JP2015127344A - 胃腸運動を刺激するための組成物及び方法 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】患者における胃腸輸送を刺激する薬物を製造するための成長ホルモン分泌促進物質の使用。
【選択図】なし
Description
、おう吐(例えば、癌化学療法剤によって惹起されるおう吐)、術後イレウス、便秘(例えば、腸過敏症候群の運動性減弱期に関連した便秘)、及び結腸偽閉塞(colonic pseudo-obstruction)のような胃腸運動障害の状態の治療方法を提供する。本発明はまた、上記使用のための薬剤組成物及びキットをも提供する。
かし、これらの治療計画は非常に多くの問題を有している。例えば、PROPULSID(登録商標)は、それが心臓不整脈を誘発する可能性のために、市場から最近除去された。GI運動を刺激するためのより効果的な生理的方法が非常に望ましいと考えられる。
の形式で作用して、恐らくソマトスタチン分泌を減ずるか又は成長ホルモン放出因子(GRF)若しくはグレリン(ghrelin)(Nature,402巻,656−660頁(19
99年12月9日)参照)若しくはこれらの総ての分泌を増強することによって、下垂体から成長ホルモンを間接的に放出させる。
激する下記作用剤が当該技術分野で知られている:Geref(Ares/Serono);GHRH(1−44)(BioNebraska);Somatorelin(GRF1−44)(Fujisawa/ICN);及びThGRF(Theratechnologies)。
ppl3):16−20(1999)は、種々な器官系に対する成長ホルモン分泌促進物質の臨床的及び実験的効果を試験している。Drug Discovery Today,4巻,11号,1999年11月と;TEM 10巻,1号,1999は成長ホルモン分泌促進物質の可能な治療的用途を、例えば成長ホルモン欠乏症(GHD)、年齢関連状態(age-related conditions)、肥満及び異化代謝状態(catabolic conditions)の治療におけるそれらの使用並びに睡眠強化におけるそれらの使用を含めて、開示している。
さらに詳しくは、本発明は、患者がヒトである、このような方法を提供する。
dは0、1又は2であり;
eは1又は2であり;
fは0又は1であり;
nとwは0、1又は2である、但し、nとwが両方とも同時に0であることはありえない;
Y2は酸素又は硫黄であり;
Qは共有結合又はCH2であり;
WはCH又はNであり;
XはCR9R10、C=CH2又はC=Oであり;
YはCR9R10、O又はNR2であり;
ZはC=O、C=S又はS(O)2であり;
い−(C2−C6)アルケニル、1個以上のフェニル、1個以上のハロゲン若しくは1個以上のヒドロキシ基によって独立的に置換されてもよい−(C2−C6)アルキニル、1個以上の(C1−C4)アルキル基、1個以上のハロゲン若しくは1個以上のヒドロキシ基によって独立的に置換されてもよい−(C3−C6)シクロアルキル、−(C1−C4)アルキルアミノカルボニル又はジ−(C1−C4)アルキルアミノカルボニルであり;G2とG3はそれぞれ独立的に、水素、ハロ、ヒドロキシ、1〜3個のハロ基によって独立的に置換されてもよい−(C1−C4)アルキル、及び1〜3個のハロ基によって独立的に置換されてもよい−(C1−C4)アルコキシから成る群から選択される;
R2は水素、(C1−C8)アルキル、−(C0−C3)アルキル−(C3−C8)シクロアルキル、−(C1−C4)アルキル−A1又はA1であり、この場合、R2の定義におけるアルキル基及びシクロアルキル基は、ヒドロキシ、−C(O)OX6、−C(O)N(X6)(X6)、−N(X6)(X6)、−S(O)m(C1−C6)アルキル、−C(O)A1、−C(O)(X6)、CF3、CN又は1、2若しくは3個の独立的に選択されたハロ基によって任意に置換される;
A1、及び−(C1−C5)アルキル−X1−(C1−C5)アルキル−(C3−C7)シクロアルキルから成る群から選択される、この場合、R3の定義におけるアルキル基は−S(O)m(C1−C6)アルキル、−C(O)OX3、1、2、3、4若しくは5個の独立的に選択されたハロ基、又は1、2若しくは3個の独立的に選択された−OX3基によって任意に置換される、X1はO、S(O)m、−N(X2)C(O)−、−C(O)N(X2)−、−OC(O)−、−C(O)O−、−CX2=CX2−、−N(X2)C(O)O−、−OC(O)N(X2)−又は−C≡C−である;
R6は結合であるか又は
又は、R6は−(CRaRb)a−E−(CRaRb)b−であり、この場合、−(CRaRb)a−基は式I化合物のアミド基のカルボニル炭素に結合し、−(CRaRb)b
基は式I化合物の末端窒素原子に結合する;
R7とR8はそれぞれ独立的に水素又は置換されてもよい(C1−C6)アルキルであり、R7とR8の定義における置換されてもよい(C1−C6)アルキルは任意に独立的にA1、−C(O)O−(C1−C6)アルキル、−S(O)m(C1−C6)アルキル、1〜5個のハロ基、1〜3個のヒドロキシ基、1〜3個の−O−C(O)(C1−C10)アルキル基若しくは1〜3個の(C1−C6)アルコキシ基によって置換される;又はR7とR8は一緒になって−(CH2)r−L−(CH2)r−を形成することができ、この場合、LはC(X2)(X2)、S(O)m若しくはN(X2)である;
R12は(C1−C5)アルキルスルホニル、(C1−C5)アルカノイル及び(C1−C5)アルキルから成る群から選択され、この場合、アルキル部分は独立的に1〜5個のハロ基によって任意に置換される;
立的に選択された1〜4個のヘテロ原子を任意に有する部分的飽和、完全不飽和若しくは完全飽和五員若しくは六員環から成る二環系から成る群から選択される;
rは各出現に関して、独立的に1、2又は3であり;
X3は各出現に関して、独立的に水素又は(C1−C6)アルキルであり;
但し、(1)X6とX12は、C(O)X6、C(O)X12、S(O)2X6又はS(
O)2X12としてC(O)又はS(O)2に結合する場合には、水素ではありえない;及び
(2)R6が結合である場合には、LはN(X2)であり、−(CH2)r−L−(CH2)r−の定義における各rは独立的に2又は3である。
fは0であり;
nは0であり、wは2である、又はnは1であり、wは1である、又はnは2であり、wは0である;
Yは酸素又は硫黄であり;
R1は水素、−CN、−(CH2)qN(X6)C(O)X6、−(CH2)qN(X6)C(O)(CH2)t−A1、−(CH2)qN(X6)SO2(CH2)t−A1、−(CH2)qN(X6)SO2X6、−(CH2)qN(X6)C(O)N(X6)(CH2)t−A1、−(CH2)qN(X6)C(O)N(X6)(X6)、−(CH2)qC(O)N(X6)(X6)、−(CH2)qC(O)N(X6)(CH2)t−A1、
−(CH2)qC(O)OX6、−(CH2)qC(O)O(CH2)t−A1、−(CH2)qOX6、−(CH2)qOC(O)X6、−(CH2)qOC(O)(CH2)t−A1、−(CH2)qOC(O)N(X6)(CH2)t−A1、−(CH2)qOC(O)N(X6)(X6)、−(CH2)qC(O)X6、−(CH2)qC(O)(CH2)t−A1、−(CH2)qN(X6)C(O)OX6、−(CH2)qN(X6)SO2N(X6)(X6)、−(CH2)qS(O)mX6、−(CH2)qS(O)m(CH2)t−A1、−(C1−C10)アルキル、−(CH2)t−A1、−(CH2)q−(C3−C7)シクロアルキル、−(CH2)q−Y1−(C1−C6)アルキル、−(CH2)q−Y1−(CH2)t−A1、又は−(CH2)q−Y1−(CH2)t−(C3−C7)シクロアルキルであり、この場合、R1の定義におけるアルキル及びシクロアルキル基は、(C1−C4)アルキル、ヒドロキシ、(C1−C4)アルコキシ、カルボキシル、−CONH2、−S(O)m(C1−C6)アルキル、−CO2(C1−C4)アルキルエステル、1H−テトラゾル−5−イル又は1、2若しくは3個のフルオロ基によって任意に置換され、Y1はO、S(O)m、−C(O)NX6−、−CH=CH−、−C≡C−、−N(X6)C(O)−、−C(O)O−、−OC(O)N(X6)−又は−OC(O)−であり、qは0、1、2、3又は4であり、tは0、1、2又は3であり、前記(CH2)q基と(CH2)t基はヒドロキシ、(C1−C4)アルコキシ、カルボキシル、−CONH2、−S(O)m(C1−C6)アルキル、−CO2(C1−C4)アルキルエステル、1H−テトラゾル−5−イル、1、2若しくは3個のフルオロ基、又は1若しくは2個の(C1−C4)アルキル基によって任意に独立的に置換される;
R7とR8は一緒になって−(CH2)r−L−(CH2)r−を形成することができ、この場合、LはC(X2)(X2)、S(O)m若しくはN(X2)である;
rは各出現に関して、独立的に1、2又は3であり;
X3は各出現に関して、独立的に水素又は(C1−C6)アルキルであり;
員環を形成する;
但し、X6とX12は、C(O)X6、C(O)X12、SO2X6又はSO2X12としてC(O)又はSO2に結合する場合には、水素ではありえない;及び
R6が結合である場合には、LはN(X2)であり、−(CH2)r−L−(CH2)r−の定義における各rは独立的に2又は3である。
2−アミノ−N−(1−(R)−(2,4−ジフルオロ−ベンジルオキシメチル)−2−オキソ−2−(3−オキソ−3a−(R)−ピリジン−2−イルメチル)−2−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−2,3,3a,4,6,7−ヘキサヒドロ−ピラゾロ−[4,3−c]ピリジン−5−イル)−エチル)−2−メチル−プロピオンアミドの(L)−(+)−酒石酸塩である、このような方法を提供する。
、オンダンセトロン、トロピセトロン、モサプリド及びイトプリドから成る群から選択される、このような方法を提供する。
ホルモン放出因子類似体、IGF−I及びIGF−IIから成る群から選択される、組換え成長ホルモン又は成長ホルモン分泌促進物質を投与することをさらに含む、このような方法を提供する。
さらに詳しくは、本発明は、患者がヒトである、このような方法を提供する。
2−アミノ−N−[2−(3a−(R)−ベンジル−2−メチル−3−オキソ−2,3,3a,4,6,7−ヘキサヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)−1−(R)−ベンジルオキシメチル−2−オキソ−エチル]−イソブチルアミド・L−酒石酸塩;2−アミノ−N−(1−(R)−(2,4−ジフルオロ−ベンジルオキシメチル)−2−オキソ−2−(3−オキソ−3a−(R)−ピリジン−2−イルメチル)−2−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−2,3,3a,4,6,7−ヘキサヒドロ−ピラゾロ−[4,3−c]ピリジン−5−イル)−エチル)−2−メチル−プロピオンアミド、そのプロドラッグ又は前記化合物若しくは前記プロドラッグの製薬的に受容される塩;2−アミノ−N−(1−(R)−(2,4−ジフルオロ−ベンジルオキシメチル)−2−オキソ−2−(3−オキソ−3a−(R)−ピリジン−2−イルメチル)−2−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−2,3,3a,4,6,7−ヘキサヒドロ−ピラゾロ−[4,3−c]ピリジン−5−イル)−エチル)−2−メチル−プロピオンアミドの(L)−(+)−酒石酸塩;2−アミノ−N−{1(R)−ベンジルオキシメチル−2−[1,3−ジオキソ−8a(S)−ピリジン−2−イルメチル−2−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−ヘキサヒドロ−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−7−イル]−2−オキソ−エチル}−2−メチル−プロピオンアミド、そのプロドラッグ又は前記化合物若しくは前記プロドラッグの製薬的に受容される塩;及び2−アミノ−N−(1(R)−ベンジルオキシメチル−2−(1,3−ジオキソ−8a(S)−ピリジン−2−イルメチル−2−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−ヘキサヒドロ−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−7−イル)−2−オキソ−エチル)−2−メチル−プロピオンアミドの(L)−(+)−酒石酸塩から選択される、このような方法を提供する。
クロプラミド、エリスロマイシン、ドンペリドン、オンダンセトロン、トロピセトロン、モサプリド及びイトプリドから成る群から選択される、このような方法を提供する。
