WO2000027383A1

WO2000027383A1 - Medicaments contre la dysurie

Info

Publication number: WO2000027383A1
Application number: PCT/JP1999/006170
Authority: WO
Inventors: Tamio Yamauchi; Tomohiro Ueda
Original assignee: Taiho Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority date: 1998-11-05
Filing date: 1999-11-05
Publication date: 2000-05-18
Also published as: KR20010033852A; DE69939894D1; AU734793B2; ATE413869T1; CN1224384C; JP3507439B2; CA2317530C; US6329428B1; CN1287485A; EP1055426B1; CA2317530A1; EP1055426A4; EP1055426A1; AU1077900A; KR100375003B1

Description

明細書排尿障害治療剤技術分野

本発明は排尿障害の原因となる膀胱や前立腺等における下部尿路系疾患の治療剤及びこれらの疾患に伴なう排尿障害の治療剤に関する。背景技術

排尿障害は、排尿行為に関する異常の総称で、排尿困難、頻尿、排尿痛、尿失禁等を包括している。

排尿困難とは、排尿時に尿が出にくい状態の総称で、排尿しょうとしても排尿が始まるまでに時間がかかる。尿線が細く時間がかかる、排尿の終りに尿が滴下する。腹圧を加えないと尿が出にくい。排尿直後に膀胱に残尿感がある等が排尿困難の症状に入る。その他特殊な型として尿閉があり、これは膀胱内に尿が充満し、随意的排尿ができない状態を示す。原因としては、（ 1 ) 膀胱平滑筋の活動低下、利尿筋一外括約筋協調不全（Detrusor- s phi nc ter dyssynergia) 等の神経的因子に起因するものと、（ 2 ) 前立腺関連疾患、膀胱頸部硬化、尿道狭窄等の器質的因子に起因するものに大別し得るが、現在も原因については明確ではなく、神経学的変化と器質的変化が密接に関連していると考えられている。治療法を考えるときは、局所の状況に拘泥することなく、膀胱、前立腺、外括約筋の全体的な排尿機構として把握することが重要であるとされている（医薬ジャーナル， Vol . 33, S-1 , 193- 197(1997)参照）。

頻尿とは、排尿回数が異常に多い状態を指す。正常人の排尿回数は日差、個人差が大きいので、明確な境界を引くのは困難であるが、目安として 1 日 1 0回以上、就眠時 2回以上が続くときを頻尿としている。頻尿は排尿痛を伴う場合がある。

排尿痛とは、排尿時に尿道に感じる疼痛のことで、排尿初期又は排尿末期にのみ感じることもある。

尿失禁とは、不随意的に尿を漏らすことで、いくつかの型がある。膀胱に尿が充満して尿閉状態になるとあふれでてくる失禁（overf l ow type) 、尿意を感じると排尿を抑制できないために起こる失禁（urgent type) 、腹圧上昇時のみに起こる失禁（s tress type) 、尿道括約筋の機能喪失で、膀胱に尿が貯まらずに持続的に起こる失禁（true type) 等がある。尿失禁は頻尿を伴うことが多い。排尿障害を起こす原因としては、 ①脊髄損傷、脳脊髄腫瘍、脳脊髄血管障害、脊髄炎、多発性硬化症、パーキンソン病、脊髄髄膜瘤、子宮癌根治手術、直腸癌根治手術等に起因する膀胱 ·尿道括約筋を支配する神経の障害、 ②膀胱炎、前立腺炎、尿管下端結石、膀胱癌等の膀胱壁の病変による膀胱粘膜への刺激、膀胱筋層の炎症又は繊維化、 ③尿道括約筋の損傷、 ④前立腺肥大症、前立腺癌、膀胱頸部硬化症、尿道狭窄等による尿道の閉塞性病変の存在等が考えられる。治療にはそれぞれの原因疾患の治療が基本となるが、それが不可能なときは対症療法を行これら原因疾患のうち、膀胱炎、前立腺炎、前立腺肥大症、膀胱頸部硬化症等の膀胱壁の病変又は尿道の閉塞性病変等の下部尿路系疾患は難治性であることから有効な医薬の開発が切望されている。

膀胱炎とは、主に膀胱粘膜及び粘膜下組織内の感染性又は非感染性の炎症のことであるが、ときに筋層にまで及ぶことがある。通常、臨床経過により急性膀胱炎と慢性膀胱炎に分類され、下部尿路の閉塞性疾患等の有無により単純性膀胱炎と複雑性膀胱炎に分類される。一般に、単純性膀胱炎は急性に経過し抗菌剤によく反応するが、複雑性膀胱炎は慢性に経過し、抗菌剤に対して反応しがたいことが多く、それらは難治性膀胱炎と呼ばれることがある。難治性膀胱炎としては、間質性膀胱炎、出血性膀胱炎、細菌性難治性膀胱炎、好酸球性膀胱炎等がある / 70

(医薬ジャーナル、 Vol. 31， No. 3, 81-84 (1995) 参照）。

間質性膀胱炎は、膀胱充填における下腹部の痛み（膀胱痛）、頻尿、尿意切迫、排尿障害を主訴に、排尿不全の感覚、倦怠感、鬱病感、不安感などの精神学的な訴えを伴う、感染や特異な病理所見を伴わない膀胱の疾病と位置づけられている 1 9 8 7年に米国の Nat i onal Inst i tute of Heal thにおいて間質性膀胱炎の診断ガイドラインが示されたが、未だ十分ではないと言われている。その原因としては、リンパ系の障害、慢性感染症、神経系の障害、精神的障害、自己免疫疾患、血管炎、尿中の毒性因子、膀胱の防御機構の破壊、肥満細胞などが挙げられているが、未だ明確ではない（臨泌 52巻 9号， 635-640, 1998年 8月）。米国では約 5 0万人の患者が現在も苦しんでおり、アメリカ泌尿器学会では特別のセッシヨンが設けられ、毎回研究発表がなされるほどである。また、その罹患率は女性に高く、患者は仕事に従事することがままならず、解雇 'セクシャルハラスメントの対象になるケースも多い。日本においても多数の患者が存在すると考えられるが、統一した診断基準がないことから、頻尿を訴える患者の中に多数の潜在患者が存在するものと考えられている。

