JP2006514914A - 有機溶媒中および乾燥状態のペプチドの安定化における製剤の戦略 - Google Patents
有機溶媒中および乾燥状態のペプチドの安定化における製剤の戦略 Download PDFInfo
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Abstract
Description
HSDAVFTDNYTRLRKQVAAKKYLQSIKNKRY(配列番号1)である。
この安定性の障壁を克服し、そして順に製品の貯蔵寿命を増大させるために、有機溶媒中のペプチドの製剤を作成した。幸運なことに、該ペプチドは数種の有機溶媒に容易に溶解したが、しかし、驚くべきことに、これらの有機溶媒中での本ペプチドの安定性は、水性環境中と同じくらい乏しいかもしくはなおより悪かった(比較のため図1および図2を参照されたい)。糖のような水性溶液中の多くの潜在的ペプチド安定剤は有機溶媒に容易に可溶性でなく、そして従って使用し得なかった。ペプチド安定化のための多数の他の既知の戦略を試みたが成功を伴わなかった。PACAP 66の安定化のための新規方法および製剤が従って必要とされた。こうした方法は他のペプチドに拡大可能である新規製剤および方法を生じた。本発明は従って有機溶媒中、有機溶媒に基づく懸濁液中および乾燥状態のペプチドの不安定性の新規制御方法を提供する。
本発明は、遷移金属塩、酸もしくは双方により安定化される懸濁液もしくは溶液中、または凍結もしくは噴霧乾燥のいずれかのペプチドの製剤を提供する。本発明の一態様において、懸濁液もしくは溶液中または乾燥されたのいずれかの製剤は、最低1個のヒスチジン残基を含有するペプチドおよび遷移金属塩を包含する。遷移金属塩は、亜鉛、銅、鉄、マンガン、ニッケルもしくはコバルトから選択される遷移金属の塩であることができ、そして好ましくは亜鉛である。該ペプチドのヒスチジン残基は末端ヒスチジン残基であってよい。ペプチドは好ましくはPACAP 66であるが、しかし例えばPACAP、PACAP様ペプチド、VIP、グルカゴン、グルカゴン様ペプチド、GRF、セクレチン、ヘロデルミン、エキセンジン−4およびそれらの機能上同等な変異体のような他のペプチドを包含してよい。副腎皮質刺激ホルモン、アンジオテンシン、レニン基質テトラデカペプチド、ナトリウム利尿ペプチド、消化管ペプチド、黄体化ホルモン放出ホルモン、メラノサイト刺激ホルモンおよびニューロテンシン、ならびに副甲状腺ホルモンもまた包含してよい。
[発明の詳細な記述]
本発明は安定化されたペプチド製剤に関する。本発明のペプチド製剤は、金属イオンの添加、ペプチドの酸性化および乾燥、もしくは該2方法の組合せにより安定化される有機、無水溶液、懸濁液もしくは乾燥固体を包含する。本発明の特定の態様はPACAP 66すなわち「R3P 66」(配列番号1)の安定化された製剤を包含する。
これらの有機溶媒中でのPACAP 66の安定性を向上させるために、われわれは多様な安定化戦略を設計し、そしてこれらのいくつかが予期せぬことに有効であることが判明した。これらは、該ペプチドの安定化において非常に有効であることが判明した2つのアプローチ、すなわち(1)有機溶媒中での例えば塩化亜鉛のような金属塩の添加、および(2)水性溶液中でのペプチドの酸性化、次いで乾燥を包含する。亜鉛塩による有機溶媒中のPACAP 66の安定化は、数種の金属塩が水性溶液中でPACAP 66を安定化することに失敗したため、驚くべきことであった(例えば図1を参照されたい。)。該ペプチドを酸性化かつ乾燥した後に該ペプチドが有機溶媒中ではるかにより安定であったことを見出すこともまた驚くべきことであった、ペプチド溶液の酸性化は通常ペプチドの増大された加水分解につながるためである。これらの安定化戦略は、貯蔵の間に有機溶媒に基づく懸濁液中および乾燥状態でもまた有効であることが見出された。以下の節において、これらの成功裏の戦略およびそれらを成功裏にした安定化機構をより完全に記述する。これらの知見および該製剤の可能な医学的使用の意味もまた下述する。
