | Tranzyme Pharma Inc | solvato de um sal de um composto macrocíclico, forma polimórfica, processos para preparar a forma polimórfica e uma composição farmacêutica, composição farmacêutica, sal de um composto macrocíclico, e, métodos para estimular motilidade gastrintestinal, para tratar um distúrbio gastrintestinal e para tratar um indivíduo, e, kit |
EP2488193A4 (en) | 2009-10-14 | 2013-07-03 | Aileron Therapeutics Inc | IMPROVED PEPTIDOMIMETIC MACROCYCLES |
US8017607B2 (en) | 2009-10-14 | 2011-09-13 | Hoffmann-La Roche Inc. | N-substituted-pyrrolidines as inhibitors of MDM2-P-53 interactions |
EP2493910A1 (en) | 2009-10-30 | 2012-09-05 | Tranzyme Pharma, Inc. | Macrocyclic ghrelin receptor antagonists and inverse agonists and methods of using the same |
WO2011056961A2 (en) | 2009-11-04 | 2011-05-12 | Health Research Inc. | Method and compositions for suppression of aging |
CN104876938A (zh) | 2009-11-12 | 2015-09-02 | 密歇根大学董事会 | 螺-吲哚酮mdm2拮抗剂 |
US20110118283A1 (en) | 2009-11-17 | 2011-05-19 | Qingjie Ding | Substituted Pyrrolidine-2-Carboxamides |
US8088815B2 (en) | 2009-12-02 | 2012-01-03 | Hoffman-La Roche Inc. | Spiroindolinone pyrrolidines |
CU24130B1 (es) | 2009-12-22 | 2015-09-29 | Novartis Ag | Isoquinolinonas y quinazolinonas sustituidas |
US8440693B2 (en) | 2009-12-22 | 2013-05-14 | Novartis Ag | Substituted isoquinolinones and quinazolinones |
US8658170B2 (en) | 2010-01-06 | 2014-02-25 | Joseph P. Errico | Combination therapy with MDM2 and EFGR inhibitors |
KR101220516B1 (ko) | 2010-01-21 | 2013-01-10 | 연세대학교 산학협력단 | 항-mdm2를 발현하는 인간 성체줄기세포 및 그의 용도 |
WO2011097642A1 (en) | 2010-02-08 | 2011-08-11 | Trustees Of Boston College | Efficient methods for z- or cis-selective cross-metathesis |
US8288431B2 (en) | 2010-02-17 | 2012-10-16 | Hoffmann-La Roche Inc. | Substituted spiroindolinones |
WO2011106650A2 (en) | 2010-02-27 | 2011-09-01 | University Of Pittsburgh - Of The Commonwealth System Of Higher Education | Novel p53-mdm2/p53-mdm4 antagonists to treat proliferative disease |
RU2012147597A (ru) | 2010-04-09 | 2014-05-20 | Дзе Риджентс Оф Дзе Юниверсити Оф Мичиган | Биомаркеры для ингибиторов mdm2, использующиеся для лечения заболевания |
WO2011133948A2 (en) | 2010-04-22 | 2011-10-27 | Longevity Biotech, Inc. | Highly active polypeptides and methods of making and using the same |
WO2011143208A1 (en) | 2010-05-13 | 2011-11-17 | Indiana University Research And Technology Corporation | Glucagon superfamily peptides exhibiting g protein-coupled receptor activity |
JP6121323B2 (ja) | 2010-05-13 | 2017-05-10 | インディアナ ユニバーシティー リサーチ アンド テクノロジー コーポレーションIndiana University Research And Technology Corporation | 核内ホルモン受容体の活性を示すグルカゴンスーパーファミリーのペプチド |
US8980249B2 (en) | 2010-06-03 | 2015-03-17 | University Of Miami | Agonists of growth hormone releasing hormone as effectors for survival and proliferation of pancreatic islets |
AU2011268256B8 (en) | 2010-06-16 | 2016-12-22 | Mcgill University | Growth hormone secretatogue receptor antagonists and uses thereof |
US20130177979A1 (en) | 2010-06-22 | 2013-07-11 | University Of Central Florida Research Foundation, Inc. | Methods and compositions for cell permeable stat3 inhibitor |
US20110313167A1 (en) | 2010-06-22 | 2011-12-22 | University Of Pittsburgh - Of The Commonwealth System Of Higher Education | Substituted Heterocycles as Therapeutic agents for treating cancer |
RU2013102991A (ru) | 2010-06-24 | 2014-08-10 | Индиана Юниверсити Рисерч Энд Текнолоджи Корпорейшн | Связанные с дипептидом лекарственные средства |
