CN1253151C - mGluR5拮抗剂用于治疗瘙痒症的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了mGluR5受体拮抗剂用于治疗瘙痒症的用途。

Description

mGluR5拮抗剂用于治疗瘙痒症的用途
本发明涉及对代谢型谷氨酸受体(mGluRs)具有拮抗作用的化合物的新的药物用途。
谷氨酸是中枢神经系统中通过离子型谷氨酸受体发挥作用的主要的兴奋递质。它在通过mGluRs激活调节通路的过程中也发挥主要的作用。
基于其氨基酸序列的同源性、拮抗剂药理学和与转导机制的偶联，可以将目前已知的8个mGluR亚型分为三组。组I受体(mGluR1和mGluR5)已显示与磷脂酶C的激活作用相偶联，导致磷酸肌醇水解并提高细胞内Ca2+水平，而且在一些表达系统中，组I受体显示与离子通道(如K+通道、Ca2+通道、非选择性阳离子通道或NMDA受体)的调节相偶联。组II受体(mGluR2和mGluR3)和组III受体(mGluRs 4，6，7和8)与腺苷酰环化酶负向偶联，并且当在哺乳动物细胞中异源性地表达时已显示出与cAMP形成的抑制作用相偶联，并且与非洲爪蟾卵母细胞中和小脑单极刷细胞中G蛋白激活的内向整流钾通道相偶联。
在很大程度上基于利用不能区分mGluR亚型的化合物进行的研究(综述参见Knopfel等在J.Med.Chem.38，1417-26，1995中的文章；Conn和Pin在Annu.Rev.Pharmacol.Toxicol.37，205-37，1997中的文章)，所述mGluRs已被认为是许多神经和精神疾病的潜在重要治疗靶点。特别是对于组ImGluR，对其单个受体亚型的作用的阐明由于缺乏强效、具有系统活性及亚型选择性的化合物而显著地受到了阻碍。
根据本发明，已出乎意料地发现：mGluR5拮抗剂，尤其是选择性mGluR5拮抗剂可以提供对瘙痒症的高效的治疗。
这些发现是基于对化合物进行的实验的结果，所述化合物作为人和鼠mGluR5的拮抗剂(选择性mGluR5拮抗剂)显示出高度的选择性和亲和力。这里所使用的选择性mGluR5拮抗剂通常显示出对mGluR5受体的活性比其对mGluR1受体的活性高约100倍，优选约200倍并且最优选约400倍。
选择性的mGluR5拮抗剂包括2-芳基链烯基-、2-杂芳基链烯基-、2-芳基炔基-、2-杂芳基炔基-、2-芳基偶氮基-和2-杂芳基偶氮基-吡啶，更尤其是6-甲基-2-(苯基偶氮基)-3-吡啶酚、(E)-2-甲基-6-苯乙烯基-吡啶和游离形式或药学可接受的盐形式的通式I化合物，
其中
R1是氢、(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、氰基、乙炔基或双(C1-4)烷基氨基，
R2是氢、羟基、羧基、(C1-4)烷氧基羰基、双(C1-4)烷基氨基甲基、4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基-羧基、4-叔丁氧基羰基-哌嗪-1-基-羧基、4-(4-叠氮基-2-羟基苯甲酰基)-哌嗪-1-基-羧基或4-(4-叠氮基-2-羟基-3-碘-苯甲酰基)-哌嗪-1-基-羧基，
R3是氢、(C1-4)烷基、羧基、(C1-4)烷氧基羰基、(C1-4)烷基氨基甲酰基、羟基(C1-4)烷基、双(C1-4)烷基氨基甲基、吗啉代羰基或4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基-羧基，
R4是氢、羟基、羧基、(C2-5)烷酰氧基、(C1-4)烷氧基羰基、氨基(C1-4)烷氧基、双(C1-4)烷基氨基(C1-4)烷氧基、双(C1-4)烷基氨基(C1-4)烷基或羟基(C1-4)烷基，且
R5是具有以下通式的基团：
Figure C0280463000052
或
Figure C0280463000053
其中
Ra和Rb独立地为氢、卤素、硝基、氰基、(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基或(C2-5)炔基，且