さらに詳しくは、本発明は、成長ホルモン分泌促進物質が非ペプチジル成長ホルモン分泌促進物質である、このような方法を提供する。
本発明は、患者における胃食道逆流疾患、胃不全麻痺、術後イレウス、おう吐、便秘及び結腸偽閉塞から成る群から選択される状態の治療方法であって、式I化合物(式中、変数は上記で定義した通りである)の状態治療有効量を患者に投与することを含む前記方法を提供する。さらに好ましくは、本発明は、化合物が式I−Aで示される、このような方法を提供する。
2−アミノ−N−[2−(3a−(R)−ベンジル−2−メチル−3−オキソ−2,3,3a,4,6,7−ヘキサヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)−1−(R)−ベンジルオキシメチル−2−オキソ−エチル]−イソブチルアミド・L−酒石酸塩;2−アミノ−N−(1−(R)−(2,4−ジフルオロ−ベンジルオキシメチル)−2−オキソ−2−(3−オキソ−3a−(R)−ピリジン−2−イルメチル)−2−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−2,3,3a,4,6,7−ヘキサヒドロ−ピラゾロ−[4,3−c]ピリジン−5−イル)−エチル)−2−メチル−プロピオンアミド、そのプロドラッグ又は前記化合物若しくは前記プロドラッグの製薬的に受容される塩;2−アミノ−N−(1−(R)−(2,4−ジフルオロ−ベンジルオキシメチル)−2−オキソ−2−(3−オキソ−3a−(R)−ピリジン−2−イルメチル)−2−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−2,3,3a,4,6,7−ヘキサヒドロ−ピラゾロ−[4,3−c]ピリジン−5−イル)−エチル)−2−メチル−プロピオンアミドの(L)−(+)−酒石酸塩;2−アミノ−N−{1(R)−ベンジルオキシメチル−2−[1,3−ジオキソ−8a(S)−ピリジン−2−イルメチル−2−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−ヘキサヒドロ−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−7−イル]−2−オキソ−エチル}−2−メチル−プロピオンアミド、そのプロドラッグ又は前記化合物若しくは前記プロドラッグの製薬的に受容される塩;及び2−アミノ−N−(1(R)−ベンジルオキシメチル−2−(1,3−ジオキソ−8a(S)−ピリジン−2−イルメチル−2
−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−ヘキサヒドロ−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−7−イル)−2−オキソ−エチル)−2−メチル−プロピオンアミドの(L)−(+)−酒石酸塩から選択される、このような方法を提供する。
本発明は、胃腸系の運動を刺激する方法に関する。特に、本発明は、胃腸系の運動を刺激する方法であって、成長ホルモン分泌促進物質を投与することを含む前記方法を提供する。さらに詳しくは、本発明は、式I化合物を投与することを含む、胃腸系の運動を刺激する方法を提供する。
“成長ホルモン分泌促進物質”なる用語は、動物、特にヒトにおける成長ホルモン、成長ホルモン放出ホルモン又はソマトスタチンの内因的放出を直接的又は間接的に刺激する又は増強する、任意の外因的に投与される化合物又は作用剤を意味する。成長ホルモン分泌促進物質は性質において(in nature)ペプチジル又は非ペプチジルでありうるが、経口
活性な成長ホルモン分泌促進物質の使用が好ましい。さらに、成長ホルモン分泌促進物質が内因的成長ホルモンの拍動的放出を誘導する又は増幅することが好ましい。
−オキソ−2,3,3a,4,6,7−ヘキサヒドロ−ピラゾロ−[4,3−c]ピリジン−5−イル)−1−(R)−ベンジルオキシメチル−2−オキソ−エチル)−イソブチ
ルアミド:
明細書に援用される)に記載されている:
性体は本発明の一部と見なされる。
が必要である。成長ホルモン分泌促進物質の種々な例を本明細書に開示する。如何なる成長ホルモン分泌促進物質も本発明の投与方法に使用可能であることが考慮される。
“製薬的に受容される”なる用語は、物質又は物質の混合物が製剤の他の成分と相容性でなければならず、患者に対して有害であってはならないことを意味する。
“治療有効量”なる用語は、特定の疾患若しくは状態を改良、軽減若しくは除去する、又は疾患若しくは状態の発現を予防する若しくは遅延させる化合物量を意味する。
t)を含むことができる。
量を算出することができる。
チン若しくはその放出を阻害する作用剤(例えば、フィゾスチグミン及びピリドスチグミン)と組み合わせた使用を包含する。好ましくは、これらの化合物は成長ホルモン放出因
子、成長ホルモン放出因子類似体 IGF−I又はIGF−IIと組み合わせて用いることができる。
ピセトロン、モサプリド及びイトプリドを包含する。
典型的に、これらの組み合わせの個々の1日量は、構成要素を単独で投与する場合の構成要素の最小所要臨床投与量(minimally recommended clinical dosages)の約1/5から最大所要レベルまでの範囲でありうる。これらの投与量範囲は、分割1日投与量を可能にするために必要に応じて単位に基づいて(on a unit basis)調節することができ、上述し
たように、投与量は疾患の性質及び重症度、患者の重量、特別なダイエット(special diets)及びその他の要因に依存して変化する。
ケージング業界において周知であり、製薬的単位投与形(錠剤、カプセル等)のパッケージングに広く用いられている。ブリスターパックは一般に、好ましくは透明なプラスチック材料のホイルによって覆われた比較的硬質材料のシートから成る。パッケージング・プロセス中に、該プラスチックホイル中に凹みが形成される。これらの凹みはパックされる個々の錠剤又はカプセルのサイズ及び形状を有する。次に、錠剤又はカプセルを凹み中に入れて、凹みが形成された方向とは逆であるホイル面において、比較的硬質材料のシートをプラスチックホイルに対してシールする。その結果、錠剤又はカプセルが該プラスチックホイルと該シートとの間の凹み中にシールされる。好ましくは、シートの強度は、凹みの場所においてシートに開口が形成されるように手で圧力を凹みに加えることによって、錠剤又はカプセルをブリスターパックから取り出すことができるような強度である。次に、錠剤又はカプセルを前記開口によって取り出すことができる。
ロチップ・メモリー(battery-powered micro-chip memory)である。
ラット下垂体細胞からの成長ホルモン放出の刺激に関するアッセイ
培養されたラット下垂体細胞からのGH分泌を刺激する能力を有する化合物を、下記プロトコールを用いて同定する。この試験は、基準に比較して投与量レベルを決定するためにも有用である。
、37℃において30rpmで30分間撹拌し、15分間後と30分間後に10mlピペットを用いて手動で磨砕する。この混合物を200xgで5分間遠心分離する。ウマ血清(35%最終濃度)を上澄み液に加えて、過剰なプロテアーゼを中和する。ペレットを新鮮なプロテアーゼ(10U/ml)中に再懸濁させ、前記条件下でさらに約30分間撹拌
し、最終的に23−ゲージ針によって手動で磨砕する。この場合も、ウマ血清(30%最終濃度)を加えてから、両消化物(digests)からの細胞を一緒にして、ペレット化し(2
00xgで約15分間)、培養培地(4.5g/リットルのグルコースと、10%ウマ血清と、2.5%ウシ胎仔血清と、1%非必須アミノ酸と、100U/mlのニスタチンと、50mg/mlの硫酸ゲンタマイシンとを補充したDulbecco’s改変Eagle培地(DMEM),Gibco,ニューヨーク州,Grand Island)中に再懸濁させて、計数する。細胞を48穴CostarTM(マサチューセッツ州,ケンブリッジ)皿中に6.0〜6.5x104細胞/cm2でプレートして(plated)、培養培地中で3〜4日間培養する。
生後21日間の雌Sprague−Dawleyラット(Charles River
Laboratory,マサチューセッツ州,ウィルミントン)を局所飼育箱条件(24℃,12時間明,12時間暗サイクル)に約1週間順化させてから、本発明の化合物を試験する。総てのラットを水とペレット化市販飼料(Agway Country Food,ニューヨーク州,Syracuse)とに任意にアクセスさせる。
ラット成長ホルモン基準製剤(NIDDK−rGH−RP−2)と、Dr.A.Parlow(Harbor−UCLA Medical Center,カリフォルニア州,Torrance)から入手した、サルにおいてレイズされた(raised)ラット成長ホルモン抗血清(NIDDK−anti−rGH−S−5)とを用いる二重抗体ラジオイムノアッセイによって、ラット成長ホルモン濃度を測定する。付加的ラット成長ホルモン(1.5U/mg,#G2414,Scripps Labs,カリフォルニア州,サンジエゴ)を、トレーサーとして用いるために、クロラミンT法によって約30μCi/μgの比活性までヨウ素化する。ヤギ抗血清をサルIgG(ICN/Cappel,オハイオ州,
オーロラ)プラス ポリエチレングリコールMW10,000〜20,000に4.3%の最終濃度まで加えることによって、免疫複合体が得られる;当業者に周知の方法による遠心分離によって、回収を達成する。このアッセイは遠心分離管当たり0.08〜2.5μgラット成長ホルモンの測定範囲(working range)を有する。
投与当日に、試験化合物の適当な投与量を秤量して、水中に溶解する。各投与計画に関して2〜4匹のイヌに0.5〜3ml/kgの量で、投与量を経口栄養法によって投与する。直接の静脈穿刺(venipuncture)によって投与前と、投与後の0.17、0.33、0.5、0.75、1、2、4、6、8及び24時間目にリチウムヘパリンを含有する5mlバキュテイナー(vacutainer)を用いて、血液サンプル(5ml)を顎静脈から採取する。調製された血漿を分析まで−20℃で貯蔵する。
イヌ成長ホルモン(ヨウ素化のための抗原と基準製剤AFP−1983B)と、Dr.A.Parlow(Harbor−UCLA Medical Center,カリフォルニア州,Torrance)から入手した、サルにおいてレイズされたイヌ成長ホルモン抗血清(AFP−21452578)とを用いる標準ラジオイムノアッセイ・プロトコールによって、イヌ成長ホルモン濃度を測定する。イヌ成長ホルモンを20〜40μCi/μgの比活性までクロラミン T−ヨウ素化することによって、トレーサーを産生する。ヤギ抗血清をサルIgG(ICN/Cappel,オハイオ州,オーロラ)プラス ポリエチレングリコールMW10,000〜20,000に4.3%の最終濃度まで加えることによって、免疫複合体が得られる;当業者に周知の方法による遠心分離によって、回収を達成する。このアッセイは0.08〜2.5μgイヌGH/管の測定範囲を有する。
イヌは7日間又は14日間にわたって試験化合物を毎日服用する。各投与日に、試験化合物の適当な投与量を秤量して、水中に溶解する。各投与計画に関して、5匹のイヌに0.5〜3ml/kgの量で、投与量を栄養法によって投与する。血液サンプルを0、3、7、10及び14日目に回収する。0、7及び14日目にGH測定のために投与前と、投与後の0.17、0.33、0.5、0.75、1、2、3、6、8、12及び24時間目に顎静脈の直接静脈穿刺によってリチウムヘパリンを含有する5mlバキュテイナーを用いて、血液サンプル(5ml)を採取する。さらに、IGF−I測定のために、投与前と、3日目と10日目の投与後8時間目に、血液を採取する。調製された血漿を分析まで−20℃で貯蔵する。
雄CD Sprague−Dawleyラット(175〜225g)に、糞食を防止するために、尾カップを装着して、一晩絶食させる。翌日、ラットにビヒクル(水、5ml/kg)又は水中試験化合物の溶液を0.1、0.5、1又は5mg/kg p.o.の投与量でラットに経口投与する。15分間後に、ラットにクロム酸ナトリウムとして51Cr 20,000cpmを含有するエバミルク溶液1.0mlを投与する。
ラットにおける胃腸輸送に対する経口第1試験化合物の効果
第1試験化合物又は水の経口投与後15分間目に51Cr含有溶液をラットに投与した。20分間後に、胃と、等しい長さの10区分に分割した小腸とを放射能に関して分析した。胃内容排出=腸における総51Crの%;幾何学的中心=Σ((区分当たりの51Cr分率)X(区分番号))。示したデータは平均値±SEMである。
ラットにおける胃腸輸送に対する経口第2試験化合物の効果