有機溶媒中でのペプチドの安定化における戦略
(1)特定の金属イオンの使用
ZnCl2、MgCl2およびCaCl2を包含する多様な金属塩を1mMで非水性有機溶媒DMSOに個別に溶解した。その後PACAP 66を2mg/mLでこれらの溶液に溶解した。バルク溶液を2mLスクリューキャップ付(Oリング付)滅菌ポリプロピレンバイアルに等分した。これらの安定性サンプルを40℃でインキュベートし、そして予め決められた間隔で分析した。
(2)PACAP 66の酸性化および凍結乾燥
HCl、トリフルオロ酢酸(TFA)およびH3PO4を包含する数種の酸溶液を0.1%で調製しそして2〜8℃に冷却した。その後、冷酸溶液を1:10のPACAP 66:酸のモル比でPACAP 66と混合した。混合した後に、予冷した凍結乾燥機の内部に冷PACAP 66溶液を即座に入れかつ凍結乾燥した。凍結乾燥された物質は、凍結乾燥ペプチドから付加的な水分を吸収させるためにP2O5を含有するデシケーター中で最低1日間さらに平衡化させた。酸性化かつ乾燥された物質をその後2mg/mLでDMSOに溶解し、そして上の節に記述されたとおり安定性を実施した。
(3)他の有機溶媒中、有機溶媒懸濁液中および凍結乾燥状態での高濃度のPACAP 66の安定化
金属塩が有機溶媒中で高ペプチド濃度のPACAP 66を安定化することができるかどうかを試験するためには、固定した比の金属およびペプチドが安定化に必要とされると想定すると、高濃度の金属塩が必要とされるとみられる。しかしながら金属塩は有機溶媒中で制限された溶解性を有する。従って、上記PACAP 66の酸性化および凍結乾燥で記述されたのと類似の製造方法を高濃度のペプチド−金属混合物のサンプル調製に採用した。簡潔に述べると、金属塩およびペプチドを最初に水性溶液に固定されたモル比で溶解した。その後、該溶液を固定容量で3mLガラスバイアル中に等分しかつ凍結乾燥した。安定性サンプルは、固定量の有機溶媒をバイアル中に添加することにより調製した。その後サンプルバイアルに栓をし、封止しかつ40℃でインキュベートした。安定性サンプルは最初に、RP−HPLCもしくはCEによる分析前に理にかなった濃度に希釈した。同様に、凍結乾燥混合物を含有するサンプルバイアル中で適正量の有機溶媒を混合することによりペプチド懸濁液を調製し、そして40℃でインキュベートした。固体のPACAP 66の安定性は、凍結乾燥混合物を含有するサンプルバイアルを40℃でインキュベートすることにより直接評価した。
PACAP 66の安定化の機構
(1)金属イオン誘発性のPACAP 66の安定化
該結果は、ZnCl2がDMSO中でPACAP 66を安定化した一方、MgCl2およびCaCl2はしなかったことを示す。これは、金属イオンが単純にイオン性相互作用によりPACAP 66を安定化しないことを示唆する。従って、われわれは、亜鉛およびPACAP 66がN末端ヒスチジン残基を介してキレート錯体を形成してそれがそれ自身の分解を妨げると提案した。われわれの仮説を証明するため、われわれは、1mM ZnCl2の非存在および存在下のDMSO中のPACAP 66のNMRスペクトルを測定した(図8)。1mM ZnCl2の存在下のスペクトルの最も劇的な差異は、幅広いアミドの背景中のヒスチジンH2およびH4のシグナルの消失である。これは末端ヒスチジン残基とのZnCl2の相互作用をはっきりと示唆する。他方、D2O中のPACAP 66のスペクトルはZnCl2の非存在もしくは存在下で本質的に同一である(データは示されない)。従って、これらの結果は、ペプチドとZnの相互作用が水性溶液中でなく有機溶媒中でのみ存在することを示し、そして、10mMの酸化亜鉛が水性溶液中でPACAP 66を安定化しなかった理由を説明する(図1)。
(2)酸性化誘発性のPACAP 66の安定化