Rc是氢、氟、氯、溴、羟基(C1-4)烷基、(C2-5)烷酰氧基、(C1-4)烷氧基或氰基，和
Rd是氢、卤素或(C1-4)烷基。
更为具体的是，所述发现是基于对包括2-[2-(吡啶-3-基)乙炔基]-6-甲基-吡啶、2-甲基-6-(苯乙炔基)-吡啶和2-(3-氟-苯乙炔基)-6-甲基吡啶在内的化合物进行的实验的结果。
在例如WO99/02497中公开了通式I化合物、它们的制备和它们作为选择性mGluR5拮抗剂的用途。
选择性的mGluR5拮抗剂还包括游离形式的或药学可接受的盐形式的通式II化合物，
Figure C0280463000061
其中
R是氢或(C1-4)烷基并且
A是具有以下通式的基团，
Figure C0280463000062
或
其中
Raa，Rbb和Rcc独立地为氢、(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、羟基、羟基(C1-4)烷基、氰基或卤素，
Rdd是氰基或卤素，
Re是羟基、(C1-4)烷基或(C1-4)烷氧基，
RI是氢或(C1-4)烷基，
RII和RIII各自为氢或一起形成氧代基团、＝CH-CN、＝N-OH、＝N-O-(C1-4)烷基、＝CH-PO3[(C1-4)烷基]2或＝CH-CO-Rf，其中Rf是(C1-4)烷氧基或-NRgRh，Rg和Rh独立地为氢、(C1-4)烷基或苯基，
RIV和RV独立地为氢、(C1-4)烷基或苯基，且
X是(CH2)n，n为0、1或2，
CHRi，Ri为羟基、(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、羟基(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基羰基、氨基甲酰基、(C1-4)烷基氨基甲酰基、苯基、吡啶基、噻吩基或(Rj，Rk)N-(C1-4)烷基，Rj为氢或(C1-4)烷基、(C1-4)烷酰基或苯甲酰基，并且Rk为氢或(C1-4)烷基，者如果RII和Rm都为氢，X也可以是
NR1，R1为(C1-4)烷氧基-羰基、苄氧羰基、苯甲酰基、噻吩基、(C1-4)烷酰基、氨基甲酰基、单或双(C1-4)烷基氨基甲酰基或苯基氨基甲酰基，R1中的任何苯环任选地被卤素、氰基、(C1-4)烷基或(C1-4)烷氧基单取代或双取代。
通式II化合物可以通过如下制备：使通式III化合物
     Y1-A                           III
与通式IV化合物
反应，其中R和A为以上所述的基团，Y1和Y2的其中之一为具有反应活性的酯化的羟基基团(例如三氟甲基磺酰氧基)或卤素，另一个为基团-C≡C-Y3，Y3为氢或金属基团，其中可以对任何官能团暂时进行保护；然后以游离碱或酸加成盐的形式回收所获物。
当Y3为氢时，优选依照Heck或Sonogashira偶联法进行缩合。当Y3为金属基团时，可以适宜地使用三丁基甲锡烷基。起始物质通式III和通式IV化合物通常是已知的。
根据本发明，mGluR5拮抗剂作为止痒剂的活性可以在例如镁缺乏诱导的大鼠皮肤病模型中得到证实。所述皮肤病的特征在于出现短暂的红斑丘疹伴随严重的全身性瘙痒症。动物对自身的抓搔和撕咬可引起头部和躯干上的表皮脱落并留下伤口(Neckermann G.，Bavandi A.，MeingassnerJ.G.，Br.J.Dermatol；2000；142：669-679)。根据这个模型，向得自Iffa Credo(里昂，法国)的三周龄雄性无毛大鼠(Ico∶OFA hr/hr)持续供以低镁食物(C10350，Altromin，Lage，德国)和去除矿物质的水。在开始出现症状后，将测试化合物通过口服连续5天施用于每组的5只大鼠。对照组动物仅用赋形剂类似地进行处理。通过对皮肤损伤的临床检查和半定量估算来评价测试化合物的疗效。红斑丘疹的强度和范围被划分为0(未出现)至4级(最严重的变化，涉及整个躯体)。瘙痒的强度是通过将头部、肩部、侧腹部/腰窝和尾背部躯干的表皮脱落的程度划分为0(未出现损伤)、1(几乎无损伤)或3(很多损伤)级来评价的，其使得每只动物的组合最高分为12。在开始治疗后对动物进行为期7天的每日检查。