WO2011163012A2 (en) | 2010-06-24 | 2011-12-29 | Indiana University Research And Technology Corporation | Amide based glucagon superfamily peptide prodrugs |
US8907053B2 (en) | 2010-06-25 | 2014-12-09 | Aurigene Discovery Technologies Limited | Immunosuppression modulating compounds |
WO2012012352A2 (en) | 2010-07-19 | 2012-01-26 | Amidebio, Llc | Modified peptides and proteins |
US8975232B2 (en) | 2010-07-29 | 2015-03-10 | President And Fellows Of Harvard College | Macrocyclic kinase inhibitors and uses thereof |
JP2013535514A (ja) | 2010-08-13 | 2013-09-12 | エイルロン セラピューティクス,インコーポレイテッド | ペプチド模倣大環状分子 |
CN103201263A (zh) | 2010-09-08 | 2013-07-10 | 匹兹堡高等教育联邦体系大学 | p53-Mdm2拮抗剂 |
US20120065210A1 (en) | 2010-09-15 | 2012-03-15 | Xin-Jie Chu | Substituted hexahydropyrrolo[1,2-c]imidazolones |
US20130261058A1 (en) | 2010-09-16 | 2013-10-03 | University Of Miami | Acceleration of wound healing by growth hormone releasing hormone and its agonists |
EP2431035A1 (en) | 2010-09-16 | 2012-03-21 | Æterna Zentaris GmbH | Novel Triazole Derivatives with Improved Receptor Activity and Bioavailability Properties as Ghrelin Antagonists of Growth Hormone Secretagogue Receptors |
US20120071499A1 (en) | 2010-09-20 | 2012-03-22 | Xin-Jie Chu | Substituted Spiro[3H-Indole-3,6'(5'H)-[1H]Pyrrolo[1,2c]Imidazole-1',2(1H,2'H)-diones |
US8957026B2 (en) | 2010-09-22 | 2015-02-17 | President And Fellows Of Harvard College | Beta-catenin targeting peptides and uses thereof |
WO2012047587A2 (en) | 2010-09-27 | 2012-04-12 | Serrata, Llc | Mdm2 inhibitors for treatment of ocular conditions |
ES2685175T3 (es) | 2010-09-30 | 2018-10-05 | St. Jude Children's Research Hospital | Imidazoles sustituidos con arilo |
WO2012051405A1 (en) | 2010-10-13 | 2012-04-19 | Bristol-Myers Squibb Company | Methods for preparing macrocycles and macrocycle stabilized peptides |
FR2967072B1 (fr) | 2010-11-05 | 2013-03-29 | Univ Dundee | Procede pour ameliorer la production de virus et semences vaccinales influenza |
EA201390682A1 (ru) | 2010-11-12 | 2014-01-30 | Дзе Риджентс Оф Дзе Юниверсити Оф Мичиган | Спирооксиндольные антагонисты mdm2 |
JP2014502152A (ja) | 2010-11-12 | 2014-01-30 | ダナ ファーバー キャンサー インスティテュート,インコーポレイテッド | 癌の治療及び診断 |
WO2012076513A1 (en) | 2010-12-09 | 2012-06-14 | F. Hoffmann-La Roche Ag | 3-cyano-1-hydroxymethyl-2-phenylpyrrolidine derivatives as inhibitors of mdm2-p53 interactions useful for the treatment of cancer |
WO2012083078A2 (en) | 2010-12-15 | 2012-06-21 | The Research Foundation Of State University Of New York | Croos-linked peptides and proteins, methods of making same, and uses thereof |
RU2013131444A (ru) | 2010-12-16 | 2015-01-27 | Рош Гликарт Аг | Сочетанная терапия афукозилированным антителом к cd20 и ингибитором mdm2 |
WO2012083181A1 (en) | 2010-12-16 | 2012-06-21 | Indiana University Research And Technology Corporation | Alpha helix mimetics and methods for using |
CN103261188A (zh) | 2010-12-17 | 2013-08-21 | 先正达参股股份有限公司 | 杀虫化合物 |
EP2474625B1 (en) | 2011-01-05 | 2016-11-02 | Daniela Kandioler | Method for determining the p53 status of a tumour |
EP2474624B1 (en) | 2011-01-05 | 2016-08-17 | Daniela Kandioler | Response prediction in cancer treatment (p53 adapted cancer therapy) |
US20130302909A1 (en) | 2011-01-14 | 2013-11-14 | Theratechnologies Inc. | Assessment of igf-1 levels in hiv-infected subjects and uses thereof |
JP5950587B2 (ja) | 2011-02-28 | 2016-07-13 | キヤノン株式会社 | 多孔質ガラスの製造方法および光学部材の製造方法 |
WO2012122059A1 (en) | 2011-03-04 | 2012-09-13 | New York University | Hydrogen bond surrogate macrocycles as modulators of ras |