第2試験化合物又は水の経口投与後15分間目に51Cr含有溶液をラットに投与した。20分間後に、胃と、等しい長さの10区分に分割した小腸とを放射能に関して分析した。胃内容排出=腸における総51Crの%;幾何学的中心=Σ((区分当たりの51Cr分率)X(区分番号))。示したデータは平均値±SEMである。
正の総て並びにそれらの同等物を包含することは理解されるであろう。
Claims (11)
- 成長ホルモン分泌促進物質を含む、患者における胃腸輸送を刺激するための医薬組成物。
- 成長ホルモン分泌促進物質が経口活性な成長ホルモン分泌促進物質である、請求項1記載の医薬組成物。
- 成長ホルモン分泌促進物質が経口投与に用いられる、請求項2記載の医薬組成物。
- 成長ホルモン分泌促進物質が非ペプチジル成長ホルモン分泌促進物質である、請求項1記載の医薬組成物。
- 患者がヒトである、請求項1記載の医薬組成物。
- 患者における胃腸輸送を刺激するための医薬組成物であって、式I:
dは0、1又は2であり;
eは1又は2であり;
fは0又は1であり;
nとwは0、1又は2である、但し、nとwが両方とも同時に0であることはありえない;
Y2は酸素又は硫黄であり;
Aは二価ラジカルであり、以下に示すラジカルの左手側はC”に結合し、以下に示すラジカルの右手側はC’に結合する、該ラジカルは、−NR2−C(O)−NR2−、−NR2−S(O)2−NR2−、−O−C(O)−NR2−、−NR2−C(O)−O−、−C(O)−NR2−C(O)−、−C(O)−NR2−C(R9R10)−、−C(R9R10)−NR2−C(O)−、−C(R9R10)−C(R9R10)−C(R9R10)−、−S(O)2−C(R9R10)−C(R9R10)−、−C(R9R10)−O−C(O)−、−C(R9R10)−O−C(R9R10)−、−NR2−C(O)−C(R9R10)−、−O−C(O)−C(R9R10)−、−C(R9R10)−C(O)−NR2−、−C(R9R10)−C(O)−O−、−C(O)−NR2−C(R9R10)−C(R9R10)−、−C(O)−O−C(R9R10)−、−C(R9R10)−C(R9R10)−C(R9R10)−C(R9R10)−、−S(O)2−NR2−C(R9R10)−C(R9R10)−、−C(R9R10)−C(R9R10)−NR2−C(O)−、−C(R9R10)−C(R9R10)−O−C(O)−、−NR2−C(O)−C(R9R10)−C(R9R10)−、−NR2−S(O)2−C(R9R10)−C(R9R10)−、−O−C(O)−C(R9R10)−C(R9R10)−、−C(R9R10)−C(R9R10)−C(O)−NR2−、−C(R9R10)−C(R9R10)−C(O)−、−C(R9R10)−NR2−C(O)−O−、−C(R9R10)−O−C(O)−NR2−、−C(R9R10)−NR2−C(O)−NR2−、−NR2−C(O)−O−C(R9R10)−、−NR2−C(O)−NR2−C(R9R10)−、−NR2−S(O)2−NR2−C(R9R10)−、−O−C(O)−NR2−C(R9R10)−、−C(O)−N=C(R11)−NR2−、−C(O)−NR2−C(R11)=N−、−C(R9R10)−NR12−C(R9R10)−、−NR12−C(R9R10)−、−NR12−C(R9R10)−C(R9R10)−、−C(O)−O−C(R9R10)−C(R9R10)−、−NR2−C(R11)=N−C(O)−、−C(R9R10)−C(R9R10)−N(R12)−、−C(R9R10)−NR12−、−N=C(R11)−NR2−C(O)−、−C(R9R10)−C(R9R10)−NR2−S(O)2−、−C(R9R10)−C(R9R10)−S(O)2−NR2−、−C(R9R10)−C(R9R10)−C(O)−O−、−C(R9R10)−S(O)2−C(R9R10)−、−C(R9R10)−C(R9R10)−S(O)2−、−O−C(R9R10)−C(R9R10)−、−C(R9R10)−C(R9R10)−O−、−C(R9R10)−C(O)−C(R9R10)−、−C(O)−C(R9R10)−C(R9R10)−及び−C(R9R10)−NR2−S(O)2−NR2−から成る群から選択される;
Qは共有結合又はCH2であり;
WはCH又はNであり;
XはCR9R10、C=CH2又はC=Oであり;
YはCR9R10、O又はNR2であり;
ZはC=O、C=S又はS(O)2であり;
G1は水素、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、フェニル、カルボキシル、−CONH2、1個以上のフェニル、1個以上のハロゲン若しくは1個以上のヒドロキシ基によって独立的に置換されてもよい−(C1−C4)アルキル、1個以上のフェニル、1個以上のハロゲン若しくは1個以上のヒドロキシ基によって独立的に置換されてもよい−(C1−C4)アルコキシ、−(C1−C4)アルキルチオ、フェノキシ、−COO(
C1−C4)アルキル、N,N−ジ−(C1−C4)アルキルアミノ、1個以上のフェニル、1個以上のハロゲン若しくは1個以上のヒドロキシ基によって独立的に置換されてもよい−(C2−C6)アルケニル、1個以上のフェニル、1個以上のハロゲン若しくは1個以上のヒドロキシ基によって独立的に置換されてもよい−(C2−C6)アルキニル、1個以上の(C1−C4)アルキル基、1個以上のハロゲン若しくは1個以上のヒドロキシ基によって独立的に置換されてもよい−(C3−C6)シクロアルキル、−(C1−C4)アルキルアミノカルボニル又はジ−(C1−C4)アルキルアミノカルボニルであり;
G2とG3はそれぞれ独立的に、水素、ハロ、ヒドロキシ、1〜3個のハロ基によって独立的に置換されてもよい−(C1−C4)アルキル、及び1〜3個のハロ基によって独立的に置換されてもよい−(C1−C4)アルコキシから成る群から選択される;
R1は水素、−CN、−(CH2)qN(X6)C(O)X6、−(CH2)qN(X6)C(O)(CH2)t−A1、−(CH2)qN(X6)S(O)2(CH2)t−A1、−(CH2)qN(X6)S(O)2X6、−(CH2)qN(X6)C(O)N(X6)(CH2)t−A1、−(CH2)qN(X6)C(O)N(X6)(X6)、−(CH2)qC(O)N(X6)(X6)、−(CH2)qC(O)N(X6)(CH2)t−A1、−(CH2)qC(O)OX6、−(CH2)qC(O)O(CH2)t−A1、−(CH2)qOX6、−(CH2)qOC(O)X6、−(CH2)qOC(O)(CH2)t−A1、−(CH2)qOC(O)N(X6)(CH2)t−A1、−(CH2)qOC(O)N(X6)(X6)、−(CH2)qC(O)X6、−(CH2)qC(O)(CH2)t−A1、−(CH2)qN(X6)C(O)OX6、−(CH2)qN(X6)S(O)2N(X6)(X6)、−(CH2)qS(O)mX6、−(CH2)qS(O)m(CH2)t−A1、−(C1−C10)アルキル、−(CH2)t−A1、−(CH2)q−(C3−C7)シクロアルキル、−(CH2)q−Y1−(C1−C6)アルキル、−(CH2)q−Y1−(CH2)t−A1、又は−(CH2)q−Y1−(CH2)t−(C3−C7)シクロアルキルであり、この場合、R1の定義におけるアルキル及びシクロアルキル基は、(C1−C4)アルキル、ヒドロキシ、(C1−C4)アルコキシ、カルボキシル、−CONH2、−S(O)m(C1−C6)アルキル、−CO2(C1−C4)アルキルエステル、1H−テトラゾル−5−イル又は1、2若しくは3個のフルオロ基によって任意に置換され、Y1はO、S(O)m、−C(O)NX6−、−CH=CH−、−C≡C−、−N(X6)C(O)−、−C(O)NX6−、−C(O)O−、−OC(O)N(X6)−又は−OC(O)−であり、qは0、1、2、3又は4であり、tは0、1、2又は3であり、R1の定義における前記(CH2)q基と(CH2)t基はヒドロキシ、(C1−C4)アルコキシ、カルボキシル、−CONH2、−S(O)m(C1−C6)アルキル、−CO2(C1−C4)アルキルエステル、1H−テトラゾル−5−イル、1、2若しくは3個のフルオロ基、又は1若しくは2個の(C1−C4)アルキル基によって任意に独立的に置換される;
R1Aは、水素、F、Cl、Br、I、(C1−C6)アルキル、フェニル(C1−C3)アルキル、ピリジル(C1−C3)アルキル、チアゾリル(C1−C3)アルキル及びチエニル(C1−C3)アルキルから成る群から選択される、但し、ヘテロ原子がC”に隣接する場合には、R1AはFでも、Clでも、Brでも、Iでもない;
R2は水素、(C1−C8)アルキル、−(C0−C3)アルキル−(C3−C8)シクロアルキル、−(C1−C4)アルキル−A1又はA1であり、この場合、R2の定義におけるアルキル基及びシクロアルキル基は、ヒドロキシ、−C(O)OX6、−C(O)N(X6)(X6)、−N(X6)(X6)、−S(O)m(C1−C6)アルキル、−C(O)A1、−C(O)(X6)、CF3、CN又は1、2若しくは3個の独立的に選択されたハロ基によって任意に置換される;
R3は、A1、(C1−C10)アルキル、−(C1−C6)アルキル−A1、−(C1−C6)アルキル−(C3−C7)シクロアルキル、−(C1−C5)アルキル−X1−(C1−C5)アルキル、−(C1−C5)アルキル−X1−(C0−C5)アルキル
−A1、及び−(C1−C5)アルキル−X1−(C1−C5)アルキル−(C3−C7)シクロアルキルから成る群から選択される、この場合、R3の定義におけるアルキル基は−S(O)m(C1−C6)アルキル、−C(O)OX3、1、2、3、4若しくは5個の独立的に選択されたハロ基、又は1、2若しくは3個の独立的に選択された−OX3基によって任意に置換される、X1はO、S(O)m、−N(X2)C(O)−、−C(O)N(X2)−、−OC(O)−、−C(O)O−、−CX2=CX2−、−N(X2)C(O)O−、−OC(O)N(X2)−又は−C≡C−である;
R4は水素、(C1−C6)アルキル若しくは(C3−C7)シクロアルキルであるか、又はR4はR3と共に、それらが結合する炭素原子と一緒になって、(C5−C7)シクロアルキル、(C5−C7)シクロアルケニル、酸素、硫黄及び窒素から成る群から独立的に選択された1〜4個のヘテロ原子を有する、部分的飽和若しくは完全飽和四員〜八員環、又は窒素、硫黄及び酸素から成る群から独立的に選択された1〜4個のヘテロ原子を任意に有する部分的飽和、完全不飽和若しくは完全飽和五員若しくは六員環に縮合した、部分的飽和若しくは完全飽和五員若しくは六員環から成る二環系を形成する;
X4は水素若しくは(C1−C6)アルキルであるか、又はX4はR4と、X4が結合す
る窒素原子と、R4が結合する炭素原子と一緒になって五員〜七員環を形成する;
R6は結合であるか又は
又は、X5はX5aと共に、それらが結合する炭素原子と一緒になって、部分的飽和若しくは完全飽和三員〜七員環、若しくは酸素、硫黄及び窒素から成る群から独立的に選択された1〜4個のヘテロ原子を有する部分的飽和若しくは完全飽和四員〜八員環を形成する;又はX5はX5aと共に、それらが結合する炭素原子と一緒になって、窒素、硫黄及び酸素から成る群から独立的に選択された1〜4個のヘテロ原子を任意に有する部分的飽和、完全飽和若しくは完全不飽和五員若しくは六員環に縮合した、窒素、硫黄及び酸素から成る群から独立的に選択された1若しくは2個のヘテロ原子を任意に有する、部分的飽和若しくは完全飽和五員若しくは六員環から成る二環系を形成する;Z1は結合、O若しくはN−X2である、但し、aとbが両方とも0である場合に、Z1はN−X2でもOでもない;
又は、R6は−(CRaRb)a−E−(CRaRb)b−であり、この場合、−(CRaRb)a−基は式I化合物のアミド基のカルボニル炭素に結合し、−(CRaRb)b
基は式I化合物の末端窒素原子に結合する;
Eは−O−、−S−、−CH=CH−又は、
R7とR8はそれぞれ独立的に水素又は置換されてもよい(C1−C6)アルキルであり、R7とR8の定義における置換されてもよい(C1−C6)アルキルは任意に独立的にA1、−C(O)O−(C1−C6)アルキル、−S(O)m(C1−C6)アルキル、1〜5個のハロ基、1〜3個のヒドロキシ基、1〜3個の−O−C(O)(C1−C10)アルキル基若しくは1〜3個の(C1−C6)アルコキシ基によって置換される;又は
R7とR8は一緒になって−(CH2)r−L−(CH2)r−を形成することができ、この場合、LはC(X2)(X2)、S(O)m若しくはN(X2)である;
R9とR10はそれぞれ独立的に、水素、フルオロ、ヒドロキシ及び、1〜5個のハロ基によって独立的に置換されてもよい(C1−C5)アルキルから成る群から選択される;
R11は、(C1−C5)アルキル、ハロ及び(C1−C5)アルコキシから成る群からそれぞれ独立的に選択される1〜3個の置換基によって置換されてもよい、(C1−C5)アルキル及びフェニルから成る群から選択される;