その治療方法としては、水圧療法や、抗うつ剤、抗ヒスタミン剤、ステロイド剤、ジメチルスルホキシド（D M S O ) 、へパリン等の薬物療法が行なわれている。水圧療法は、膀胱を水圧により拡張させる療法であり、約 5 0〜 6 0 %の症例で症状の緩解がみられるが、終了後 2〜 3週間には症状が悪化すること、 4〜 1 2ヶ月で再び症状が出現することがあり、再度水圧療法を行わなければならない。抗うつ剤の利用は、疼痛の閾値を高め、睡眠導入を助ける働きがあるためであるが、頻尿が改善されるといった根本的な治療がなされるわけではない。抗ヒス夕ミン剤は、間質性膀胱炎の症状発現に肥満細胞がかかわっていると考えられていることより利用されているが、これのみで症状をコントロールできることは少なく、他の治療と併用する必要があると考えられている。ステロイド剤は、本邦においては比較的多くの患者に使用されているが、欧米ではあまり使用されていない。これは、至適投与量や期間が明確でない上に、その効果も疑問視されているからである。 D M S Oは、炎症を抑える効果があるといわれ、その膀胱内注入療法が約 3 0〜 4 0 %の症例に有効で、 5〜 6年間症状の緩解があつたとされている（J. Urol. , 98, 671 (1968)) 力しばしば本方法に耐性をもつことがあり、この場合は次の治療を考えなくてはならない。また、人間では報告されていないが、動物実験では白内障との関連が指摘されており、使用には注意すべきである。へパリンは、その膀胱内注入療法により、約 5 0 %の有効率が得られたと報告されているが（Br. J. Urol. , 73, 504-507(1994)) 、膀胱内に注入するため、個々の患者に自己導尿を指導しなければならず、簡便な治療法とはいえない出血性膀胱炎とは、強い血尿を主訴とする膀胱炎のことでその原因は種々であり単一の疾患ではない。主な原因としては、 ①アデノウイルス、インフルエンザウィルス等のウィルス、 ②大腸菌、プロテウス、緑膿菌等の細菌及びその他の微生物、 ③放射線照射や薬物投与（シクロホスファミド、マンデル酸へキサミン、メチシリン等）等の物理的 ·化学的刺激が挙げられる。従来はアレルギー性とされる場合もあったが、一般的に確実にアレルギー性であることを証明するのは容易でなく、その頻度も明かでない。

細菌性難治性膀胱炎としては、膀胱結核が代表である。膀胱結核は強い膀胱炎症状と膿尿を呈するが、通常の抗菌剤は無効である。

好酸球性膀胱炎は、急性細菌性膀胱炎と同様の症状及び膿尿を呈するか、尿培養は陰性で、抗菌剤は効かない。この病態は、抗アレルギー作用を有する薬剤に対するアレルギー反応で、代表的薬剤としてはトラニラストがあるが、他の抗ァレルギ一剤も同様の膀胱炎を起こし得る。病理学的には、特徴のない慢性炎症所見が主体である。原因となる薬剤の投与中止で容易に軽快することが多いが、なかなか軽快しないときはステロイド投与、更には膀胱摘出も止むをえないことかめる。

前立腺炎は、大きく急性前立腺炎と慢性前立腺炎に大別される。急性前立腺炎のほとんどは細菌感染によるものであり、尿道からの尿路性感染が最も多いが、ときに血行性感染、周囲からの波及によることもある。起炎菌としてはグラム陰性桿菌（とくに大腸菌）、グラム陽性球菌（ブドウ球菌）が多い _c 組織学的には、前立腺の一部又は全体に浮腫、膨張、炎症細胞浸潤、腸管上皮の壊死、小膿瘍形成などが見られ、時に小膿瘍が融合して大きい膿瘍を形成し、周囲に浸潤波及することもある。症状としては、悪寒、戦慄、高熱といった全身症状がみられ、末梢白血球増多をきたす。局所症状としては排尿痛、頻尿、排尿困難、会陰部痛又は不快感などがあり、前立腺の腫大が高じると尿閉をきたすこともめる。

慢性前立腺炎は、急性炎症から慢性化するものと、初めから慢性炎症として経過するものとがある。組織学的には、炎症性浸潤、結合織増殖等がみられ、管腔狭窄 ·閉塞が持続し、長期化すると上皮の退行性変性がみられ繊維化が著明になつてくる。本症の全身症状は弱いが、排尿困難、頻尿、排尿痛、排尿後不快感、会陰部の痛み■圧迫感 ·不快感等さまざまな局所症状を生じる。

前立腺肥大症とは、加齢による前立腺の機能低下により尿道周囲の腺（内腺）に線維筋性又は腺性の小結節が出現し、しだいに大きな結節を形成するようになり、前立腺が全体として大きくなることをいう。前立腺肥大症そのものは良性の疾患であるが、進行して増大すると、これによる尿路の閉塞により排尿障害及び腎機能障害をきたす。成因は古くからいろいろの説があり、特に前立腺が性ホ儿モン依存性の臓器であることより、この方面の研究が多いが、詳細はなお不明である。

膀胱頸部は膀胱の内尿道口から後部尿道の起始部にかけての部分をさす。膀胱頸部硬化症はこの部分の壁が肥厚し、硬化し、伸展性が失われて内腔が狭窄したため、排尿障害を呈したものをいう。病理学的には、平滑筋束の肥大、膀胱頸部周囲の膠原線維の増殖が認められ、炎症を合併している場合が多いため、粘膜下の浮腫や炎症性細胞の浸潤がみられることがある。成因については、老化説、前立腺、後部尿道、膀胱頸部等の炎症が硬化症の変化を促進していると考える説、前立腺萎縮症と関係があるとする説等、種々の説がある。続発性のものとして、神経因性膀胱に合併するもの、慢性炎症性変化（特に結核）に続発するもの、前立腺癌などの悪性腫瘍浸潤によるもの等がある。現在、薬物治療による根治を望むのは難しいとされている。発明の開示