EP2684888B1 (en) | 2011-03-09 | 2019-05-15 | Jitsubo Co., Ltd. | Novel cross-linked peptides containing non-peptide cross-linked structure, method for synthesizing cross-linked peptides, and novel organic compound used in method |
JP5792279B2 (ja) | 2011-03-10 | 2015-10-07 | 第一三共株式会社 | ジスピロピロリジン誘導体 |
CA2834657A1 (en) | 2011-04-29 | 2012-11-01 | Kinemed, Inc. | Chemical modification of apolipoprotein mimetic peptides for the production of therapeutic agents |
WO2012173846A2 (en) | 2011-06-06 | 2012-12-20 | Aileron Therapeutics, Inc. | Peptidomimetic macrocycles |
EP2721061A4 (en) | 2011-06-17 | 2014-11-05 | Harvard College | STABILIZED VARIANT MAML PEPTIDES AND USES THEREOF |
WO2012174423A1 (en) | 2011-06-17 | 2012-12-20 | President And Fellows Of Harvard College | Stabilized polypeptides as regulators of rab gtpase function |
GB201110390D0 (en) | 2011-06-20 | 2011-08-03 | Medical Res Council | Compounds for use in stabilising p53 mutants |
US20120328692A1 (en) | 2011-06-24 | 2012-12-27 | University Of Maryland, Baltimore | Potent d-peptide antagonists of mdm2 and mdmx for anticancer therapy |
US20130123196A1 (en) | 2011-08-31 | 2013-05-16 | New York University | Thioether-, ether-, and alkylamine-linked hydrogen bond surrogate peptidomimetics |
SG10201601840RA (en) | 2011-09-09 | 2016-04-28 | Agency Science Tech & Res | P53 activating peptides |
AU2012316055B2 (en) | 2011-09-27 | 2016-05-12 | Amgen Inc. | Heterocyclic compounds as MDM2 inhibitors for the treatment of cancer |
TW201806968A (zh) | 2011-10-18 | 2018-03-01 | 艾利倫治療公司 | 擬肽巨環化合物 |
WO2013059530A2 (en) | 2011-10-18 | 2013-04-25 | Aileron Therapeutics, Inc. | Peptidomimetic macrocycles |
WO2013062923A1 (en) | 2011-10-28 | 2013-05-02 | Merck Sharp & Dohme Corp. | MACROCYCLES THAT INCREASE p53 ACTIVITY AND THE USES THEREOF |
US9408885B2 (en) | 2011-12-01 | 2016-08-09 | Vib Vzw | Combinations of therapeutic agents for treating melanoma |
WO2013116829A1 (en) | 2012-02-03 | 2013-08-08 | The Trustees Of Princeton University | Novel engineered potent cytotoxic stapled bh3 peptides |
WO2013123267A1 (en) | 2012-02-15 | 2013-08-22 | Aileron Therapeutics, Inc. | Triazole-crosslinked and thioether-crosslinked peptidomimetic macrocycles |
CN104159595A (zh) | 2012-02-15 | 2014-11-19 | 爱勒让治疗公司 | 拟肽大环化合物 |
US9890429B2 (en) | 2012-02-29 | 2018-02-13 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Compositions, kits, and methods for the identification, assessment, prevention, and therapy of cancer |
SI2880447T1 (sl) | 2012-07-31 | 2019-09-30 | Novartis Ag | Označevalci povezani z občutljivostjo na inhibitorje humanega dvominutnega 2 proteina (mdm2) |
AU2013325099B2 (en) | 2012-09-25 | 2018-11-15 | The Walter And Eliza Hall Institute Of Medical Research | Structure of insulin in complex with n- and c-terminal regions of the insulin receptor alpha-chain |
RS61957B1 (sr) | 2012-09-26 | 2021-07-30 | Harvard College | Uvezani peptidi blokirani prolinom i njihove upotrebe |
WO2014055564A1 (en) | 2012-10-01 | 2014-04-10 | President And Fellows Of Harvard College | Stabilized polypeptide insulin receptor modulators |
MX2015005244A (es) | 2012-11-01 | 2015-07-14 | Aileron Therapeutics Inc | Aminoacidos disustituidos y metodos de preparacion y el uso de los mismos. |
EP2948453B1 (en) | 2013-01-22 | 2017-08-02 | Novartis AG | Pyrazolo[3,4-d]pyrimidinone compounds as inhibitors of the p53/mdm2 interaction |
AU2014223547B2 (en) | 2013-02-28 | 2017-11-16 | Amgen Inc. | A benzoic acid derivative MDM2 inhibitor for the treatment of cancer |
WO2014138429A2 (en) | 2013-03-06 | 2014-09-12 | Aileron Therapeutics, Inc. | Peptidomimetic macrocycles and use thereof in regulating hif1alpha |