R12は(C1−C5)アルキルスルホニル、(C1−C5)アルカノイル及び(C1−C5)アルキルから成る群から選択され、この場合、アルキル部分は独立的に1〜5個のハロ基によって任意に置換される;
A1は各出現に関して、独立的に、(C5−C7)シクロアルケニル、フェニル、酸素、硫黄及び窒素から成る群から独立的に選択された1〜4個のヘテロ原子を任意に有する、部分的飽和、完全飽和又は完全不飽和四員〜八員環並びに、窒素、硫黄及び酸素から成る群から独立的に選択された1〜4個のヘテロ原子を任意に有する部分的飽和、完全飽和若しくは完全不飽和五員若しくは六員環に縮合した、窒素、硫黄及び酸素から成る群から独立的に選択された1〜4個のヘテロ原子を任意に有する部分的飽和、完全不飽和若しくは完全飽和五員若しくは六員環から成る二環系から成る群から選択される;
A1は各出現に関して、A1が二環系である場合には、1つの環若しくは任意に両方の
環上で、F、Cl、Br、I、OCF3、OCF2H、CF3、CH3、OCH3、−OX6、−C(O)N(X6)(X6)、−C(O)OX6、オキソ、(C1−C6)アルキル、ニトロ、シアノ、ベンジル、−S(O)m(C1−C6)アルキル、1H−テトラゾル−5−イル、フェニル、フェノキシ、フェニルアルキルオキシ、ハロフェニル、メチレンジオキシ、−N(X6)(X6)、−N(X6)C(O)(X6)、−S(O)2N(X6)(X6)、−N(X6)S(O)2−フェニル、−N(X6)S(O)2X6、−CONX11X12、−S(O)2NX11X12、−NX6S(O)2X12、−NX6CONX11X12、−NX6S(O)2NX11X12、−NX6C(O)X12、イミダゾリル、チアゾリル及びテトラゾリルから成る群からそれぞれ独立的に選択された3個までの置換基によって、独立的に任意に置換される、但し、A1がメチレンジオキシによって任意に置換される場合には、A1は1個のメチレンジオキシによってのみ置換されうる;この場合、X11は水素若しくは置換されてもよい(C1−C6)アルキルであり;X11の定義における置換されてもよい(C1−C6)アルキルはフェニル、フェノキシ、(C1−C6)アルコキシカルボニル、−S(O)m(C1−C6)アルキル、1〜5個のハロ基、1〜3個のヒドロキシ基、1〜3個の(C1−C10)アルカノイルオキシ基若しくは1〜3個の(C1−C6)アルコキシ基によって任意に独立的に置換される;X12は水素、(C1−C6)アルキル、フェニル、チアゾリル、イミダゾリル、フリル若しくはチエニルである、但し、X12が水素でない場合に、X12基はCl、F、CH3、OCH3、OCF3及びCF3から成る群から独立的に選択された1〜3個の置換基によって任意に置換される;又は、X11とX12は一緒になって、−(CH2)r−L1−(CH2)r−を形成し、この場合、L1はC(X2)(X2)、O、S(O)m若しくはN(X2)である;
rは各出現に関して、独立的に1、2又は3であり;
X2は各出現に関して、独立的に水素、置換されてもよい(C1−C6)アルキル又は置換されてもよい(C3−C7)シクロアルキルであり、この場合、X2の定義における置換されてもよい(C1−C6)アルキル及び置換されてもよい(C3−C7)シクロアルキルは−S(O)m(C1−C6)アルキル、−C(O)OX3、1〜5個のハロ基又は1〜3個のOX3基によって任意に独立的に置換される;
X3は各出現に関して、独立的に水素又は(C1−C6)アルキルであり;
X6は各出現に関して、独立的に水素、置換されてもよい(C1−C6)アルキル、(C2−C6)ハロゲン化アルキル、置換されてもよい(C3−C7)シクロアルキル又は(C3−C7)ハロゲン化シクロアルキルであり、この場合に、X6の定義における置換されてもよい(C1−C6)アルキル及び置換されてもよい(C3−C7)シクロアルキルは(C1−C4)アルキル、ヒドロキシ、(C1−C4)アルコキシ、カルボキシル、CONH2、−S(O)m(C1−C6)アルキル、カルボキシレート(C1−C4)アルキルエステル若しくは1H−テトラゾル−5−イルによって任意に独立的に一置換若しくは二置換される;又は、1個の原子上に2個のX6基が存在し、両方のX6が独立的に(C1−C6)アルキルである場合に、これらの2個の(C1−C6)アルキルは任意に結合して、これらの2個のX6基が結合する原子と共に、環員として酸素、硫黄又はNX7を任意に有する四員〜九員環を形成する;
X7は水素又は、ヒドロキシによって置換されてもよい(C1−C6)アルキルであり;
mは各出現に関して独立的に0、1又は2である;
但し、(1)X6とX12は、C(O)X6、C(O)X12、S(O)2X6又はS(O)2X12としてC(O)又はS(O)2に結合する場合には、水素ではありえない;及び
(2)R6が結合である場合には、LはN(X2)であり、−(CH2)r−L−(CH2)r−の定義における各rは独立的に2又は3である。 - 化合物が式I−A:
上記式において、
fは0であり;
nは0であり、wは2である、又はnは1であり、wは1である、又はnは2であり、wは0である;
Yは酸素又は硫黄であり;
R1は水素、−CN、−(CH2)qN(X6)C(O)X6、−(CH2)qN(X6)C(O)(CH2)t−A1、−(CH2)qN(X6)SO2(CH2)t−A1、−(CH2)qN(X6)SO2X6、−(CH2)qN(X6)C(O)N(X6)(CH2)t−A1、−(CH2)qN(X6)C(O)N(X6)(X6)、−(CH2)qC(O)N(X6)(X6)、−(CH2)qC(O)N(X6)(CH2)t−A1、−(CH2)qC(O)OX6、−(CH2)qC(O)O(CH2)t−A1、−(CH2)qOX6、−(CH2)qOC(O)X6、−(CH2)qOC(O)(CH2)t−A1、−(CH2)qOC(O)N(X6)(CH2)t−A1、−(CH2)qOC(O)N(X6)(X6)、−(CH2)qC(O)X6、−(CH2)qC(O)(CH2)t−A1、−(CH2)qN(X6)C(O)OX6、−(CH2)qN(X6)SO2N(X6)(X6)、−(CH2)qS(O)mX6、−(CH2)qS(O)m(CH2)t−A1、−(C1−C10)アルキル、−(CH2)t−A1、−(CH2)q−(C3−C7)シクロアルキル、−(CH2)q−Y1−(C1−C6)アルキル、−(CH2)q−Y1−(CH2)t−A1、又は−(CH2)q−Y1−(CH2)t−(C3−C7)シクロアルキルであり、この場合、R1の定義におけるアルキル及びシクロアルキル基は、(C1−C4)アルキル、ヒドロキシ、(C1−C4)アルコキシ、カルボキシル、−CONH2、−S(O)m(C1−C6)アルキル、−CO2(C1−C4)アルキルエステル、1H−テトラゾル−5−イル又は1、2若しくは3個のフルオロ基によって任意に置換され、Y1はO、S(O)m、−C(O)NX6−、−CH=CH−、−C≡C−、−N(X6)C(O)−、−C(O)O−、−OC(O)N(X6)−又は−OC(O)−であり、qは0、1、2、3又は4であり、tは0、1、2又は3であり、前記(CH2)q基と(CH2)t基はヒドロキシ、(C1−C4)アルコキシ、カルボキシル、−CONH2、−S(O)m(C1−C6)アルキル、−CO2(C1−C4)アルキルエステル、1H−テトラゾル−5−イル、1、2若しくは3個のフルオロ基、又は1若しくは2個の(C1−C4)アルキル基によって任意に独立的に置換される;
R2は水素、(C1−C8)アルキル、−(C0−C3)アルキル−(C3−C8)シクロアルキル、−(C1−C4)アルキル−A1又はA1であり、この場合、R2の定義におけるアルキル基及びシクロアルキル基は、ヒドロキシル、−C(O)OX6、−C(O)N(X6)(X6)、−N(X6)(X6)、−S(O)m(C1−C6)アルキル、−C(O)A1、−C(O)(X6)、CF3、CN又は1、2若しくは3個のハロゲンによって任意に置換される;
R3は、A1、(C1−C10)アルキル、−(C1−C6)アルキル−A1、−(C1−C6)アルキル−(C3−C7)シクロアルキル、−(C1−C5)アルキル−X1−(C1−C5)アルキル、−(C1−C5)アルキル−X1−(C0−C5)アルキル
−A1、又は−(C1−C5)アルキル−X1−(C1−C5)アルキル−(C3−C7)シクロアルキルであり、この場合、R3の定義におけるアルキル基は−S(O)m(C1−C6)アルキル、−C(O)OX3、1、2、3、4若しくは5個のハロゲン、又は1、2若しくは3個のOX3によって任意に置換される、X1はO、S(O)m、−N(X2)C(O)−、−C(O)N(X2)−、−OC(O)−、−C(O)O−、−CX2=CX2−、−N(X2)C(O)O−、−OC(O)N(X2)−又は−C≡C−である;
R4は水素、(C1−C6)アルキル若しくは(C3−C7)シクロアルキルである;X4は水素若しくは(C1−C6)アルキルであるか、又はX4はR4と、X4が結合する窒素原子と、R4が結合する炭素原子と一緒になって五員〜七員環を形成する;
R6は結合であるか又は
R7とR8は独立的に水素又は置換されてもよい(C1−C6)アルキルであり、R7とR8の定義における置換されてもよい(C1−C6)アルキルは任意に独立的にA1、−C(O)O−(C1−C6)アルキル、−S(O)m(C1−C6)アルキル、1〜5個のハロゲン、1〜3個のヒドロキシ、1〜3個の−O−C(O)(C1−C10)アルキル若しくは1〜3個の(C1−C6)アルコキシによって置換される;又は
R7とR8は一緒になって−(CH2)r−L−(CH2)r−を形成することができ、この場合、LはC(X2)(X2)、S(O)m若しくはN(X2)である;
R1の定義におけるA1は、酸素、硫黄及び窒素から成る群から独立的に選択された1〜4個のヘテロ原子を任意に有する、部分的飽和、完全飽和又は完全不飽和四員〜八員環又は、窒素、硫黄及び酸素から成る群から独立的に選択された1〜4個のヘテロ原子を任意に有する部分的飽和、完全飽和若しくは完全不飽和五員若しくは六員環に縮合した、窒素、硫黄及び酸素から成る群から独立的に選択された1〜4個のヘテロ原子を有する部分的飽和、完全不飽和若しくは完全飽和五員若しくは六員環から成る二環系である;
R2、R3、R6、R7及びR8の定義におけるA1は、独立的に、(C5−C7)シクロアルケニル、フェニル、酸素、硫黄及び窒素から成る群から独立的に選択された1〜4個のヘテロ原子を任意に有する、部分的飽和、完全飽和若しくは完全不飽和四員〜八員環又は、窒素、硫黄及び酸素から成る群から独立的に選択された1〜4個のヘテロ原子を任意に有する部分的飽和、完全飽和若しくは完全不飽和五員若しくは六員環に縮合した、窒素、硫黄及び酸素から成る群から独立的に選択された1〜4個のヘテロ原子を任意に有する部分的飽和、完全不飽和若しくは完全飽和五員若しくは六員環から成る二環系であり;
A1は各出現に関して、A1が二環系である場合には、1つの環若しくは任意に両方の環上で、F、Cl、Br、I、OCF3、OCF2H、CF3、CH3、OCH3、−OX6、−C(O)N(X6)(X6)、−C(O)OX6、オキソ、(C1−C6)アルキル、ニトロ、シアノ、ベンジル、−S(O)m(C1−C6)アルキル、1H−テトラゾル−5−イル、フェニル、フェノキシ、フェニルアルキルオキシ、ハロフェニル、メチレンジオキシ、−N(X6)(X6)、−N(X6)C(O)(X6)、−SO2N(X6)(X6)、−N(X6)SO2−フェニル、−N(X6)SO2X6、−CONX1
1X12、−SO2NX11X12、−NX6SO2X12、−NX6CONX11X12、−NX6SO2NX11X12、−NX6C(O)X12、イミダゾリル、チアゾリル及びテトラゾリルから成る群からそれぞれ独立的に選択された3個までの置換基によって、独立的に任意に置換される、但し、A1がメチレンジオキシによって任意に置換される場合には、A1は1個のメチレンジオキシによってのみ置換されうる;この場合、X11は水素若しくは置換されてもよい(C1−C6)アルキルであり;X11の定義における置換されてもよい(C1−C6)アルキルはフェニル、フェノキシ、(C1−C6)アルコキシカルボニル、−S(O)m(C1−C6)アルキル、1〜5個のハロゲン、1〜3個のヒドロキシ、1〜3個の(C1−C10)アルカノイルオキシ若しくは1〜3個の(C1−C6)アルコキシによって任意に独立的に置換される;X12は水素、(C1−C6)アルキル、フェニル、チアゾリル、イミダゾリル、フリル若しくはチエニルである、
但し、X12が水素でない場合に、X12はCl、F、CH3、OCH3、OCF3及びCF3から成る群から独立的に選択された1〜3個の置換基によって任意に置換される;又は、X11とX12は一緒になって、−(CH2)r−L1−(CH2)r−を形成し、この場合、L1はC(X2)(X2)、O、S(O)m若しくはN(X2)である;
rは各出現に関して、独立的に1、2又は3であり;