そこで本発明者は、種々の薬剤を用いて種々のタイプの排尿障害に対する治療効果を観察してきたところ、全く意外にも、気管支喘息、アトピー性皮膚炎、ァレルギ一性鼻炎の治療薬として公知の〔 2 — 〔 4一（ 3 —エトキシー 2 —ヒドロキシプロボキシ）フエ二ルカルバモイル〕ェチル〕ジメチルスルホニゥ厶有機酸塩に優れた 1回尿量の増加効果、頻尿改善、排尿痛又は膀胱痛の消失等の顕著な排尿障害治療作用のあること、さらに、これらの原因となる下部尿路系消失患の治療作用もあることを見出し、本発明を完成するに至った。

すなわち、本発明は、〔2 — 〔4一（ 3 —エトキシー 2 —ヒドロキシプロポキシ）フエ二ルカルバモイル〕ェチル〕ジメチルスルホニゥ厶（以下、スプラタストと称す）有機酸塩を有効成分とする排尿障害の原因となる下部尿路系疾患治療剤を提供するものである。

また、本発明は、スプラタスト有機酸塩を有効成分とする排尿障害治療剤を提供するものである。

また、本発明は、スプラタスト有機酸塩の排尿障害の原因となる下部尿路系疾患治療剤製造のための使用を提供するものである。

また、本発明は、スプラタスト有機酸塩の排尿障害治療剤製造のための使用を提供するものである。

さらに、本発明は、スプラタスト有機酸塩を投与することを特徴とする排尿障害の原因となる下部尿路系疾患の処置方法を提供するものである。さらにまた、本発明はスプラタスト有機酸塩を投与することを特徴とする排尿障害の処置方法を提供するものである。発明を実施するための最良の形態

本発明の医薬の有効成分であるスプラタストは、前記の如く、抗アレルギー作用を有し（特公平 3 - 7 0 6 9 8号公報）、気管支喘息、ァトピ—性皮膚炎及びアレルギー性鼻炎の治療薬として市販されている。し力、し、このスプラ夕ストが排尿障害の治療に用いられたとの報告はもちろん、用い得るとの示唆も全く存在しない。

スプラタストは有機酸塩として用いられ、かかる塩を形成する有機酸としては、メタンスルホン酸、 p — トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、 1 , 5— ナフ夕レンジスルホン酸等の有機スルホン酸；及び乳酸、マレイン酸、マロン酸等のカルボン酸が挙げられる。このうち、有機スルホン酸が好ましく、特に p— トルエンスルホン酸（トシル酸）が好ましい。

スプラタスト有機酸塩は、排尿障害の原因となる下部尿路系の各種疾患及び当該疾患に起因する排尿障害に対して有効である。

ここで、スプラタスト有機酸塩が有効な下部尿路系の疾患とは、膀胱、前立腺又は尿道における疾患のことで、膀胱においては、例えば膀胱炎、膀胱頸部硬化症、神経因性膀胱、萎縮膀胱等の膀胱関連疾患が挙げられ、前立腺においては、例えば前立腺炎、前立腺肥大症等の前立腺関連疾患が挙げられ、尿道においては、例えば、尿道炎、尿道狭窄等の尿道関連疾患が挙げられる。好ましくは、膀胱炎、膀胱頸部硬化症、前立腺炎、前立腺肥大症等の下部尿路において浮腫、炎症性細胞の浸潤、紡錘細胞増殖等を呈する疾患であり、より好ましくは、膀胱又は前立腺において浮腫、炎症性細胞の浸潤、紡錘細胞増殖等を呈する疾患であり、更に好ましくは膀胱炎、前立腺炎、前立腺肥大症である。より具体的には、膀胱炎としては、急性又は慢性膀胱炎、間質性膀胱炎、出血性膀胱炎、放射線性膀胱炎、膀胱結核が挙げられ、前立腺炎としては急性又は慢性前立腺炎が挙げられる。また、スプラタスト有機酸塩は、排尿障害の種々の症状、例えば頻尿、尿失禁、排尿痛、膀胱痛等を治療又は改善する効果が高い。スプラタスト有機酸塩は特に、上記の膀胱又は前立腺関連疾患、膀胱癌、前立腺癌等に起因する排尿障害の主な症状、すなわち、頻尿、排尿痛、膀胱痛等の症状を著しく改善する。起因疾患としてより好ましくは、急性又は慢性膀胱炎、間質性膀胱炎、出血性膀胱炎、放射線性膀胱炎、膀胱結核、膀胱頸部硬化症、膀胱癌、急性又は慢性前立腺炎、前立腺肥大症、前立腺癌等の膀胱壁の病変又は尿道の閉塞性病変が挙げられ、特に好ましくは、急性又は慢性膀胱炎、間質性膀胱炎、出血性膀胱炎、放射線性膀胱炎、膀胱結核、膀胱癌、急性又は慢性前立腺炎である。排尿障害の症状としては特に、