在这个模型中，发现日剂量为约1至约100mg/kg/日的mGluR5拮抗剂可以抑制瘙痒的症状。例如，使用2-[2-(吡啶-3-基)乙炔基]-6-甲基-吡啶，口服6mg/kg/日进行治疗可以抑制瘙痒的症状但不能抑制炎性皮肤发红和浸润。
此外，mGluR5拮抗剂作为止痒剂的活性也可以在给小鼠注射致痒剂化合物48/80(Sigma，目录号C2313)所导致的瘙痒模型中得到证实。当将所述致痒剂应用于小鼠皮肤时，可在注射位置引起抓搔行为[Kuraishi等，欧洲药理学杂志，275：229-233(1995)]。
实验于成年雌性和雄性C57BL/6小鼠(25-30g)中进行。每只小鼠口服接受测试化合物(对照动物仅接受赋形剂)，30分钟后将以上所述的致痒剂经皮下注射入其背颈部，然后将小鼠放置于透明的有机玻璃盒(Perspex box)中。在注射致痒剂后，每个实验人员对最多3只小鼠进行密切并连续地观察，为期30分钟。“抓搔事件”被定义为用后爪集中在注射位点的抓搔，其不同于还包括舔的动作、并且系统地涉及所有身体部位的理毛行为。通过使用与三个停表(stop-clocks)连接的按钮记录瘙痒行为的持续时间。
在这个模型中，发现mGluR5拮抗剂可以降低剂量为约1至100mg/kg的致痒剂引起的抓搔事件的次数和持续时间。例如，分别口服施用30mg/kg和10-100mg/kg的2-甲基-6-苯基乙炔基-吡啶，可显著地缩短之后由皮下注射30μg/10μl致痒剂所引起的抓搔事件的持续时间。
这些结果显示：mGluR5拮抗剂可用于治疗瘙痒症。
根据以上所述，本发明提供了：
a)mGluR5拮抗剂用于治疗瘙痒症的用途；
b)mGluR5拮抗剂在制备用于治疗瘙痒症的药物组合物中的用途；
c)加入mGluR5拮抗剂作为活性成分、用于治疗瘙痒症的药物组合物；
d)治疗瘙痒症的方法，其包含向需要这种治疗的对象施用治疗有效量的mGluR5拮抗剂。
对于本发明的的新用途而言，适当的剂量当然将随着例如所使用的化合物、宿主、给药方式和所治疗病状的性质和严重程度而变化。但是通常使用每千克体重约0.1至约100mg的日剂量可以在动物中获得令人满意的结果。在较大的哺乳动物例如人中，适用的日剂量为约5至约1000mg的本发明使用的化合物，并可以例如以分剂量的形式每天不超过5次方便地施用。
mGluR5拮抗剂可以通过口服(例如以片剂或胶囊的形式)施用或经肠道外施用，例如通过静脉、腹膜内、肌肉内、皮下、鼻内或皮内注射方式施用以及通过表皮施用(例如以霜剂、软膏、凝胶或溶液的形式施用)或通过透皮施用(例如通过置于皮肤上的皮肤贴剂中的脂溶性载体施用)，或通过胃肠道给药(例如用胶囊和片剂)。对于接种物，优选的治疗组合物和剂量将随着临床适应症而变化。接种物通常由干燥的mGluR5拮抗剂制剂(例如冻干粉)制备而得，即通过将该制剂悬浮于生理可接受的稀释剂如水、盐水或磷酸盐缓冲的盐水中而制备。
加入mGluR5拮抗剂作为活性成分的药物组合物可以单独或与可药用的载体一起、以单剂量或多剂量的形式施用。适宜的药物载体包括惰性固体稀释剂或填充剂、无菌水溶液和各种无毒有机溶剂。通过将mGluR5拮抗剂和可药用的载体结合所制得的药物组合物于是可以容易地以各种剂型例如片剂、锭剂、糖浆剂、注射用溶液剂等施用。这些药物载体，如果需要，可以含有额外的成分例如调味剂、粘合剂、赋形剂等。因此对于口服施用而言，含有各种赋形剂(如柠檬酸钠、碳酸钙和磷酸钙)的片剂可以和各种崩解剂(如淀粉、优选土豆或木薯淀粉、海藻酸和一些复合硅酸盐)以及粘合剂(如聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、明胶和阿拉伯胶)一起使用。此外，润滑剂如硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠和滑石粉通常可用于制片。类似类型的固体组分也可以用做软和硬填充型明胶胶囊中的填充剂。优选的用于此目的的物质包括乳糖和高分子量的聚乙二醇。当需要口服施用酏剂的水性悬浮液时，活性mGluR5拮抗剂可与各种甜味剂或调味剂、染色物质和(如果需要)乳化或悬浮剂以及稀释剂如水、乙醇、丙二醇、甘油和它们的组合相联合。对于肠道外施用，使用的是mGluR5拮抗剂在芝麻油或花生油或在水性聚丙二醇中的溶液，也可以使用相应的水溶性可药用金属盐的无菌盐水溶液。如果必要的话，应该对这种水溶液适宜地进行缓冲并且应该首先用充足的盐或葡萄糖使此液体稀释物等渗。这些特定的水溶液特别适用于静脉、肌肉内、皮下和腹膜内注射。所使用的无菌水性介质都可以通过本领域技术人员熟知的标准技术容易地获得。此外，也可以使用适合于即时使用目的的适当溶液局部(例如通过留置导管)施用前述的化合物。