X2は各出現に関して、独立的に水素、置換されてもよい(C1−C6)アルキル又は置換されてもよい(C3−C7)シクロアルキルであり、この場合、X2の定義における置換されてもよい(C1−C6)アルキル及び置換されてもよい(C3−C7)シクロアルキルは−S(O)m(C1−C6)アルキル、−C(O)OX3、1〜5個のハロゲン又は1〜3個のOX3によって任意に独立的に置換される;
X3は各出現に関して、独立的に水素又は(C1−C6)アルキルであり;
X6は独立的に水素、置換されてもよい(C1−C6)アルキル、(C2−C6)ハロゲン化アルキル、置換されてもよい(C3−C7)シクロアルキル又は(C3−C7)ハロゲン化シクロアルキルであり、この場合に、X6の定義における置換されてもよい(C1−C6)アルキル及び置換されてもよい(C3−C7)シクロアルキルは、1若しくは2個の(C1−C4)アルキル、ヒドロキシル、(C1−C4)アルコキシ、カルボキシル、CONH2、−S(O)m(C1−C6)アルキル、カルボキシレート(C1−C4)アルキルエステル若しくは1H−テトラゾル−5−イルによって任意に独立的に置換される;又は、1個の原子上に2個のX6基が存在し、両方のX6が独立的に(C1−C6)アルキルである場合に、これらの2個の(C1−C6)アルキルは任意に結合して、これらの2個のX6基が結合する原子と共に、酸素、硫黄又はNX7を任意に有する四員〜九員環を形成する;
X7は水素又は、ヒドロキシルによって置換されてもよい(C1−C6)アルキルであり;mは各出現に関して独立的に0、1又は2である;
但し、X6とX12は、C(O)X6、C(O)X12、SO2X6又はSO2X12としてC(O)又はSO2に結合する場合には、水素ではありえない;及び
R6が結合である場合には、LはN(X2)であり、−(CH2)r−L−(CH2)r−の定義における各rは独立的に2又は3である。 - 化合物、そのプロドラッグ、又は前記化合物若しくは前記プロドラッグの製薬的に受容される塩が下記化合物:
2−アミノ−N−(2−(3a−(R)−ベンジル−2−メチル−3−オキソ−2,3,3a,4,6,7−ヘキサヒドロ−ピラゾロ−[4,3−c]ピリジン−5−イル)−1−(R)−ベンジルオキシメチル−2−オキソ−エチル)−イソブチルアミド;
2−アミノ−N−[2−(3a−(R)−ベンジル−2−メチル−3−オキソ−2,3,3a,4,6,7−ヘキサヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)−1−(R)−ベンジルオキシメチル−2−オキソ−エチル]−イソブチルアミド,L−酒石酸塩;
2−アミノ−N−(1−(R)−(2,4−ジフルオロ−ベンジルオキシメチル)−2−オキソ−2−(3−オキソ−3a−(R)−ピリジン−2−イルメチル)−2−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−2,3,3a,4,6,7−ヘキサヒドロ−ピラゾロ−[4,3−c]ピリジン−5−イル)−エチル)−2−メチル−プロピオンアミド;及び
2−アミノ−N−(1−(R)−(2,4−ジフルオロ−ベンジルオキシメチル)−2−オキソ−2−(3−オキソ−3a−(R)−ピリジン−2−イルメチル)−2−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−2,3,3a,4,6,7−ヘキサヒドロ−ピラゾロ−[4,3−c]ピリジン−5−イル)−エチル)−2−メチル−プロピオンアミドの(L)−(+)−酒石酸塩
から成る群から選択される、請求項7記載の医薬組成物。 - 化合物、そのプロドラッグ、又は前記化合物若しくは前記プロドラッグの製薬的に受容される塩が下記化合物:
2−アミノ−N−{1(R)−ベンジルオキシメチル−2−[1,3−ジオキソ−8a(S)−ピリジン−2−イルメチル−2−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−ヘキサヒドロ−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−7−イル]−2−オキソ−エチル}−2−メチル−プロピオンアミド;及び
2−アミノ−N−{1(R)−ベンジルオキシメチル−2−[1,3−ジオキソ−8a(S)−ピリジン−2−イルメチル−2−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−ヘキサヒドロ−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−7−イル]−2−オキソ−エチル}−2−メチル−プロピオンアミドの(L)−(+)−酒石酸塩
から成る群から選択される、請求項6記載の医薬組成物。 - シサプリド1水和物、メトクロプラミド、エリスロマイシン、ドンペリドン、オンダンセトロン、トロピセトロン、モサプリド及びイトプリドから成る群から選択されるプロキネティック剤をさらに含む、請求項1記載の医薬組成物。
- GHRP−6、GHRP−1、GHRP−2、ヘキサレリン、成長ホルモン放出因子、成長ホルモン放出因子類似体、IGF−I及びIGF−IIから成る群から選択される、組換え成長ホルモン又は成長ホルモン分泌促進物質をさらに含む、請求項1記載の医薬組成物。
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Families Citing this family (59)
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US8287554B2 (en) * | 1999-06-22 | 2012-10-16 | Ethicon Endo-Surgery, Inc. | Method and devices for tissue reconfiguration |
US6494888B1 (en) * | 1999-06-22 | 2002-12-17 | Ndo Surgical, Inc. | Tissue reconfiguration |
US6835200B2 (en) * | 1999-06-22 | 2004-12-28 | Ndo Surgical. Inc. | Method and devices for tissue reconfiguration |
US7846180B2 (en) | 1999-06-22 | 2010-12-07 | Ethicon Endo-Surgery, Inc. | Tissue fixation devices and methods of fixing tissue |
US6663639B1 (en) | 1999-06-22 | 2003-12-16 | Ndo Surgical, Inc. | Methods and devices for tissue reconfiguration |
US6821285B2 (en) * | 1999-06-22 | 2004-11-23 | Ndo Surgical, Inc. | Tissue reconfiguration |
EP1149583A3 (en) * | 2000-04-13 | 2001-11-14 | Pfizer Products Inc. | Combinations of corticotropin releasing factor antagonists and growth hormone secretagogues |
DE60140285D1 (de) * | 2000-05-31 | 2009-12-10 | Pfizer Prod Inc | Verwendung von Wachstumshormonsekretagoga zur Förderung der Beweglichkeit des Verdauungstrakts |
EP1312363A1 (en) * | 2001-09-28 | 2003-05-21 | Pfizer Products Inc. | Methods of treatment and kits comprising a growth hormone secretagogue |
USRE42013E1 (en) | 2003-06-18 | 2010-12-28 | Tranzyme Pharma Inc. | Macrocyclic modulators of the ghrelin receptor |
US7491695B2 (en) * | 2003-06-18 | 2009-02-17 | Tranzyme Pharma Inc. | Methods of using macrocyclic modulators of the ghrelin receptor |
US7476653B2 (en) * | 2003-06-18 | 2009-01-13 | Tranzyme Pharma, Inc. | Macrocyclic modulators of the ghrelin receptor |
US8921521B2 (en) | 2003-06-18 | 2014-12-30 | Ocera Therapeutics, Inc. | Macrocyclic modulators of the Ghrelin receptor |
US20090198050A1 (en) * | 2003-06-18 | 2009-08-06 | Tranzyme Pharma Inc. | Macrocyclic Modulators of the Ghrelin Receptor |
ES2338789T3 (es) | 2003-06-18 | 2010-05-12 | Tranzyme Pharma Inc. | Antagonistas macrociclicos del receptor de motilina. |
USRE42624E1 (en) | 2003-06-18 | 2011-08-16 | Tranzyme Pharma Inc. | Methods of using macrocyclic modulators of the ghrelin receptor |
US20060204436A1 (en) * | 2003-06-25 | 2006-09-14 | Cornelia Hertel | Tritiated growth hormone secretagogue mk-0677 |
EP1648922B9 (en) * | 2003-07-31 | 2013-04-03 | Tranzyme Pharma Inc. | Spatially-defined macrocyclic compounds useful for drug discovery |
EP1663289A2 (en) * | 2003-08-29 | 2006-06-07 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | Methods for treating or ameliorating ghrelin-associated diseases and disorders |
IL158658A0 (en) * | 2003-10-29 | 2004-05-12 | Moshe Schwarzberg | Prokinetic drugs assistance to small intestine imaging |
JP2007531769A (ja) * | 2004-03-30 | 2007-11-08 | サファイア セラピューティクス インコーポレイテッド | 成長ホルモン分泌促進薬を使用したc−反応性蛋白質の低減方法 |
US20070141156A1 (en) * | 2005-12-21 | 2007-06-21 | Uri Herzberg | Compositions and methods for preventing or reducing postoperative ileus and gastric stasis |
US8129359B2 (en) | 2004-06-04 | 2012-03-06 | Ethicon, Inc. | Composition and method for treating post-surgical pain |
US8377906B2 (en) * | 2004-06-04 | 2013-02-19 | Ethicon, Inc. | Compositions and methods for preventing or reducing postoperative ileus and gastric stasis |