1回尿量を増加させ、頻尿を改善する効果、膀胱痛の治療又は改善効果は顕著でめる。

また、本発明においては、スプラタスト有機酸塩にステロイド剤を併用すると治療効果がさらに向上するとともに、慢性膀胱炎、間質性膀胱炎や慢性前立腺炎の治療においてはステロイド剤の投与量を低減することができるので副作用の面からも好適である。ここで、ステロイド剤としては、例えばプレドニブロン、メチルブレド二ゾ口ン、酢酸メチルプレド二ゾ口ン、吉草酸酢酸プレド二ゾ口ン、ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、酪酸ヒド口コルチゾン、酪酸プロピオン酸ヒドロコルチゾン、ピパル酸フルタメ夕ゾン、トリアムシノロン、トリ了ムシノロンァセトニド、デキサメタゾン、酢酸デキサメタゾン、吉草酸デキサメ夕ゾン、プロピオン酸デキサメタゾン、フルオシノロン、フルオシノロンァセトニド、ベタメタゾン、吉草酸ベタメタゾン、ジプロピオン酸べ夕メ夕ゾン、ブロピオン酸べクロメタゾン、酪酸クロべ夕ゾン、フルドロキシコルチド、フルオシノニド、ハルシノニド、アムシノニド、ジフ儿プレドナート、吉草酸ジフ几コ儿卜ロン、酢酸ジフロラゾン、プロピオン酸クロべ夕ブール等を有効成分とする薬剤が挙げられる。また、消炎酵素と併用することでも治療効果を向上させることができる。ここで消炎酵素としては、例えばセラぺプ夕ーゼ、塩化リゾチーム、セミアルカリプロティナーゼ、プロクタ一ゼ、、。ンクレアチン等が挙げられるが、好ましくはセラぺプ夕一ゼである。

さらにまた、本発明の医薬を用いて間質性膀胱炎の治療を行なうにあたっては、診断及び治療の点から水圧療法を併用することも可能である。

本発明の医薬は、各種の投与形態とすることができる。該形態としては例えば、経口剤、注射剤、直腸坐剤、外用剤（軟膏剤、貼付剤等）等のいずれも良く、これら投与形態は、当業者の公知慣用の製剤方法により製造できる。経口用固型製剤を調製する場合は、有効成分に賦形剤、必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味剤、矯臭剤等を加えた後、常法により錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤等を製造することができる。経口液状製剤を調製する場合には、有効成分に矯味剤、緩衝剤、安定化剤、矯臭剤等を加えて常法により、内服液剤、シロップ剤等を製造することができる。注射剤を調製する場合には、有効成分に

PH調整剤、緩衝剤、安定化剤、等張化剤、局所麻酔剤等を添加し、常法により、皮下、筋肉内、静脈内用注射剤を製造することができる。直腸坐剤を調製する場合には、有効成分に賦形剤、さらに必要に応じて界面活性剤等を加えた後、常法により坐剤を製造することができる。軟膏剤、例えばペースト、クリーム及びゲルの形態に調製する際には、通常使用される基剤、安定剤、湿潤剤、保存剤等か必要に応じて配合され、常法により混合、製剤化される。基剤として例えば白色ワセリン、ラフィン、グリセリン、セルロース誘導体、ポリエチレングル、シリコン、ベントナイト等を使用できる。保存剤としては、パラォキシ安息香酸メチル、パラォキシ安息香酸ェチル、パラォキシ安息香酸プロピル等が使用できる。貼付剤を製造する場合には、通常の支持体に上記軟膏、クリーム、ゲル、ペースト等を常法により塗布すればよい。支持体としては、綿、スフ、化学繊維からなる織布、不織布や軟質塩化ビニル、ポリエチレン、ポリウレタン等のフィルムあるいは発泡体シートが適当である。また、スプラタスト有機酸塩とステロイド剤及び Z又は消炎酵素との両者を有効成分とする場合には、これら両者を含む一の投与形態としてもよいし、これらのそれぞれを含有する 2種の同一投与ルート形態（例えば両者ともに経口剤）としてもよいし、さらに一方を経口剤、他方を注射剤としてもよい。

上記の各投与単位形態中に配合されるべきスプラタスト有機酸塩の量はこれを適用すべき患者の症状により或いはその剤型等により一定でないが、一般に投与単位形態当り経口剤では約 5〜 1 0 0 0 mg、注射剤では約 0 · 1〜 5 0 0 mg、坐剤又は外用剤では約 5〜 1 0 0 O mgとするのが望ましい。又、上記投与形態を有するスプラタスト有機酸塩の 1 日当りの投与量も症状等に応じ一概に決定できないが、通常約 0 . 1〜5 0 0 O mgとするのが好ましい。また、ステロイド剤の投与量は、用いるステロイド剤の種類により適宜決定されるが、通常 1 日あたり約 0 . 1〜 3 0 O mg程度が好ましく、徐々に減量することも可能である。また、消炎酵素の投与量は、用いる消炎酵素の種類により適宜決定され、通常 1 日あたり約 0 . 1〜 1 0 O mg程度が好ましく、徐々に減量することも可能である。実施例

次に製剤例及び実施例を挙げて本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はれにより何ら限定されるものではない。

製剤例 1 錠剤

トシル酸スプラタスト 5 0 mg

トウモロコシデンプン 5 0 mg

微結晶セルロース 5 O mg

ハイドロキシプロピルセルロース 1 5 mg

乳糖 4 7 mg

タルク 2 mg

ステアリン酸マグネシゥム 2 mg ロース 3 O mg 不飽和グリセリド 2mg 二酸化チタン 2 mg 上記配合割合で、常法に従い、 1錠当たり 2 5 O mgの錠剤を調整した。

製剤例 2 顆粒剤

メタンスルホン酸スプラタスト 3 0 Omg 乳糖 5 4 0 mg トウモロコシデンプン 1 0 0 mg ヽィドロキシプロピルセルロース 5 O mg

1 Omg 上記配合割合で、常法に従い 1包当たり 1 0 0 O mgの顆粒剤を調整した _c 製剤例 3 カプセル剤

トシル酸スプラタスト 1 0 O mg 乳糖 3 Omg トウモロコシデンプン 5 0 mg 微結晶セルロース 1 O mg ステアリン酸マグネシウム 3 mg 上記配合割合で、常法に従い 1 カプセル当たり 1 9 3 mgのカプセル剤を調製した。

製剤例 4 注射剤

カンファ一スルホン酸スプラタスト 1 0 O mg 塩化ナトリウム 3. 5 mg 注射用蒸留水

( 1アンプル当たり 2 m )