本发明进一步的实施方案提供了产品，其含有包含治疗使用说明的药品说明书、包装材料和一种或多种含有mGluR5拮抗剂的药物组合物的制剂。使用说明通常将指明施用mGluR5拮抗剂可以缓解具有疼痛和/或焦虑成分的功能障碍的一种或多种症状。所述产品通常也包括标签，其指明化合物或组合物及其用于缓解一种或多种与所治疗的功能障碍有关的症状的用途。
根据本发明的治疗瘙痒症的方法指的是向需要这种治疗的对象施用mGluR5拮抗剂的药物制剂，旨在治疗或预防具有瘙痒成分的功能障碍的一种或多种症状。所述主题方法包括i)在功能障碍被诊断前，例如按照(为防止功能障碍发展而采取的)预防性方案向患者施用所述制剂，以及ii)在功能障碍被诊断后，例如按照治疗性方案向患者施用所述制剂。
根据所述治疗瘙痒症的方法，可将mGluR5拮抗剂引入任何药物形式或组合物的结构中。其可用做药物的唯一药剂或与其它药物制剂一起使用。由于mGluR5拮抗剂的药代动力学和药效学随不同患者而变化，最优选的在组织中获得治疗浓度的方法是逐渐提高剂量并监测临床效果。用于这种升高剂量治疗方案的初始剂量将取决于给药途径。
透皮和表皮施用是优选的施用途径。对于透皮施用，mGluR5拮抗剂可以在任何常规的液体或固体透皮药物组合物中被施用，例如按照其内容在此引入作为参考的“Remington药物科学”第16版(Remington′sPharmaceutical Sciences 16th Edition Mack)、Sucker，Fuchs和Spieser所著的Pharmazeutische Technologie第一版，Springer和GB2098865 A或DOS3212053中所述的方式施用。

Claims (2)

1.游离形式的或药学可接受的盐形式的通式I化合物在制备用于治疗瘙痒症的药物中的用途，
Figure C028046300002C1
其中
R1是氢、(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、氰基、乙炔基或双(C1-4)烷基氨基，
R2是氢、羟基、羧基、(C1-4)烷氧基羰基、双(C1-4)烷基氨基甲基、4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基-羧基、4-叔丁氧基羰基-哌嗪-1-基-羧基、4-(4-叠氮基-2-羟基苯甲酰基)-哌嗪-1-基-羧基或4-(4-叠氮基-2-羟基-3-碘-苯甲酰基)-哌嗪-1-基-羧基，
R3是氢、(C1-4)烷基、羧基、(C1-4)烷氧基羰基、(C1-4)烷基氨基甲酰基、羟基(C1-4)烷基、双(C1-4)烷基氨基甲基、吗啉代羰基或4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基-羧基，
R4是氢、羟基、羧基、(C2-5)烷酰氧基、(C1-4)烷氧基羰基、氨基(C1-4)烷氧基、双(C1-4)烷基氨基(C1-4)烷氧基、双(C1-4)烷基氨基(C1-4)烷基或羟基(C1-4)烷基，且
R5是具有以下通式的基团：
Figure C028046300002C2
或
其中
Ra和Rb独立地为氢、卤素、硝基、氰基、(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基或(C2-5)炔基，
Rc是氢、氟、氯、溴、羟基(C1-4)烷基、(C2-5)烷酰氧基、(C1-4)烷氧基或氰基，且
Rd是氢、卤素或(C1-4)烷基。
2.根据权利要求1的用途，其中所述化合物为游离形式的或药学可接受的盐形式的2-[2-(吡啶-3-基)乙炔基]-6-甲基-吡啶。