RU2007107349A (ru) | 2004-07-28 | 2008-09-10 | Глэксо Груп Лимитед (GB) | Пиперазиновые производные, применение для лечения желудочно-кишечных расстройств |
US8039456B2 (en) | 2004-08-12 | 2011-10-18 | Helsinn Therapeutics (U.S.), Inc. | Method of stimulating the motility of the gastrointestinal system using ipamorelin |
AU2005272598B2 (en) * | 2004-08-12 | 2011-11-17 | Helsinn Therapeutics (U.S.), Inc. | Method of stimulating the motility of the gastrointestinal system using growth hormone secretagogues |
EP1781311A4 (en) * | 2004-08-18 | 2010-02-17 | Elixir Pharmaceuticals Inc | WACHSTUMSHORMONSEKRETAGOGE |
US20090275648A1 (en) * | 2005-06-13 | 2009-11-05 | Fraser Graeme L | Macrocyclic ghrelin receptor antagonists and inverse agonists and methods of using the same |
EP1919492B1 (en) * | 2005-07-22 | 2013-03-06 | Ipsen Pharma | Growth hormone secretagogues |
WO2007041278A2 (en) | 2005-09-29 | 2007-04-12 | Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques S.A.S. | Composition and methods for stimulating gastrointestinal motility |
US7576606B2 (en) * | 2007-07-25 | 2009-08-18 | D2Audio Corporation | Digital PWM amplifier having a low delay corrector |
CU23558A1 (es) | 2006-02-28 | 2010-07-20 | Ct Ingenieria Genetica Biotech | Compuestos análogos a los secretagogos peptidicos de la hormona de crecimiento |
PE20080145A1 (es) | 2006-03-21 | 2008-02-11 | Janssen Pharmaceutica Nv | Tetrahidro-pirimidoazepinas como moduladores de trpv1 |
AR060213A1 (es) | 2006-03-31 | 2008-06-04 | Glaxo Group Ltd | Compuesto de piperazinil - piridinil -bencensulfonamida , su uso para fabricar un medicamento proceso para la preparacion del mismo composicion farmaceutica que lo comprende y proceso para prepararla |
US8088733B2 (en) | 2006-07-06 | 2012-01-03 | Tranzyme Pharma Inc. | Methods of using macrocyclic agonists of the ghrelin receptor for treatment of gastrointestinal motility disorders |
CA2677045C (en) | 2007-01-31 | 2016-10-18 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Stabilized p53 peptides and uses thereof |
ES2602789T3 (es) | 2007-02-09 | 2017-02-22 | Ocera Therapeutics, Inc. | Productos intermedios conectores para la síntesis de moduladores macrocíclicos del receptor de la grelina |
WO2008100448A2 (en) * | 2007-02-13 | 2008-08-21 | Helsinn Therapeutics (U.S.), Inc. | Method of treating cell proliferative disorders using growth hormone secretagogues |
US8852216B2 (en) | 2007-03-23 | 2014-10-07 | Ethicon Endo-Surgery, Inc. | Tissue approximation methods |
US20080234703A1 (en) * | 2007-03-23 | 2008-09-25 | Ethicon Endo-Surgery, Inc. | Tissue approximation system |
CA2682174C (en) | 2007-03-28 | 2021-04-06 | President And Fellows Of Harvard College | Stitched polypeptides |
TWI429436B (zh) * | 2007-04-10 | 2014-03-11 | Helsinn Therapeutics Us Inc | 使用生長激素促泌素治療或預防嘔吐之方法 |
US7728658B2 (en) * | 2007-07-25 | 2010-06-01 | D2Audio Corporation | Low-noise, low-distortion digital PWM amplifier |
PE20091102A1 (es) | 2007-12-17 | 2009-07-25 | Janssen Pharmaceutica Nv | Moduladores imidazolo-, oxazolo-, y tiazolopirimidina del trpv1 |
WO2009082426A1 (en) * | 2007-12-21 | 2009-07-02 | Helsinn Therapeutics (U.S.), Inc. | Method of stimulating the motility of the gastrointestinal system using ipamorelin |
EP2334683B1 (en) | 2008-08-29 | 2017-03-22 | MSD Italia S.r.l. | Saturated bicyclic heterocyclic derivatives as smo antagonists |
KR100991032B1 (ko) * | 2008-12-08 | 2010-10-29 | 삼일제약주식회사 | 위장관 운동 조절용 약학 조성물 |
MX341660B (es) * | 2010-02-26 | 2016-08-29 | Raqualia Pharma Inc | Agonista del receptor de ghrelina para el tratamiento de caquexia. |
WO2012021876A2 (en) | 2010-08-13 | 2012-02-16 | Aileron Therapeutics, Inc. | Peptidomimetic macrocycles |
US8546416B2 (en) * | 2011-05-27 | 2013-10-01 | Novartis Ag | 3-spirocyclic piperidine derivatives as ghrelin receptor agonists |
CN108929375A (zh) | 2011-10-18 | 2018-12-04 | 爱勒让治疗公司 | 拟肽大环化合物 |
ES2817877T3 (es) | 2012-02-15 | 2021-04-08 | Aileron Therapeutics Inc | Macrociclos peptidomiméticos |
WO2013123267A1 (en) | 2012-02-15 | 2013-08-22 | Aileron Therapeutics, Inc. | Triazole-crosslinked and thioether-crosslinked peptidomimetic macrocycles |
WO2014052780A2 (en) | 2012-09-27 | 2014-04-03 | Aratana Therapeutics, Inc. | Compositions and methods of use of an inappetance-controlling compound |
JP6526563B2 (ja) | 2012-11-01 | 2019-06-05 | エイルロン セラピューティクス,インコーポレイテッド | 二置換アミノ酸ならびにその調製および使用の方法 |
SG10201902594QA (en) | 2014-09-24 | 2019-04-29 | Aileron Therapeutics Inc | Peptidomimetic macrocycles and uses thereof |
CA2979847A1 (en) | 2015-03-20 | 2016-09-29 | Aileron Therapeutics, Inc. | Peptidomimetic macrocycles and uses thereof |
AU2016328969B2 (en) * | 2015-09-21 | 2020-10-08 | Lumos Pharma, Inc. | Detecting and treating growth hormone deficiency |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP3842987B2 (ja) * | 2000-05-31 | 2006-11-08 | ファイザー・プロダクツ・インク | 胃腸運動を刺激するための組成物及び方法 |
Family Cites Families (65)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4411890A (en) | 1981-04-14 | 1983-10-25 | Beckman Instruments, Inc. | Synthetic peptides having pituitary growth hormone releasing activity |
US4962115A (en) | 1981-10-01 | 1990-10-09 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Novel N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamide derivatives |
EP0400051B1 (en) | 1988-01-28 | 1995-05-10 | Polygen Holding Corporation | Polypeptide compounds having growth hormone releasing activity |
AU628322B2 (en) | 1988-01-28 | 1992-09-17 | Eastman Kodak Company | Polypeptide compounds having growth hormone releasing activity |
US5663146A (en) | 1991-08-22 | 1997-09-02 | Administrators Of The Tulane Educational Fund | Polypeptide analogues having growth hormone releasing activity |