上記配合割合で、常法に従い、注射剤を調整した。

製剤例 5 シロップ剤マレイン酸スプラタスト 2 0 Omg

精製白糖 6 0 g

パラヒドロキシ安息香酸ェチル 5 mg

パラヒドロキシ安息香酸ブチル 5 mg

香料

着色料

精製水

上記配合割合で、常法に従い、シロップ剤を調製した。

製剤例 6 坐剤

トシル酸スプラタスト 3 0 Omg

ウイテツブゾール W— 3 5 1 0 Omg

(登録商標、ラウリン酸みリン酸までの飽和脂肪酸のモノ

及びトリーグリセライド混合物、ダイナマイ卜ノ！—ベル社製）

上記配合割合で、常法に従い、坐剤を調製した。

実施例 1

く塩酸膀胱内注入誘発間質性膀胱炎モデル >

実験方法：

ラットを体重により 3群に分け、ペントバルビタール（50mg/kg I. p. 麻酔下、コントロール群及びトシル酸スブラ夕スト投与群は 0. 4 N HC を、非処置群は生理食塩水を 0. 膀胱内注入した。膀胱内注入翌日から薬剤の投与を開始した。トシル酸スブラタスト投与群には、トシル酸スブラタスト 1 0 OmgZkg を、他の群には蒸留水（ 5^/kg) を 7日間経口投与を行った。膀胱内注入 8曰目に膀胱機能の測定を行った。膀胱機能の測定は、ウレタン（1.0 g/kgl. p. ) 麻酔で実施した。力ミフリにてラッ卜下腹部を剃毛し、仰臥位に固定した。次に、腹部を 4 cm程正中切開し、腹腔内より膀胱を露出した。その後、膀胱頂部の出来る限り血管、神経の分布が少ない部分を選んで小切開を施し、膀胱内にポリェチレンカーテル（PE-50:日本べクトン 'ディッキンソン（株）を約 1 0隱挿入して切開部を縫合して固定した。膀胱内に挿入固定した力ニューレの他端は、圧トランスデューサ一（デイスポーサブル血圧モニタリング用ライフキット DX- 360，日本光電（株））を介して圧力アンプ（日本電気三栄， 2238) で測定した。また、三方活栓を介して生食保温装置（BLOODWARMER TM- 90， T0RAY (株） ) を経由して専用注射筒を装着した持続注入器（テルフュージョンシリンジポンプ STC-521,テルモ（株））に接続した。膀胱内に 3. 0 Zhrの速度で生理食塩水を注入し、膀胱内圧を Mac Labシステム（データ記録、解析ソフトチヤ一トプログラム V 3.3 (ADInstruments Pty Ltd. ) ) を用い記録した。また、同時に俯臥位にラットをボ一ルマンケージ（山下技研（有），アクリル製特注品）に固定し、排尿量を天秤（エー · アンド · ディ， HF- 200) にて測定し記録した。膀胱内注入開始 2 0分後から 2 0分間の膀胱内圧曲線デ一夕一及び天秤尿重量曲線から、膀胱機能パラメ一ターとして、膀胱静止圧、排尿閾値圧、最大膀胱収縮期圧、排尿回数、排尿間隔、一回排尿量及び膀胱容量を読みとつた。また、膀胱コンプライアンス

(膀胱容量 Z排尿閾値圧）についても算出し評価を行った。結果は全て平均値土標準誤差（mean土 S.E. で表した。有意差の検定は Student' s t- testを用いてコントロール群との比較検定を行い、 pく 0.05の場合を有意差ありと判断した： pく 0.05, **:pく 0.01) 。

その結果、表 1 に示すようにトシル酸スブラタスト投与により、間質性膀胱炎に伴なう種々の症状、すなわち排尿回数、一回排尿量、膀胱容量などが有意に改善されることが判明した。表 1

実施例 2

<シクロホスフアミド誘発出血性膀胱炎モデル >

実験方法：

ラットを体重により 3群に分け、コントロール群及びトシル酸スプラタスト投与群はシクロホスファミド 1 5 O mg/kgを、非処置群は生理食塩水（ 5 /kg) を腹腔内に投与した。シクロホスフアミド投与翌日から薬剤の投与を開始した。トシル酸スプラタスト投与群には、トシル酸スブラタスト 1 0 O mgノ kgを、他の群には蒸留水（5 /kg) を 4 日間経口投与を行った。シクロホスフアミド投与 5 日目に膀胱機能の測定を行った。膀胱機能の測定は、塩酸誘発モデルと同じ方法にて実施した。

その結果、表 2に示すようにトシル酸スブラタスト投与により、出血性膀胱炎に伴なう種々の症状、すなわち、膀胱静止圧、排尿閾値圧、膀胱最大収縮期圧などが有意に改善されることが判明した。

表 2

実施例 3

<間質性膀胱炎モデルにおける病理組織学的評価 >

実験方法：

ラットを体重により 3群に分け、ペントバルビタール（50mg/kg I . p. ) 麻酔下、コントロール群及びトシル酸スブラタスト投与群は 0 . 4 N H C . を、非処置群は sal ineを 0 . 2 膀胱内注入した。膀胱内注入翌日から薬剤の投与を開始し十こ。トシル酸スプラタスト投与群には、トシル酸スプラタスト 1 0 O mgZkgを、他の群には蒸留水（5 ^/kg) を 7日間経口投与した。膀胱内注入 8日目に膀胱を摘出し、 1 0 %ホルマリンにて固定した。固定組織は切り出した後にパラフィン包埋し薄切した。ェォジン染色後、光学顕微鏡による観察に供した。

その結果、表 3に示すようにトシル酸スブラタストは、間質性膀胱炎を組織的に治療する効果を有することが判明した。

表 3 非処置群コントロール群トシル酸スプラタスト投与群 n=4 n=5 n=4 部位/所見変化の程度十 +十十十十一十 +十十十+ 十 +1 く移行上皮 >

肥厚 4 0 0 0 1 1 3 0 3 1 0 0 炎症性細胞浸潤 4 0 0 0 4 1 0 0 4 0 0 0 ぐ固有層 >

紡鍾細胞増殖 4 0 0 0 1 1 3 0 4 0 0 0

4 0 0 0 1 3 1 0 4 0 0 0 炎症性細胞浸潤 4 0 0 0 1 4 0 0 4 0 0 0

<筋肉層 >

間質性浮腫 4 0 0 0 1 3 1 0 4 0 0 0 炎症性細胞浸潤 4 0 0 0 1 3 1 0 4 0 0 0 変化の程度：一；変化なし、 + わずかな変化、；中程度の変化