われわれが前に論考したとおり、DMSO中のPACAP 66の主要分解経路は環状イミド中間体の形成を介する二量体化である。環状イミドの形成は、アスパラギン側鎖のカルボニル基へのバックボーン窒素の分子内求核攻撃で開始することが公知である。環状イミドの形成は、塩基性条件がバックボーン窒素の脱プロトン化に有利でありまた脱プロトン化された窒素がより高い求核性を有するため、一般に塩基性条件下で加速される。逆に、ペプチドの酸性化はバックボーン窒素のプロトン化に有利でありかつ該反応を遅らせるとみられる。同時に酸性化は一般にペプチド加水分解を助長する。しかしながら、該ペプチドは非水性溶液、懸濁液中もしくは乾燥状態にあったため、これはPACAP 66の場合には当てはまらなかった。
現在の知見の意味
使用方法
本発明の製剤は、安定化されるペプチドの性質および役割に依存して多様な疾患および状態を治療するのに使用してよい。PACAP 66の安定化された製剤は、とりわけ糖尿病および関連状態の治療で使用してよい。PACAP 66の製剤は単独でもしくは他の既知の糖尿病治療と組合せで使用してよい。さらに、PACAP 66の製剤は、肥満、脂質障害および/もしくは高血圧のような、糖尿病および関連障害とともにしばしば発生する疾患もしくは状態を治療するための他の療法と組合せで使用してよい。
Claims (65)
- (a)最低1個のヒスチジン残基を含有するペプチド;
(b)遷移金属塩;および
(c)製薬学的に許容できる有機溶媒
を含んでなる、溶液もしくは懸濁液いずれか中の安定化されたペプチド製剤。 - 前記ペプチドが、PACAP、PACAP様ペプチド、VIP、グルカゴン、グルカゴン様ペプチド、セクレチン、ヘロデルミン、エキセンジン−4およびそれらの機能上同等な変異体を含有するペプチドホルモンのスーパーファミリーよりなる群から選択される、請求項1記載の製剤。
- 前記ペプチドがPACAP 66(配列番号1)である、請求項1記載の製剤。
- 前記ヒスチジン残基が末端ヒスチジン残基である、請求項1記載の製剤。
- 前記ペプチドが、副腎皮質刺激ホルモン、アンジオテンシン、レニン基質テトラデカペプチド、ナトリウム利尿ペプチド、消化管ペプチド、黄体化ホルモン放出ホルモン、メラノサイト刺激ホルモンおよびニューロテンシン、ならびに副甲状腺ホルモンよりなる群から選択される、請求項1記載の製剤。
- 前記遷移金属塩が、亜鉛、銅、鉄、マンガン、ニッケルおよびコバルトよりなる群から選択される遷移金属の塩である、請求項1記載の製剤。
- 前記遷移金属塩が亜鉛塩である、請求項6記載の製剤。
- 前記有機溶媒が、DMSO、1−メチル−2−ピロリニドン、プロパノール、プロピレングリコール、グリセロールアセテート、モノチオグリセロール、酢酸、ジエタノールアミン、ベンジルアルコール、乳酸エチル、グリセロールホルマル、N−メチルピロリドン、ポリエチレングリコール400およびイソプロピルミリステートよりなる群から選択される、請求項1記載の製剤。
- 前記有機溶媒が、DMSO、1−メチル−2−ピロリニドン、プロパノール、プロピレングリコール、グリセロールアセテート、モノチオグリセロール、酢酸、ジエタノールアミン、ベンジルアルコール、乳酸エチル、グリセロールホルマル、N−メチルピロリドン、ポリエチレングリコール400およびイソプロピルミリステートよりなる群から選択される2種もしくはそれ以上の有機溶媒の混合物である、請求項1記載の製剤。
- 前記有機溶媒がDMSO、1−メチル−2−ピロリニドンもしくはプロパノールである、請求項8記載の製剤。
- (a)PACAP 66(配列番号1)および/もしくはその塩;
(b)ZnCl2;ならびに
(c)製薬学的に許容できる有機溶媒
を含んでなる、溶液もしくは懸濁液いずれか中の安定化されたペプチド製剤。 - 前記有機溶媒が、DMSO、1−メチル−2−ピロリニドン、プロパノール、プロピレングリコール、グリセロールアセテート、モノチオグリセロール、酢酸、ジエタノールアミン、ベンジルアルコール、乳酸エチル、グリセロールホルマル、N−メチルピロリドン、ポリエチレングリコール400およびイソプロピルミリステートよりなる群から選択される、請求項11記載の安定化されたペプチド製剤。
- 前記有機溶媒がDMSO、1−メチル−2−ピロリニドンもしくはプロパノールである、請求項12記載の安定化されたペプチド製剤。