US5726319A (en) | 1992-11-06 | 1998-03-10 | Merck & Co., Inc. | Biphenyl substituted dipeptide analogs promote release of growth hormone |
JPH08503213A (ja) | 1992-11-06 | 1996-04-09 | メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド | 成長ホルモンの放出を促進する置換ジペプチド同族体 |
WO1994013696A1 (en) | 1992-12-11 | 1994-06-23 | Merck & Co., Inc. | Spiro piperidines and homologs which promote release of growth hormone |
US5536716A (en) | 1992-12-11 | 1996-07-16 | Merck & Co., Inc. | Spiro piperidines and homologs which promote release of growth hormone |
PL314003A1 (en) | 1993-10-19 | 1996-08-05 | Merck & Co Inc | Combination of bisulphonates and substances enhancing secretion of growth hormone |
HUT74733A (en) | 1993-11-09 | 1997-02-28 | Merck & Co Inc | Piperidines, pyrrolidines and hexahydro-1h-azepines promote release of growth hormone |
US5492916A (en) | 1993-12-23 | 1996-02-20 | Merck & Co., Inc. | Di- and tri-substituted piperidines, pyrrolidines and hexahydro-1H-azepines promote release of growth hormone |
US5494919A (en) | 1993-11-09 | 1996-02-27 | Merck & Co., Inc. | 2-substituted piperidines, pyrrolidines and hexahydro-1H-azepines promote release of growth hormone |
JPH09505601A (ja) | 1993-11-24 | 1997-06-03 | メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド | インドリル基含有化合物類および成長ホルモン放出を促進するためのそれらの使用 |
US5721251A (en) | 1993-12-10 | 1998-02-24 | Merck & Co., Inc. | Piperidine, pyrrolidine and hexahydro-1H-azepines promote release of growth hormone |
US5721250A (en) | 1993-12-23 | 1998-02-24 | Merck & Co. Inc. | Di-and tri-substituted piperidines, pyrrolidines and hexahydro-1H-azepines promote release of growth hormone |
IL112112A (en) | 1993-12-23 | 2000-06-29 | Novo Nordisk As | Peptides with growth hormone releasing properties and pharmaceutical compositions containing them |
ATE202785T1 (de) | 1993-12-23 | 2001-07-15 | Novo Nordisk As | Verbindungen mit wachstumshormon-freisetzenden eigenschaften |
WO1995034311A1 (en) | 1994-06-13 | 1995-12-21 | Merck & Co., Inc. | Piperazine compounds promote release of growth hormone |
US5783582A (en) | 1994-07-20 | 1998-07-21 | Merck & Co., Inc. | Piperidines and hexahydro-1H-azepines spiro substituted at the 4-position promote release of growth hormone |
US5798337A (en) | 1994-11-16 | 1998-08-25 | Genentech, Inc. | Low molecular weight peptidomimetic growth hormone secretagogues |
WO1996022996A1 (fr) | 1995-01-25 | 1996-08-01 | Nippon Chemiphar Co., Ltd. | Derives de dihydrophenazine |
PL186511B1 (pl) | 1995-01-27 | 2004-01-30 | Novo Nordisk As | Nowe związki peptydowe, kompozycje farmaceutycznedo pobudzania uwalniania hormonu wzrostu i zastosowanie tych związków do wytwarzania leku do pobudzania uwalniania hormonu wzrostu |
AU4534696A (en) | 1995-02-09 | 1996-08-27 | Novo Nordisk A/S | Compounds with growth hormone releasing properties |
WO1996024580A1 (en) | 1995-02-09 | 1996-08-15 | Novo Nordisk A/S | Compounds with growth hormone releasing properties |
US5559128A (en) | 1995-04-18 | 1996-09-24 | Merck & Co., Inc. | 3-substituted piperidines promote release of growth hormone |
AU5486396A (en) | 1995-04-19 | 1996-11-07 | Merck & Co., Inc. | Process for the preparation of spiroindolines |
WO1996035713A1 (en) | 1995-05-08 | 1996-11-14 | Pfizer, Inc. | Dipeptides which promote release of growth hormone |
JP3133073B2 (ja) | 1995-05-29 | 2001-02-05 | ファイザー・インコーポレーテッド | 成長ホルモンの放出を促進するジペプチド類 |
BR9608909A (pt) | 1995-06-22 | 1999-03-02 | Novo Nordisk As | Composto composição farmacêutica processos para estimular a liberação do hormônio do crescimento da patuitária e aumentar a velocidade e extensão do crescimento dos animais para aumentar a produção de leite ou lã de animais ou para para doenças e uso do composto |
WO1997006803A1 (en) | 1995-08-21 | 1997-02-27 | Eli Lilly And Company | 2-acylaminopropanamides as growth hormone secretagogues |
ZA966891B (en) | 1995-08-21 | 1998-02-16 | Lilly Co Eli | 2-acylaminopropanamines as growth hormone secretagogues. |
AU7169696A (en) | 1995-09-26 | 1997-04-17 | Merck & Co., Inc. | 3-spirolactam, 3-spiroamino, 3-spirolactone and 3-spirobenzopyran piperidines and pyrrolidines promote release of growth hormone |
HUP9902095A3 (en) | 1995-10-27 | 2001-05-28 | Merck & Co Inc | New process for the preparation of a growth hormone secretagogue |
WO1997021730A1 (en) | 1995-12-13 | 1997-06-19 | Merck & Co., Inc. | Growth hormone secretagogue receptor family |
CA2240186A1 (en) | 1995-12-13 | 1997-06-19 | Merck & Co., Inc. | Assays for growth hormone secretagogue receptors |
WO1997022367A1 (en) | 1995-12-20 | 1997-06-26 | Merck & Co., Inc. | Radiolabeled growth hormone secretagogue |
IT1277113B1 (it) | 1995-12-20 | 1997-11-04 | Romano Deghenghi | Composti oligopeptidici contenenti d-2-alchiltriptofano in grado di promuovere la liberazione dell'ormone della crescita |
CZ195098A3 (cs) | 1995-12-22 | 1998-10-14 | Novo Nordisk A/S | Sloučeniny uvolňující růstový hormon |
TW432073B (en) * | 1995-12-28 | 2001-05-01 | Pfizer | Pyrazolopyridine compounds |
AU2334097A (en) | 1996-03-21 | 1997-10-10 | Merck & Co., Inc. | 4-spiroindoline piperidines promote release of growth hormone |
WO1997036873A1 (en) | 1996-04-03 | 1997-10-09 | Merck & Co., Inc. | Piperidines, pyrrolidines and hexahydro-1h-azepines promote release of growth hormone |
SE9601397D0 (sv) | 1996-04-12 | 1996-04-12 | Pharmacia Ab | Use of growth hormone |
AU2382097A (en) | 1996-04-19 | 1997-11-12 | Novo Nordisk A/S | Compounds with growth hormone releasing properties |
US5919777A (en) | 1996-04-24 | 1999-07-06 | Novo Nordisk A/S | Compounds with growth hormone releasing properties |