+++；大きな変化実施例 4

尿意切迫、頻尿、腹痛を訴え、 4 5歳女性が来院した。尿生化学検査及び膀胱粘膜生検結果から、間質性膀胱炎と診断された。表 4

入院中、トシル酸スプラタスト 1 0 O mgカプセル（販売名：アイピ一ディカブセル 1 0 0、大鵬薬品工業（株）社製） 1 日 3回経口投与及び最初の 1ヶ月のみ、ステロイド剤（プレドニン（有効成分：プレドニゾロン，塩野義製薬）を経口投与で 6 0 mg/日から 1 5 mgZ日に徐々に減らしていき、 1ヶ月後に投与を終了した）投与による治療を行なった。

7ヶ月後の所見は次の通りであり、退院した。また、その後、トシル酸スブラタス卜の経口投与のみで再発していない。

表 5

実施例 5

1 日 6 0回以上の頻尿で 2 3歳女性が来院した。尿生化学検査及び膀胱拈膜生検結果から、間質性膀胱炎と診断された。

表 6

入院中、トシル酸スブラ夕スト 1 0 O mgカプセル（販売名：アイビ一ディカブセル 1 0 0、大鵬薬品工業（株）社製） 1 日 3回経口投与及び最初の 1 ヶ月のみステロイド剤（プレドニン（有効成分：プレドニゾロン，塩野義製薬）を経口投与で S O mgZ日から 1 5 mgZ日に徐々に減らしていき、 1ヶ月後に投与を終了した）投与による治療を行なった。

2ヶ月後の膀胱容量は 3 0 0 となり顕著に改善された。

実施例 6

下腹部痛、頻尿で 2 3歳女性が来院した。膀胱容量が 5 0〜 6 0 であり、尿生化学検査及び膀胱粘膜生検により間質性膀胱炎と診断された。 1 ヶ月間、トシル酸スブラ夕スト 1 0 O mgカプセル（販売名：アイピーディカプセル i 0 0、大鵬薬品工業（株）社製） 1 日 3回経口投与したところ、 1回の尿量が増加し、下腹部痛及び頻尿が改善した。

実施例 7

膀胱痛、頻尿（ 1回尿量 5 Ο τηβ) により、 5 1歳女性が来院した。尿生化学検査及び膀胱粘膜生検により間質性膀胱炎と診断された。トシル酸スプラタスト 1 0 0 mg (販売名：アイピーディカプセル 1 0 0、大鵬薬品工業（株）社製） 1 日 3回経口投与を 3ヶ月、最初の 1ヶ月のみステロイド剤（プレドニン（有効成分：プレドニブロン，塩野義製薬）経口投与で 6 O mgZ日から 1 5 mgZ日に徐々に減らしていき、 1ヶ月後に投与を終了した）投与による治療を行なった。 8 0 日後、 1回尿量 2 0 0 となり、頻尿及び排尿痛が消失した。

実施例 8

2 3才女性。 3力月前より頻尿 '排尿痛にて発症。近医で検査にて膀胱炎てなく、精神的なものとして漢方薬（清心蓮子飲）を投与されていたが、好転せず、仕事もままならず、リストラの対象となっていた。

夜も昼も 3 0分に 1〜2回の排尿にて睡眠もままならない状態であった。血液生化学検査、尿生化学検査、膀胱鏡検査により診断し、トシル酸スブラタスト 1 0 O mgカプセル（販売名：アイピーディカプセル 1 0 0、大鵬薬品工業（株）社製） 1 日 3回経口投与を開始した。 2週間は消炎酵素剤（ダーゼン（有効成分：セラぺプ夕ーゼ，武田薬品社製） 3錠/日（セラぺプ夕ーゼとして 1 5 mgZ 日）経口投与）を併用した。 1 力月後には排尿痛が消失し、頻尿も 1 日 1 5回程度と軽快した。

実施例 9

3 0分毎の頻尿、膀胱痛で 3 3才の女性が来院した。血液生化学検査、尿生化学検査等により膀胱炎に伴う難治性頻尿と診断された。

トシル酸スプラタスト 1 0 O mgカプセル（販売名：アイピーディ力プセ儿 1 0 0、大鵬薬品工業（株）社製） 1 日 3回経口投与による洽療を行なった。 8 ヶ月後には、尿所見が正常となり、頻尿が改善された。

実施例 1 0

頻尿で 6 2才の女性が来院した。血液生化学検査、尿生化学検査、膀胱鏡検査により、慢性膀胱炎に伴う難治性頻尿と診断し、トシル酸スブラタスト 1 0 O mg カプセル（販売名：アイピーディカプセル 1 0 0、大鵬薬品工業（株）社製） 1 日 3回経口投与による治療を行なった。 2週間後には、頻尿の症状が改善した。実施例 i 1

排尿痛、頻尿にて 5 4才男性が来院した。血液生化学検査、尿生化学検査、その他により前立腺炎と診断された。トシル酸スブラタスト 1 0 O mgカプセル（販売名：アイビ一ディカプセル. 1 0 0、大鵬薬品工業（株）社製） 1 日 3回経口投与による治療を行なった。 1ヶ月後には I g E値が有意に低下し、頻尿、排尿痛が消失した。

実施例 1 2

残尿感、夜間頻尿、朝起床時の排尿後痛、下腹部不快 ·疼痛にて 4 7才、男性が来院した。前立腺が肥大していたが、通常の前立腺肥大症治療薬の投与では全く無効であった。診断の結果、慢性前立腺炎と診断された。トシル酸スブラタスト 1 0 O mgカプセル（販売名：アイピーディカプセル 1 0 0、大鵬薬品工業（株）社製） 1 日 3回経口投与による治療を行なった。 2週間後には頻尿、排尿後痛等の症状が半分程度に改善した。