- 前記有機溶媒が、DMSO、1−メチル−2−ピロリニドン、プロパノール、プロピレングリコール、グリセロールアセテート、モノチオグリセロール、酢酸、ジエタノールアミン、ベンジルアルコール、乳酸エチル、グリセロールホルマル、N−メチルピロリドン、ポリエチレングリコール400およびイソプロピルミリステートよりなる群から選択される2種もしくはそれ以上の有機溶媒の混合物である、請求項11記載の製剤。
- 前記ZnCl2が前記有機溶媒中で0.1より上のZnCl2:ペプチドのモル比である、請求項11記載の製剤。
- 前記PACAP 66および/もしくはその塩が前記有機溶媒1mLあたり0.1mgより上の濃度である、請求項11記載の製剤。
- 酸および最低1個のアスパラギン残基を含有するペプチドの乾燥混合物を含んでなる安定化されたペプチド製剤。
- 前記ペプチドがPACAP 66(配列番号1)である、請求項17記載の製剤。
- 前記酸が無機酸である、請求項17記載の製剤。
- 前記無機酸がHClおよびH3PO4から選択される、請求項19記載の製剤。
- 前記酸がTFAである、請求項17記載の製剤。
- 前記製剤が凍結乾燥もしくは噴霧乾燥される、請求項17記載の製剤。
- 遷移金属塩をさらに含んでなる、請求項17記載の製剤。
- 前記遷移金属塩が、亜鉛、銅、鉄、マンガン、ニッケルおよびコバルトよりなる群から選択される遷移金属の塩である、請求項23記載の製剤。
- 前記遷移金属が亜鉛である、請求項24記載の製剤。
- 酸ならびにPACAP 66(配列番号1)および/もしくはその塩の乾燥混合物を含んでなる安定化されたペプチド製剤。
- 前記酸がTFAである、請求項26記載の製剤。
- 前記酸が無機酸である、請求項26記載の製剤。
- 前記無機酸がHClおよびH3PO4から選択される、請求項28記載の製剤。
- 前記PACAP 66および/もしくはその塩に対する前記酸のモル比が0.1より上である、請求項26記載の製剤。
- 遷移金属塩をさらに含んでなる、請求項26記載の製剤。
- 前記遷移金属塩が、亜鉛、銅、鉄、マンガン、ニッケルおよびコバルトよりなる群から選択される遷移金属の塩である、請求項31記載の製剤。
- 前記遷移金属が亜鉛である、請求項32記載の製剤。
- 遷移金属塩および最低1個のヒスチジン残基を含有するペプチドの乾燥混合物を含んでなる安定化されたペプチド製剤。
- 製薬学的に許容できる有機溶媒をさらに含んでなる、請求項34記載の製剤。
- 前記有機溶媒が、DMSO、1−メチル−2−ピロリニドン、プロパノール、プロピレングリコール、グリセロールアセテート、モノチオグリセロール、酢酸、ジエタノールアミン、ベンジルアルコール、乳酸エチル、グリセロールホルマル、N−メチルピロリドン、ポリエチレングリコール400およびイソプロピルミリステートよりなる群から選択される、請求項35記載の製剤。
- 前記有機溶媒がDMSO、1−メチル−2−ピロリニドンもしくはプロパノールである、請求項36記載の製剤。
- 前記有機溶媒が、DMSO、1−メチル−2−ピロリニドン、プロパノール、プロピレングリコール、グリセロールアセテート、モノチオグリセロール、酢酸、ジエタノールアミン、ベンジルアルコール、乳酸エチル、グリセロールホルマル、N−メチルピロリドン、ポリエチレングリコール400およびイソプロピルミリステートよりなる群から選択される2種もしくはそれ以上の有機溶媒の混合物である、請求項35記載の製剤。
- 前記ペプチドが、PACAP、PACAP様ペプチド、VIP、グルカゴン、グルカゴン様ペプチド、セクレチン、ヘロデルミン、エキセンジン−4およびそれらの機能上同等な変異体を含有するペプチドホルモンのスーパーファミリーよりなる群から選択される、請求項34記載の製剤。
- 前記ペプチドがPACAP 66(配列番号1)である、請求項34記載の製剤。
- 前記ペプチドが、副腎皮質刺激ホルモン、アンジオテンシン、レニン基質テトラデカペプチド、ナトリウム利尿ペプチド、消化管ペプチド、黄体化ホルモン放出ホルモン、メラノサイト刺激ホルモンおよびニューロテンシン、ならびに副甲状腺ホルモンよりなる群から選択される、請求項34記載の製剤。