PL329413A1 (en) | 1996-04-24 | 1999-03-29 | Novo Nordisk As | Chemical compounds exhibiting properties capable to cause growth hormone release |
AU2931997A (en) | 1996-05-07 | 1997-11-26 | Merck & Co., Inc. | Treatment of mood disorders with a growth hormone secretagogue |
AU2764797A (en) | 1996-05-14 | 1997-12-05 | Novo Nordisk A/S | Somatostatin agonists and antagonists |
US6071926A (en) | 1996-05-22 | 2000-06-06 | Arch Development Corporation | Sleep quality improvement using a growth hormone secretagogue |
IL126983A0 (en) | 1996-05-31 | 1999-09-22 | Novo Nordisk As | Growth hormone components and bone anti-resorptive agent in cyclic (coherence) treatment of osteoporosis |
US5922770A (en) | 1996-07-22 | 1999-07-13 | Novo Nordisk A/S | Compounds with growth hormone releasing properties |
AU4342097A (en) | 1996-09-13 | 1998-04-02 | Merck & Co., Inc. | Piperidines, pyrrolidines and hexahydro-1h-azepines promote release of growth hormone |
AU6747498A (en) | 1997-04-11 | 1998-11-11 | Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited | Benzene derivatives |
JP2000514838A (ja) | 1997-05-14 | 2000-11-07 | 藤沢薬品工業株式会社 | 成長ホルモンの放出を促進するピペリジノ誘導体 |
WO1998058950A1 (en) | 1997-06-20 | 1998-12-30 | Novo Nordisk A/S | Compounds with growth hormone releasing properties |
UA53716C2 (uk) * | 1997-06-25 | 2003-02-17 | Пфайзер Продактс Інк. | Тартратна сіль заміщеного дипептиду, спосіб її одержання, проміжні сполуки та спосіб їх одержання, фармацевтична композиція (варіанти), спосіб підвищення рівнів ендогенного гормону росту та спосіб лікування або профілактики захворювань (варіанти) |
ATE356139T1 (de) | 1997-06-25 | 2007-03-15 | Pfizer | Dipeptidderivate zur förderung der sekretion von wachstumshormon |
UA64751C2 (uk) | 1997-06-25 | 2004-03-15 | Пфайзер Продактс Інк. | Спосіб лікування інсулінової толерантності речовинами, які посилюють секрецію гормону росту (варіанти) та фармацевтична композиція (варіанти) |
ZA987383B (en) | 1997-08-19 | 2000-02-17 | Lilly Co Eli | Treatment of congestive heart failure with growth hormone secretagogues. |
US6864250B1 (en) | 1997-08-22 | 2005-03-08 | Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. | N-acylated lipophilic amino acid derivatives |
US6211174B1 (en) * | 1997-10-31 | 2001-04-03 | Merck & Co., Inc. | Naphtho-fused lactams promote release of growth hormone |
US6358951B1 (en) * | 1998-08-21 | 2002-03-19 | Pfizer Inc. | Growth hormone secretagogues |
US6194578B1 (en) * | 1998-11-20 | 2001-02-27 | Pfizer Inc. | Dipeptide derivatives |
WO2001000830A1 (en) * | 1999-06-30 | 2001-01-04 | Zymogenetics, Inc. | Sgip peptides |
EP1289526A4 (en) * | 2000-05-30 | 2005-03-16 | Merck & Co Inc | MELANOCORTIN RECEPTOR AGONISTS |
-
2001
- 2001-05-16 DE DE60140285T patent/DE60140285D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-16 AT AT01304334T patent/ATE446758T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-05-16 ES ES01304334T patent/ES2333097T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-16 EP EP01304334A patent/EP1159964B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-24 IL IL14338801A patent/IL143388A0/xx unknown
- 2001-05-29 MY MYPI20012552 patent/MY134190A/en unknown
- 2001-05-29 KR KR1020010029620A patent/KR20010109139A/ko active Search and Examination
- 2001-05-29 ZA ZA200104396A patent/ZA200104396B/xx unknown
- 2001-05-29 CA CA002349142A patent/CA2349142C/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-30 US US09/870,105 patent/US6548501B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-30 HU HU0102272A patent/HUP0102272A3/hu unknown
- 2001-05-30 NZ NZ512072A patent/NZ512072A/xx unknown
- 2001-05-30 AU AU48114/01A patent/AU4811401A/en not_active Abandoned
- 2001-05-31 JP JP2001164877A patent/JP3842987B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
2003
- 2003-04-11 US US10/411,756 patent/US6852722B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2006
- 2006-07-03 JP JP2006183577A patent/JP2006265270A/ja not_active Withdrawn
-
2013
- 2013-04-19 JP JP2013088135A patent/JP2013139482A/ja not_active Withdrawn
-
2015
- 2015-04-06 JP JP2015077334A patent/JP2015127344A/ja active Pending
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP3842987B2 (ja) * | 2000-05-31 | 2006-11-08 | ファイザー・プロダクツ・インク | 胃腸運動を刺激するための組成物及び方法 |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
PRODUCTION D'AGENTS THERAPEUTIQUES PAR GENIE GENETIQUE SYMPOSIUM <<QUO VADIS?>>, vol. pp489-493, JPN4003002074, May 1985 (1985-05-01), FR * |
生化学辞典, vol. 第2版, JPN6014053127, 1990, JP, pages 723-724頁 * |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE102016106795A1 (de) | 2015-06-25 | 2016-12-29 | Toyota Jidosha Kabushiki Kaisha | Brennstoffzellensystem |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP1159964B1 (en) | 2009-10-28 |
US20030225096A1 (en) | 2003-12-04 |
US6852722B2 (en) | 2005-02-08 |
HUP0102272A3 (en) | 2003-09-29 |
HU0102272D0 (en) | 2001-08-28 |
NZ512072A (en) | 2002-10-25 |
ZA200104396B (en) | 2002-11-29 |
JP2006265270A (ja) | 2006-10-05 |
JP3842987B2 (ja) | 2006-11-08 |
DE60140285D1 (de) | 2009-12-10 |
US20020042419A1 (en) | 2002-04-11 |
IL143388A0 (en) | 2002-04-21 |
HUP0102272A2 (hu) | 2002-02-28 |
EP1159964A2 (en) | 2001-12-05 |
AU4811401A (en) | 2001-12-06 |
ATE446758T1 (de) | 2009-11-15 |
CA2349142C (en) | 2005-07-12 |
EP1159964A3 (en) | 2003-10-01 |
ES2333097T3 (es) | 2010-02-17 |
US6548501B2 (en) | 2003-04-15 |
MY134190A (en) | 2007-11-30 |
JP2002012556A (ja) | 2002-01-15 |
CA2349142A1 (en) | 2001-11-30 |
JP2013139482A (ja) | 2013-07-18 |
KR20010109139A (ko) | 2001-12-08 |
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---|---|---|
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