実施例 1 3

7 8歳男性。頻尿、膀胱痛を伴なう膀胱ガン（移行上皮癌 pTl b, グレード 3 ) で、経尿道的膀胱腫瘍切除（TUR- Bt) 後、頻尿、膀胱痛が持続していた。トシル酸スプラタスト 1 0 O mgカプセル（販売名：アイビ一ディカプセル 1 0 0、大鵬薬品工業（株）社製） 1 日 3回経口投与した。 4ヶ月後、頻尿及び膀胱痛が消失した（ 1年経過）。

実施例 1 4

8 2歳男性。頻尿、膀胱痛を伴なう膀胱ガン（移行上皮癌 Carc i noma i n s i t u (C I S) ) 患者。トシル酸スブラタスト 1 0 O mgカプセル（販売名：アイピ一ディカプセル 1 0 0、大鵬薬品工業（株）社製） 1 日 3回経口投与した。 6ヶ月後、頻尿及び膀胱痛が消失した。

実施例 1 5

6 0歳女性。 2 0年前子宮ガン術後放射線療法を受けた。血尿、頻尿、尿失禁で受診した。膀胱鏡にて間質性膀胱炎と同様な点状出血を認め、低コンプライアンス膀胱で放射線性膀胱炎と診断した。トシル酸スブラタスト 1 0 O mgカプセル (販売名：アイピーディカプセル 1 0 0、大鵬薬品工業（株）社製） 1 日 3回経口投与した。 6ヶ月後、症状が消失した。

実施例 1 6

5 3歳男性。膀胱結核による委縮膀胱で膀胱痛を伴なつていた。トシル酸スブラタスト 1 0 O mgカプセル（販売名：アイピーディカプセル 1 0 0、大鵬薬品工業（株）社製）を 1 日 3回経口投与した。 6ヶ月後、膀胱容量が 1 5 0 まで増加し、膀胱痛も軽減した。

実施例 1 7

移行上皮癌治療（BCGィムノブラダー 40mgZ生食 8回施行後、頻尿、膀胱痛を生じた患者にトシル酸スプラタスト 1 0 O mgカプセル（販売名：アイピーディカプセル 1 0 0、大鵬薬品工業（株）社製）を 1 日 3回経口投与した。 3ケ月後、症状が消失した。産業上の利用可能性

本発明によれば、原因が解明されておらず、難治性とされている間質性膀胱炎や前立腺炎等の排尿障害の原因となる種々の下部尿路系疾患の治療が可能となつた。

Claims

請求の範囲

1 . 〔2— 〔 4一（ 3 —エトキシ— 2 —ヒドロキシプロポキシ）フヱニルカルバモイル〕ェチル〕ジメチルスルホニゥム有機酸塩を有効成分とする排尿障害の原因となる下部尿路系疾患治療剤。

2 . 下部尿路系疾患が、下部尿路において浮腫、炎症性細胞の浸潤又は紡錘細胞増殖を呈する疾患である請求項 1記載の治療剤。

3 . 下部尿路系疾患が、膀胱又は前立腺において浮腫、炎症性細胞の浸潤又は紡錘細胞増殖を呈する疾患である請求項 1記載の治療剤。

4 . 下部尿路系疾患が、膀胱炎、前立腺炎又は前立腺肥大症である請求項 1記載の治療剤。

5 . 下部尿路系疾患が、急性又は慢性膀胱炎、間質性膀胱炎、出血性膀胱炎、放射線性膀胱炎、膀胱結核、及び急性又は慢性前立腺炎から選ばれる疾患である請求項 1記載の治療剤。

6 . 有効成分が、〔2— 〔4一（ 3 —エトキシ— 2 —ヒドロキジプロボキシ）フエ二ルカルバモイル〕ェチル〕ジメチルスルホニゥ厶 p — トルエンスルホネ ―トである請求項 1〜 5のいずれか 1項記載の治療剤。

7 . さらにステロイド剤及び Z又は消炎酵素も有効成分とするものである請求項 1〜 6のいずれか 1項記載の治療剤。

8 . 〔2 — 〔4 一（ 3 —エトキシ— 2 —ヒドロキシプロボキシ）フエ二儿カ儿バモイル〕ェチル〕ジメチルスルホニゥ厶有機酸塩を有効成分とする排尿障害治療剤。

9 . 有効成分が、〔2— 〔4 — ( 3 —エトキン一 2 —ヒドロキシプロボキシ）フエ二ルカルバモイル〕ェチル〕ジメチルスルホニゥム p — トルエンスルホネ一トである請求項 8記載の治療剤。

1 0 . さらにステロイド剤及び/又は消炎酵素も有効成分とするものである請求項 8又は 9項記載の治療剤。

1 1 . 膀胱壁の病変又は尿道の閉塞性病変に起因する排尿障害の治療剤である請求項 8〜 1 0のいずれか 1項記載の治療剤。

1 2 . 急性又は慢性膀胱炎、間質性膀胱炎、出血性膀胱炎、放射線性膀胱炎、膀胱結核、膀胱癌、及び急性又は慢性前立腺炎から選ばれる疾患に起因する排尿障害の治療剤である請求項 8〜 1 1のいずれか 1項記載の治療剤。

1 3 . 排尿障害が頻尿、排尿痛又は膀胱痛である請求項 8〜 1 2のいずれか 1 項記載の治療剤。

1 4 . 〔 2— 〔 4 — ( 3 —ェトキシ一 2 —ヒドロキシプロポキシ）フェニルカルバモイル〕ェチル〕ジメチルスルホニゥム有機酸塩の排尿障害の原因となる下部尿路系疾患治療剤製造のための使用。