US20140288116A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-25 | Life Technologies Corporation | Classification and Actionability Indices for Lung Cancer |
WO2014172479A1 (en) | 2013-04-16 | 2014-10-23 | Memorial Sloan-Kettering Cancer Center | Companion diagnostic for cdk4 inhibitors |
US20160122405A1 (en) | 2013-06-06 | 2016-05-05 | President And Fellows Of Harvard College | Homeodomain fusion proteins and uses thereof |
WO2014201370A1 (en) | 2013-06-14 | 2014-12-18 | President And Fellows Of Harvard College | Stabilized polypeptide insulin receptor modulators |
MX363584B (es) | 2013-07-03 | 2019-03-27 | Hoffmann La Roche | Expresión génica basada en arnm para personalizar la terapia del cáncer al paciente con un antagonista de mdm2. |
US9268662B2 (en) | 2013-08-01 | 2016-02-23 | Oracle International Corporation | Method and system for a high availability framework |
CA2919837A1 (en) | 2013-08-02 | 2015-02-05 | Children's Hospital Medical Center | Compositions and methods for treating disease states associated with activated t cells and/or b cells |
CN106103472A (zh) | 2013-10-01 | 2016-11-09 | 哈佛大学的校长及成员们 | 稳定化的多肽及其用途 |
US20160115556A1 (en) | 2013-10-19 | 2016-04-28 | Trovagene, Inc. | Detecting mutations in disease over time |
RU2684106C2 (ru) | 2013-12-23 | 2019-04-04 | Новартис Аг | Фармацевтические комбинации |
RU2016129953A (ru) | 2013-12-23 | 2018-01-30 | Новартис Аг | Фармацевтические комбинации |
EP3094746A1 (en) | 2014-01-14 | 2016-11-23 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Gene signatures associated with sensitivity to mdm2 inhibitors |
US20170037086A1 (en) | 2014-04-09 | 2017-02-09 | Aileron Therapeutics, Inc. | Peptidomimetic macrocycles with pth activity |
WO2015179799A1 (en) | 2014-05-22 | 2015-11-26 | The General Hospital Corporation | DD1alpha RECEPTOR AND USES THEREOF IN IMMUNE DISORDERS |
WO2016040882A1 (en) | 2014-09-13 | 2016-03-17 | Novartis Ag | Combination therapies of egfr inhibitors |
JP2017532959A (ja) | 2014-10-09 | 2017-11-09 | 第一三共株式会社 | Mdm2阻害剤に対する感受性の遺伝子シグネチャーに基づく予測因子に関するアルゴリズム |
EP3204776B1 (en) | 2014-10-10 | 2019-09-04 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Methods for personalizing patient cancer therapy with an mdm2 antagonist |
WO2016073184A1 (en) | 2014-11-04 | 2016-05-12 | Dana Farber Cancer Institute, Inc. | Compositions and methods for treating multiple myeloma |
RU2739942C2 (ru) | 2014-12-24 | 2020-12-30 | Дженентек, Инк. | Терапевтические, диагностические и прогностические способы для рака мочевого пузыря |
US10023613B2 (en) | 2015-09-10 | 2018-07-17 | Aileron Therapeutics, Inc. | Peptidomimetic macrocycles as modulators of MCL-1 |
WO2017205786A1 (en) | 2016-05-27 | 2017-11-30 | Aileron Therapeutics, Inc. | Cell permeable peptidomimetic macrocycles |
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Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2010519318A (ja) * | 2007-02-23 | 2010-06-03 | エイルロン セラピューティクス,インコーポレイテッド | トリアゾール大環状系 |
US20090326192A1 (en) * | 2008-04-08 | 2009-12-31 | Aileron Therapeutics, Inc. | Biologically active peptidomimetic macrocycles |
WO2010033617A2 (en) * | 2008-09-16 | 2010-03-25 | The Research Foundation Of State University Of New York | Stapled peptides and method of synthesis |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
CHEM. COMMUN. (CAMB), vol. 47, no. 33, JPN6016050566, 7 September 2011 (2011-09-07), pages 9396 - 9398 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
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