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Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0128996D0 (en) * 2001-12-04 2002-01-23 Novartis Ag Organic compounds
GB0322612D0 (en) * 2003-09-26 2003-10-29 Novartis Ag Organic compounds
EP1677790A1 (en) * 2003-10-31 2006-07-12 AstraZeneca AB Alkynes ii
EP1677789A1 (en) * 2003-10-31 2006-07-12 AstraZeneca AB Alkynes i
WO2005044265A1 (en) * 2003-10-31 2005-05-19 Astrazeneca Ab Alkynes iii
GB0503646D0 (en) * 2005-02-22 2005-03-30 Novartis Ag Organic compounds
GB0508319D0 (en) 2005-04-25 2005-06-01 Novartis Ag Organic compounds
RU2015111206A (ru) 2012-08-30 2016-10-20 Ниппон Синяку Ко., Лтд. Пиридиновое производное и лекарственное средство
MA42508B1 (fr) * 2015-06-03 2020-05-29 Hoffmann La Roche Dérivés d'éthynyle

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5013744B1 (en) * 1989-12-29 1994-09-20 Allegran Inc Acetylenes disubstituted with a pyridinyl group and a substituted phenyl group having retinoid like activity
FR2719044B1 (fr) * 1994-04-26 1996-05-31 Cird Galderma Nouveaux composés bi-aromatiques acétylénés à groupement adamantyle, compositions pharmaceutiques et cosmétiques les contenant et utilisations.
US5498795A (en) * 1994-12-29 1996-03-12 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with hydroxyaryl and aryl or heteroaryl groups having retinoid-like biological activity
US5534641A (en) * 1994-12-29 1996-07-09 Allergan Acetylenes disubstituted with 2-tetrahydropyranoxyaryl and aryl or heteroaryl groups having retinoid-like biological activity
TW544448B (en) * 1997-07-11 2003-08-01 Novartis Ag Pyridine derivatives
US6774138B2 (en) * 1999-08-31 2004-08-10 Merck & Co., Inc. Thiazolyl(pyridyl)ethyne compounds

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