1 5 . 下部尿路系疾患が、下部尿路において浮腫、炎症性細胞の浸潤又は紡錘細胞増殖を呈する疾患である請求項 1 4記載の使用。

1 6 . 下部尿路系疾患が、膀胱又は前立腺において浮腫、炎症性細胞の浸潤又は紡錘細胞増殖を呈する疾患である請求項 1 4記載の使用。

1 7 . 下部尿路系疾患が、膀胱炎、前立腺炎又は前立腺肥大症である請求項 1 4記載の使用。

1 8 . 下部尿路系疾患が、急性又は慢性膀胱炎、間質性膀胱炎、出血性膀胱炎、放射線性膀胱炎、膀胱結核、及び急性又は慢性前立腺炎から選ばれる疾患である請求項 1 4記載の使用。

1 9 . 〔2— 〔4 — ( 3—ェトキシー 2 —ヒドロキシプ oポキシ）フエ二ルカルバモイル〕ェチル〕ジメチルスルホニゥム有機酸塩が、〔 2— 〔4 — ( 3 —ェトキシー 2—ヒドロキジプロポキシ）フエ二ルカルバモイル〕ェチル〕ジメチ儿スルホニゥム p — トルエンスルホネートである請求項 1 4〜 1 8のいずれか 1 項記載の使用。

2 0 . 治療剤がさらにステロイド剤及び Z又は消炎酵素を含むものである請求項 1 4〜 1 9のいずれか 1項記載の使用。

2 1. 〔 2— 〔 4一（ 3 エトキシ一 2 ヒドロキシプロボキシ）フエ二ルカルバモイル〕ェチル〕ジメチルスルホニゥム有機酸塩の排尿障害治療剤製造のための使用。

2 2. 〔 2— 〔 4 — ( 3 エトキシ— 2 ヒドロキンプロボキシ）フエ二ルカルバモイル〕ェチル〕ジメチルスルホニゥ厶有機酸塩が、〔2 — 〔4 — ( 3 —ェトキシ— 2—ヒドロキシプロボキジ）フエ二ルカルバモイル〕ェチル〕ジメチ儿スルホニゥム p トルエンスルホネートである請求項 2 1記載の使用。

2 3. 治療剤がさらにステロイド剤及び Z又は消炎酵素を含むものである請求項 2 1又は 2 2記載の使用。

2 4. 排尿障害治療剤が、膀胱壁の病変又は尿道の閉塞性病変に起因する排尿障害の治療剤である請求項 2 1〜2 3のいずれか 1項記載の使用。

2 5. 排尿障害治療剤が、急性又は慢性膀胱炎、間質性膀胱炎、出血性膀胱炎、放射線性膀胱炎、膀胱結核、膀胱癌、及び急性又は慢性前立腺炎から選ばれる疾患に起因する排尿障害の治療剤である請求項 2 1〜2 4のいずれか 1項記載の使用。

2 6. 排尿障害が頻尿、排尿痛又は膀胱痛である請求項 2 1〜2 5のいずれか 1項記載の使用。

2 7. 〔 2— 〔 4一（ 3 エトキシ 2 ヒドロキシプロボキシ）フヱニルカルバモイル〕ェチル〕ジメチルスルホニゥ厶有機酸塩を投与することを特徴とする排尿障害の原因となる下部尿路系疾患の処置方法。

2 8. 下部尿路系疾患が、下部尿路において浮腫、炎症性細胞の浸潤又は紡錘細胞増殖を呈する疾患である請求項 2 7記載の方法。

2 9. 下部尿路系疾患が、膀胱又は前立腺において浮腫、炎症性細胞の浸潤又は紡錘細胞増殖を呈する疾患である請求項 2 7記載の方法。

3 0. 下部尿路系疾患が、膀胱炎、前立腺炎又は前立腺肥大症である請求項 2 7記載の方法。

3 1 . 下部尿路系疾患が、急性又は慢性膀胱炎、間質性膀胱炎、出血性膀胱炎、放射線性膀胱炎、膀胱結核、及び急性又は慢性前立腺炎から選ばれる疾患である請求項 2 7記載の方法。

3 2 . 〔 2— 〔4一（ 3—エトキン一 2 —ヒドロキシプロポキシ）フヱ二ルカルバモイル〕ェチル〕ジメチルスルホニゥム有機酸塩が、〔 2— C 4 - ( 3—ェトキシー 2—ヒドロキシプロポキシ）フヱニルカルバモイル〕ェチル〕ジメチルスルホニゥム p — トルエンスルホネートである請求項 2 7〜 3 1のいずれか 1 項記載の方法。

3 3 . さらにステロイド剤及び/又は消炎酵素も投与するものである請求項

2 7〜 3 2のいずれか 1項記載の方法。

3 4 . 〔2— 〔4一（ 3 —エトキシー 2 —ヒドロキジプロボキシ）フヱニルカルバモイル〕ェチル〕ジメチルスルホニゥム有機酸塩を投与することを特徴とする排尿障害の処置方法。

3 5 . 〔2— 〔4— ( 3 —エトキン一 2 —ヒドロキシプロボキシ）フヱニルカルバモイル〕ェチル〕ジメチルスルホニゥム有機酸塩が、〔 2 — 〔4— ( 3—ェトキシ— 2—ヒドロキンプロポキシ）フヱニルカルバモイル〕ェチル〕ジチルスルホニゥ厶 p — トルエンスルホネートである請求項 3 4記載の方法。

3 6 . さらにステロイド剤及び又は消炎酵素も投与するものである請求項

3 4又は 3 5項記載の方法。

3 7 . 排尿障害が、膀胱壁の病変又は尿道の閉塞性病変に起因する排尿障害である請求項 3 4〜 3 6のいずれか 1項記載の方法。

3 8 . 排尿障害が、急性又は慢性膀胱炎、間質性膀胱炎、出血性膀胱炎、放射線性膀胱炎、膀胱結核、膀胱癌、及び急性又は慢性前立腺炎から選ばれる疾患に起因する排尿障害である請求項 3 4〜3 7のいずれか 1項記載の方法。

3 9 . 排尿障害が頻尿、排尿痛又は膀胱痛である請求項 3 4〜3 8のいずれか項記載の方法。