- 前記遷移金属塩が、亜鉛、銅、鉄、マンガン、ニッケルおよびコバルトよりなる群から選択される遷移金属の塩である、請求項34記載の製剤。
- 前記遷移金属塩が亜鉛塩である、請求項42記載の製剤。
- (a)酸および水の酸溶液を調製する段階;
(b)前記酸溶液を室温より下に冷却する段階;
(c)前記冷却酸溶液、および最低1個のアスパラギン残基を含有するペプチドを混合して冷却混合物を創製する段階;ならびに
(d)前記冷却混合物を乾燥する段階
を含んでなる、安定化されたペプチド製剤の製造方法。 - 前記酸が無機酸である、請求項44記載の方法。
- 前記無機酸がHClおよびH3PO4から選択される、請求項45記載の方法。
- 前記酸がTFAである、請求項44記載の方法。
- 前記ペプチドがPACAP 66(配列番号1)および/もしくはその塩である、請求項44記載の方法。
- 前記PACAP 66および/もしくはその塩に対する前記酸のモル比が0.1より上である、請求項48記載の方法。
- 前記乾燥段階が凍結乾燥もしくは噴霧乾燥である、請求項44記載の方法。
- 前記冷却混合物を乾燥する前に前記冷却混合物に遷移金属塩を添加することをさらに含んでなる、請求項44記載の方法。
- 前記遷移金属塩が、亜鉛、銅、鉄、マンガン、ニッケルおよびコバルトよりなる群から選択される遷移金属の塩である、請求項51記載の方法。
- 前記遷移金属が亜鉛である、請求項52記載の方法。
- (a)遷移金属塩を含有する水性溶液を、最低1個のヒスチジン残基を含有するペプチドと混合する段階;および
(b)前記混合物を乾燥する段階
を含んでなる、安定化されたペプチド製剤の製造方法。 - 前記ペプチドが、PACAP、PACAP様ペプチド、VIP、グルカゴン、グルカゴン様ペプチド、GRF、セクレチン、ヘロデルミン、エキセンジン−4およびそれらの機能上同等な変異体を含有するペプチドホルモンのスーパーファミリーよりなる群から選択される、請求項54記載の方法。
- 前記ペプチドがPACAP 66(配列番号1)である、請求項54記載の方法。
- 前記ペプチドが、副腎皮質刺激ホルモン、アンジオテンシン、レニン基質テトラデカペプチド、ナトリウム利尿ペプチド、消化管ペプチド、黄体化ホルモン放出ホルモン、メラノサイト刺激ホルモンおよびニューロテンシン、ならびに副甲状腺ホルモンよりなる群から選択される、請求項54記載の方法。
- 前記遷移金属塩が、亜鉛、銅、鉄、マンガン、ニッケルおよびコバルトよりなる群から選択される遷移金属の塩である、請求項54記載の方法。
- 前記遷移金属塩が亜鉛塩である、請求項58記載の方法。
- 製薬学的に許容できる有機溶媒を前記乾燥混合物に添加する段階をさらに含んでなる、請求項54記載の方法。
- 前記有機溶媒が、DMSO、1−メチル−2−ピロリニドン、プロパノール、プロピレングリコール、グリセロールアセテート、モノチオグリセロール、酢酸、ジエタノールアミン、ベンジルアルコール、乳酸エチル、グリセロールホルマル、N−メチルピロリドン、ポリエチレングリコール400およびイソプロピルミリステートよりなる群から選択される、請求項60記載の方法。
- 前記有機溶媒が、DMSO、1−メチル−2−ピロリニドン、プロパノール、プロピレングリコール、グリセロールアセテート、モノチオグリセロール、酢酸、ジエタノールアミン、ベンジルアルコール、乳酸エチル、グリセロールホルマル、N−メチルピロリドン、ポリエチレングリコール400およびイソプロピルミリステートよりなる群から選択される2種もしくはそれ以上の有機溶媒の混合物である、請求項60記載の方法。
- 前記有機溶媒がDMSO、1−メチル−2−ピロリニドンもしくはプロパノールである、請求項61記載の方法。
- 前記ヒスチジン残基が末端ヒスチジン残基である、請求項54記載の方法。
- 前記乾燥段階が凍結乾燥もしくは噴霧乾燥である、請求項54記載の方法。
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